RU2501793C2 - Method of producing corey lactone enantiomeric derivatives - Google Patents
Method of producing corey lactone enantiomeric derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2501793C2 RU2501793C2 RU2011120519/04A RU2011120519A RU2501793C2 RU 2501793 C2 RU2501793 C2 RU 2501793C2 RU 2011120519/04 A RU2011120519/04 A RU 2011120519/04A RU 2011120519 A RU2011120519 A RU 2011120519A RU 2501793 C2 RU2501793 C2 RU 2501793C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- equivalents
- hours
- boiling
- cyclopenta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- VYTZWRCSPHQSFX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)CC2C(CO)C(O)CC21 VYTZWRCSPHQSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract 4
- QHAPONCMFJQXEN-MROZADKFSA-N (1r,4r,5s)-4-hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound [C@H]1([C@@H](OC2=O)O)[C@@H]2C1(C)C QHAPONCMFJQXEN-MROZADKFSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 claims abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 2
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- -1 lactone diol Chemical class 0.000 description 18
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XOPFQDDNZIDNMV-FPCVCCKLSA-N (3ar,4s,5r,6as)-5-hydroxy-4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H]2[C@@H](CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 XOPFQDDNZIDNMV-FPCVCCKLSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- FFONLBDIZPCEQL-UHFFFAOYSA-N 4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)CC2C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(O)CC21 FFONLBDIZPCEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения энантиомерных производных лактона Кори формул (-)- и ((+)-Ia-c).The invention relates to organic chemistry, specifically to a method for producing enantiomeric derivatives of measles lactone of the formula (-) - and ((+) - Ia-c).
Получаемые из (±)-лактондиола (II) через ((-)-I) (R=SiR'3, Bz, Tr и др.) производные (III) зарекомендовали себя как базовые блок-синтоны в синтезе энантиомерно чистых простагландинов и аналогов [1-3].Obtained from (±) -laktondiola (II) through ((-) - I) ( . R = SiR ' 3, Bz, Tr, etc.) derivatives (III) have established themselves as the basic block synthons in the synthesis of enantiomerically pure prostaglandins and analogues [1-3].
В частности, производные ((-)-III) использованы в синтезе простагландинов PGF2α и PGE2 [4, 5], клопростенола (синхронизация родовой деятельности животных) [6], латанопроста (лечение глаукомы) [7], кикапроста (аналога простациклина, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний) [1] и мизо-простола (лечение язвенных заболеваний, а также родовспоможение и аборты у женщин) [8].In particular, derivatives of ((-) - III) were used in the synthesis of prostaglandins PGF 2α and PGE 2 [4, 5], cloprostenol (synchronization of the birth activity of animals) [6], latanoprost (treatment of glaucoma) [7], kicaprost (an analog of prostacyclin , for the treatment of cardiovascular diseases) [1] and miso-prostol (treatment of peptic ulcers, as well as obstetric care and abortion in women) [8].
Лактондиол ((+)-III), получаемый из (+)-лактондиола (II) через ((+)-I) (R=SiR'3, Bz, Tr и др.), может быть использован в синтезе энантиомеров природных простагландинов для испытания их биологической активности [9], а также лекарственного препарата «Энтекавир», который проявляет высокую активность против вируса гепатита B [10].Lactondiol ((+) - III) obtained from (+) - lactondiol (II) via ((+) - I) (R = SiR ' 3 , Bz, Tr, etc.) can be used in the synthesis of enantiomers of natural prostaglandins to test their biological activity [9], as well as the Entecavir drug, which is highly active against hepatitis B virus [10].
Для получения энантиомерно чистых блоков ((-)-I) и ((+)-I) и далее соответственно ((-и ((+)-III) обычно исходят из индивидуальных энантиомеров лактондиола ((-)-II) и ((+)-II) соответственно [11], что затруднительно из-за их высокой стоимости. Синтез рацемического 5-гидрокси-4-(гидрокси-метил) гекса-гидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она ((±)-II) детально описан в литературе [12]. Энантиомерно чистые блоки ((-)-I) и ((+)-I), на наш взгляд, практичнее синтезировать исходя именно из рацемического лактондиола ((±)-II). Так, авторы работы [13] осуществили синтез ((-)-Ia) энзиматическим гидролизом ацетильного производного ((±)-II) в присутствии липазы PS (Amano, Pseudomonas sp.). Для этого было проведено силилирование рацемического лактондиола ((±)-II) по первичной спиртовой группе с использованием 1.1 эквивалента диметил-трет-бутилхлоросилана в хлористом метилене в присутствии 2.2 эквивалентов имидазола при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее полученное силильное производное ((±)-IIa) было обработано 1.1 эквивалента хлористого ацетила в безводном пиридине в течение суток. Полученное ацетильное производное рацемического ((±)-II) было помещено в децимолярный фосфатный буферный раствор со значением pH 7.6. После добавления каталитических количеств энзима - липазы PS (Amano, Pseudomonas sp.) смесь была нагрета до 30°C и выдержана при этой температуре в течение двух суток (48 ч). После стандартной обработки был выделен желаемый ((-)-Ia) с выходом 50% и энантиомерной чистотой >99%. Параллельно с такими же значениями выхода и энантиомерной чистоты было выделено ацетильное производное ((+)-II). Несмотря на высочайшую энантиомерную тиомерную чистоту продуктов ((-)-Ia) и ацетильного производного ((+)-Ia), а также почти количественные выходы для обоих соединений (50% для каждого из продуктов), данный метод является очень трудоемким, так как предполагает использование энзиматического гидролиза. Кроме того, следует отметить длительность всей процедуры получения ((-)-Ia) по данному методу, которая составляет в среднем около 4 суток.To obtain enantiomerically pure blocks ((-) - I) and ((+) - I) and then respectively ((-and ((+) - III) usually come from the individual enantiomers of lactondiol ((-) - II) and (( +) - II) respectively [11], which is difficult due to their high cost. Synthesis of racemic 5-hydroxy-4- (hydroxy-methyl) hexa-hydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one ((± ) -II) is described in detail in the literature [12]. In our opinion, it is more practical to synthesize enantiomerically pure blocks ((-) - I) and ((+) - I) based on racemic lactone diol ((±) -II). Thus, the authors of [13] synthesized ((-) - Ia) by enzymatic hydrolysis ohm of the acetyl derivative ((±) -II) in the presence of PS lipase (Amano, Pseudomonas sp.). To this end, racemic lactonediol ((±) -II) was silylated on the primary alcohol group using 1.1 equivalent of dimethyl-tert-butylchlorosilane in methylene chloride in the presence of 2.2 equivalents of imidazole at room temperature for 3 hours. Next, the resulting silyl derivative ((±) -IIa) was treated with 1.1 equivalents of acetyl chloride in anhydrous pyridine during the day. The resulting acetyl derivative of racemic ((±) -II) was placed in decimolar phosphate buffer solution with a pH value of 7.6. After adding catalytic amounts of the enzyme, PS lipase (Amano, Pseudomonas sp.), The mixture was heated to 30 ° C and kept at this temperature for two days (48 h). After standard processing, the desired ((-) - Ia) was isolated with a yield of 50% and enantiomeric purity> 99%. In parallel with the same values of yield and enantiomeric purity, the acetyl derivative ((+) - II) was isolated. Despite the highest enantiomeric thiomeric purity of the products ((-) - Ia) and the acetyl derivative ((+) - Ia), as well as almost quantitative yields for both compounds (50% for each of the products), this method is very laborious, since involves the use of enzymatic hydrolysis. In addition, it should be noted the duration of the entire procedure for obtaining ((-) - Ia) by this method, which is on average about 4 days.
Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в «энантиоконвергентном» получении энантиомерно чистых лактонов (-)- и ((+)-Ia-с) с хорошим выходом в пересчете на исходный рацемический лактондиол ((±)-II). По предлагаемому способу для получения (-)- и ((+)-Ia,b) рацемический лактондиол ((±)-II), полученный по методике, описанной в работе [12], взаимодействует с 1.1 эквивалента триалкилхлорсилана, выбранного из диметил-трет-бутилхлорсилана или триизопропилхлорсилана в безводном хлористом метилене в присутствии 2.20-2.60 эквивалента имидазола (Im) при комнатной температуре в течение 2-3 часов. В случае получения ((±)-Ib) рацемический 5-гидрокси-4-(гидроксиметил)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он взаимодействует с 1.1 эквивалента триизопропил-хлорсилана в присутствии каталитических количеств N,N-диметиламинопиридина (DMAP).The problem to which the invention is directed, is to "enantioconvergent" obtaining enantiomerically pure lactones (-) - and ((+) - Ia-c) with a good yield in terms of the original racemic lactonediol ((±) -II). According to the proposed method for the preparation of (-) - and ((+) - Ia, b) racemic lactone diol ((±) -II) obtained by the method described in [12] interacts with 1.1 equivalents of trialkylchlorosilane selected from dimethyl- tert-butylchlorosilane or triisopropylchlorosilane in anhydrous methylene chloride in the presence of 2.20-2.60 equivalent of imidazole (Im) at room temperature for 2-3 hours. In the case of ((±) -Ib), racemic 5-hydroxy-4- (hydroxymethyl) hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one interacts with 1.1 equivalents of triisopropyl-chlorosilane in the presence of catalytic amounts of N, N-dimethylaminopyridine ( DMAP).
Для получения ((±)-Ic) рацемический лактондиол ((±)-II) реагирует с 1.1 эквивалента хлористого бензоила (BzCl) в безводном пиридине (Ру) при -5-(+)25°С в течение 24 ч с образованием соответствующего производного ((±)-Ic). Производные ((±)-Ia), ((±)-Ib), ((±)-Ic) образуются с выходами - 96%, 87% и 76%, соответственно. Далее эти производные вводят в реакцию ацетализации с 1.1 эквивалента хирального полуацилаля (IV), синтезированного согласно методике [14]. Ацетализацию осуществляют кипячением в безводном бензоле в течение 1.0-1.25 ч в присутствии катализатора пара-толуолсульфокислоты (PTSA) в количестве 0.015-0.023 эквивалента и получают легко разделимые простой колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2) соответствующие диастереомерные эфиры (Va-c) и (VIa-c).To obtain ((±) -Ic), racemic lactonediol ((±) -II) is reacted with 1.1 equivalents of benzoyl chloride (BzCl) in anhydrous pyridine (Py) at -5 - (+) 25 ° С for 24 hours to form the corresponding derivative ((±) -Ic). Derivatives of ((±) -Ia), ((±) -Ib), ((±) -Ic) are formed with yields of 96%, 87% and 76%, respectively. Further, these derivatives are introduced into the acetalization reaction with 1.1 equivalents of chiral hemiacilal (IV) synthesized according to the procedure [14]. Acetalization is carried out by boiling in anhydrous benzene for 1.0-1.25 h in the presence of a p-toluenesulfonic acid (PTSA) catalyst in an amount of 0.015-0.023 equivalents and the corresponding diastereomeric esters (Va-c) and (easily) can be separated by simple column chromatography on silica gel (SiO 2 ) and ( VIa-c).
Метанолиз эфиров (Va-c) и (VIa-c) кипячением в метаноле при катализе пиридиниевой солью пара-толуолсульфокислоты (PPTS), добавляемой в реакционную среду в количестве 0.008-0.020 эквивалента, в течение 1.0-1.25 ч дает желаемые монозамещенные производные ((-)-Ia-с) и ((+)-Ia-с) высокой энантиомерной чистоты (≥97%) с выходом 20-25% в пересчете на исходный рацемический лактондиол ((±)-II). При этом образующиеся при метанолизе эфиров (Va-c) и (VIa-c) целевые лактоны ((-)-Ia-с) и ((+)-Ia-с) очень легко отделимы хроматографией на SiO2 от побочных продуктов - димера (VII), основного побочного продукта метанолиза - метилового эфира (VIII) и источника хиральности - ацилаля (IV).Methanolysis of the esters (Va-c) and (VIa-c) by boiling in methanol under catalysis with the pyridinium salt of para-toluenesulfonic acid (PPTS), added to the reaction medium in an amount of 0.008-0.020 equivalent, for 1.0-1.25 h gives the desired monosubstituted derivatives (( -) - Ia-c) and ((+) - Ia-c) of high enantiomeric purity (≥97%) with a yield of 20-25% in terms of the original racemic lactonediol ((±) -II). Moreover, the target lactones ((-) - Ia-c) and ((+) - Ia-c) formed during the methanolysis of esters (Va-c) and (VIa-c) are very easily separated by chromatography on SiO 2 from the by-products of the dimer (VII), the main by-product of methanolysis is methyl ether (VIII) and the source of chirality is acylal (IV).
Преимущества предлагаемого способа: The advantages of the proposed method:
1) хорошие суммарные выходы (20-25%) целевых лактонов ((-)-Ia-c) и ((+)-Ia-c) с высокой энантиомерной чистотой (≥97%);1) good total yields (20-25%) of the target lactones ((-) - Ia-c) and ((+) - Ia-c) with high enantiomeric purity (≥97%);
2) одностадийное получение дифференцированно блокированных производных ((±)-Ia-c) с хорошими выходами от 76% для ((±)-Ic) до 96% для ((±)-Ia);2) one-step production of differentially blocked derivatives of ((±) -Ia-c) with good yields from 76% for ((±) -Ic) to 96% for ((±) -Ia);
3) легкость разделения диастереомерных эфиров (Va-c) и (VIa-c) простой колоночной хроматографией на силикагеле;3) the ease of separation of the diastereomeric esters (Va-c) and (VIa-c) by simple column chromatography on silica gel;
4) возможность почти количественной рекуперации источника хиральности ацилаля (IV) после проведения метанолиза.4) the possibility of almost quantitative recovery of the source of acylal (IV) chirality after methanolysis.
Сущность изобретения подтверждается следующими примерами.The invention is confirmed by the following examples.
Пример 1. Синтез (±)-IaExample 1. Synthesis of (±) -Ia
К непрерывно перемешиваемой суспензии 225 мг (1.48 ммоль) рацемического лактондиола ((±)-II) в 5 мл безводного CH2Cl2 добавляют 222 мг (3.26 ммоль) имидазола и затем 246 мг (1.63 ммоль) трет-бутилдиметил-хлорсилана (ClSiMe2But). Смесь перемешивают в течение 2 ч до исчезновения исходного лактондиола ((±)-II) (контроль методом ТСХ). После окончания реакции белый творожистый осадок гидрохлорида имидазола отделяют на фильтре Шота и промывают CH2Cl2 (2×2 мл). Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Хлористый метилен упаривают на роторном испарителе, остаток хроматографируют на SiO2 системой петролейный эфир - этилацетат, 4:1. Получают 359 мг (96%) соединения (±)-Ia.To a continuously stirred suspension of 225 mg (1.48 mmol) of racemic lactone diol ((±) -II) in 5 ml of anhydrous CH 2 Cl 2 add 222 mg (3.26 mmol) of imidazole and then 246 mg (1.63 mmol) of tert-butyldimethyl chlorosilane (ClSiMe 2 Bu t ). The mixture was stirred for 2 hours until the starting lactone diol ((±) -II) disappeared (TLC control). After the completion of the reaction, a white curdled precipitate of imidazole hydrochloride was separated on a Shot filter and washed with CH 2 Cl 2 (2 × 2 ml). The organic phase is washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride. Methylene chloride was evaporated on a rotary evaporator, the residue was chromatographed on SiO 2 with a 4: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 359 mg (96%) of the compound (±) -Ia are obtained.
