RU2505290C2

RU2505290C2 - Pharmaceutical composition possessing exhibiting property of endothelial dysfunction reduction accompanying cardiovascular diseases

Info

Publication number: RU2505290C2
Application number: RU2011143879/15A
Authority: RU
Inventors: Георгий Альфредович Козлов; Юрий Владимирович Хмельщиков
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик"
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2011-10-31
Publication date: 2014-01-27
Also published as: RU2011143879A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: pharmaceutical composition exhibiting the property of endothelial dysfunction reduction, containing herbal docosahexaenic acid, vitamin K2, polydatin, nicotinic acid, magnesium stearate in a certain amount.

EFFECT: composition reduces the endothelial dysfunction correction in cardiovascular diseases.

2 cl, 1 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, фармакологии, эндокринологии, клинической биохимии. Изобретение основано на применении фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Биологически эффективный состав, входящий в фармацевтическую композицию, содержит растительную омега-3 жирную кислоту, а именно, - докозагексаеновую омега-3 жирную кислоту (ДКГ), витамин К2, а также дополнительные биологически активные ингредиенты, обладающие кардио- и сосудистопротекторным действием.The invention relates to the field of medicine, pharmacology, endocrinology, clinical biochemistry. The invention is based on the use of a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of diseases of the cardiovascular system. The biologically effective composition included in the pharmaceutical composition contains vegetable omega-3 fatty acid, namely, docosahexaenoic omega-3 fatty acid (DCG), vitamin K2, as well as additional biologically active ingredients with cardio and vascular protective effect.

Изобретение может применяться с целью профилактики и лечения заболеваний в сердечно-сосудистой системе, характеризующихся нарушением эндотелиальной функции, липидного обмена, выбранных из группы (не ограничивающей объема изобретения): атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца.The invention can be used for the prevention and treatment of diseases in the cardiovascular system, characterized by impaired endothelial function, lipid metabolism selected from the group (not limiting the scope of the invention): atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease.

Уровень техникиState of the art

Известна композиция для профилактики тромбообразования в сердечнососудистой системе, в состав которой входит докозагексаеновая кислота (Патент США №4,526,902). Аналогичные композиции, где в состав входит докозагексаеновая кислота для профилактики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы, известны из патентов США №5,869,714, №7,208,180, №7,226,916, №7,550,613, №7,560,447, №7,772,217. Витамина К в составе указанных композиций нет. Общим недостатком вышеуказанных композиций является тот факт, что они воздействуют не на полный перечень этиопатогенетических механизмов, в частности, - не регулируют метаболизм кальция, не препятствуют кальцификации сосудов.A known composition for the prevention of thrombosis in the cardiovascular system, which includes docosahexaenoic acid (US Patent No. 4,526,902). Similar compositions containing docosahexaenoic acid for the prevention and treatment of diseases of the cardiovascular system are known from US Pat. Nos. 5,869,714, 7,208,180, 7,226,916, 7,550,613, 7,560,447 and 7,772,217. Vitamin K in the composition of these compositions is not. A common drawback of the above compositions is the fact that they do not affect the complete list of etiopathogenetic mechanisms, in particular, they do not regulate calcium metabolism, and they do not interfere with vascular calcification.

Известна композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту и витамин К, однако она используется с другим назначением, а именно - для поддержания метаболизма костной ткани (Патент США №8,021,659). Известна также композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту и витамин К, однако она используется с другим назначением, а именно - в качестве средства профилактики остеопороза (Патент США №7,635,692).A known composition containing docosahexaenoic acid and vitamin K, however, it is used for a different purpose, namely to maintain bone metabolism (US Patent No. 8,021,659). A composition containing docosahexaenoic acid and vitamin K is also known, but it is used for a different purpose, namely, as a means of preventing osteoporosis (US Patent No. 7,635,692).

Известна композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту и витамин К, однако ее назначение не указано (патент США №6,048,846).A known composition containing docosahexaenoic acid and vitamin K, however, its purpose is not indicated (US patent No. 6.048.846).

