RU2479304C1

RU2479304C1 - Stable solution of fenoterol hydrobromide

Info

Publication number: RU2479304C1
Application number: RU2012121976/15A
Authority: RU
Inventors: Александр Александрович Малин; Олег Ростиславович Михайлов; Николай Александрович Уваров
Original assignee: Шолекс Девелопмент Гмбх,
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2012-05-29
Publication date: 2013-04-20

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: present invention refers to medicine and describes a solution for producing an inhalation preparation containing fenoterol hydrobromide as an active agent, purified water and excipients with the excipients presented by sodium benzoate, an acidity regulator representing an organic acid in the following proportions, mg/ml: fenoterol hydrobromide 1.0-1.1; sodium benzoate 0.2-2.0; organic acid 1.4-1.7; purified water the rest provided pH makes 3.2-3.5.

EFFECT: solution has the high value of respirable fractions and high stability.

6 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a solution of highly effective pharmaceutical substance and excipients, which allows the formation of an aerosol of small particles in order to penetrate the bronchi and alveoli of the lungs.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.Bronchial asthma (BA) is one of the most common diseases of the respiratory system among people of all ages. In Russia, asthma affects 5 to 7% of the adult population. According to the severity of the disease: 30% of patients have a mild course of the disease, 50% have moderate severity and 20% have a severe form. AD is the cause of 0.4% of all cases of the appeal of the population for medical care, 1.4% - hospitalizations. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is another common chronic respiratory disease, which is accompanied by the presence of chronic recurrent inflammation of the bronchial wall. COPD is characterized by a steady progression, when even without exacerbation there is an increase in bronchial obstruction, the addition of complications, and patients gradually lose their ability to work. According to some reports, in Russia more than 11 million people suffer from COPD. Thus, there is a significant need for drugs that are effective against respiratory diseases, especially for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.

В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с преимущественным размером частиц от 0,5 до 5 мкм.In the practice of treating respiratory diseases, three main methods of aerosol formation are used. These are drugs that are under pressure and sprayed with an auxiliary substance - a propellant, inhalation powders, activated, as a rule, by inhalation of the patient, and solutions or suspensions sprayed with a special device - a nebulizer. Each of the methods has its own specific properties that make them preferred when used in different groups of patients, place of use, weather conditions, etc. The common feature of these methods is that the preparations should ensure the formation of a respirable fraction, i.e. form an aerosol cloud with a predominant particle size of from 0.5 to 5 microns.

Уровень техникиState of the art

Специфические свойства терапии с помощью небулайзеров - это возможность оказания помощи пациентам с выраженной бронхиальной обструкцией и дыхательной недостаточностью, что приводит к неспособности пациентов создать инспираторный поток и, как следствие, доставку препаратов двумя другими способами. Также небулирование может быть единственным способом лечения детей. Распыление растворов для небулирования оказывает меньшее раздражающее действие и уменьшает кашлевой эффект.The specific properties of therapy with nebulizers is the ability to help patients with severe bronchial obstruction and respiratory failure, which leads to the inability of patients to create an inspiratory flow and, as a result, drug delivery in two other ways. Nebulization may also be the only way to treat children. Spraying solutions for nebulization has a less irritating effect and reduces the cough effect.

В лечебной практике применяются небулайзеры различных конструкций, использующие энергию сжатого воздуха, ультразвука или приводящиеся в действие механическими устройствами. Наибольшее распространение получили компрессорные небулайзеры. Общее требование для всех типов небулайзеров - генерирование аэрозольного облака с размерами частиц от 0,5 до 10 мкм, желательно от 0,5 до 5,0 мкм, предпочтительно от 0,5 до 3,0 мкм. Такую узкую респирабельную фракцию возможно получить, только распыляя истинные растворы лекарственных веществ. Измерение респирабельной фракции в случае с небулированными препаратами возможно как с использованием импакторов, так и непосредственно измеряя размеры частиц в потоке воздуха, в частности методом лазерной дифракции. Измерения с помощью импакторов позволяет сразу получить массовое распределение и не зависит от формы частиц.In medical practice, nebulizers of various designs are used, using the energy of compressed air, ultrasound or driven by mechanical devices. The most common compressor nebulizers. A general requirement for all types of nebulizers is the generation of an aerosol cloud with particle sizes from 0.5 to 10 microns, preferably from 0.5 to 5.0 microns, preferably from 0.5 to 3.0 microns. Such a narrow respirable fraction can be obtained only by spraying true solutions of medicinal substances. The measurement of the respirable fraction in the case of non-boiled preparations is possible both using impactors and directly measuring the particle sizes in the air stream, in particular by laser diffraction. Measurements using impactors allows you to immediately get the mass distribution and does not depend on the shape of the particles.

