RU2473337C2 - Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом - Google Patents
Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2473337C2 RU2473337C2 RU2009142937/15A RU2009142937A RU2473337C2 RU 2473337 C2 RU2473337 C2 RU 2473337C2 RU 2009142937/15 A RU2009142937/15 A RU 2009142937/15A RU 2009142937 A RU2009142937 A RU 2009142937A RU 2473337 C2 RU2473337 C2 RU 2473337C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- tapentadol
- use according
- group
- average
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000008693 nausea Effects 0.000 abstract description 11
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 abstract description 11
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 abstract 1
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 54
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- -1 tilidine-naloxone Chemical compound 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 4
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003797 carpal joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000000511 carpometacarpal joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010072850 Sensitivity to weather change Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001827 electrotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложено применение тапентадола для изготовления лекарственного средства для лечения боли в связи с остеоартрозом, при котором в начале лечения количество принимаемого тапентадола постепенно повышается для избежания побочных эффектов (титрование от 25 мг два раза в день до 200 мг два раза в день). Показано снижение распространенности побочных эффектов лечения: дневной сонливости, тошноты, рвоты, головокружения и сухости во рту. 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.
Description
Изобретение относится к применению тапентадола для лечения боли в связи с остеоартрозом.
Остеоартроз (артроз, деформирующий артроз) является наиболее распространенным заболеванием суставов человека. Оно является динамическим, но медленно прогрессирующим, дегенеративным заболеванием хряща или другого тканевого комплекса сустава, особенно у пожилых людей, с периодическими воспалительными эпизодами. Оно может отличаться от других ревматических заболеваний отсутствием воспалительных параметров, ограниченной подвижностью, кратковременной тугоподвижностью суставов и их рентгенологическими признаками.
Остеоартроз или изнашивание и старение суставов является повреждением суставов, которое начинается с деградации хряща суставов. В тяжелых случаях оно в конечном итоге приводит к процессу трансформации в смежной кости, и поверхность сустава разрушается. Поэтому следствиями заболевания являются боль и тугоподвижность суставов с ограниченным движением. Суставы могут стать деформированными и становятся, в конце концов, полностью окостенелыми. Остеоартроз, как правило, прогрессирует медленно. В результате, оболочка хряща становится, прежде всего, тоньше и хондроциты становятся более метаболически активными. Изменения субхондральной трабекулы приводят к уменьшению разгрузки губчатой кости.
Восстанавливающаяся ткань подвергается большей нагрузке и по мере продвижения заболевания меняется равновесное состояние по отношению к разрушению. Рентгенограмма выявляет сужение поверхности сустава и формирование остеофитов по краям. Для дальнейших деталей является возможным, например, сослаться на D Höffler et al., AVP Therapieernpfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Arzneiverordnung in der Praxis, "Degenerative Gelenkerkrankungen", 2nd Edition 2001; and H Bröll et al., CliniCum, Special Edition September 2001, Konsensus-Statement, "Arthrose - Diagnostik % Therapie".
В принципе, все суставы могут быть подвержены артротическим изменениям. Однако наиболее часто подвергаются коленные суставы (гонартроз) и тазобедренные суставы (коксартроз), которые должны нести большое количество веса. Заболевание также часто возникает в малых позвоночных суставах (спондилоартроз) и в суставах пальцев. МКБ-10 (Международная классификация болезней 10-й редакции) определяет остеоартрозы тазобедренных суставов и коленных суставов как первичные заболевания хряща, связанные с болевыми ограничениями движения (боль, следующая за периодами пассивности, боль весовой нагрузки) или сложностями при ходьбе. Воспаление, такое как синовит, может быть, но не обязательно, установленным.
Основными и ранними симптомами остеоартроза являются боли (ранняя триада: боль, следующая за периодами пассивности, боль, вызванная усталостью, боль весовой нагрузки; поздняя триада: постоянная боль, ночная боль, мышечная боль). Указанное сопровождается ограничениями в движении, чувствительностью к изменениям погоды и хрустом. Случаи боли при остеоартрозе являются, во-первых, результатом раздражения в периартикулярных сухожилиях и соединительных связках, во-вторых, воспаления, растяжения капсулы суставов, реактивного выпота, повышенным давлением в субхондральной кости и микротрещин.
На ранних стадиях боль возникает только на весовую нагрузку и проходит, если движение продолжается, например при дальнейшей ходьбе, после нескольких минут. Когда сопровождается воспалением, типичными симптомами активированного остеоартроза является следующее: суставы являются болезненными, ощущается жар, и являются припухшими. Подвижность ограничена. Воспаление часто проходит даже без лечения. Это объясняет в основном эпизодическое течение остеоартроза: фазы более тяжелой боли и ограниченного движения чередуются фазами меньшей боли и хорошей подвижности. По мере продвижения заболевания признаки изнашивания и старения усиливаются, одна болевая фаза идет за другой более быстро. В конце концов, боль становится постоянной.