Наиболее близким к заявляемому изобретению является патент США №7,947,662. Описывается фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистой системы, где в состав входит докозагексаеновая кислота и витамин К. В данной композиции не уточняется, какого происхождения докозагексаеновая кислота (растительного или животного), какой именно витамин К используется (К1-филохинон или К2-менохинон), а также не указывается диапазон указанных ингредиентов.Closest to the claimed invention is US patent No. 7,947,662. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of the cardiovascular system is described, where docosahexaenoic acid and vitamin K are included. This composition does not specify what origin of docosahexaenoic acid (vegetable or animal) is, what kind of vitamin K is used (K1-phylloquinone or K2- menoquinone), and the range of these ingredients is not indicated.

Таким образом, к недостаткам известных композиций, предназначенных для защиты сердечно-сосудистой системы, следует отнести недостаточно полный охват молекулярных мишеней, и как результат - недостаточно высокую активность препаратов.Thus, the disadvantages of the known compositions intended for the protection of the cardiovascular system include insufficient coverage of molecular targets, and as a result, insufficiently high activity of drugs.

Постановка задачи и раскрытие изобретенияThe statement of the problem and the disclosure of the invention

Задачей изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Фармацевтическая композиция содержит ДГК растительного происхождения от 40 до 1000 мг на дозу и витамин К2 (менохинон) от 120 до 360 мкг на дозу. Фармацевтическая композиция может использоваться в качестве основы при производстве биологически активных добавок, лекарственных средств, специализированного и функционального питания, в том числе клинического питания.The objective of the invention is to provide an effective pharmaceutical composition for the treatment and prevention of diseases of the cardiovascular system. The pharmaceutical composition contains DHA of plant origin from 40 to 1000 mg per dose and vitamin K2 (menoquinone) from 120 to 360 μg per dose. The pharmaceutical composition can be used as a basis in the production of biologically active additives, drugs, specialized and functional nutrition, including clinical nutrition.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую в качестве основного биологически активного вещества растительную ДГК и витамин К, дополнительно содержащую кардио- и сосудисто-протекторные ингредиенты, а также фармацевтически приемлемый наполнитель (целевую добавку); «фармацевтическая композиция» может быть выполнена в виде любой из твердых и мягких жевательных лекарственных и нелекарственных пероральных форм.The term "pharmaceutical composition" means a composition containing, as the main biologically active substance, vegetable DHA and vitamin K, additionally containing cardio and vascular protective ingredients, as well as a pharmaceutically acceptable excipient (target supplement); The “pharmaceutical composition” may be in the form of any of a hard and soft chewable pharmaceutical and non-medicinal oral form.

Термин «кардио- и сосудисто-протекторные ингредиенты» означает биологически активные вещества, выбранные из группы (не ограничивающей объема изобретения): полифенолы, флавоноиды, витамины, микроэлементы, антиоксиданты, омега-3 жирные кислоты, а именно - хром, селен, медь, калия, кальций, альфа- и гамма -токоферолы, ниацин, витамины группы К, фолиевая кислота, витамины D и С (в том числе пролонгированного действия, а именно -аскорбат кальция); проантоцианы, бетаин, билобалид, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, олеанолевая кислота, генистеин, транс- и цис-резвератрол, кверцетин, дегидроверцетин, олеуропеин, эпигаллокатехин-3 галлат, коэнзим Q10, янтарная кислота, эйкозопентаеновая кислота, альфа-линоленовая кислота.The term "cardio-and vascular-protective ingredients" means biologically active substances selected from the group (not limiting the scope of the invention): polyphenols, flavonoids, vitamins, trace elements, antioxidants, omega-3 fatty acids, namely chromium, selenium, copper, potassium, calcium, alpha and gamma-tocopherols, niacin, group K vitamins, folic acid, vitamins D and C (including prolonged action, namely calcium ascorbate); proantotsiany, betaine, bilobalide, chlorogenic acid, ferulic acid, oleanolic acid, genistein, trans- and cis-resveratrol, quercetin, degidrovertsetin, oleuropein, epigallocatechin-3 gallate, coenzyme Q10, succinic acid, eicosapentaenoic acid, alpha-linolenic acid.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых разрешенных в фармакологической промышленности вспомогательных средств (целевых добавок), консервантов, стабилизаторов и прочих веществ, необходимых для предотвращения слеживания, либо улучшения таблетируемости и сыпучести, либо для решения любых других технологических задач, выбранных из группы (не ограничивающей объема изобретения), таких как моностеарат алюминия, МКЦ, аэросил, лактоза, альгиновая кислота и ее соли, иные традиционные фармацевтические наполнители.The term “pharmaceutically acceptable excipient” means a component selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients permitted in the pharmaceutical industry (target additives), preservatives, stabilizers and other substances necessary to prevent caking, or to improve tabletting and flowability, or to solve any other technological problems selected from the group (not limiting the scope of the invention), such as aluminum monostearate, MCC, aer grown, lactose, alginic acid and its salts, other traditional pharmaceutical excipients.