(±)-(3aRS,4SR,5RS,6aSR)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-5-гидрокси-гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он ((±)-Ia). Бесцветные кристаллы, т.пл. 96-98°C; Rf 0.20 (гексан-этилацетат, 7:3). ИК-спектр, ν, см-1 (суспензия в нуйоле): 3385, 2944, 2899, 1759, 1465, 1255, 1226, 1109, 1089, 1008. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.02 с (6H, SiMe2), 0.85 с (9Н, Si-CMe3), 1.97 м (2Н, 4-Н, 6-Hendo), 2.38 м (1H, 6-Hexo), 2.49 д.д (1H, J=17.8, 2.0 Гц, 3-Hendo), 2.61 м (2Н, 3a-H, OH), 2.75 д.д (1-H, J=17.8, 10.0 Гц, 3-Hexo), 3.57 д.д (1Н, J=10.0, 6.5 Гц, CH2O), 3.65 д.д (1H, J=10.0, 5.0 Гц, CH2O), 4.09 к (1Н, J=6.4 Гц, 5-Н), 4.89 т.д (1H, J=6.9, 2.8 Гц, 6a-H). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: -1.05 (SiMe2), 18.07 (Si-CMe3), 25.73 (Si-CMe3), 35.35 (C3), 39.54 (C3a), 40.72 (C6), 55.26 (C4), 63.83 (CH2O), 75.38 (C5), 83.99 (C6a), 177.41 (C2). Масс-спектр (APCI), m/z (%): 287 [MH+] (100), 269 [M-H2O]+ (18.9), 233 (14.4), 231 (9.0).(±) - (3aRS, 4SR, 5RS, 6aSR) -4 - ({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -5-hydroxy-hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one ( (±) -Ia). Colorless crystals, mp 96-98 ° C; R f 0.20 (hexane-ethyl acetate, 7: 3). IR spectrum, ν, cm -1 (suspension in nujol): 3385, 2944, 2899, 1759, 1465, 1255, 1226, 1109, 1089, 1008. NMR spectrum 1 H, δ, ppm: 0.02 s ( 6H, SiMe 2 ), 0.85 s (9H, Si-CMe 3 ), 1.97 m (2H, 4-H, 6-H endo ), 2.38 m (1H, 6-H exo ), 2.49 dd (1H, J = 17.8, 2.0 Hz, 3-H endo ), 2.61 m (2H, 3a-H, OH), 2.75 dd (1-H, J = 17.8, 10.0 Hz, 3-H exo ), 3.57 d. d (1H, J = 10.0, 6.5 Hz, CH 2 O), 3.65 d (1H, J = 10.0, 5.0 Hz, CH 2 O), 4.09 k (1H, J = 6.4 Hz, 5-N), 4.89 td (1H, J = 6.9, 2.8 Hz, 6a-H). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: -1.05 (SiMe 2 ), 18.07 (Si-CMe 3 ), 25.73 (Si-CMe 3 ), 35.35 (C3), 39.54 (C3a), 40.72 (C6), 55.26 (C4), 63.83 (CH 2 O), 75.38 (C5), 83.99 (C6a), 177.41 (C2). Mass spectrum (APCI), m / z (%): 287 [MH + ] (100), 269 [MH 2 O] + (18.9), 233 (14.4), 231 (9.0).
Пример 2. Синтез (±)-IbExample 2. Synthesis of (±) -Ib
К непрерывно перемешиваемой суспензии 207 мг (1.20 ммоль) рацемического лактондиола ((±)-II) в 5 мл безводного CH2Cl2 добавляют 180 мг (2.64 ммоль) имидазола, затем 0.23 мл (1.32 ммоль) триизопропилхлорсилана (ClSi(Pri)3) и через 30 мин 0.020 ммоль N,N-диметил-2-аминопиридина (DMAP). Смесь перемешивают в течение 3 ч до исчезновения исходного лактондиола ((±)-II) (контроль методом ТСХ). После окончания реакции белый творожистый осадок гидрохлорида имидазола отделяют на фильтре Шотта и промывают СН2С2 (2×3 мл). Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлористый метилен упаривают на роторном испарителе, остаток хроматографируют на SiO2 системой петролейный эфир-этилацетат, 4:1. Получают 344 мг (87%) соединения (±)-Ib.To a continuously stirred suspension of 207 mg (1.20 mmol) of racemic lactone diol ((±) -II) in 5 ml of anhydrous CH 2 Cl 2 , 180 mg (2.64 mmol) of imidazole are added, then 0.23 ml (1.32 mmol) of triisopropylchlorosilane (ClSi (Pr i ) 3 ) and after 30 minutes, 0.020 mmol of N, N-dimethyl-2-aminopyridine (DMAP). The mixture was stirred for 3 hours until the starting lactone diol ((±) -II) disappeared (TLC control). After the reaction, a white curdled precipitate of imidazole hydrochloride is separated on a Schott filter and washed with CH 2 C 2 (2 × 3 ml). The organic phase is washed with water and saturated aqueous NaCl. Methylene chloride was evaporated on a rotary evaporator, the residue was chromatographed on SiO 2 with a 4: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 344 mg (87%) of the compound (±) -Ib are obtained.
(±)-(3aRS,4SR,5RS,6aSR)-5-гидрокси-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он ((±)-Ib). Бесцветные кристаллы, т.пл. 42-43°C; Rf 0.33 (гексан-этилацетат, 7:3). ИК-спектр, ν, см-1 (суспензия в нуйоле): 3448, 3433, 2941, 2866, 1772, 1475, 1176, 1107, 1037 см-1. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.03 с (3H, Si-CH), 1.05 с (18Н, 6Ме), 1.98 м (2Н, 4-Н, 6-Hendo), 2.34 уш.с (1H, OH), 2.47 м (2Н, 3-Hendo, 6-Hexo), 2.62 м (1H, 3a-H), 2.77 д.д (1Н, J=17.8, 10.0 Гц, 3-Hexo), 3.68 д.д (1Н, J=10.0, 6.6 Гц, CH2O), 3.81 д.д (1H, J=10.0, 5.0 Гц, CH2O), 4.15 к (1H, J=6.4 Гц, 5-H), 4.91 т.д (1Н, J=6.9, 2.8 Гц, 6a-H). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 11.71 (Si-CHMe2), 17.90 (Si-СНМе2), 35.26 (C3), 39.45 (C3a), 40.75 (С6), 55.31 (С4), 64.49 (CH2O), 75.62 (С5), 83.75 (C6a), 177.15 (С2). Масс-спектр (APCI), m/z (%): 329 [MH+] (47.7), 311 [М-H2O]+ (100).(±) - (3aRS, 4SR, 5RS, 6aSR) -5-hydroxy-4 - {[(triisopropylsilyl) oxy] methyl} hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one ((±) -Ib). Colorless crystals, mp 42-43 ° C; R f 0.33 (hexane-ethyl acetate, 7: 3). IR spectrum, ν, cm -1 (suspension in nujol): 3448, 3433, 2941, 2866, 1772, 1475, 1176, 1107, 1037 cm -1 . 1 H NMR spectrum, δ, ppm: 1.03 s (3H, Si-CH), 1.05 s (18H, 6Me), 1.98 m (2H, 4-H, 6-H endo ), 2.34 br.s ( 1H, OH), 2.47 m (2H, 3-H endo , 6-H exo ), 2.62 m (1H, 3a-H), 2.77 dd (1H, J = 17.8, 10.0 Hz, 3-H exo ) , 3.68 dd (1H, J = 10.0, 6.6 Hz, CH 2 O), 3.81 dd (1H, J = 10.0, 5.0 Hz, CH 2 O), 4.15 k (1H, J = 6.4 Hz, 5 -H) 4.91 td (1H, J = 6.9, 2.8 Hz, 6a-H). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 11.71 (Si-CHMe 2 ), 17.90 (Si-CHMe 2 ), 35.26 (C3), 39.45 (C3a), 40.75 (C6), 55.31 (C4), 64.49 ( CH 2 O), 75.62 (C5), 83.75 (C6a), 177.15 (C2). Mass spectrum (APCI), m / z (%): 329 [MH + ] (47.7), 311 [M-H 2 O] + (100).
Пример 3. Синтез (±)-IcExample 3. Synthesis of (±) -Ic
К перемешиваемому при 0°C раствору 1000 мг (5.8 ммоль) рацемического лактондиола (II) в 10 мл безводного пиридина в атмосфере аргона прикапывают 0.74 мл (6.38 ммоль) хлористого бензоила в 5 мл пиридина. Температуру реакционной массы постепенно доводят до комнатной. Затем выдерживают смесь 24 ч. После удаления пиридина азеотропной отгонкой с гептаном остаток откачивают на вакуумном насосе, затем растворяют в 15 мл хлороформа (CHO3), органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом магния (MgSO4), фильтруют, хлороформ упаривают. Сырой продукт хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир-этилацетат, 2:1. Получают 1220 мг (76%) соединения (±)-Ic.0.74 ml (6.38 mmol) of benzoyl chloride in 5 ml of pyridine are added dropwise to a solution of 1000 mg (5.8 mmol) of racemic lactondiol (II) in 10 ml of anhydrous pyridine in an argon atmosphere, which is stirred at 0 ° C. The temperature of the reaction mass is gradually brought to room temperature. Then the mixture was kept for 24 hours. After pyridine was removed by azeotropic distillation with heptane, the residue was pumped out in a vacuum pump, then it was dissolved in 15 ml of chloroform (CHO 3 ), the organic phase was washed with water, dried with magnesium sulfate (MgSO 4 ), filtered, and chloroform was evaporated. The crude product is chromatographed on SiO 2 in a 2: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 1220 mg (76%) of compound (±) -Ic are obtained.