Существует вид пригодного лекарственного и нелекарственного лечения, которое может быть применено отдельно или в сочетании:
- общепринятые меры, например плавание, езда на велосипеде, целенаправленная гимнастика, применение технических вспомогательных средств, диет, и т.д.;
- физиотерапевтическое лечение, например, прогревающие компрессы, электротерапия и кинезотерапия, и т.д.;
- фармакотерапия;
- ортопедические средства, например бандажи, ортезы, и т.д.; и
- оперативное лечение, например трансплантация аутологичных хрящевых клеток, замена искусственных суставов, и т.д.
Европейская лига против ревматизма (EULAR) рекомендует для определения успеха специального лечения применять индекс Лекена, т.е. общую оценку врачом и оценку боли пациентом. В дополнение, к оценке припухлости, покраснения и сопротивления давлению сустава, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами рекомендует, чтобы боль и функция были оценены посредством индекса остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC) и индекса Лекена. Для лекарственных средств, применяемых для симптоматического лечения остеоартроза, Общество исследования остеоартроаза рекомендует шкалы для оценки болевого синдрома WOMAC как основного критерия и шкалы ограничения подвижности WOMAC, или индекс Лекена как второго критерия, дополнительно общую оценку врачом и пациентом.
Фармакотерапевтический спектр групп действующих веществ, пригодных для лечения остеоартроза, включает
- неопиоидные анальгетики, например парацетамол;
- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), например ацеметацин, ацетилсалициловая кислота, ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, мефенамовая кислота; тиапрофеновая кислота, индометацин, лоназолак, напроксен, проглуметацин, мелоксикам, пироксикам, рофекоксиб, целекоксиб;
- опиоидные анальгетики, например дигидрокодеин, трамадол, тилидин-налоксон, морфин, бупренорфин, оксикодон, фентанил и гидроморфон;
- подкожно вводимые антивоспалительные и гиперемические вещества;
- глюкокортикостероидные кристаллические суспензии для внутрисуставных инъекций; и
- другие действующие вещества для перорального приема или внутрисуставных инъекций, например глюкозамин, адеметионин, оксацепрол, гиалуроновая кислота, и т.д.
Опиоидные анальгетики не относятся к обычному спектру лекарственных средств для лечения остеоартроза, но являются неизбежными в определенных ситуациях. Однако традиционные опиоидные анальгетики иногда имеют значительные побочные эффекты, в частности запор, тошноту, рвоту, головную боль, седативный эффект, усталость, угнетение дыхания, и иногда падение кровяного давления. Эти побочные эффекты усложняют длительное лечение боли в связи с остеоартрозом. Поэтому лечение традиционными опиоидными анальгетиками в основном показаны, когда все другие варианты выбора лечения были исчерпаны, например в случае пациентов, которые не могут быть подвержены операции, но страдают от исключительной боли в состоянии покоя, которая не реагирует на другие вещества с анальгезирующим действием.
Существует условие для альтернативных фармакотерапевтических методов остеоартроза, характеризующихся эффективным контролем боли и сниженным профилем побочных эффектов.
Поэтому целью изобретения было найти композиции, которые являются эффективными в контролировании боли в связи с остеоартрозом и имеющие преимущества перед традиционными анальгетиками.
Указанная цель достигнута с помощью предмета формулы изобретения.
Изобретение относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства для лечения боли в связи с остеоартрозом.
Неожиданно было выявлено, что тапентадол, предпочтительно в качестве композиции пролонгированного высвобождения (ПВ) (синоним композиции продленного высвобождения (ПВ)), т.е. композиции с продленным высвобождением в значении Европейской Фармакопеи, сочетающей отличную эффективность в лечении боли в связи с остеоартрозом, с пониженным спектром побочных эффектов. Продленное высвобождение обычно понимается в значении модифицированного высвобождения, которое отличается от высвобождения традиционных лекарственных форм, вводимых тем же путем. Модификация высвобождения обычно достигается специальной конструкцией лекарственной формы или специальным способом изготовления.
Фигура 1 показывает схематическое представление схемы титрования, примененной в течение исследования эффективности тапентадола для лечения боли в связи с остеоартрозом.
Фигура 2 показывает схематическое представление эффективности тапентадол (100 мг и 200 мг) в сравнении с плацебо и оксикодоном.
Фигура 3 показывает математический анализ распределения сывороточных концентраций в пределах группы больных, следующих приему различных доз тапентадола.
Фигура 4 показывает математический анализ связи между сывороточными концентрациями тапентадола и его эффектом в отношении облегчения боли в группе больных на основе данных различных клинических исследований.
Тапентадол, т.е. (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, является синтетическим, центрально действующим анальгетиком, который является эффективным в лечении от умеренной до тяжелой, острой или хронической боли.