Термин «твердые пероральные формы» означает вид лекарственной или нелекарственной формы продукта, выбранный из группы: капсулы, спансулы, саше, таблетки, пастилки, драже, гранулы, порошки.The term "solid oral form" means a type of drug or non-drug form of a product selected from the group: capsules, spansula, sachets, tablets, lozenges, dragees, granules, powders.

Термин «заболевание сердечно-сосудистой системы» означает заболевание, выбранное из группы: атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца.The term "disease of the cardiovascular system" means a disease selected from the group: atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention

Среди органов-мишеней наиболее частой атаке подвержен эндотелий сосудов, что ведет к развитию т.н. эндотелиалыюй дисфункции. Это особый тип нарушений в сердечно-сосудистой системе, способствующий развитию про-воспалительной реакции эндотелия сосудов, нарушению целостности эндотелиального слоя, формированию условий для вазоконстрикторного состояния, что ведет к развитию разнообразных нозологических форм заболеваний в сердечно-сосудистой системе, - гипертензии, ишемической болезни сердца, а в тяжелых случаях - инфаркта миокарда. Нарушение антиоксидантной защиты ведет также к нарушению окисления липидов, что формирует дополнительную проблему, способствующую повреждению, интимы сосудов, нарушению целостности мембран как самого эндотелия, так и гладкомышечного слоя, на фоне чего которой создаются условия для развития атеросклероза. Кроме того, одной из важных причин заболеваний сосудов является отложение солей кальция в стенках артерий, что ведет к потере эластичности и, следовательно, потери способности сосудов к дилятации при повышении давления, созданию дополнительных условий для развития атеросклероза.Among the target organs, the most frequent attack is the vascular endothelium, which leads to the development of the so-called endothelial dysfunction. This is a special type of disorders in the cardiovascular system, contributing to the development of a pro-inflammatory reaction of the vascular endothelium, impaired integrity of the endothelial layer, the formation of conditions for the vasoconstrictor state, which leads to the development of various nosological forms of diseases in the cardiovascular system - hypertension, coronary heart disease , and in severe cases - myocardial infarction. Violation of antioxidant protection also leads to a violation of lipid oxidation, which creates an additional problem that contributes to damage, vascular intima, impaired integrity of the membranes of both the endothelium and the smooth muscle layer, against which the conditions for the development of atherosclerosis are created. In addition, one of the important causes of vascular diseases is the deposition of calcium salts in the walls of arteries, which leads to a loss of elasticity and, consequently, a loss of the ability of blood vessels to dilate when pressure rises, creating additional conditions for developing atherosclerosis.

Таким образом, для полноценной защиты от развития сердечнососудистых заболеваний необходима профилактика сразу как минимум в нескольких направлениях: обеспечение антиоксидантной защиты, нормализации окисления жирных кислот, сохранение эластичности сосудов, а также восстановление нарушенного билипидного слоя мембран клеток, в первую очередь - эндотелия сосудов, а также гладкомышечных клеток интимы сосудов.Thus, for full protection against the development of cardiovascular diseases, prevention is necessary in at least several directions at once: providing antioxidant protection, normalizing the oxidation of fatty acids, maintaining vascular elasticity, and also restoring the damaged bilipid layer of cell membranes, primarily vascular endothelium, as well as smooth muscle cells vascular intima.