При измерении дисперсности аэрозольного облака при небулировании следует учесть, что часть препарата не попадает в дыхательную систему пациентов, а рассеиваются в атмосфере или откладываются в небулайзере. Это связано с тем, что небулирование происходит постоянно, а дыхание пациентов дискретно. Использование небулайзеров с клапанами не решает полностью эту проблему. Поэтому при оценке эффективности препаратов с помощью импакторов следует оценивать фракцию мелких частиц по сравнению с количеством препарата, «вошедшего» в импактор.When measuring the dispersion of an aerosol cloud during nebulization, it should be taken into account that part of the drug does not enter the respiratory system of patients, but is scattered in the atmosphere or deposited in a nebulizer. This is due to the fact that nebulization occurs continuously, and the breathing of patients is discrete. Using nebulizers with valves does not completely solve this problem. Therefore, when evaluating the effectiveness of drugs using impactors, the fraction of fine particles should be evaluated in comparison with the amount of the drug that “entered” the impactor.

В состав растворов для небулирования, кроме активных фармацевтических субстанций и растворителей, могут добавляться вещества, обеспечивающие стабильность раствора при хранении - регуляторы кислотности, консерванты и антиоксиданты. Могут добавляться вещества, корректирующие вкус, регуляторы размеров частиц аэрозоля и др.In addition to active pharmaceutical substances and solvents, the substances that ensure the stability of the solution during storage, such as acidity regulators, preservatives, and antioxidants, can be added to the composition of nebulization solutions. Flavor-correcting substances, aerosol particle size regulators, etc. may be added.

Растворители и/или сорастворители выбираются из группы биологически приемлемых жидкостей, таких как вода, спирты, гликоли и т.д. Предпочтительным растворителем является вода.Solvents and / or cosolvents are selected from the group of biologically acceptable liquids such as water, alcohols, glycols, etc. A preferred solvent is water.

Например, известны растворы для ингаляций, в том числе для небулирования (заявка WO 2008102128), содержащие в качестве активных веществ бета-агонисты, включающие перечисленные выше вспомогательные вещества. Данный источник не обсуждает и не исследует влияния сочетаний вспомогательных веществ на величину респирабельной фракции.For example, inhalation solutions are known, including for nebulization (WO 2008102128), containing beta-agonists as active substances, including the above excipients. This source does not discuss or investigate the effect of combinations of excipients on the size of the respirable fraction.

Известны растворы фенотерола для лечения обструктивных заболеваний, без пропеллентов, содержащие в качестве вспомогательных веществ бензалкония хлорид, комплексообразователь, такой как EDTA, рН 3.2 (заявка WO 9827959). Составы направлены на улучшение растворимости для использования в небулайзерах. Однако для этого используют 70° спирт, что является нежелательным с точки зрения побочного воздействия на пациента.Known phenoterol solutions for the treatment of obstructive diseases, without propellants, containing benzalkonium chloride as a adjuvant, a complexing agent such as EDTA, pH 3.2 (application WO 9827959). The compositions are aimed at improving solubility for use in nebulizers. However, 70 ° alcohol is used for this, which is undesirable from the point of view of side effects on the patient.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать раствор для ингаляций Беротек (Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх) (http://medi.ru/doc/2556.htm), имеющий состав:As the closest analogue of the claimed drug can be called Berotek inhalation solution (Beringer Ingelheim Pharma GmbH) (http://medi.ru/doc/2556.htm), having the composition:

Фенотерол гидробромид 0,1 г;Fenoterol hydrobromide 0.1 g;

Бензалкония хлорид 0,01 г;Benzalkonium chloride 0.01 g;

Динатрия эдетата дигидрат 0,05 г;Disodium edetate dihydrate 0.05 g;

Хлористо-водородная кислота 1Н 0,0946 г;Hydrochloric acid 1H, 0.0946 g;

Вода очищенная до 100 мл.Purified water to 100 ml.