Тапентадол демонстрирует двойной механизм действия, с одной стороны, как агонист µ-опиоидного рецептора, и с другой стороны, как ингибитор переносчика норадреналина. У людей сродство тапентадола к рекомбинантно полученному µ-опиоидному рецептору является в 18 раз меньше, чем у морфина. Однако клинические исследования показали облегчающее боль действие тапентадола, которое является только в два или в три раза меньше, чем у морфина. Только слегка пониженная анальгезирующая эффективность с одновременно в 18 раз пониженным сродством к рекомбинантому µ-опиоидному рецептору показывает, что свойство тапентадола ингибировать переносчик норадреналина также содействует его анальгезирующей эффективности. Следовательно, можно придти к заключению, что тапентадол имеет анальгезирующую эффективность, подобную чистым агонистам µ-опиоидного рецептора, но имеет гораздо меньше побочных эффектов, связанных с µ-опиоидным рецептором. Композиция может быть применена в форме ее свободного основания, или в качестве соли, или сольвата. Изготовление свободного основания известно, например, из EP-A 693475.
Для целей описания, "тапентадол" означает (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и соответствующие фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических кислот, таких как, например, соляной кислоты, бромводорода и серной кислоты, и соли органических кислот, таких как метан сульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глютаминовой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, никотиновой кислоты, аминобензойной кислоты, альфа-кислоты, гиппуровой кислоты и аспарагиновой кислоты. Предпочтительной солью является хлористоводородная.
В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство является твердой лекарственной формой. Предпочтительно, лекарственное средство составлено для перорального приема. Однако другие лекарственные формы являются также возможными, например трансбуккальные, подъязычные, трансмукозальные, ректальные, внутрипоясничные, внутрибрюшинные, трансдермальные, внутривенные, внутримышечные, внутриягодичные, внутрикожные и подкожные.
В зависимости от лекарственной формы, лекарственное средство предпочтительно содержит подходящие аддитивы и/или вспомогательные вещества. Подходящие аддитивы и/или вспомогательные вещества, для целей изобретения, все являются веществами для достижения галеновых композиций, известных специалисту из уровня техники. Выбор из этих вспомогательных веществ и их количества осуществляется в зависимости от того, как лекарственное средство принимается, т.е. перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, трансбуккально или местно.
Подходящими для перорального применения являются лекарственные средства в форме таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранул, каплей, экстрактов или сиропов; подходящими для парентерального, наружного и ингаляторного приема являются растворы, суспензии, легко растворимые сухие лекарственные средства и спреи. Дополнительной возможностью являются суппозитории для ректального применения. Применение в депорастворенной форме фольги-носителя или пластыря, дополнительно с добавлением веществ, которые активируют проникновение через кожу, являются примерами подходящих форм применения для подкожного введения.
Примерами вспомогательных веществ и аддитивов для пероральных форм приема являются разрыхлители, лубриканты, связующие вещества, наполнители, формирующие высвобождение агенты, дополнительно растворители, отдушки, сахар, в особенности носители, разбавители, красители, антиокислители и т.д.
Для суппозиторий возможно применение, в числе других, восков и сложных эфиров жирной кислоты и для парентеральных способов приема, носителей, консервантов, замедляющих добавок и т.д.
Вспомогательными веществами могут быть, например: вода, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, декстроза, меласса, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, смола акации, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, полиоксиэтиленовые и полипропиленовые эфиры жирной кислоты, эфиры сорбитата и жирной кислоты, сорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, дубильная кислота, натрий хлорид, калий хлорид, магний хлорид, кальций хлорид, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, магний сульфат, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, калий йодид, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.
Изготовление этого лекарственного средства и фармацевтических композиций выполняется с помощью средств, устройств, способов и процессов, которые хорошо известны в уровне техники технологии приготовления лекарственных средств, таких, как описано, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, pa. (1985), в особенности в части 8, разделы 76-93.
Например, для твердой композиции, такой как таблетка, действующее вещество лекарственного средства может быть гранулировано с применением фармацевтического носителя, например традиционных компонентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат, или фармацевтически приемлемых смол и фармацевтических разбавителей, таких как вода, например, для того, чтобы сформировать твердую композицию, содержащую действующее вещество в гомогенном распределении. Гомогенное распределение понимается здесь в том значении, что действующее вещество является однородно распределенным по всей композиции, таким образом, что может легко быть поделено на равно эффективные отдельные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, драже. Твердая композиция затем разделяется на отдельные лекарственные формы. Таблетки или пилюли также могут быть покрыты, или составлены несколько иным способом, с целью обеспечения лекарственной формы с отсроченным высвобождением. Подходящими покрывающими композициями, в числе других, являются полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами как шеллак, например цетиловый спирт и/или ацетатцеллюлоза.
Количество тапентадола, надлежащее для приема пациентами, отличается в зависимости от веса пациента, способа приема и тяжести заболевания. В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство содержит тапентадол в количестве 10-300 мг, более предпочтительно 20-290 мг, еще более предпочтительно 30-280 мг, наиболее предпочтительно 40-260 мг, в качестве эквивалентной дозы, основанной на свободном основании.
Отсроченное высвобождение тапентадола возможно из композиций для перорального, ректального или подкожного приема. Предпочтительно, лекарственное средство составлено для приема один раз в день, для приема дважды в день (bid) или для приема три раза в день, с особенно предпочтительным приемом дважды в день (bid).