Роль омега-3 жирных кислот, в том числе докозогексаеновой жирной кислоты, в лечении и профилактике заболеваний сердца и сосудов, широко известна и отражена во множестве публикаций (Nelson et al., 1997; Grimsgaard et al., 1997; Kelley et al., 2008; Kelley et al., 2009). Основной механизм действия ДКГ - снижения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, снижение риска атерогенности, - т.е. основных ключевых факторов, вовлеченных в этиопатогенез любой патологии сердца и сосудов.The role of omega-3 fatty acids, including docosahexaenoic fatty acid, in the treatment and prevention of heart and vascular diseases, is widely known and reflected in many publications (Nelson et al., 1997; Grimsgaard et al., 1997; Kelley et al., 2008; Kelley et al., 2009). The main mechanism of action of DCG is to reduce the level of triglycerides, low density lipoproteins, reduce the risk of atherogenicity, i.e. The main key factors involved in the etiopathogenesis of any pathology of the heart and blood vessels.

Растительная ДГК (докозагексаеновая омега-3 жирная кислота) является аналогом ДГК животного происхождения. В то время как источником ДГК животного происхождения является, в основном, рыба, то источником растительной ДГК служит целый ряд растений. Среди них - орехи и семена (семена льна, грецкие орехи, - черные, английские, персидские); рапс; некоторые виды бобовых (фасоль обыкновенная, соевые бобы), семена овса, зародыши пшеницы, водоросли. Перечисленные виды растений являются хорошей альтернативой ДГК животного происхождения, поскольку у некоторых людей могут развиваться аллергические реакции на рыбные продукты, кроме того, у некоторых потребителей существуют определенные ограничения в потреблении продуктов животного происхождения, а часть из них вообще такие продукты не употребляет (т.н. вегетарианцы).Vegetable DHA (docosahexaenoic omega-3 fatty acid) is an analogue of animal DHA. While the source of DHA of animal origin is mainly fish, the source of vegetable DHA is a number of plants. Among them are nuts and seeds (flax seeds, walnuts, - black, English, Persian); rape; some types of legumes (common beans, soybeans), oat seeds, wheat germ, algae. The listed plant species are a good alternative to DHA of animal origin, since some people may develop allergic reactions to fish products, in addition, some consumers have certain restrictions on the consumption of animal products, and some of them do not use such products at all (the so-called . Vegetarians).

В настоящее время большое значение придается также роли витаминов группы К в защите сердечно-сосудистой системы от развития заболеваний. С одной стороны хорошо известно, что витамины группы К вовлечены в механизмы свертывания крови, и передозировка данных витаминов может привести к повышенному тромбообразованию (Merli & Fink, 2008). С другой стороны, их недостаток существенным образом влияет на развитие заболеваний сосудов и сердца. Несмотря на их принадлежность к одной группе витаминов, они вовлечены в разные механизмы защиты. Витамин К1 (филохинон) участвует в механизмах снижения артериального давления через активацию NO-синтазы, - основного медиатора вазодилятации (Tirapelli et al., 2008; Erkkila et al., 2007). В свою очередь, потребление витамина К2 (менахинона) способствует снижению риска кальцификации сосудов (Gast et al., 2009; Beulens et al., 2009; Erkkila & Booth, 2008), что ведет к снижению инцидентов в сердечно-сосудистой системе, сохранению эластичности сосудов, а также предотвращению развития атеросклероза (Geleijnse et al., 2004).Currently, great importance is also attached to the role of group K vitamins in protecting the cardiovascular system from the development of diseases. On the one hand, it is well known that group K vitamins are involved in blood coagulation mechanisms, and an overdose of these vitamins can lead to increased thrombosis (Merli & Fink, 2008). On the other hand, their lack significantly affects the development of vascular and heart diseases. Despite their belonging to the same group of vitamins, they are involved in different defense mechanisms. Vitamin K1 (phylloquinone) is involved in the mechanisms of lowering blood pressure through the activation of NO synthase, the main mediator of vasodilation (Tirapelli et al., 2008; Erkkila et al., 2007). In turn, the consumption of vitamin K2 (menaquinone) helps to reduce the risk of vascular calcification (Gast et al., 2009; Beulens et al., 2009; Erkkila & Booth, 2008), which leads to a decrease in incidents in the cardiovascular system, while maintaining elasticity blood vessels, as well as preventing the development of atherosclerosis (Geleijnse et al., 2004).