(±)-[(3aRS,4SR,5RS,6aSR)-5-гидрокси-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ил]метил бензоат ((±)-Ic). Бесцветные кристаллы, т.пл. 84-86°C; Rf 0.40 (гексан-этилацетат, 1:1). ИК-спектр, ν, см-1 (пленка): 3385, 3034, 1749, 1703, 1454, 1375, 1355, 1278, 1116, 1101, 1037, 709. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.09 м (2Н, OH, 6-Hendo), 2.27 м (1H, 4-H), 2.46 м (1Н, 6-Hexo), 2.61 д.д (1Н, J=17.6, 1.9 Гц, 3-Hendo), 2.75 м (1Н, 3a-H), 2.87 д.д (1H, J=17.6, 9.9 Гц, 3-Hexo), 4.19 м (1H, 5-H), 4.30 д.д (1H, J=11.6, 5.8 Гц, CH2O), 4.43 д.д (1H, J=11.6, 6.1 Гц, CH2O), 4.98 т.д (1Н, J=6.9, 2.5 Гц, 6a-H), 7.46 м (2Н, Ph), 7.59 м (1Н, Ph), 8.00 д (2H, J=7.2 Гц, Ph). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 35.48 (C3), 40.13 (C3a), 40.40 (С6), 53.00 (С4), 64.66 (CH2O), 74.14 (С5), 83.64 (C6a), 128.59 (2CPh m), 129.55 (lCph i), 129.55 (2CPh o), 133.42 (1CPh p), 166.69 (PhCO), 177.40 (C2). Масс-спектр (APCI), m/z (%): 277 [MH+] (66.7), 259 [M-H2O]+ (100).(±) - [(3aRS, 4SR, 5RS, 6aSR) -5-hydroxy-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-4-yl] methyl benzoate ((±) -Ic). Colorless crystals, mp 84-86 ° C; R f 0.40 (hexane-ethyl acetate, 1: 1). IR spectrum, ν, cm -1 (film): 3385, 3034, 1749, 1703, 1454, 1375, 1355, 1278, 1116, 1101, 1037, 709. NMR spectrum 1 H, δ, ppm: 2.09 m (2H, OH, 6-H endo ), 2.27 m (1H, 4-H), 2.46 m (1H, 6-H exo ), 2.61 dd (1H, J = 17.6, 1.9 Hz, 3-H endo ), 2.75 m (1H, 3a-H), 2.87 dd (1H, J = 17.6, 9.9 Hz, 3-H exo ), 4.19 m (1H, 5-H), 4.30 dd (1H, J = 11.6, 5.8 Hz, CH 2 O), 4.43 dd (1H, J = 11.6, 6.1 Hz, CH 2 O), 4.98 td (1H, J = 6.9, 2.5 Hz, 6a-H), 7.46 m (2H, Ph), 7.59 m (1H, Ph), 8.00 d (2H, J = 7.2 Hz, Ph). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 35.48 (C3), 40.13 (C3a), 40.40 (C6), 53.00 (C4), 64.66 (CH 2 O), 74.14 (C5), 83.64 (C6a), 128.59 (2C Ph m ), 129.55 (lC ph i ), 129.55 (2C Ph o ), 133.42 (1C Ph p ), 166.69 (PhCO), 177.40 (C2). Mass spectrum (APCI), m / z (%): 277 [MH + ] (66.7), 259 [MH 2 O] + (100).
Пример 4. Синтез Va и VIaExample 4. Synthesis of Va and VIa
К раствору 300 мг (1.049 ммоль) моносилильного производного (Ia) и 172 мг (1.21 ммоль) полуацилаля (IV) в 20 мл безводного бензола добавляют 2.5 мг (0.015 ммоль) пара-толуолсульфокислоты (PTSA). Смесь кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 1.0 ч. По окончании реакции (контроль методом ТСХ) бензол отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 15 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором NaCl, хлороформ упаривают. Остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир - этилацетат, 5:1. Получают 134 мг (31%) диастереомера (Va) и 112 мг (26%) диастереомера (VIa).To a solution of 300 mg (1.049 mmol) of monosilyl derivative (Ia) and 172 mg (1.21 mmol) of hemiacylal (IV) in 20 ml of anhydrous benzene, 2.5 mg (0.015 mmol) of para-toluenesulfonic acid (PTSA) was added. The mixture is boiled with a Dean-Stark nozzle for 1.0 h. At the end of the reaction (TLC control), benzene is distilled off on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 15 ml of CHCl 3 , the organic phase is washed with water, a saturated aqueous NaCl solution, and chloroform is evaporated. The residue was chromatographed on SiO 2 in a 5: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 134 mg (31%) of diastereomer (Va) and 112 mg (26%) of diastereomer (VIa) are obtained.
(-)-(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-5-{[(1S,2R,5R)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}гекса-гидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (Va). Бесцветные кристаллы, mp=116-117°C; Rf 0.35 (гексан-этилацетат, 7:3); [α]22 D-93.65 (с 3.50, CHCl3). ИК-спектр, ν, см-1 (суспензия в нуйоле): 1768, 1460, 1377, 1352, 1188, 1149, 1118, 1103, 1080, 1056. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.02 с (6Н, SiMe2), 0.86 с (9Н, Si-СМе3), 1.13 с (3H, Me), 1.15 с (3H, Me), 1.97 д (1H, J=5.5 Гц, 1'-H), 2.01 д (1H, J=5.8 Гц, 5'-Н), 2.11-2.30 м (3H, 4-Н, 6-Hendo, 6-Нехо), 2.54 м (1Н, 3-Hendo), 2.84 м (2Н, 3a-Н, 3-Hexo), 3.56 м (2Н, CH2O), 4.26 м (1H, 5-Н), 5.02 т (1Н, J=5.8 Гц, 6a-H), 5.15 с (1H, 2'-Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: -0.35 (SiMe2), 14.98 (Me), 18.04 (Si-
(-)-(3aS,4R,5S,6aR)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси} метил)-5-{[(1S,2R,5R)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}гекса-гидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (VIa). Бесцветные кристаллы, mp=112-113°C; Rf 0.25 (гексан-этилацетат, 7:3); [α]22D-37.95 (с 3.50, CHCl3). ИК-спектр, ν, см-1 (суспензия в нуйоле): 1772, 1463, 1379, 1188, 1170, 1151, 1119, 1105, 1081, 1057. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.04 с (6Н, SiMe2), 0.88 с (9Н, Si-СМе3), 1.14 с (3H, Me), 1.16 с (3H, Me), 1.99 д (1H, J=5.8 Гц, 1'-H), 2.02 д (1Н, J=5.2 Гц, 5'-Н), 2.09 м (1H, 4-H), 2.20-2.40 м (2Н, 6-Hendo, 6-Hexo), 2.45 д.д (1H, J=17.8, 2.0 Гц, 3-Hendo), 2.67 м (1H, 3a-H), 2.82 д.д (1H, J=17.8, 10.1 Гц, 3-Hexo), 3.52 д.д (1H, J=10.2, 5.5 Гц, CH2O), 3.61 д.д (1Н, J=10.5, 5.0 Гц, CH2O), 4.18 м (1H, 5-Н), 4.94 т.д (1H, J=6.3, 1.8 Гц, 6a-H), 5.14 с (1H, 2'-Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: -1.02 (SiMe2) 15.03 (Me), 18.13 (Si-
Пример 5. Синтез Vb и VIbExample 5. Synthesis of Vb and VIb
К раствору 300 мг (0.91 ммоль) моносилильного производного (Ib) и 149 мг (1.05 ммоль) полуацилаля (IV) в 20 мл безводного бензола добавляют 2.5 мг (0.015 ммоль) PTSA. Смесь кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 1.0 ч. По окончании реакции (контроль методом ТСХ) бензол отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 10 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором NaCl, хлороформ упаривают. Остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир - этилацетат, 5:1. Получают 145 мг (35%) диастереомера (Vb) и 128 мг (31%) диастереомера (VIb).To a solution of 300 mg (0.91 mmol) of monosilyl derivative (Ib) and 149 mg (1.05 mmol) of hemiacylal (IV) in 20 ml of anhydrous benzene, 2.5 mg (0.015 mmol) of PTSA was added. The mixture is boiled with a Dean-Stark nozzle for 1.0 h. At the end of the reaction (TLC control), benzene is distilled off on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 10 ml of CHCl 3 , the organic phase is washed with water, a saturated aqueous NaCl solution, and chloroform is evaporated. The residue was chromatographed on SiO 2 in a 5: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 145 mg (35%) of diastereomer (Vb) and 128 mg (31%) of diastereomer (VIb) are obtained.