Отсроченное высвобождение тапентадола может, например, быть достигнуто ретардацией с помощью матрикса, покрытия или систем высвобождения с осмотическим действием (смотри, например, US-A-2005-58706).
В предпочтительном варианте осуществления, среднее значение сывороточных концентраций тапентадола, следуя приему лекарственного средства дважды в день в течение периода, по крайней мере, трех дней, более предпочтительно, по крайней мере, четырех дней и, в частности, по крайней мере, пяти дней, является в среднем, по крайней мере, 5,0 нг/мл, по крайней мере, 10,0 нг/мл, по крайней мере, 15,0 нг/мл, или, по крайней мере, 20,0 нг/мл, более предпочтительно, по крайней мере, 25,0 нг/мл, или, по крайней мере, 30,0 нг/мл, еще более предпочтительно, по крайней мере, 35,0 нг/мл, или, по крайней мере, 40,0 нг/мл, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 45,0 нг/мл, или, по крайней мере, 50,0 нг/мл и, в частности, по крайней мере, 55,0 нг/мл, или, по крайней мере, 60,0 нг/мл. Это означает, что тапентадол принимается в течение периода, по крайней мере, трех дней дважды в день и затем, предпочтительно через 2 ч после приема сывороточные концентрации измеряются. Достоверная числовая величина затем достигается как средняя величина для всех исследуемых пациентов.
В предпочтительном варианте осуществления, среднее значение сывороточных концентраций тапентадола в наибольшее 50% группы больных, которая предпочтительно содержит, по крайней мере, 100 пациентов, более предпочтительно в наибольшее 40%, еще более предпочтительно в наибольшее 30%, наиболее предпочтительно в наибольшее 20% и, в частности, в наибольшее 10% группы больных, следующих приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, более предпочтительно, по крайней мере, четырех дней и, в частности, по крайней мере, пяти дней, является в среднем меньше, чем 5,0 нг/мл, предпочтительно меньше, чем 7,5 нг/мл, еще более предпочтительно меньше, чем 10,0 нг/мл, наиболее предпочтительно меньше, чем 15,0 нг/мл и, в частности, меньше, чем 20,0 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления, среднее значение сывороточных концентраций тапентадола в наибольшее 50% группы больных, содержащей предпочтительно, по крайней мере, 100 пациентов, более предпочтительно в наибольшее 40%, еще более предпочтительно в наибольшее 30%, наиболее предпочтительно в наибольшее 20% и, в частности, в наибольшее 10% группы больных, следующих приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, более предпочтительно, по крайней мере, четырех дней и, в частности, по крайней мере, пяти дней, является в среднем больше, чем 300,0 нг/мл, более предпочтительно больше, чем 275,0 нг/мл, еще более предпочтительно больше, чем 250,0 нг/мл, наиболее предпочтительно больше, чем 225,0 нг/мл и, в частности, больше, чем 200,0 нг/мл.
Предпочтительно, среднее значение сывороточных концентраций тапентадола в, по крайней мере, 50% или 55% группы больных, которая предпочтительно содержит, по крайней мере, 100 пациентов, более предпочтительно в, по крайней мере, 60% или 65%, еще более предпочтительно в, по крайней мере, 70% или 75%, наиболее предпочтительно в, по крайней мере, 80% или 85% и, в частности, в, по крайней мере, 90% или 95% группы больных, следующих приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, более предпочтительно, по крайней мере, четырех дней и, в частности, по крайней мере, пяти дней, является в среднем в промежутке от 1,0 нг/мл до 500,0 нг/мл, более предпочтительно в промежутке от 2,0 нг/мл до 450,0 нг/мл, еще более предпочтительно в промежутке от 3,0 нг/мл до 400,0 нг/мл, наиболее предпочтительно в промежутке от 4,0 нг/мл до 350,0 нг/мл и, в частности, в промежутке от 5,0 нг/мл до 300,0 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления, процент стандартного отклонения (коэффициент отклонения) среднего значения сывороточных концентраций тапентадола, предпочтительно в группе больных из 100 пациентов, следующих приему лекарственного средства дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, более предпочтительно, по крайней мере, четырех дней и, в частности, по крайней мере, пяти дней, является наибольшее ±90%, более предпочтительно наибольшее ±70%, еще более предпочтительно наибольшее ±50%, наибольшее ±45%, или наибольшее ±40%, наиболее предпочтительно наибольшее ±35%, наибольшее ±30%, или наибольшее ±25% и, в частности, наибольшее ±20%, наибольшее ±15%, или наибольшее ±10%.
Предпочтительно, сывороточные концентрации являются средними величинами, полученными на основе измерений в группе больных из предпочтительно, по крайней мере, 10, более предпочтительно, по крайней мере, 25, еще более предпочтительно, по крайней мере, 50, еще более предпочтительно, по крайней мере, 75, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 100 и, в частности, по крайней мере, 250 пациентов. Квалифицированный специалист знает, как определить сывороточные концентрации тапентадола. В этом контексте, дается ссылка, например, на ТМ Tschentke et al., Drugs of the Future, 2006, 31(12), 1053.