Краткое описание фигур чертежейBrief Description of the Drawings

Фиг 1. Сравнительная оценка антивоспалительной активности фармацевтической композиции (ФК) в отношении эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC).Fig 1. Comparative evaluation of the anti-inflammatory activity of the pharmaceutical composition (FC) against human umbilical vein endothelial cells (HUVEC).

Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention

Изобретение иллюстрируется (но не ограничивается) следующими примерами.The invention is illustrated (but not limited to) by the following examples.

Пример 1. Фармацевтические композиции на основе докозагексаеновой кислоты растительного происхождения.Example 1. Pharmaceutical compositions based on docosahexaenoic acid of plant origin.

Фармацевтическая композиция на основе докозагексаеновой кислоты (ДГК) растительного происхождения создается стандартным способом путем смешивания активного вещества с целевыми фармацевтическими добавками (Бабошина с соавт., 2002).The pharmaceutical composition based on docosahexaenoic acid (DHA) of plant origin is created in a standard way by mixing the active substance with the target pharmaceutical additives (Baboshina et al., 2002).

Фармацевтическая композиция в форме сашеSachet pharmaceutical composition

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 саше):Obtaining a pharmaceutical composition includes mixing the following ingredients in the ranges (in terms of 1 sachet):

Докозагексаеновая кислота растительного происхождения - 700 мг Витамин К2 - 0,360 мг Полидатин - 150 мг Никотиновая кислота - 60 мг Стеарат магния - 4089 мгDocosahexaenoic acid of plant origin - 700 mg Vitamin K2 - 0.360 mg Polydatin - 150 mg Nicotinic acid - 60 mg Magnesium stearate - 4089 mg

Ингредиенты помещены в саше, производство которых осуществлялось общеизвестным способом. Размер гранул - 2,5-3 мм. Использовали традиционные целевые добавки, которые могут быть использованы при производстве таблеток. После получения гранулята применяли опудривание с улучшителем вкуса. Гранулы выпускаются в упаковке саше из фольги, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.The ingredients are placed in a sachet, the production of which was carried out in a well-known manner. The granule size is 2.5-3 mm. Used traditional targeted additives that can be used in the manufacture of tablets. After receiving the granulate, dusting was used with a taste improver. Granules are produced in foil packaging sachets, which protects from external influences and ensures stability over a specified shelf life.

Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов [17].The proposed dosage of the main components of the pharmaceutical composition meets the safety requirements and nutritional standards of food products [17].

Пример 2. Оценка антивоспалительной активности фармацевтической композиции на эндотелиальные клеткиExample 2. Evaluation of the anti-inflammatory activity of the pharmaceutical composition on endothelial cells

Оценка противовоспалительной, антиоксидантной активности фармацевтической композиции протестирована на культуре клеток HUVEC, -эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Клетки культивировались в стандартном медиуме (среда DMEM, инактивированная эмбриональная телячья сыворотка, стрептомицин, глютамин) и стандартных условиях (при 37°С, во влажной атмосфере с 5% CO₂.).Evaluation of the anti-inflammatory, antioxidant activity of the pharmaceutical composition was tested on a culture of HUVEC cells, human umbilical vein β-endothelial cells. Cells were cultured in a standard medium (DMEM medium, inactivated fetal calf serum, streptomycin, glutamine) and standard conditions (at 37 ° C, in a humid atmosphere with 5% CO _2. ).