Респирабельная фракция активной субстанции измерена на 8-стадийном импакторе Андерсена (поток воздуха 28,5 л/мин, дискретное введение по 4 л через 5 с), препарат распылялся на небулайзере М2000, фирмы Маркос-Мифар, Италия. Респирабельная фракция, рассчитанная как отношение массы мелких частиц к массе от «вошедшей в импактор», составляет достаточно большую величину - около 70%, или 30% от ингалированного препарата.The respirable fraction of the active substance was measured on an Andersen 8-stage impactor (air flow 28.5 l / min, discrete injection of 4 l after 5 s), the drug was sprayed on an M2000 nebulizer, Marcos-Mifar, Italy. The respirable fraction, calculated as the ratio of the mass of small particles to the mass of the "included in the impactor", is a fairly large value - about 70%, or 30% of the inhaled drug.

Есть данные, что бензалкония хлорид может вызывать аллергические реакции, особенно у детей.There is evidence that benzalkonium chloride can cause allergic reactions, especially in children.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.The present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.

Данная задача решается новым составом раствора для получения препарата для ингаляционного введения, содержащим в качестве активного вещества фенотерола гидробромид, а в качестве вспомогательных веществ натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту, и очищенную воду, при следующем содержании компонентов, в мг/мл:This problem is solved by a new solution composition for the preparation for inhalation administration containing hydrobromide as an active substance of phenoterol, and benzoate as an auxiliary substance, an acidity regulator, which is an edible organic acid, and purified water, in the following components, in mg / ml:

фенотерол гидробромидfenoterol hydrobromide 1,0-1,11.0-1.1 натрия бензоатsodium benzoate 0,2-2,00.2-2.0 органическая кислотаorganic acid 1,4-1,71.4-1.7 вода очищеннаяpurified water остальноеrest

при условии, что рН составляет 3,2-3,5.provided that the pH is 3.2-3.5.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая эффективность.Technical result: a higher percentage of the respirable fraction of the active substance and, accordingly, higher efficiency.

В качестве активного вещества раствор содержит фенотерола гидробромид - 5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-1,3-бензолдиол гидробромид.As an active substance, the solution contains fenoterol hydrobromide - 5- [1-hydroxy-2 - [[2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] -1,3-benzenediol hydrobromide.

Он является избирательным адреноагонистом бета₂-адренорецепторов и оказывает в связи с этим более сильное, относительно длительное действие при бронхоспастических состояниях с меньшими побочными явлениями (тахикардия и другие нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы). Имеются сведения, что препарат оказывает бронхолитическое действие и одновременно усиливает функцию мерцательного эпителия и ускоряет мукоцилиарный транспорт.He is a selective adrenoagonist of beta ₂ -adrenoreceptors and therefore has a stronger, relatively long-lasting effect in bronchospastic conditions with fewer side effects (tachycardia and other disorders of the cardiovascular system). There is evidence that the drug has a bronchodilator effect and at the same time enhances the function of the ciliated epithelium and accelerates mucociliary transport.

Показания:Indications:

- приступы бронхиальной астмы или другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких);- attacks of bronchial asthma or other conditions with reversible obstruction of the airways (including chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease);

- профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения;- Prevention of asthma attacks due to physical stress;

- в качестве бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных препаратов (антибиотиков, муколитиков, ГКС);- as a bronchodilator before inhalation of other drugs (antibiotics, mucolytics, corticosteroids);

- проведение бронхорасширяющих тестов при исследовании функции внешнего дыхания.- conducting bronchodilator tests in the study of the function of external respiration.