В предпочтительном варианте осуществления
- лекарственное средство составлено для перорального приема;
- лекарственное средство является твердой и/или прессованной, и/или покрытой пленкой лекарственной формой; и/или
- лекарственное средство тапентадол имеет отсроченное освобождение из матрикса; и/или
- содержит лекарственное средство тапентадол в количестве от 0,001 до 99,999 мас.%, более предпочтительно 0,1-99,9 мас.%, еще более предпочтительно 1,0-99,0 мас.%, еще более предпочтительно 2,5-80,0 мас.%, наиболее предпочтительно 5,0-50,0 мас.% и, в особенности, 7,5-40,0 мас.% от общей массы лекарственного средства; и/или
- лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества; и/или
- лекарственное средство имеет общую массу в диапазоне от 25 до 2000 мг, более предпочтительно 50-1800 мг, еще более предпочтительно 60-1600 мг, еще более предпочтительно 70-1400 мг, наиболее предпочтительно 80-1200 мг и, в частности, 100-1000 мг; и/или
- лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из таблеток, капсул, пеллет и гранул.
Лекарственное средство может быть обеспечено как простая таблетка или как покрытая таблетка (например, как покрытая пленкой таблетка или драже). Таблетки являются обычно круглыми и двояковыпуклыми, но удлиненные формы являются также возможными. Гранулы, сфероиды, пеллеты, или микрокапсулы, которые применяются для заполнения саше или капсул, или спрессованы в распадающиеся таблетки, являются также возможными.
Лекарственные средства, содержащие, по крайней мере, 0,001-99,999% тапентадола, в частности низкие, активные дозы, являются предпочтительными для целей избежания побочных эффектов. Лекарственное средство содержит предпочтительно от 0,01% от массы до 99,99% от массы тапентадола, более предпочтительно 0,1-90,0% от массы, еще более предпочтительно 0,5-80,0% от массы, наиболее предпочтительно 1,0-50,0% от массы и, в частности, 5,0-20,0% от массы. Для избежания побочных эффектов может быть полезно в начале лечения повышать количество принимаемого тапентадола постепенно (титрование), чтобы дать человеку медленно привыкнуть к действующему веществу. Предпочтительно, тапентадол принимается вначале в дозе, которая является ниже анальгезирующе активной дозы.
Особенно предпочтительно, лекарственное средство имеет пероральную лекарственную форму, которая составлена для приема дважды в день, и содержит тапентадол в количестве от 20 до 260 мг в качестве эквивалентной дозы, основанной на свободном основании.
В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство имеет пероральную лекарственную форму с немедленным высвобождением тапентадола.
В соответствии с изобретением, тапентадол применяется для лечения боли в связи с остеоартрозом. Предпочтительно, остеоартроз выбирается из группы, состоящей из гонартроза, коксартроза и спондилоартроза.
Предпочтительно, болевой остеоартроз является остеоартрозом, как определено в соответствии с МКБ-10 (Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, издание ВОЗ, предпочтительно текст 2007 г.). Предпочтительно, остеоартроз выбирается из полиартроза [М15], коксартроза [М16], гонартроза [М17], остеоартроза первого пястно-запястного сустава [М18], другого вида остеоартроза [М19] и спондилеза [М47]. Ссылки в квадратных скобках относятся к номенклатуре МКБ-10.
Если остеоартроз является полиартрозом [М15], то предпочтительно выбирается из группы, состоящей из первичного генерализированного (остео)артроза [М15.0], узлов Гербедена (с артропатией) [М15.1], узлов Бушара (с артропатией) [М15.2], вторичного множественного остеоартроза (посттравматический полиартроз) [М15.3], эрозивного (остео)артроза [М15.4], другого полиартроза [М15.8] и полиартроза неуточненного (генерализированный (остео)артроз не уточненный иначе) [М15.9].
Если остеоартроз является коксартрозом [М16], то предпочтительно выбирается из группы, состоящей из первичного коксартроза двустороннего [М16.0], другого первичного коксартроза (одностороннего, или не уточненного иначе) [М16.1], коксартроза в результате дисплазии двустороннего [М16.2], других диспластических коксартрозов (односторонних, или не уточненных иначе) [М16.3], посттравматического коксартроза двустороннего [М16.4], других посттравматических коксартрозов (односторонних, или не уточненных иначе) [М16.5], других вторичных коксартрозов двусторонних [М16.6], других вторичных коксартрозов (односторонних, или не уточненных иначе) [М16.7] и коксартрозов неуточненных [М16.9].
Если остеоартроз является гонартрозом [М17], то предпочтительно выбирается из группы, состоящей из первичного гонартроза двустороннего [М17.0], другого первичного гонартроза (одностороннего, или не уточненного иначе) [М17.1], посттравматического гонартроза двустороннего [М17.2], других посттравматических гонартрозов (односторонних, или не уточненных иначе) [М17.3], других вторичных гонартрозов двусторонних [М17.4], других вторичных гонартрозов (односторонних, или не уточненных иначе) [М17.5] и гонартроза неуточненного [М17.9].
Если остеоартроз является остеоартрозом первого запястно-пястного сустава
[М18], то предпочтительно выбирается из группы, состоящей из первичного остеоартроза первого запястно-пястного сустава двустороннего [М18.0], других первичных остеоартрозов первого запястно-пястного сустава (односторонних, или не уточненных иначе) [М18.1], посттравматического остеоартроза первого запястно-пястного сустава двустороннего [М18.2], других посттравматических остеоартрозов первого запястно-пястного сустава (односторонних, или не уточненных иначе) [М18.3], других вторичных остеоартрозов запястно-пястного сустава двусторонних [М18.4], других вторичных остеоартрозов первого запястно-пястного сустава (односторонних, или не уточненных иначе) [М18.5] и остеоартроза первого запястно-пястного сустава неуточненного [М18.9].
Если остеоартроз является другим видом остеоартроза [М19], то предпочтительно выбирается из группы, состоящей из первичного остеоартроза других суставов (первичный остеоартроз не уточненный иначе) [М19.0], посттравматического остеоартроза других суставов (посттравматический остеоартроз не уточненный иначе) [М19.1], вторичного остеоартроза других суставов (вторичный остеоартроз не уточненный иначе) [М19.2], другого уточненного остеоартроза [М19.8] и остеоартроза неуточненного [М19.9].
Предпочтительно, боль является от умеренной до сильной. В предпочтительном варианте осуществления, боль выбирается из группы, состоящей из боли, следующей за периодами пассивности, боли весовой нагрузки, боли, вызванной усталостью, околосуставной боли при нагрузке, иррадиирующей боли (например, боль коленного сустава при коксартрозе), боли в состоянии покоя после проведения длительного времени в той же позиции, постоянной боли, спонтанной боли, боли при движении, ночной боли, мышечной боли, боли в конце амплитуды движения, костной боли как спонтанной боли и боли в состоянии покоя.
Даже если лекарственные средства в соответствии с изобретением проявляют только несколько побочных эффектов, для того чтобы избежать определенных видов зависимости, может быть полезным, например, также в дополнение к тапентадолу применять антагонисты морфина, в частности налоксон, налтрексон и/или леваллорфан.
Изобретение, кроме того, относится к способу лечения боли в связи с остеоартрозом, в котором тапентадол вводится пациенту в фармацевтически приемлемом количестве.
Следующие Примеры служат для дальнейшего объяснения изобретения, но не должны толковаться как ограничивающие.
Пример 1:
Объект:
Эффективность и переносимость тапентадола с пролонгированным высвобождением (ПВ) и оксикодона HCl с контролированным высвобождением (KB) сравнивались с плацебо у пациентов с от умеренной до тяжелой боли в связи с остеоартрозом коленного сустава.
Способы (рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование):
Пациенты (N=670) были произвольно выбраны и подвержены лечению на протяжении 28 дней дважды в день тапентадолом ПВ 100 мг, тапентадолом ПВ 200 мг, оксикодоном HCl KB 20 мг или плацебо. Доза титровалась в начале лечения. Основным критерием эффективности было среднее восприятие боли в течение предшествующих 24 часов во время последнего медицинского обследования (последний визит), основанное на визуальной аналоговой 100-мм шкале (ВАШ, 0 мм = отсутствие боли, 100 мм = невыносимая боль).
Исследование состояло из 14-дневной, двойной слепой фазы титрования (3 дня → 11 дней), за которым следовала 14-дневная двойная слепая поддерживающая фаза (при наивысшей дозе схемы титрования в каждом случае; смотри Фигуру 1):
- тапентадол ПВ 100 мг: 25 мг (bid) → 50 мг (bid) → 100 мг (bid);
- тапентадол ПВ 200 мг: 100 мг (bid) → 150 мг (bid) → 200 мг (bid);
- оксикодон HCl KB 20 мг: 10 мг (bid) → 10 мг (bid) → 20 мг (bid).
Результаты:
Отличие от вычисленной среднеквадратической ошибки (± стандартная ошибка) в среднем значении интенсивности боли в сравнении с плацебо было значительным для тапентадола ПВ 200 мг (- 8,4 мм [±3,30]; Р=0,021). Отличия от вычисленных среднеквадратических ошибок (± стандартная ошибка) в среднем значении интенсивности боли в сравнении с плацебо были следующие: для тапентадола ПВ 100 мг - 5,9 мм (±3,34; Р=0,142) и для оксикодона HCl KB 20 мг - 5,4 мм (±3,22; Р=0,091), т.е. тапентадол ПВ 100 и оксикодон HCl KB 20 мг показывают подобное поведение (смотри Фигуру 2).