Далее моделировали реакцию воспаления, помещая клетки в бессывороточную среду на 12 часов, затем добавляли в среду про-воспалительный цитокин, - рекомбинантный фактор некроза опухоли-альфа в концентрации 40 нг/мл. В качестве контрольной группы клеток использовали клетки, культивированные в вышеописанных, стандартных для данной культуры клеток условиях.Then the inflammatory reaction was simulated by placing the cells in serum-free medium for 12 hours, then the pro-inflammatory cytokine, a recombinant tumor necrosis factor-alpha at a concentration of 40 ng / ml, was added to the medium. As a control group of cells, cells cultured under the conditions described above are standard for a given cell culture.

Сравнительную оценку противовоспалительной активности фармацевтической смеси проводили по концентрации про-воспалительных цитокинов методом ИФА. Фармацевтическую композицию разводили в двух концентрациях, - в соотношении 1:100 и 1:50. Как показано на Фиг 1, компоненты фармацевтической композиции оказывают существенное влияние на снижение уровня про-воспалительных цитокинов по сравнению с контролем (различия статистически значимы, р<0.05).A comparative assessment of the anti-inflammatory activity of the pharmaceutical mixture was carried out by the concentration of pro-inflammatory cytokines by ELISA. The pharmaceutical composition was diluted in two concentrations, in a ratio of 1: 100 and 1:50. As shown in FIG. 1, the components of the pharmaceutical composition have a significant effect on reducing the level of pro-inflammatory cytokines compared to the control (differences are statistically significant, p <0.05).

Различия между разными концентрациями фармацевтической композиции, несмотря на видимые различия, статистически незначимы (р>0.05).Differences between different concentrations of the pharmaceutical composition, despite the visible differences, are statistically insignificant (p> 0.05).

Данный эксперимент демонстрирует влияние фармацевтической композиции на снижение воспалительной реакции в клетках эндотелия, -основного патогенетического механизма для развития заболеваний сердечнососудистой системы, а именно - эндотелиальной дисфункции (Schuiz et al., 2011; Gori& Munzel, 2011).This experiment demonstrates the effect of the pharmaceutical composition on reducing the inflammatory response in endothelial cells, the main pathogenetic mechanism for the development of diseases of the cardiovascular system, namely endothelial dysfunction (Schuiz et al., 2011; Gori & Munzel, 2011).

Список цитируемой литературыList of references

1. Artemis P Simopoulos. Essential fatty acids in health and chronic disease. Am J Clin Nutr 1999 70: 560-569.1. Artemis P Simopoulos. Essential fatty acids in health and chronic disease. Am J Clin Nutr 1999 70: 560-569.

2. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, Bartelink ML, Prokop M, Geleijnse JM, Witteman JC, Grobbee DE, van der Schouw YT. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis. 2009 Apr; 203(2):489-93.2. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, Bartelink ML, Prokop M, Geleijnse JM, Witteman JC, Grobbee DE, van der Schouw YT. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis. 2009 Apr; 203 (2): 489-93.

3. Erkkila AT, Booth SL, Hu FB, Jacques PF, Lichtenstein AH. Phylloquinone intake and risk of cardiovascular diseases in men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007 Jan;17(l):58-62.3. Erkkila AT, Booth SL, Hu FB, Jacques PF, Lichtenstein AH. Phylloquinone intake and risk of cardiovascular diseases in men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007 Jan; 17 (l): 58-62.

4. Erkkila AT, Booth SL. Vitamin К intake and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2008 Feb; 19(l):39-42.4. Erkkila AT, Booth SL. Vitamin K intake and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2008 Feb; 19 (l): 39-42.

5. Gast GC, de Roos NM, Sluijs I, Bots ML, Beulens JW, Geleijnse JM, Witteman JC,Grobbee DE, Peeters PH, van der Schouw YT. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Sep; 19(7):504-10.5. Gast GC, de Roos NM, Sluijs I, Bots ML, Beulens JW, Geleijnse JM, Witteman JC, Grobbee DE, Peeters PH, van der Schouw YT. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Sep; 19 (7): 504-10.

6. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen MH, van der Meer IM, Hofman A, Witteman JC. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov; 134(11):3100-5.6. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen MH, van der Meer IM, Hofman A, Witteman JC. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov; 134 (11): 3100-5.