Предложенный состав содержит натрия бензоат в концентрациях от 0,2 до 2,0 мг на мл раствора. Натрия бензоат особенно эффективен в кислых растворах с рН 4,5 и ниже и особенно эффективен против плесневых грибов, поражение которыми часто сопровождает болезни органов дыхания. При этом количество бензалкония можно значительно уменьшить или вообще отказаться от его использования. В частности, раствор может содержать до 0,05 мг/мл бензалкония хлорида. Проверка стабильности показала, что растворы фенотерола гидробромида стабильны при значениях рН 3,2-3,5; предпочтительно рН 3,2-3,3. В качестве регулятора кислотности мы предлагаем использовать пищевые органические кислоты, такие как яблочная, лимонная, винная, бензойная, салициловая, янтарная, особо предпочтительно - лимонная кислота. Испытания показали, что количество кислоты для достижения необходимого значения рН составляет предпочтительно около 1,5 мг/мл.The proposed composition contains sodium benzoate in concentrations from 0.2 to 2.0 mg per ml of solution. Sodium benzoate is especially effective in acidic solutions with a pH of 4.5 and lower and is especially effective against molds, the defeat of which often accompanies respiratory diseases. At the same time, the amount of benzalkonium can be significantly reduced or its use can be completely abandoned. In particular, the solution may contain up to 0.05 mg / ml benzalkonium chloride. The stability check showed that phenoterol hydrobromide solutions are stable at pH 3.2-3.5; preferably pH 3.2-3.3. As a regulator of acidity, we propose the use of food-grade organic acids such as malic, citric, tartaric, benzoic, salicylic, succinic, especially preferably citric acid. Tests have shown that the amount of acid to achieve the desired pH is preferably about 1.5 mg / ml.

Также возможно в частном случае выполнения изобретения добавление в раствор комплексообразователя, предпочтительно этилендиаминтетрауксусной кислоты в виде дигидрата двунатриевой соли (ЭДТА). ЭДТА является малотоксичным веществом с допустимым суточным потреблением 2,5 мг на кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.). Нами определена концентрация эффективного применения ЭДТА - от 0,1 до 1,0 мг/мл. Органолептические испытания такого раствора подтвердили отсутствие кашлевого эффекта.It is also possible in the particular case of the invention to add to the solution a complexing agent, preferably ethylenediaminetetraacetic acid, in the form of disodium dihydrate (EDTA). EDTA is a low-toxic substance with an allowable daily intake of 2.5 mg per kg of body weight (Guidelines for the safety of the use of excipients in medicines, Federal State Institution NCESMP, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow, 2004). We determined the concentration of the effective use of EDTA - from 0.1 to 1.0 mg / ml. Organoleptic tests of such a solution confirmed the absence of a cough effect.

Приготовление раствора фенотерола гидробромида заключалось в следующем.The preparation of the phenoterol hydrobromide solution was as follows.

В сосуде в воде очищенной растворяют расчетное количество натрия бензоата и комплексообразователь (если это в ходит в рецептуру). Раствор доводят до значения рН 3,2-3,5, прибавляя 1% раствор органической кислоты в воде очищенной. При перемешивании в раствор вводят необходимое количество фенотерола гидробромида. Так как раствор перед ингаляцией будет разводиться физиологическим раствором в зависимости от показания и размеров камеры небулайзера, расчет количества активной субстанции ведут из необходимости получить 0,1% раствор. После полного растворения еще раз контролируют значения рН и, если надо, корректируют. Готовый раствор фильтруют через стерилизующий мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм и разливают в стерильные стеклянные флаконы-капельницы.In a vessel in purified water, the calculated amount of sodium benzoate and the complexing agent are dissolved (if this is included in the recipe). The solution was adjusted to pH 3.2-3.5 by adding a 1% solution of organic acid in purified water. With stirring, the required amount of fenoterol hydrobromide is introduced into the solution. Since the solution will be diluted with physiological solution before inhalation, depending on the indication and size of the nebulizer chamber, the calculation of the amount of active substance is carried out from the need to obtain a 0.1% solution. After complete dissolution, the pH values are again monitored and, if necessary, adjusted. The finished solution is filtered through a sterilizing membrane filter with a pore size of 0.22 μm and poured into sterile glass dropper bottles.

Пример 1Example 1

Фенотерола гидробромидFenoterol hydrobromide - 2,521 г- 2.521 g Бензалкония хлоридBenzalkonium chloride 0,1 г0.1 g Натрия бензоатSodium Benzoate - 1,179 г- 1.179 g Лимонная кислотаLemon acid - 3,912 г- 3.912 g Водя для инъекцийWater for injection - до 2350 мл- up to 2350 ml рНpH - 3,23- 3.23

Пример 2Example 2

Фенотерола гидробромидFenoterol hydrobromide - 2,521 г- 2.521 g Натрия бензоатSodium Benzoate - 1,179 г- 1.179 g Лимонная кислотаLemon acid - 3,912 г- 3.912 g Водя для инъекцийWater for injection - до 2350 мл- up to 2350 ml рНpH - 3,23- 3.23

Пример 3Example 3

Фенотерола гидробромидFenoterol hydrobromide - 2,521 г- 2.521 g Натрия бензоатSodium Benzoate - 1,178 г- 1.178 g ЭДТАEDTA - 1,175 г- 1.175 g Лимонная кислотаLemon acid - 3,906 г- 3,906 g Водя для инъекцийWater for injection - до 2350 мл- up to 2350 ml рНpH - 3,21- 3.21

Растворы разливали в флаконы-капельницы стеклянные по 21-22 мл.The solutions were poured into glass dropper bottles of 21-22 ml.

ИспытанияTest

Препарат, полученный по вышеприведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для растворов для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в граммах или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой также респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой.The drug obtained by the above technology and the control drug were tested in accordance with the requirements established for solutions for inhalation of the European Pharmacopoeia. Of particular importance for inhaled preparations is the fraction of fine particles of active substances, measured in grams or percent and determined during aerodynamic tests. The size of this fraction, also called respirable, determines the effectiveness of the inhalation preparations intended for the treatment of respiratory organs. The determination of the respirable fraction is carried out using the devices described in the European and American Pharmacopoeias. The most commonly used is the eight-stage Andersen impactor (apparatus D of the European Pharmacopoeia), because it makes it possible to study in more detail the dispersed composition in the range from 0.5 microns to 10 or more microns. The European Pharmacopoeia establishes the conditions for the analysis - the volume of air pumped is 4 l, the flow rate is 28.3 l / min, although it allows the use of other speeds. However, each specific model of the Andersen impactor is designed for a specific air flow rate and cannot be used on another.

Для растворов по вышепредставленным примерам с помощью импактора Андерсена определили респирабельные фракции. Они составили от 84 до 91%. То есть существенно выше, чем у прототипа.For solutions, the respirable fractions were determined using the Andersen impactor using the above examples. They ranged from 84 to 91%. That is significantly higher than that of the prototype.

Аналитическое определение фенотерола гидробромида дало значение отклонения ниже установленного нормами среднего. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы очень высока.The analytical determination of fenoterol hydrobromide yielded a deviation value below the standard average. Thus, the uniformity of the released dose is very high.

Высокая стабильность растворов подтверждена в условиях ускоренного старения.High stability of solutions is confirmed under accelerated aging.

Claims

1. A solution for preparing a preparation for inhalation administration containing hydrobromide, purified water and excipients as the active substance of fenoterol, characterized in that it contains sodium benzoate, an acidity regulator, which is a food grade organic acid, with the following components in mg / ml:
fenoterol hydrobromide 1.0-1.1 sodium benzoate 0.2-2.0 organic acid 1.4-1.7 purified water rest,

provided that the pH is 3.2-3.5.

2. The solution according to claim 1, characterized in that as a food grade organic acid, citric acid is contained in an amount of 1.5 mg / ml of solution.

3. The solution according to claim 1 or 2, characterized in that the pH is 3.2-3.3.

4. The solution according to claim 1 or 2, characterized in that it further comprises a complexing agent, preferably ethylenediaminetetraacetic acid in the form of disodium salt dihydrate.

5. The solution according to claim 4, characterized in that it contains ethylenediaminetetraacetic acid in the form of disodium salt dihydrate in an amount of from 0.1 mg to 1.0 mg per ml of solution.

6. The solution according to claim 1 or 2, characterized in that it further comprises benzalkonium chloride in an amount up to 0.05 mg per ml of solution.