(-)-(3aR,45S,5R,6aS)-5-{[(1S,2R,5R)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}гекса-гидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (Vb). Бесцветные кристаллы, mp=87-88°C; Rf 0.43 (гексан-этилацетат, 7:3); [α]20 D-106.80 (с 1.50, CHCl3). ИК-спектр, ν, см-1 (суспензия в нуйоле): 2852, 1768, 1462, 1377, 1352, 1168, 1116, 1099, 1058, 1039. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.02 с (3H, Si-CH), 1.03 с (18Н, 6Ме), 1.13 с (3H, Me), 1.15 с (3H, Me), 1.97 д (1H, J=5.5 Гц, 1'-H), 2.01 д (1H, J=5.8 Гц, 5'-Н), 2.14-2.32 м (3H, 4-Н, 6-Hendo, 6-Hexo), 2.55 д (1Н, J=15.3 Гц, 3-Hendo), 2.79-2.97 м (2Н, 3a-H, 3-Нехо), 3.67 м (2Н, CH2O), 4.30 м (1H, 5-H), 5.04 т (1H, J=5.8 Гц, 6a-H), 5.16 с (1Н, 2'-Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 11.52 (Si-
(-)-(3aS,4R,5S,6aR)-5-{[(1S,2R,5R)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (VIb). Бесцветное масло, Rf 0.38 (гексан-этилацетат, 7:3); [α]26 D-19.60 (с 0.475, CHCl3). ИК-спектр, ν, см-1 (пленка): 2866, 1770, 1462, 1380, 1344, 1166, 1118, 1107, 1070, 1041. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 1.02 с (3H, Si-CH), 1.03 с (18Н, 6Ме), 1.12 с (3H, Me), 1.13 с (3H, Me), 1.97 д (1H, J=5.7 Гц, 1'-H), 2.00 д (1Н, J=5.7 Гц, 5'-Н), 2.11 м (1H, 4-Н), 2.25 м (1Н, 6-Hendo), 2.36 м (1H, 6-Hexo), 2.45 д.д (1Н, J=17.3, 1.2 Гц, 3-Hendo), 2.74 м (1Н, 3a-H), 2.82 д.д (1H, J=17.3, 10.2 Гц, 3-Hexo), 3.61 д.д (1H, J=10.2, 5.8 Гц, CH2O), 3.70 д.д (1H, J=10.2, 5.0 Гц, CH2O), 4.22 м (1H, 5-H), 4.93 т.д (1H, J=6.5, 2.1 Гц, 6a-H), 5.14 с (1H, 2'-Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 11.81 (Si-
Пример 6. Синтез Vc и VIcExample 6. Synthesis of Vc and VIc
К раствору 400 мг (1.45 ммоль) монобензоильного производного (Ic) и 237 мг (1.61 ммоль) полуацилаля (IV) в 20 мл безводного бензола добавляют 4.0 мг (0.023 ммоль) PTSA. Смесь кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 1.0 ч. По окончании реакции (контроль методом ТСХ) бензол отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 15 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором NaCl, хлороформ упаривают. Остаток хроматографируют на SiO2 в системе хлороформ-метанол, 50:1. Получают 232 мг (40%) диастереомера (Vc) и 209 мг (36%) диастереомера (VIc).To a solution of 400 mg (1.45 mmol) of the monobenzoyl derivative (Ic) and 237 mg (1.61 mmol) of hemiacylal (IV) in 20 ml of anhydrous benzene, 4.0 mg (0.023 mmol) of PTSA was added. The mixture is boiled with a Dean-Stark nozzle for 1.0 h. At the end of the reaction (TLC control), benzene is distilled off on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 15 ml of CHCl 3 , the organic phase is washed with water, a saturated aqueous NaCl solution, and chloroform is evaporated. The residue was chromatographed on SiO 2 in a chloroform-methanol 50: 1 system. Receive 232 mg (40%) of diastereomer (Vc) and 209 mg (36%) of diastereomer (VIc).
(-)-((3aR,4S,5R,6aS)-5-{[(1S,2R,5R)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ил)метил бензоат (Vc). Бесцветные кристаллы, mp=135-136°C; Rf 0.48 (гексан-этилацетат, 1:1); [α]20 D-122.50 (с 5.80, CHCl3). ИК-спектр, ν, см-1 (суспензия в нуйоле): 3072, 2852, 1768, 1716, 1463, 1455, 1379, 1336, 1279, 1186, 1171, 1099, 1071, 1042. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.12 с (3H, Me), 1.14 с (3H, Me), 1.96 д (1H, J=5.5 Гц, 1'-H), 2.01 д (1H, J=5.7 Гц, 5'-Н), 2.21 м (1Н, 6-Hexo), 2.35 м (1Н, 6-Hendo), 2.60 м (2Н, 4-Н, 3-Hendo), 2.86 м (2Н, 3a-Н, 3-Hexo), 4.23 м (2Н, CH2O), 4.36 м (1H, 5-H), 5.07 т (1H, J=5.7 Гц, 6a-H), 5.16 с (1H, 2'-Н), 7.43 м (2Н, Ph), 7.56 м (1H, Ph), 7.97 д (2Н, J=7.2 Гц, Ph). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.03 (Me), 24.55 (C6'), 25.26 (Me), 29.71 (C1'), 35.20 (С5'), 35.76 (C3), 36.96 (С6) 40.28 (C3a), 52.52 (С4), 64.57 (CH2O), 80.70 (С5), 83.97 (C6a), 99.08 (С2'), 128.59 (2CPh m), 129.55 (1CPh i) 129.55 (2CPh o), 133.37 (lCPh p), 166.24 (PhCO), 173.00 (С4'), 176.76 (С2). Масс-спектр (APCI), m/z (%): 401 [MH+] (100).(-) - ((3aR, 4S, 5R, 6aS) -5 - {[(1S, 2R, 5R) -6,6-dimethyl-4-oxo-3-oxabicyclo [3.1.0] hex-2-yl ] oxy} -2-oxohexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-4-yl) methyl benzoate (Vc). Colorless crystals, mp = 135-136 ° C; R f 0.48 (hexane-ethyl acetate, 1: 1); [α] 20 D -122.50 (c 5.80, CHCl 3 ). IR spectrum, ν, cm -1 (suspension in nujol): 3072, 2852, 1768, 1716, 1463, 1455, 1379, 1336, 1279, 1186, 1171, 1099, 1071, 1042. 1 H NMR spectrum, δ, ppm: 1.12 s (3H, Me), 1.14 s (3H, Me), 1.96 d (1H, J = 5.5 Hz, 1'-H), 2.01 d (1H, J = 5.7 Hz, 5'- H), 2.21 m (1H, 6-H exo ), 2.35 m (1H, 6-H endo ), 2.60 m (2H, 4-H, 3-H endo ), 2.86 m (2H, 3a-H, 3 -H exo ), 4.23 m (2H, CH 2 O), 4.36 m (1H, 5-H), 5.07 t (1H, J = 5.7 Hz, 6a-H), 5.16 s (1H, 2'-H) 7.43 m (2H, Ph); 7.56 m (1H, Ph); 7.97 d (2H, J = 7.2 Hz, Ph). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 15.03 (Me), 24.55 (C6 '), 25.26 (Me), 29.71 (C1'), 35.20 (C5 '), 35.76 (C3), 36.96 (C6) 40.28 (C3a), 52.52 (C4), 64.57 (CH 2 O), 80.70 (C5), 83.97 (C6a), 99.08 (C2 '), 128.59 (2C Ph m ), 129.55 (1C Ph i ) 129.55 (2C Ph o ), 133.37 (lC Ph p ), 166.24 (PhCO), 173.00 (С4 '), 176.76 (С2). Mass spectrum (APCI), m / z (%): 401 [MH + ] (100).
(-)-((3aS,4R,6aR)-5-{[(1S,2R,5R)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]окси}-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ил)метил бензоат (VIc). Бесцветное вязкое масло, Rf 0.44 (гексан-этилацетат, 1:1); [α]20 D - 34.77 (с 6.75, CHCl3). ИК-спектр, ν, см-1 (пленка): 3072, 2852, 1772, 1720. Спектр ЯМР 1H, 8, м.д.: 1.09 с (3H, Me), 1.11 с (3H, Me), 1.93 д (1Н, J=5.7 Гц, 1'-H), 1.99 д (1Н, J=5.7 Гц, 5'-Н), 2.26 м (1H, 6-Hendo), 2.39 м (1Н, 4-H), 2.52 м (1H, 6-Hexo), 2.54 д.д (1H, J=17.8, 1.6 Гц, 3-Hendo), 2.72 м (1H, 3a-H), 2.86 д.д (1Н, J=17.8, 9.8 Гц, 3-Hexo), 4.17 к (1H, J=5.9 Гц, 5-Н), 4.34 д (2Н, J=6.1 Гц, CH2O), 4.96 т.д (1H, J=6.7, 2.4 Гц, 6a-H), 5.13 с (1H, 2'-Н), 7.45 м (2Н, Ph), 7.59 м (1Н, Ph), 7.99 д (2Н, J=7.6 Гц, Ph). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.97 (Me), 24.45 (C6'), 25.26 (Me), 29.88 (C1'), 35.18 (С5'), 35.32 (C3), 39.37 (Сб), 39.72 (C3a), 50.85 (С4), 64.10 (CH2O), 81.56 (С5), 83.18 (C6a), 100.86 (С2'), 128.63 (2CPh m), 129.54 (1CPh i), 129.54 (2CPh o), 133.50 (1CPh p), 166.29 (PhCO), 172.82 (C4'), 176.22 (C2). Масс-спектр (APCI), m/z (%): 401 [MH+] (100).(-) - ((3aS, 4R, 6aR) -5 - {[(1S, 2R, 5R) -6,6-dimethyl-4-oxo-3-oxabicyclo [3.1.0] hex-2-yl] oxy } -2-oxohexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-4-yl) methyl benzoate (VIc). Colorless viscous oil, R f 0.44 (hexane-ethyl acetate, 1: 1); [α] 20 D - 34.77 (s 6.75, CHCl 3 ). IR spectrum, ν, cm -1 (film): 3072, 2852, 1772, 1720. 1 H NMR spectrum, 8, ppm: 1.09 s (3H, Me), 1.11 s (3H, Me), 1.93 d (1H, J = 5.7 Hz, 1'-H), 1.99 d (1H, J = 5.7 Hz, 5'-H), 2.26 m (1H, 6-H endo ), 2.39 m (1H, 4-H ), 2.52 m (1H, 6-H exo ), 2.54 dd (1H, J = 17.8, 1.6 Hz, 3-H endo ), 2.72 m (1H, 3a-H), 2.86 dd (1H, J = 17.8, 9.8 Hz, 3-H exo ), 4.17 q (1H, J = 5.9 Hz, 5-H), 4.34 d (2H, J = 6.1 Hz, CH 2 O), 4.96 td (1H, J = 6.7, 2.4 Hz, 6a-H), 5.13 s (1H, 2'-H), 7.45 m (2H, Ph), 7.59 m (1H, Ph), 7.99 d (2H, J = 7.6 Hz, Ph ) 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 14.97 (Me), 24.45 (C6 '), 25.26 (Me), 29.88 (C1'), 35.18 (C5 '), 35.32 (C3), 39.37 (Sat), 39.72 (C3a), 50.85 (C4), 64.10 (CH 2 O), 81.56 (C5), 83.18 (C6a), 100.86 (C2 '), 128.63 (2C Ph m ), 129.54 (1C Ph i ), 129.54 (2C Ph o ), 133.50 (1C Ph p ), 166.29 (PhCO), 172.82 (C4 '), 176.22 (C2). Mass spectrum (APCI), m / z (%): 401 [MH + ] (100).
Пример 7. Синтез энантиомера (-)-IaExample 7. Synthesis of enantiomer (-) - Ia
Раствор 130 мг (0.32 ммоль) диастереомера (Va) и 2 мг (0.008 ммоль) пиридиниевой соли пара-толуолсульфокислоты (PPTS) в 5 мл метанола кипятят до полной конверсии эфира (Va) (контроль методом ТСХ). Метанол упаривают, остаток растворяют в 3 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлороформ отгоняют, остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир - этилацетат, 3:1. Получают 61 мг (67%) (-)-энантиомера (Ia).A solution of 130 mg (0.32 mmol) of diastereomer (Va) and 2 mg (0.008 mmol) of the pyridinium salt of para-toluenesulfonic acid (PPTS) in 5 ml of methanol is boiled until the conversion of ether (Va) is complete (control by TLC). The methanol was evaporated, the residue was dissolved in 3 ml of CHCl 3 , the organic phase was washed with water and saturated aqueous NaCl. Chloroform is distilled off, the residue is chromatographed on SiO 2 in a 3: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. Obtain 61 mg (67%) of the (-) - enantiomer (Ia).
(-)-(3aR,4S,5S,6aS)-4-)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-5-гидроксигексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он(-)-Ia. [α]20 D-14.7 (с 1.05, CHCl3).(-) - (3aR, 4S, 5S, 6aS) -4 -) - 4 - ({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -5-hydroxyhexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2- he (-) - Ia. [α] 20 D -14.7 (c 1.05, CHCl 3 ).
Пример 8. Синтез энантиомера (+)-IaExample 8. Synthesis of enantiomer (+) - Ia
Раствор 100 мг (0.24 ммоль) диастереомера (VIa) и 2 мг (0.008 ммоль) пиридиниевой соли PPTS в 5 мл метанола кипятят до полной конверсии эфира (Via). Метанол упаривают, остаток растворяют в 3 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлороформ отгоняют, остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир-этилацетат, 3:1. Получают 44 мг (63%) (+)-энантиомера (Ia).A solution of 100 mg (0.24 mmol) of diastereomer (VIa) and 2 mg (0.008 mmol) of the pyridinium salt of PPTS in 5 ml of methanol is boiled until complete conversion of ether (Via). The methanol was evaporated, the residue was dissolved in 3 ml of CHCl 3 , the organic phase was washed with water and saturated aqueous NaCl. Chloroform is distilled off, the residue is chromatographed on SiO 2 in a 3: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 44 mg (63%) of the (+) - enantiomer (Ia) are obtained.
(+)-(3aS,4R,5S,6aR)-4-)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-5-гидрокси-гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (+)-Ia. [α]20 D+14.9 (с 1.05, CHCl3).(+) - (3aS, 4R, 5S, 6aR) -4 -) - 4 - ({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -5-hydroxy-hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan- 2-one (+) - Ia. [α] 20 D +14.9 (c 1.05, CHCl 3 ).
Пример 9. Синтез энантиомера (-)-IbExample 9. Synthesis of enantiomer (-) - Ib
Раствор 130 мг (0.29 ммоль) диастереомера (Vb) и 3 мг (0.012 ммоль) PPTS в 6 мл метанола кипятят до полной конверсии эфира (Vb) (контроль методом ТСХ). Метанол упаривают, остаток растворяют в 3 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлороформ отгоняют, остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир-этилацетат, 3:1. Получают 64 мг (68%) (-)-энантиомера (Ib).A solution of 130 mg (0.29 mmol) of diastereomer (Vb) and 3 mg (0.012 mmol) of PPTS in 6 ml of methanol is boiled until complete conversion of ether (Vb) (TLC control). The methanol was evaporated, the residue was dissolved in 3 ml of CHCl 3 , the organic phase was washed with water and saturated aqueous NaCl. Chloroform is distilled off, the residue is chromatographed on SiO 2 in a 3: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 64 mg (68%) of the (-) - enantiomer (Ib) are obtained.
(-)-(3aR,4S,5R,6aS)-5-гидрокси-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он(-)-Ib. [α]24 D-10.1 (с 1.725, CHCCl3).(-) - (3aR, 4S, 5R, 6aS) -5-hydroxy-4 - {[(triisopropylsilyl) oxy] methyl} hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one (-) - Ib. [α] 24 D -10.1 (c 1.725, CHCCl 3 ).
Пример 10. Синтез энантиомера (+)-1bExample 10. Synthesis of enantiomer (+) - 1b
Раствор 100 мг (0.22 ммоль) диастереомера (VIb) и 3 мг (0.012 ммоль) PPTS в 6 мл метанола кипятят до полной конверсии эфира (VIb) (контроль методом ТСХ). Метанол упаривают, остаток растворяют в 3 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлороформ отгоняют, остаток хроматографируют на SiO2 в системе петро-лейный эфир - этилацетат, 3:1. Получают 51 мг (71%) (+)-энантиомера (Ib).A solution of 100 mg (0.22 mmol) of diastereomer (VIb) and 3 mg (0.012 mmol) of PPTS in 6 ml of methanol is boiled until complete conversion of ether (VIb) (TLC control). The methanol was evaporated, the residue was dissolved in 3 ml of CHCl 3 , the organic phase was washed with water and saturated aqueous NaCl. Chloroform is distilled off, the residue is chromatographed on SiO 2 in a 3: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 51 mg (71%) of the (+) - enantiomer (Ib) are obtained.
(+)-(3aS,4R,5S,6aR)-5-гидрокси-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (+)-Ib. 
Пример 11. Синтез энантиомера (-)-IcExample 11. Synthesis of enantiomer (-) - Ic
Раствор 220 мг (0.55 ммоль) диастереомера (Vc) и 3 мг (0.012 ммоль) PPTS в 10 мл метанола кипятят до полной конверсии эфира (Vc) (контроль методом ТСХ). Метанол упаривают, остаток растворяют в 7 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлороформ отгоняют, остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир-этилацетат, 2:1. Получают 126 мг (83%) (-)-энантиомера (Ic).A solution of 220 mg (0.55 mmol) of diastereomer (Vc) and 3 mg (0.012 mmol) of PPTS in 10 ml of methanol is boiled until the complete conversion of ether (Vc) (TLC control). The methanol was evaporated, the residue was dissolved in 7 ml of CHCl 3 , the organic phase was washed with water and saturated aqueous NaCl. Chloroform is distilled off, the residue is chromatographed on SiO 2 in a 2: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 126 mg (83%) of the (-) - enantiomer (Ic) are obtained.
(-)-[(3aR,4S,5R,6aS)-5-гидрокси-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ил]метил бензоат (-)-Ic. 
Пример 12. Синтез энантиомера (+)-IcExample 12. Synthesis of enantiomer (+) - Ic
Раствор 200 мг (0.50 ммоль) диастереомера (VIc) и 3 мг (0.012 ммоль) PPTS в 10 мл метанола кипятят до полной конверсии эфира (VIc) (контроль методом ТСХ). Метанол упаривают, остаток растворяют в 7 мл CHCl3, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. Хлороформ отгоняют, остаток хроматографируют на SiO2 в системе петролейный эфир - этилацетат, 2:1. Получают 119 мг (86%) (+)-энантиомера (Ic).A solution of 200 mg (0.50 mmol) of diastereomer (VIc) and 3 mg (0.012 mmol) of PPTS in 10 ml of methanol is boiled until complete conversion of ether (VIc) (TLC control). The methanol was evaporated, the residue was dissolved in 7 ml of CHCl 3 , the organic phase was washed with water and saturated aqueous NaCl. Chloroform is distilled off, the residue is chromatographed on SiO 2 in a 2: 1 petroleum ether-ethyl acetate system. 119 mg (86%) of the (+) - enantiomer (Ic) are obtained.
(+)-[(3aS,4R,5S,6aR)-5-гидрокси-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ил]-метил бензоат (+)-Ic. 
ЛитератураLiterature
1. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of Therapetically useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs. Chem. Rew. 1993, 93(4), p 1533.1. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of Therapetically useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs. Chem. Rew. 1993, 93 (4), p 1533.
2. Das S., Chandrasekhar S., Yadav G.S., Gree R. Recent Developments in the Synthesis of Prostaglandins and Analogues. Chem.Rev. 2007,107, 3286.2. Das S., Chandrasekhar S., Yadav G.S., Gree R. Recent Developments in the Synthesis of Prostaglandins and Analogues. Chem. Rev. 2007,107, 3286.
3. Durand Т., Guj A., Henry O., Roland A., Bernard S., Fangour S., Vidal J.-P., Rossi J.-C. Total Synthesis of iso-, neuro- and phytoprostanes new insight in lipid chemisrtry. Chem. Phys. Lipids. 2004, 128, 15.3. Durand T., Guj A., Henry O., Roland A., Bernard S., Fangour S., Vidal J.-P., Rossi J.-C. Total Synthesis of iso-, neuro- and phytoprostanes new insight in lipid chemisrtry. Chem. Phys. Lipids 2004, 128, 15.
4. Johuson F., Paul K.G., Favara D., Ciabatti R., Guzzi U. Prostaglandins 2. Synthesis of Prostaglandin F2α in optically active form from Chiral Precursors. J.Am.Chem.Soc. 1982, 704,2190.4. Johuson F., Paul KG, Favara D., Ciabatti R., Guzzi U. Prostaglandins 2. Synthesis of Prostaglandin F 2α in optically active form from Chiral Precursors. J. Am. Chem. Soc. 1982, 704.2190.
5. Cooper EX., Vankee E.W. Enantiomeric Prostaglandins. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 293.5. Cooper EX., Vankee E.W. Enantiomeric Prostaglandins. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 293.
6. Beeley N.R.A., Peel R., Sutherland J.K. Synthesis of PGF2α and Cloprostenol. Tetrahedron. 1981, 37, Supplement №1, p.441.6. Beeley NRA, Peel R., Sutherland JK Synthesis of PGF 2α and Cloprostenol. Tetrahedron 1981, 37, Supplement No. 1, p. 441.
7. Martynow J.G., Jóźwik J., Szelejewski W., Achmatowicz O., Kutner A., Wisniewski K., Winiarski J., Zegrocka-Stendel O., Golibiewski P. A New Synthetic Approach to High-Purity (15R)-Latanoprost. Eur. J. Org. Chem. 2007, 689.7. Martynow JG, Jóźwik J., Szelejewski W., Achmatowicz O., Kutner A., Wisniewski K., Winiarski J., Zegrocka-Stendel O., Golibiewski P. A New Synthetic Approach to High-Purity (15R) - Latanoprost. Eur. J. Org. Chem. 2007, 689.
8. Park H., Lee V.S., Nam K.H., Lee K.-J., Jung S.H. Synthesis of Prostaglandins II. Convenient Synthesis of Misoprostol. Bull. Korean Chem. Soc. 1993, 14, №1, 2.8. Park H., Lee V.S., Nam K.H., Lee K.-J., Jung S.H. Synthesis of Prostaglandins II. Convenient Synthesis of Misoprostol. Bull. Korean Chem. Soc. 1993, 14, No. 1, 2.
9. Cooper E.L., Vankee E.W. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5876.9. Cooper E.L., Vankee E.W. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5876.
10. Lai C.-L., Yuen M.-F. The Saga of entecavir. Hepatology International. 2009, 3, 1936.10. Lai C.-L., Yuen M.-F. The Saga of entecavir. Hepatology International. 2009, 3, 1936.
11. Tömösközi L., Gruber L., Kovacs C., Szekely J., Simonidesz V. Regiospecific Prince reaction, a new way prostaglandin. Tetrahedron Lett. 1976, 50, 4639.11. Tömösközi L., Gruber L., Kovacs C., Szekely J., Simonidesz V. Regiospecific Prince reaction, a new way prostaglandin. Tetrahedron Lett. 1976, 50, 4639.
12. Толстиков Г.А., Мифтахов M.C., Валеев Ф.А., Востриков Н.С., Ахметвалеев P.P. 7α-Формилокси-6β-формилоксиметилен-цис-2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-он как полезный синтон для простагландинов. ЖОрХ. 1984, 20, 1672.12. Tolstikov G.A., Miftakhov M.C., Valeev F.A., Vostrikov N.S., Akhmetvaleev P.P. 7α-Formyloxy-6β-formyloxymethylene-cis-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-one as a useful synthon for prostaglandins. ZhORKH. 1984, 20, 1672.
13. Sugahara Т., Satoh I., Yamada О., Takano S. Efficient enzymatic preparation of (+)- and (-)-Corey Lactone derivatives. Chem. Pharm. Bull 1991, 39, 2758.13. Sugahara T., Satoh I., Yamada O., Takano S. Efficient enzymatic preparation of (+) - and (-) - Corey Lactone derivatives. Chem. Pharm. Bull 1991, 39, 2758.
14. Галин Ф.З., Куковинец O.C., Шерешовец B.B., Сафиуллин Р.Л., Куковинец А.Г., Кабальнова Н.Н., Касрадзе В.Г., Зарипов Р.Н., Каргапольцева Т.А., Кашина Ю.А., Толстиков Г.А. Синтез 4α-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-она из (+)-3-карена. ЖОрХ, 1996, 32, 1482.14. Galin F.Z., Kukovinets OC, Shereshovets BB, Safiullin R.L., Kukovinets A.G., Kabalnova N.N., Kasradze V.G., Zaripov R.N., Kargapoltseva T.A., Kashina Yu.A., Tolstikov G.A. Synthesis of 4α-hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hex-2-one from (+) - 3-karen. ZhORKh, 1996, 32, 1482.
Claims (3)
заключающийся во взаимодействии рацемического 5-гидрокси-4-(гидрокси-метил)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она с 1,1 эквивалента триалкил-хлорсилана, выбранного из диметил-трет-бутилхлорсилана или триизопропилхлорсилана в безводном хлористом метилене в присутствии 2,20-2,60 эквивалента имидазола при комнатной температуре в течение 2-3 ч с последующей ацетализацией полученных производных ((±)-Ia,b) с 1.1 эквивалента (-)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она при кипячении в безводном бензоле в присутствии 0,015-0,023 эквивалента катализатора пара-толуолсульфокислоты в течение 1,0-1,25 ч с образованием разделимых колоночной хроматографией на силикагеле диастереомерных эфиров (Va,b) и (VIa,b)
метанолиз которых кипячением в метаноле в присутствии 0,008-0,020 эквивалента катализатора пиридиниевой соли пара-толуолсульфокислоты в течение 1-1,25 ч приводит к образованию целевых продуктов, выделяемых колоночной хроматографией на силикагеле.1. The method of obtaining enantiomeric derivatives of the measles lactone of the formulas (-) - and ((+) - Ia, b)
consisting in the interaction of racemic 5-hydroxy-4- (hydroxy-methyl) hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one with 1.1 equivalents of trialkyl-chlorosilane selected from dimethyl-tert-butylchlorosilane or triisopropylchlorosilane in anhydrous methylene chloride in the presence of 2.20-2.60 equivalents of imidazole at room temperature for 2-3 hours, followed by acetalization of the obtained derivatives of ((±) -Ia, b) with 1.1 equivalents (-) - (1R, 4R, 5S) -4 -hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-one upon boiling in anhydrous benzene in the presence of 0.015-0.023 equivalent catalysis para-toluenesulfonic acid atom for 1.0-1.25 hours with the formation of diastereomeric esters (Va, b) and (VIa, b) separable by column chromatography on silica gel
methanolysis of which by boiling in methanol in the presence of 0.008-0.020 equivalent of the pyridinium salt of para-toluenesulfonic acid catalyst for 1-1.25 hours leads to the formation of the desired products, isolated by silica gel column chromatography.
заключающийся в бензоилировании рацемического 5-гидрокси-4-(гидрокси-метил)гекса-гидро-2Н-циклопента[b]фуран-2-она
взаимодействием его с 1,1 эквивалента хлористого бензоила в безводном пиридине при температуре -5-(+)25°С в течение 24 ч с последующей ацетализацией полученного производного ((±)-Ic) кипячением его с 1,1 эквивалента (-)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она в безводном бензоле в присутствии 0,015-0,023 эквивалента катализатора пара-толуолсульфокислоты в течение 1,0-1,25 ч с образованием разделимых колоночной хроматографией на силикагеле диастереомерных эфиров (Vc) и (VIc)
метанолиз которых кипячением в метаноле в присутствии 0,008-0,020 эквивалента катализатора пиридиниевой соли пара-толуолсульфокислоты в течение 1-1,25 ч приводит к образованию целевых продуктов, выделяемых колоночной хроматографией на силикагеле. 3. The method of obtaining enantiomeric derivatives of the measles lactone of the formulas (-) - and ((+) - Ic)
consisting in benzoylation of racemic 5-hydroxy-4- (hydroxy-methyl) hexa-hydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one
reacting it with 1.1 equivalents of benzoyl chloride in anhydrous pyridine at a temperature of -5 - (+) 25 ° С for 24 hours, followed by acetalization of the obtained derivative ((±) -Ic) by boiling it with 1.1 equivalents (-) - (1R, 4R, 5S) -4-hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one in anhydrous benzene in the presence of 0.015-0.023 equivalent of a para-toluenesulfonic acid catalyst for 1, 0-1.25 hours to form diastereomeric esters (Vc) and (VIc) separable by column chromatography on silica gel
methanolysis of which by boiling in methanol in the presence of 0.008-0.020 equivalent of the pyridinium salt of para-toluenesulfonic acid catalyst for 1-1.25 hours leads to the formation of the desired products, isolated by silica gel column chromatography.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011120519/04A RU2501793C2 (en) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | Method of producing corey lactone enantiomeric derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011120519/04A RU2501793C2 (en) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | Method of producing corey lactone enantiomeric derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011120519A RU2011120519A (en) | 2012-11-27 |
| RU2501793C2 true RU2501793C2 (en) | 2013-12-20 |
Family
ID=49254547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011120519/04A RU2501793C2 (en) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | Method of producing corey lactone enantiomeric derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2501793C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749141A (en) * | 2016-12-23 | 2017-05-31 | 东北制药集团股份有限公司 | The purification process of lactone in a kind of benzoyl section |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106198808B (en) * | 2016-07-21 | 2018-09-11 | 长春百纯和成医药科技有限公司 | A kind of method that HPLC Analyze ＆ separates found lactone enantiomter to phenyl benzoyl section |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0501310A1 (en) * | 1991-02-27 | 1992-09-02 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Method for optical resolution of corey lactone diols |
-
2011
- 2011-05-20 RU RU2011120519/04A patent/RU2501793C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0501310A1 (en) * | 1991-02-27 | 1992-09-02 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Method for optical resolution of corey lactone diols |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Востриков Н.С. и др. Практичный вариантоптического разрешения производных лактондиола Кори, XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 25-20 сентября 2011 г., Тезисы докладов. Химия и технология материалов, включая наноматериалы, т.2, с.227 (подписано в печать 10.08.2011.) * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749141A (en) * | 2016-12-23 | 2017-05-31 | 东北制药集团股份有限公司 | The purification process of lactone in a kind of benzoyl section |
| CN106749141B (en) * | 2016-12-23 | 2019-11-12 | 东北制药集团股份有限公司 | The purification process of lactone in a kind of benzoyl section |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011120519A (en) | 2012-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101561171B1 (en) | Process for the preparation of f-series prostaglandins | |
| KR102107429B1 (en) | A method for synthesis of entecavir and intermediate compounds thereof | |
| JP2010540658A (en) | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogues | |
| AU2005250487A1 (en) | Intermediates for the preparation of analogs of halichondrin B | |
| US7897793B2 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives | |
| RU2501793C2 (en) | Method of producing corey lactone enantiomeric derivatives | |
| KR102051693B1 (en) | Dihydroorotic acid dehydrogenase inhibitor | |
| US5504107A (en) | Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof | |
| JP6643308B2 (en) | Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinyl boron compounds to 2-substituted-4-oxy-cyclopent-2-en-1-ones to yield prostaglandins and prostaglandin analogs | |
| JP2608089B2 (en) | 4-hydroxy-2-cyclopentenones and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPWO2020059646A1 (en) | Optically active cyclopentenone derivative | |
| CN108503619A (en) | The synthetic method of 1R, 2R, 3R- substituted cyclopentanone class compound | |
| WO2011126082A1 (en) | Method for producing acyloxypyranone compound, method for producing alkyne compound, and method for producing dihydrofuran compound | |
| EP0478062A1 (en) | In-situ preparation of diisopinocampheyl chloroborane | |
| JPS6296438A (en) | 4-hydroxy-2-cyclopentenone and production thereof | |
| KR20160070457A (en) | Process for Preparing Lubiprostone and Intermediate Therefor | |
| JP2012246301A (en) | Method for preparing prostaglandins f | |
| JP2005194190A (en) | Process for preparing 19-nor-vitamin d derivative | |
| JPH05339192A (en) | Preparation of optically active cyclobutanone | |
| EP3686208B1 (en) | Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor | |
| ES2328213B1 (en) | PROCEDURE FOR OBTAINING THE ZARAGOCIIC ACID AND DERIVED FROM IT. | |
| JP5318288B6 (en) | Method for preparing F-based prostaglandins | |
| JP3403761B2 (en) | 3,5-Dihydroxy-1-octen-7-ynes and method for producing the same | |
| JP2017510545A (en) | Method for synthesizing chiral 1-alkanol | |
| JP2004307420A (en) | Compound having cell death inhibitory action and method for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150521 |