7. Gori Т, Munzel Т. Oxi dative stress and endothelial dysfunction: therapeutic implications. Ann Med. 2011 Jun; 43(4):259-72.7. Gori T, Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction: therapeutic implications. Ann Med. 2011 Jun; 43 (4): 259-72.

8. Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordoy A. Highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J Clin Nutr. 1997 Sep; 66(3):649-59.8. Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordoy A. Highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J Clin Nutr. 1997 Sep; 66 (3): 649-59.

9. Kelley DS, Siegel D, Fedor DM, Adkins Y, Mackey BE. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009 Mar; 139(3):495-501.9. Kelley DS, Siegel D, Fedor DM, Adkins Y, Mackey BE. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009 Mar; 139 (3): 495-501.

10. Kelley DS, Siegel D, Vemuri M, Chung GH, Mackey BE. Docosahexaenoic acid supplementation decreases remnant-like particle-cholesterol and increases the (n-3) index in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2008 Jan;138(l):30-5.10. Kelley DS, Siegel D, Vemuri M, Chung GH, Mackey BE. Docosahexaenoic acid supplementation decreases remnant-like particle-cholesterol and increases the (n-3) index in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2008 Jan; 138 (l): 30-5.

11. Merii GJ, Fink J. Vitamin К and thrombosis. Vitam Horm. 2008; 78:265-79.11. Merii GJ, Fink J. Vitamin K and thrombosis. Vitam Horm. 2008; 78: 265-79.

12. Nelson GJ, Schmidt PC, Bartolmi GL, Kelley DS, Kyle D. The effect of dietary docosahexaenoic acid on plasma lipoproteins and tissue fatty acid composition in humans. Lipids. 1997 Nov; 32(11): 1137-46.12. Nelson GJ, Schmidt PC, Bartolmi GL, Kelley DS, Kyle D. The effect of dietary docosahexaenoic acid on plasma lipoproteins and tissue fatty acid composition in humans. Lipids 1997 Nov; 32 (11): 1137-46.

13. Schulz E, Gori T, Miinzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hyper-tens Res. 2011 Jun; 34(6):665-73.13. Schulz E, Gori T, Miinzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hyper-tens Res. 2011 Jun; 34 (6): 665-73.

14. Tirapelli CR, Resstel LB, de Oliveira AM, Correa FM. Mechanisms underlying the biphasic effect of vitamin K1 (phylloquinone) on arterial blood pressure. J Pharm Pharmacol. 2008 Jul; 60(7):889-93.14. Tirapelli CR, Resstel LB, de Oliveira AM, Correa FM. Mechanisms underlying the biphasic effect of vitamin K1 (phylloquinone) on arterial blood pressure. J Pharm Pharmacol. 2008 Jul; 60 (7): 889-93.

15. William E Connor. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin Nutr 2000 71: 171-175.15. William E Connor. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin Nutr 2000 71: 171-175.

16. Бабошина Е.В., Милованова Л.Н., Тарусова Н.М. Технология изготовления лекарственных форм, 2002. ISBN 5-222-02519-5, 448 с.16. Baboshina E.V., Milovanova L.N., Tarusova N.M. The manufacturing technology of dosage forms, 2002. ISBN 5-222-02519-5, 448 S.

17. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) - 3 изд., - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 707 с.17. Unified sanitary and epidemiological and hygienic requirements for goods subject to sanitary and epidemiological surveillance (control) - 3rd ed., - M .: Federal Center for Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor, 2011. - 707 p.

Claims

1. A pharmaceutical composition having the property of reducing endothelial dysfunction in diseases of the cardiovascular system, characterized in that it contains docosahexaenoic acid of plant origin, vitamin K2, polydatin, nicotinic acid, magnesium stearate in the following amount per 1 sachet: docosahexaenoic acid of plant origin - 700 mg, vitamin K2 - 0.360 mg, polydatin - 150 mg, nicotinic acid - 60 mg, magnesium stearate - 4089 mg.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that diseases of the cardiovascular system, accompanied by a decrease in endothelial function, are selected from the group: atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease.