RU2508115C2 - Инъекционная композиция полидезоксирибонуклеотидов для лечения костно-суставных заболеваний - Google Patents
Инъекционная композиция полидезоксирибонуклеотидов для лечения костно-суставных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2508115C2 RU2508115C2 RU2011121612/15A RU2011121612A RU2508115C2 RU 2508115 C2 RU2508115 C2 RU 2508115C2 RU 2011121612/15 A RU2011121612/15 A RU 2011121612/15A RU 2011121612 A RU2011121612 A RU 2011121612A RU 2508115 C2 RU2508115 C2 RU 2508115C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polydeoxyribonucleotides
- composition
- treatment
- composition according
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Chemical class 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 24
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 22
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 22
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 13
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229950001060 parsalmide Drugs 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 2
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001764 biostimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000011900 installation process Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004993 mammalian placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описана фармацевтическая композиция на основе полидезоксирибонуклеотидов, экстрагированных из естественных источников. Композиция содержит фракцию полидезоксирибонуклеотидов, экстрагированных из спермы рыб, где указанные полидезоксирибонуклеотиды обладают полимерными цепями с различными молекулярными массами от 70 килодальтонов до 240 килодальтонов. Композиция пригодна для применения в качестве терапевтического средства при лечении костно-суставных патологий, особенно остеоартрита, путем внутрисуставной инъекции, обеспечивая необходимую вязкость синовиальной жидкости. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 13 ил.
Description
Это изобретение относится к новому применению композиции, содержащей полидезоксирибонуклеотиды (в дальнейшем ПДРН).
Композиция, применяемая в соответствии с изобретением, включает фракцию полимерных цепей ПДРН различной молекулярной массы, полученную из естественных источников, животного или растительного происхождения, таких как плацента и сперма рыб или растения.
Композиции на основе ПДРН, как определено выше, известны и коммерчески доступны.
FR 2676926 описывает фармацевтические композиции, содержащие в высокой степени полимеризированные полидезоксирибонуклеотиды, полученные из спермы рыб и используемые для лечения или предупреждения иммунных дефицитов; описаны композиции, содержащие полидезоксирибонуклеотиды в неионном растворителе, которые можно применять парентерально, особенно внутримышечно и/или внутривенно.
Процессы подготовки полидезоксирибонуклеотидов, полученных из плацент млекопитающих, описаны в EP 0226254.
Это изобретение относится к композициям на основе ПДРН, экстрагированных из естественных источников, для применения в терапевтическом лечении и/или в качестве терапевтического вспомогательного средства при лечении заболеваний костей и суставов, в частности, при остеоартрите, которые вводят внутрь сустава.
Другим объектом изобретения является применение ПДРН-композиции для производства медицинского устройства, пригодного в качестве вспомогательного средства при лечении дегенеративных заболеваний суставов.
В контексте изобретения используются вводимые внутрь суставов составы, содержащие высокоочищенную фракцию ПДРН, предпочтительно с чистотой более чем 95%, и более предпочтительно, больше чем 98%, предпочтительно полученную из спермы рыб.
Применяемые ПДРН предпочтительно обладают молекулярной массой от 20 кДальтонов до 2500 кДальтонов, более предпочтительно от 70 кДальтонов до 240 кДальтонов.
Как правило, в применяемых составах фракция ПДРН присутствует в концентрации от 0,1% до 10% по массе, предпочтительно от 0,5 до 3% по массе в водном солевом растворителе, указанная масса, относящаяся к общей массе состава.
Водный солевой растворитель предпочтительно содержит хлорид натрия и смесь дигидро фосфата натрия и гидро кислого фосфата натрия.
Применяемые ПДРН можно получить из животного или растительного источника, который богат ДНК, используя процессы, описанные в вышеупомянутой литературе; предпочтительным выбором является сперма рыб. Например, ПДРН, который может применяться в контексте изобретения, может быть получен путем процесса, включающего стадии:
1) ферментативный лизис белкового органического матрикса
2) осветляющая фильтрация образующегося раствора
3) осаждение четвертичными аммониевыми солями
4) декомплексирование преципитата
5) молекулярная селекция с использованием хроматографической колонки
6) осаждение элюата с использованием алкоголя.
В частности, вводимый продукт, лекарственное средство или медицинское устройство по изобретению предоставляется в форме пузырька или бутылки или в форме предварительно заполненного шприца, содержащего отмеренное количество ПДРН, например, от 1 мл до 4 мл (предпочтительно 2 мл) раствора ПДРН в концентрации от 1 мг/мл до 100 мг/мл (предпочтительно 5-30 и, в частности, приблизительно 20 мг/мл), с pH от 6,5 до 7,5 и имеющего вязкую консистенцию с увлажняющей, смазывающей и трофической функцией.
Композиция в соответствии с изобретением, в дальнейшем называемая CONDROTIDE, обладает следующими особенностями:
- внешний вид: прозрачный раствор
- цвет: бесцветный
- pH: 6,5-7,5
- объем, который можно выдавить из шприца: 2,00-2,05 мл
- осмолярность: 270-330 мОс/кг
- УФ-идентификация ПДРН: максимальное поглощение 258±2 нм
- УФ-измерение ПДРН: 18-22 мг/мл
- стерильность: стерильно (стерилизацию проводят при T>100, обычно при 120-121°C в течение предпочтительно 15 минут)
- бактериальный эндотоксин: <70 ЭЕд/мл.
Новое применение ПДРН-композиции, к которому относится изобретение, основано на следующих экспериментальных наблюдениях.
Экспериментальные фармакологические исследования in vitro проводили, когда разработка изобретения показала, что молекулы ПДРН, присутствующие в композициях по изобретению, обладают важным трофическим действием на первичные культуры синовиальных клеток, хондроцитов и хрящевых биопсий, это наблюдение согласуется с клиническим наблюдением, что результаты действия упомянутых композиций (CONDROTIDE) могут улучшаться и поддерживаться в течение долгого времени, в отличие от результатов, полученных для гиалуроновой кислоты.
В частности, было показано (путем цитофлуорометрического анализа и специфического окрашивания), что образование внеклеточного матрикса (коллагена II-го типа и аггрекана) значительно индуцируется в клеточных культурах, поддерживаемых в среде с добавлением 0,01% CONDROTIDE в течение двух недель; контрольные культуры, поддерживаемые в среде с добавлением 1% гиалуроновой кислоты, показали значительно меньшее образование клеточного матрикса.
Также были проведены гистологические исследования хрящевых биопсий, поддерживаемых в культуре в течение трех недель с использованием стандартной среды с добавлением гиалуроновой кислоты (1%) или CONDROTIDE (0,01%). Гистологическая проверка снова показала большее образование внеклеточного матрикса в образцах, обработанных CONDROTIDE, по сравнению с образцами, к которым была добавлена гиалуроновая кислота.
В частности то, о чем сообщено выше, является результатом следующих экспериментов.
Эксперимент 1: Хрящевые биопсии
Было выполнено исследование для оценки эффектов CONDROTIDE (состав, указанный выше) и гиалуроновой кислоты на ex vivo-фрагменты хрящевой ткани (в течение трех недель), сравнивая их с таковыми из стандартного раствора, обычно используемого в лаборатории для поддержания хрящевых биопсий.
Образец: хрящевые биопсии получение из хирургии.
Экспериментальные группы:
1. PN: биопсии, поддерживаемые в «хрящевой» среде + 0,01% CONDROTIDE,
2. НА: биопсии, поддерживаемые в «хрящевой» среде + 1% гиалуроновой кислоты,
3. CT: биопсии, поддерживаемые в «хрящевой» среде без добавок.
Конечная точка: Гистологический анализ.
Результаты
Результаты гистологического анализа биопсий приведены в Фиг.1-3, которые относятся к гематоксилин-эозиновым сечениям, полученным из хрящевых биопсий, фиксированных в формалине и пропитанных парафином, где:
Фиг.1: биопсия для контрольной группы (CT): можно видеть декальцинированный фрагмент суставного хряща, нормальный немного эозинофильный хрящевой матрикс и группу клеток, погруженную в хрящевой матрикс,
Фиг.2: биопсия для группы НА: можно видеть декальцинированный фрагмент хряща, присутствие ткани, подобной костной и отсутствие нормального хрящевого матрикса,
Фиг.3: биопсии после трех недель для группы PN: можно видеть декальцинированный фрагмент хряща, немного эозинофильный хрящевой матрикс и нормальный хрящевой матрикс, окружающий хондроциты.
Гистологический анализ для группы PN также указывает на положение, которое почти идентично таковому для положительного контроля CT, то есть поддерживаются фенотипические особенности, характерные для гиалинового суставного хряща. Наоборот группа, подвергавшаяся лечению НА, обнаруживала аномальные особенности, такие как формирование незрелых элементов кости и отсутствие нормального внеклеточного матрикса.
Эксперимент 2: Выделенные хрящевые клетки (хондроциты)
Было выполнено исследование, чтобы оценить эффекты состава по изобретению (CONDROTIDE) и гиалуроновой кислоты на выделенных хондроцитных клетках (двухнедельная культура), сравнивая их с таковыми для стандартной среды, обычно используемой в лаборатории для культуры хондроцитов.
Образец: Выделенные хондроциты человека.
Экспериментальные группы:
4. PN: клетки, поддерживаемые в «хрящевой» среде + 0,01% CONDROTIDE,
5. НА: клетки, поддерживаемые в «хрящевой» среде + 1% гиалуроновой кислоты,
6. CT: клетки, поддерживаемые в «хрящевой» среде без добавок.
Конечная точка: Иммуногистохимия, анализ FACS, окрашивание Alcian Blue.
Результаты
Иллюстрации 4 и 6 иллюстрируют результаты окрашивания Alcian Blue (что позволяет выявить присутствие внеклеточного матрикса):
Фиг.4: контрольная группа: высокоэкспрессируемый матрикс,
Фиг.5: группа НА: слабоэкспрессируемый матрикс,
Фиг.6: группа PN: высокоэкспрессируемый матрикс.
Сделано заключение, что 0,01% CONDROTIDE способен индуцировать образование внеклеточного матрикса в количествах, которые намного больше, чем для гиалуроновая кислота в выделенных культурах хондроцитов.
Эти данные были подтверждены анализом FACS и иммуногистохимическим анализом, который продемонстрировал, что профиль экспрессии и продуцирования аггрекана и коллагена II типа является значительно меньшим группе НА по сравнению с группами PN и CT.
Результаты предварительного исследования in vitro подтверждают наблюдение, что гиалуроновая кислота полезна только для улучшения симптомов в течение короткого периода времени, тогда как состав по изобретению (CONDROTIDE), как оказалось, являлся намного более активным при лечении заболеваний суставов, с устойчивыми результатами.
В подтверждение тестов in vitro, упомянутых выше, был выполнен эксперимент по проверке эффектов состава по изобретению, введенного внутрисуставно пациентам, страдающим от остеоартрита колена, с конкретной целью оценить эффективность, безопасность и переносимость этого состава (CONDROTIDE, медицинское устройство класса III).
Исследование было выполнено в соответствии с руководящими принципами Хельсинской Декларации 1974 и последующих обновлений и общих принципов «ICH согласованных трехсторонних руководящих принципов для качественной клинической практики (GCP)». Прежде чем начать исследования, было получено одобрение Комитета по этике биологических исследований Fondazione IRCCS поликлиники Сан Маттео университета Павии. Всем пациентам сообщили о клиническом испытании, и исследователи получили перед набором письменное согласие на основе полной информации от всех пациентов.
Структура исследования и контрольного клинического испытания в отношении гиалуроновой кислоты являлась «двойной-слепой» рандомизированной в параллельных группах.
Каждого пациента случайным образом определяли в одну из следующих групп лечения:
- группа A: ПДРН (вышеупомянутый состав CONDROTIDE),
- группа B: гиалуроновая кислота (SINOVIAL).
За каждый пациентом наблюдали в течение периода времени шестнадцать недель. Поскольку два различных лекарственных средства могли быть идентифицированы оператором в процессе инстилляции, применялась методика «слепой-наблюдатель» для поддержания «двойных-слепых» условий. Исследователь, вводящий продукт, отличался от исследователя, который исследовал пациента клинически и оценил эффективность и безопасность продукта. Таким образом, ни пациент, ни исследователь не знали о природе лечения.
Размер образца
Вычисление размера образца было основано на непарном t-тесте с уровнем вероятности 5%, стандартным отклонением 3 см и желательным порядком 80% детектирования различия в 1,6 см в уменьшении боли, измеренной путем VAS (Rheumatology 2002; 41:1240-1248). Полный размер образца 56 пациентов был вычислен, и вследствие этого было сделано условие для регистрирования, по крайней мере, 60 пациентов, 30 на группу.
Пациенты
Были набраны пациенты, страдающие от остеоартрита колена (в соответствии с классификации ACR - Arthritis Rheum. 1986; 29 (8): 1039-49). В частности, продукт, используемый в исследовании, обладал следующей композицией:
- полидезоксирибонуклеотиды: 20 мг
- хлорида натрия: 4 мг
- дигидро фосфат натрия дигидрат: 0,2 мг
- гидро фосфат натрия додекагидрат: 1 мг
- вода, подготовленная для инъекций: 1 мл q.s.
Раствор гиалуроновой кислоты под торговой маркой SINOVIAL, содержащий высокоочищенную натриевую соль гиалуроновой кислоты, имеющей молекулярную массу от 800 кДальтонов до 1200 кДальтонов, применялся в качестве контрольного продукта.
Композиция: Натриевая соль гиалуроновой кислоты: 0,8%, хлорид натрия, фосфат натрия и вода, подготовленная для USP (q.s).
Фармацевтическая форма: Шприцы, предварительно заполненные 16,0 мг гиалуроновой кислоты в 2 мл буферизованного соляного раствора хлорида натрия.
Дозировка и способ введения лекарства
Внутрисуставное лечение с гелем ПДРН включало пять инстилляций по 2 мл еженедельно.
Контрольную группу с гиалуроновой кислотой лечили внутрисуставными инстилляциями гиалуроната натрия (16,0 мг гиалуроновой кислоты в 2 мл). Этот раствор также применяли в качестве пяти инстилляций еженедельно.
Продукт (CONDROTIDE или SINOVIAL) вводили в суставную полость пораженного колена, используя стерильную иглу.
Продолжительность лечения
Лекарство вводили путем одной инстилляции в пораженное колено в неделю, в общей сложности пять инстилляций; время лечения поэтому составляло четыре недели, но каждый пациент наблюдался в течение в общей сложности шестнадцати недель.
Клинические оценки
Клинические оценки были сделаны для каждого пациента в начале исследования (Т0) и через одну (T1), две (T2), три (T3) и спустя четыре недели (T4) после начала исследования. T4 соответствует окончанию стадии лечения. Последующие клинические оценки были сделаны спустя один месяц после окончания лечения (T8) и спустя три месяца после окончания лечения (T16).
Главный параметр оценки (первичная конечная точка) представляет собой уровень боли, оцененный в покое, во время нагрузки и физической деятельности. Визуально-аналоговый масштаб (VAS в см от 0 до 10) применялся для оценки боли. Крепитацию при движении, ограничение суставной подвижности и суставного отека также оценивали, регистрировали со счетом от 0 до 3 (0 = отсутствие, 1 = слабая, 2 = умеренная, 3 = сильная) на каждой экспертизе.
Пациентами также была составлена анкета самооценок - результат оценок состояний коленей и остеоартрита - KOOS. KOOS представляет собой шкалу оценивания степени остеоартрита, разработанную как расширение индекса остеоартрита WOMAC (Западный университет Онтарио и Макмэстера) для создания полезного и принятого повсеместно инструмента для определения эффективности лечений при клинических испытаниях.
Этот анкетный опрос представляет собой определенный инструмент для оценки мнения пациентов относительно состояния их коленей. Анкетный опрос включает пять вспомогательных шкал (боль, Фиг.7), другие признаки (Фиг.8), функция суставов в повседневной жизни (ADL, Фиг.9), функция суставов при спортивных/развлекательный активностях (спорт/развл, Фиг.10) и качество жизни (КЖ, Фиг.11).
KOOS были составлены пациентами во время следующих экспертиз, Т0, T4, T8 и T 16, рассматривая неделю, предшествующую экспертизе, в своих ответах на вопросы. Пять вариантов ответа были предоставлены в анкете KOOS, каждый ответ получал счет от 0 до 4.
На основе статистического анализа данных полинуклеотиды, которые, как было подтверждено, имели статистически значимо больший эффект на боль в состоянии покоя, боль при нагрузке, крепитацию и уменьшение отека и ограничение подвижности сустава, чем контроль с гиалуроновой кислотой.
Эти данные показывают статистически существенно лучший эффект ПДРН по сравнению с гиалуроновой кислотой.
По мере рассмотрения данных, касающихся боли в состоянии покоя, путем анализа различия между базовыми значениями и их изменениями в ходе лечения (Дельта) были получены данные, иллюстрированные ниже, которые указывают на очевидную общую тенденцию со стороны ПДРН в достижении конечных значений, которые лучше значений, полученных для пациентов, подвергавшихся лечению гиалуроновой кислотой.
Результаты продемонстрированы в Фиг.12, где пунктирная вертикальная линия на графике делит каждую диаграмму на две части, соответствующих периоду лечения (левая половина) и последующему периоду наблюдения (правая половина).
В ходе исследования пациентам разрешили в случае необходимости применять нестероидные противовоспалительные средства (NSAI), чтобы уменьшить болевые симптомы. Зарегистрированные данные, касающиеся применения NSAI (см. диаграмму в Фигуре 13), показывают очевидное большее потребление в начале испытания (TO) в группе подвергаемых лечению пациентов по сравнению с контролями, приводя к статистически достоверному различию в том, что в рассматриваемой группе наблюдалось уменьшение применения этих лекарственных средств, которые не были замечены в контрольной группе.
В дополнение к этому, поскольку лечение продолжалось, было отмечено и быстрое сокращение потребления NSAI в группе, подвергаемой лечению ПДРН, только после одной внутрисуставной инстилляции (Tl). В дополнение к этому было сохраняющееся меньшее применение NSAI в группе ПДРН во все последующее время, со специфическим различием между этими двумя лечениями в T4 и T8.
Как можно видеть из данных на Фиг.7-11, во время периода лечения проверенные продукты вызвали улучшение всех показателей KOOS; это улучшение было немного быстрее в контрольной группе. Однако, если изучить форму графиков в последующий период наблюдения, то можно заметить, что счет для группы гиалуроновой кислоты уменьшается или остается постоянным, в то время как счет для группы ПДРН продолжает увеличиваться.
Спустя три месяца после окончания лечения (T 16) счеты для группы ПДРН были во всех случаях выше, чем счеты для группы гиалуроновой кислоты; различие особенно очевидно для симптомов и вспомогательных признаков спорт/развл.
В последней шкале, которая представляет функционирование сустава в течение и после двигательной активности, контрольная группа (гиалуроновая кислота) вернулась к почти начальным значениям, в то время как группа, подвергаемая лечению ПДРН, показала наибольшее улучшение на 14,55 пунктов (не следует забывать, что улучшение по шкале KOOS является клинически значимым, если счет увеличивается на 8-10 пунктов в ходе лечении).
Полученные данные подтверждают применение состава по изобретению при терапевтическом лечении и в качестве терапевтического вспомогательного средства при лечении дегенеративных заболеваний суставов, таких как, в частности, при остеоартрите.
В настоящее время не существует никакого достаточно эффективного лечения этих заболеваний; предлагаемые лечения включают противовоспалительные средства, анальгезирующие средства, стероиды, физиотерапию и хирургическое вмешательство, а также добавление вязкости синовиальной жидкости путем внутрисуставной инстилляции гиалуроновой кислоты, используемой в контрольных тестах, описанных выше.
Следует принять во внимание, что лучший эффект, показанный составом ПДРН, включенным в состав по изобретению, происходит вследствие того, что ПДРН способны к связыванию заметного количества воды и реорганизации своей собственной структуры, ориентации и координирования водных модулей, с тем, чтобы сформировать подходящий гель.
Устройство в соответствии с изобретением, введенное внутрисуставно, обеспечивает вязкоупругое дополнение для синовиальной жидкости и может полностью смазывать суставные поверхности. В дополнение к этому можно предположить, что микромолекулы полидезоксирибонуклеотида в то же самое время подвергаются действию литических ферментов, которые постепенно высвобождают ПДРН все более меньшего размера в суставную полость.
Внутрисуставная инстилляция с использованием состава в соответствии с изобретением постепенно обогащает синовиальную жидкость, первоначально макромолекулами полинуклеотида, имеющими вязкоупругое действие, и со временем полинуклеотидами и нуклеотидами, которые используются тканями для улучшения клеточной активности и защиты и активизации физиологических механизмов регенерации суставного хряща.
Таким образом, вязкоупругое и смазочное действие продукта комбинируется с биостимулирующим и трофическим воздействием на суставный хрящ.
В результате делается заключение, что состав в соответствии с изобретением имеет общее применение для лечения причиняющих боль суставных заболеваний, которые могут быть приписаны к дегенеративным или посттравматическим состояниям или изменениям в суставах.
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция на основе полидезоксирибонуклеотидов, экстрагированных из естественных источников, для применения путем внутрисуставного введения при терапевтическом лечении дегенеративных или посттравматических состояний суставов, при этом композиция содержит фракцию полидезоксирибонуклеотидов, экстрагированных из спермы рыб, где указанные полидезоксирибонуклеотиды обладают полимерными цепями с различными молекулярными массами от 70 кДа до 240 кДа.
2. Композиция по п.1 в форме инъецируемого водного раствора, содержащего от 1 до 100 мг/мл, предпочтительно от 5 до 30 мг/мл полидезоксирибонуклеотидов в солевом водном растворителе.
3. Композиция по п.1 или 2 для лечения остеоартрита.
4. Композиция по п.1 или 2, обладающая pH от 6,5 до 7,5.
5. Композиция по п.4, содержащая соли хлорида натрия и фосфата натрия.
6. Композиция по п.1 для применения при лечении боли у пациента, страдающего от дегенеративного или посттравматического состояния суставов, причиняющего боль.
7. Применение композиции по любому из пп.1-5 для изготовления фармацевтического продукта или медицинского устройства, пригодных в качестве терапевтического средства при лечении костно-суставных патологий, особенно остеоартрита, путем внутрисуставной инъекции указанной композиции.
8. Применение по п.7, где указанный фармацевтический продукт или медицинское устройство для введения путем инъекции представлены в форме флакона, аптечного стеклянного сосуда или ампулы, или в форме предварительно заполненного шприца.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITTO2008A000804A IT1391866B1 (it) | 2008-10-30 | 2008-10-30 | Composizione iniettabile di polinucleotidi per il trattamento di patologie osteoarticolari. |
| ITTO2008A000804 | 2008-10-30 | ||
| PCT/IB2009/054776 WO2010049898A1 (en) | 2008-10-30 | 2009-10-28 | Injectable polydeoxyribonucleotide composition for the treatment of osteoarticular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011121612A RU2011121612A (ru) | 2012-12-10 |
| RU2508115C2 true RU2508115C2 (ru) | 2014-02-27 |
Family
ID=40903256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011121612/15A RU2508115C2 (ru) | 2008-10-30 | 2009-10-28 | Инъекционная композиция полидезоксирибонуклеотидов для лечения костно-суставных заболеваний |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9220734B2 (ru) |
| EP (1) | EP2358373B1 (ru) |
| CN (1) | CN102238953B (ru) |
| BR (1) | BRPI0914410A2 (ru) |
| DK (1) | DK2358373T3 (ru) |
| ES (1) | ES2552651T3 (ru) |
| IT (1) | IT1391866B1 (ru) |
| PL (1) | PL2358373T3 (ru) |
| PT (1) | PT2358373E (ru) |
| RU (1) | RU2508115C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010049898A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2768031C1 (ru) * | 2020-09-07 | 2022-03-23 | Био Меди фарм Ко. Лтд. | Способ выделения полидезоксирибонуклеотида высокой чистоты из семенников лосося |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1401218B1 (it) * | 2010-07-14 | 2013-07-12 | Mastelli S R L | Composizione ad attivita' bio-rigenerativa, riparativa ed eutrofizzante. |
| IT1406068B1 (it) * | 2010-07-22 | 2014-02-06 | Medestea Int Spa | Polidesossiribonucleotidi (pdrn) per l'impiego nel trattamento di condizioni di acidosi e composizioni a base di polidesossiribonucleotidi per il suddetto impiego |
| KR101739409B1 (ko) | 2011-10-21 | 2017-05-25 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류 정소로부터 분리된 디엔에이 단편 혼합물을 포함하는 연골 재생용 조성물 |
| ITUB20153110A1 (it) * | 2015-08-13 | 2017-02-13 | Alfakjn S R L | Composizione liquida iniettabile per uso nella terapia infiltrativa intra-articolare |
| ITUB20159447A1 (it) * | 2015-12-28 | 2017-06-28 | Mastelli S R L | Composizione per il trattamento e prevenzione dell?osteoporosi. |
| CN107287186A (zh) * | 2016-04-05 | 2017-10-24 | 达特珂贝怡股份有限公司 | 从鱼类的精液分离多脱氧核糖核苷酸的方法、由所述方法获得的多脱氧核糖核苷酸及其用途 |
| KR102410132B1 (ko) * | 2018-02-26 | 2022-06-17 | 주식회사 뉴온 | 조직 수복용 히알루론산 피부 충진제 조성물 |
| KR102056144B1 (ko) * | 2018-03-08 | 2019-12-16 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | Dna 단편 혼합물이 고농도로 함유된 유동성을 갖는 액제 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102285724B1 (ko) * | 2018-04-05 | 2021-08-03 | 김석순 | Dna 단편 혼합물 및 히알루론산을 포함하는 연골 재생용 조성물 |
| KR20190140654A (ko) | 2018-06-12 | 2019-12-20 | 주식회사 비알팜 | Dna 단편 혼합물 및 매트릭스 메탈로프로테아제 생성 억제제를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102242840B1 (ko) * | 2019-04-04 | 2021-04-23 | 주식회사 비알팜 | 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 |
| CN111214694B (zh) * | 2020-03-31 | 2022-04-22 | 山东大鱼生物技术有限公司 | 一种具有止血和加速伤口愈合功能的敷料及其制备方法 |
| WO2025262626A1 (en) | 2024-06-20 | 2025-12-26 | Mastelli S.R.L. | Injectable viscoelastic gel containing polydeoxyribonucleotides |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0226254A2 (en) * | 1985-12-12 | 1987-06-24 | Farmigea S.P.A. | Process for obtaining non informational substantially pure polydesoxyribonucleotides having biologic activities, and respective product |
| FR2676926A1 (fr) * | 1991-05-30 | 1992-12-04 | Flecchia Pierre | Compositions pharmaceutiques a base de polydesoxyribonucleotides et leur procede de preparation. |
| WO1994002595A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for treatment of animal diseases |
| US5712256A (en) * | 1993-06-30 | 1998-01-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribonucleotide preparations and uses thereof |
| WO2001073003A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Biocell Laboratories | Compound, composition and method for the treatment of inflammatory and inflammatory-related disorders |
| WO2003035048A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Novartis Ag | Methods for the treatment of osteoarthritis and compositions thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899481A (en) * | 1970-11-03 | 1975-08-12 | Crinos Industria Farmaco | Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs |
| US5977083A (en) * | 1991-08-21 | 1999-11-02 | Burcoglu; Arsinur | Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states |
-
2008
- 2008-10-30 IT ITTO2008A000804A patent/IT1391866B1/it active
-
2009
- 2009-10-28 DK DK09764046.0T patent/DK2358373T3/en active
- 2009-10-28 CN CN200980143593.4A patent/CN102238953B/zh active Active
- 2009-10-28 WO PCT/IB2009/054776 patent/WO2010049898A1/en not_active Ceased
- 2009-10-28 EP EP09764046.0A patent/EP2358373B1/en active Active
- 2009-10-28 US US13/125,572 patent/US9220734B2/en active Active
- 2009-10-28 ES ES09764046.0T patent/ES2552651T3/es active Active
- 2009-10-28 RU RU2011121612/15A patent/RU2508115C2/ru active
- 2009-10-28 PT PT97640460T patent/PT2358373E/pt unknown
- 2009-10-28 BR BRPI0914410A patent/BRPI0914410A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-10-28 PL PL09764046T patent/PL2358373T3/pl unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0226254A2 (en) * | 1985-12-12 | 1987-06-24 | Farmigea S.P.A. | Process for obtaining non informational substantially pure polydesoxyribonucleotides having biologic activities, and respective product |
| FR2676926A1 (fr) * | 1991-05-30 | 1992-12-04 | Flecchia Pierre | Compositions pharmaceutiques a base de polydesoxyribonucleotides et leur procede de preparation. |
| WO1994002595A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for treatment of animal diseases |
| US5712256A (en) * | 1993-06-30 | 1998-01-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribonucleotide preparations and uses thereof |
| WO2001073003A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Biocell Laboratories | Compound, composition and method for the treatment of inflammatory and inflammatory-related disorders |
| WO2003035048A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Novartis Ag | Methods for the treatment of osteoarthritis and compositions thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2768031C1 (ru) * | 2020-09-07 | 2022-03-23 | Био Меди фарм Ко. Лтд. | Способ выделения полидезоксирибонуклеотида высокой чистоты из семенников лосося |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0914410A2 (pt) | 2016-08-16 |
| CN102238953A (zh) | 2011-11-09 |
| RU2011121612A (ru) | 2012-12-10 |
| CN102238953B (zh) | 2015-11-25 |
| EP2358373B1 (en) | 2015-09-09 |
| WO2010049898A1 (en) | 2010-05-06 |
| PT2358373E (pt) | 2015-11-13 |
| DK2358373T3 (en) | 2015-11-02 |
| ITTO20080804A1 (it) | 2010-04-30 |
| PL2358373T3 (pl) | 2016-02-29 |
| IT1391866B1 (it) | 2012-01-27 |
| ES2552651T3 (es) | 2015-12-01 |
| US20110196024A1 (en) | 2011-08-11 |
| US9220734B2 (en) | 2015-12-29 |
| EP2358373A1 (en) | 2011-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2508115C2 (ru) | Инъекционная композиция полидезоксирибонуклеотидов для лечения костно-суставных заболеваний | |
| Rydell et al. | Hyaluronic acid in synovial fluid: VI. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses | |
| KR20070104579A (ko) | 관절내 관절액보충요법을 위한 치료 방법 | |
| US20120177619A1 (en) | Composition comprising a haematic component and its use for the treatment of degenerative joint disease | |
| Avenoso et al. | Hyaluronan in experimental injured/inflamed cartilage: in vivo studies | |
| Kim et al. | Self-assembled peptide-substance P hydrogels alleviate inflammation and ameliorate the cartilage regeneration in knee osteoarthritis | |
| Tnibar | Intra-articular 2.5% polyacrylamide hydrogel, a new concept in the medication of equine osteoarthritis: a review | |
| EP2918277A1 (en) | Pharmaceutical composition for relieving pain | |
| Chang et al. | The repair of full-thickness articular cartilage defect using intra-articular administration of N-acetyl-D-glucosamine in the rabbit knee: randomized controlled trial | |
| Fukui et al. | Intra-articular administration of hyaluronic acid increases the volume of the hyaline cartilage regenerated in a large osteochondral defect by implantation of a double-network gel | |
| AU2006220034B2 (en) | Amide derivatives of hyaluronic acid in osteoarthrosis | |
| Yu et al. | Hydrogel microspheres for stem cell recruitment and induction of directed differentiation in osteoarthritis therapy | |
| Lee et al. | Anti-osteoarthritic effects of cartilage-derived extracellular matrix in a rat osteoarthritis model | |
| Yao et al. | Injectable melatonin carbon dot composite hydrogel enhances anti-inflammatory and tenogenic differentiation of tendon-derived stem cells for minimally invasive treatment of Achilles tendinopathy | |
| Basnaev et al. | Platelet-rich plasma administering in osteoarthrosis treatment | |
| CN108126187A (zh) | 一种组合物和其制备方法 | |
| Zhang et al. | Cartilage organoids bridging bench to bedside: A steroid-free strategy for early osteoarthritis repair | |
| CN112386611A (zh) | 治疗骨关节炎的间充质干细胞组合物及其制法和用途 | |
| CN110755452A (zh) | 干细胞治疗骨关节炎的用途 | |
| Yaltirik et al. | Intraarticular Injections Experimentally Induced Osteoarthritis in Rat Temporomandibular Joint | |
| Yayon et al. | Injectable, Self-settling, Bioactive Fibrin-HA Modular hydrogels | |
| Lv et al. | Intra-articular Injection of Ascorbic Acid Enhances microfracture-mediated Cartilage Repair | |
| Medvediev et al. | Implantation Effect of a Fibrin Matrix Associated with Mesenchymal Wharton’s Jelly Stromal Cells on the Course of an Experimental Spinal Cord Injury | |
| TW202421655A (zh) | 用於骨頭/軟骨再生之包含pedf衍生短肽及間質幹細胞之組合物 | |
| CN117180304A (zh) | 一种透明质酸粘多糖复合溶液、其制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140620 |