Во всех группах, желудочно-кишечные нарушения (включающие тошноту, запор и рвоту) и нарушения нервной системы (включающие усталость и головокружение) были наиболее общими побочными эффектами:
| Побочные эффекты | Плацебо | Тапентадол ПВ 100 мг | Тапентадол ПВ 200 мг | Оксикодон HCl KB 20 мг |
| Желудочно-кишечные | 23% | 30% | 49% | 56% |
| Запор | 5% | 7% | 10% | 20% |
| Нервная система | 15% | 24% | 34% | 43% |
Математический анализ распределения сывороточных концентраций в пределах группы больных, следующих приему различных доз тапентадола, показан на Фигуре 3.
Клинические данные подтверждают, что тапентадол ПВ 200 мг является эффективным на протяжении 4 недель в лечении умеренной до тяжелой хронической боли в связи с остеоартрозом. В отношении желудочно-кишечных побочных эффектов и побочных эффектов, связанных с центральной нервной системой, клинические данные показывают, что тапентадол является лучше переносимым, чем оксикодон HCl.
Математический анализ связи между сывороточными концентрациями тапентадола и эффективностью в отношении облегчения боли в группе больных основан на данных различных клинических исследований, показан на Фигуре 4.
Примеры 2-4:
Объект:
Эффективность и переносимость тапентадола с немедленным высвобождением (НВ) и оксикодона HCl с немедленным высвобождением (НВ) были сравнены с плацебо у пациентов с от умеренной до тяжелой боли в связи с остеоартрозом коленного сустава или тазобедренного сустава.
Пример 2:
Способы (90-дневная III фаза, рандомизированное двойное слепое, с активным контролем гибкой дозы исследование)
Пациентам (N=878) в случайном порядке было назначено в соотношении 4:1 получать тапентадол НВ (50 или 100 мг каждые 4-6 часов, в зависимости от потребности; до 600 мг/день), или оксикодон HCl НВ (10 или 15 мг каждые 4-6 часов, в зависимости от потребности; до 90 мг/день).
Интенсивность боли на протяжении 24 часов до каждого визита фиксировалась от даты первого приема исследования до последнего визита включительно, используя показатели числовой шкалы с 11-ю делениями (0 = отстутствие боли, 10 = невыносимая боль). Переносимость была с первого дня лечения до второго дня после последнего дня исследования лечения.
Результаты:
Все 679 пациентов в группе тапентадола НВ и 170 пациентов в группе оксикодона HCl НВ были включены в анализирование эффективности и безопасности. Показания интенсивности боли были сходны между двумя группами в динамике времени. Средние показания интенсивности исходного уровня боли составляли 7,0 для группы тапентадола НВ и 7,2 для группы оксикодона HCl НВ. Эти величины понижались к концу двойного слепого периода до 4,9 и 5,2 для группы тапентадола НВ и группы оксикодона HCl НВ соответственно. Наиболее общими побочными эффектами были тошнота, рвота, головокружение, запор, головная боль и сонливость. Пациенты в группе тапентадола НВ имели значимо (Р<0,001 для всех измерений) ниже случаев тошноты (18%), рвоты (17%) и запора (13%) в сравнении с группой оксикодона HCl НВ (тошноты 29%; рвоты 30%; запора 27%), в то время как случаи сонливости, головокружения и головной боли были подобны в обеих группах. Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы для 0,7% пациентов в группе тапентадола НВ и 1,8% пациентов в группе оксикодона HCl НВ. Однако указанное не относилось к используемому действующему веществу.
Пример 3:
Способы (III фаза, рандомизированое двойное слепое исследование)
878 пациентам в случайном порядке было назначено принимать тапентадол НВ (50 или 100 мг; максимум 600 мг/день), или оксикодон HCl НВ (активный контроль; 10 или 15 мг; максимум 90 мг/день) каждые 4-6 часов на протяжении 90 дней. Группы лечения сравнивались с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хенселя.
Результаты:
Анализ включал 679 пациентов в группе тапентадола НВ и 170 пациентов в группе оксикодона HCl НВ. Пациенты, которые испытали действие опиоидов (т.е. пациенты, которые принимали опиоиды, по крайней мере, 5 дней в неделю на протяжении 30 дней перед скринингом), насчитывали 49,0% пациентов в группе тапентадола НВ и 48,2% пациентов в группе оксикодона HCl НВ. Средние значения показаний боли понижались от исходного уровня до конца исследования от 7,0 до 4,9 для тапентадола НВ и от 7,2 до 5,2 для оксикодона HCl НВ. Наиболее общими побочными эффектами были тошнота, рвота, головокружение, запор, головная боль и сонливость. Значимо реже (Р<0,001) желудочно-кишечные побочные эффекты появлялись в группе тапентадола НВ (тошнота 18%; рвота 17%; запор 13%), чем в группе оксикодона HCl НВ (тошнота 29%; рвота 30%; запор 27%), в то время как случаи головной боли, головокружения и сонливости были аналогичными в обеих группах. В основном, пациенты, которые не применяли опиоиды, имели больше побочных эффектов, хотя эта тенденция была менее выражена для тапентадола НВ, чем для оксикодона HCl НВ.
У пациентов, которые испытали действие опиоидов, рвота появлялась в 18% группы тапентадола НВ и в 39% группы оксикодона HCl НВ, в то время как тошнота была зафиксирована в 22% группы тапентадола НВ и 35% группы оксикодона HCl НВ. У пациентов с опытом применения опиоидов рвота была зафиксирована в 16% группы тапентадола НВ и 21% группы оксикодона HCl НВ, в то время как, с другой стороны, тошнота появлялась в 14% группы тапентадола НВ и 23% группы оксикодона НСl НВ. Опыт применения опиоидов не привел к снижению количества случаев запора в любой из двух групп (тапентадол НВ: опыт применения опиоида, 12%; отсутствие опыта применения опиоида, 14%) (оксикодон HCl НВ: опыт применения опиоида, 27%; отсутствие опыта применения опиоида, 27%).
Пример 4:
Способы (III фаза, рандомизированное двойное слепое, плацебоконтроллируемое исследование)
674 пациентам в случайном порядке было назначено принимать плацебо, тапентадол НВ 50 или 75 мг, или оксикодон HCl НВ 10 мг каждые 4-6 часов во время часов бодрствования. Результаты исследования включали суммарную величину интенсивности боли (SPID) на протяжении 5 дней (основная конечная точка), оценку переносимости и анализ возраста и стати для исследования потенциальных отличий между подгруппами группы людей.
Результаты:
666 случайно выбранных пациентов было включено в анализирование безопасности; 659 пациентов было включено в анализирование эффективности. В сравнении с плацебо, тапентадол НВ 50 и 75 мг продемонстрировал значимое улучшение уменьшения боли на основе оценки показателя 5-дневной SPID (Р<0,001). Группа оксикодона HCl НВ 10 мг также продемонстрировала значимые улучшения в отношении оценки показателя 5-дневной SPID (Р<0,001) в сравнении с плацебо группой, таким образом подтверждая точность теста. Основываясь на предварительно установленных критериях 5-дневной SPID, тапентадол НВ 50 и 75 мг были, по крайней мере, настолько эффективны, как и оксикодон HCl НВ 10 мг. Во всех группах активного лечения показатели 5-дневной SPID были подобны между пациентами <65 и ≥65 лет, и между подгруппами мужчин и женщин. Общие побочные эффекты включали желудочно-кишечные побочные эффекты и побочные эффекты, связанные с центральной нервной системой. В целом, количество случаев желудочно-кишечных побочных эффектов продемонстрировало зависимость от дозы для тапентадола НВ 50 и 75 мг (29% и 40% соответственно), которая была ниже, чем для оксикодона НСl НВ 10 мг (69%). Эта тенденция также была замечена в пределах подгрупп. Пациенты <65 и ≥65 лет отмечали меньше желудочно-кишечных побочных эффектов с тапентадолом НВ 50 мг (25% и 36% соответственно), чем с 75 мг (42% и 38% соответственно) и в обоих случаях они были ниже, чем с оксикодоном HCl НВ 10 мг (66% и 74% соответственно). В подгруппах мужчин и женщин желудочно-кишечные побочные эффекты были зафиксированы в 21% и 39% случаев соответственно с тапентадолом НВ 50 мг и 28% и 54% случаев соответственно с тапентадолом НВ 75 мг, в сравнении с 58% и 81% соответственно для оксикодона HCl НВ 10 мг.
Выводы
Клинические данные являются доказательством эффективности тапентадола НВ для лечения от умеренной до тяжелой боли в связи с остеоартрозом. В отношении желудочно-кишечных побочных эффектов, клинические данные показывают лучшую переносимость тапентадола в сравнении с оксикодоном HCl.
Claims (13)
1. Применение тапентадола для изготовления лекарственного средства для лечения боли в связи с остеоартрозом, при котором в начале лечения количество принимаемого тапентадола постепенно повышается для избежания побочных эффектов (титрование).
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что среднее значение сывороточной концентрации тапентадола, следуя приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, является в среднем, по крайней мере, 5,0 нг/мл.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что среднее значение сывороточной концентрации тапентадола в наибольшее 50% группы больных, следующих приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, является в среднем меньше, чем 5,0 нг/мл.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что среднее значение сывороточной концентрации тапентадола в наибольшее 50% группы больных, следующих приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, является в среднем больше, чем 300,0 нг/мл.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что среднее значение сывороточной концентрации тапентадола в, по крайней мере, 50% группы больных, следующих приему дважды в день, в течение периода, по крайней мере, трех дней, является в среднем в диапазоне от 1,0 нг/мл до 500,0 нг/мл.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство является твердой лекарственной формой.
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство составлено для перорального приема.
8. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для приема дважды в день (bid).
9. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит тапентадол в количестве от 10 до 300 мг.
10. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель; и/или состоит из общей массы в диапазоне от 25 до 2000 мг; и/или выбирается из группы, состоящей из таблеток, капсул, пеллет и гранул.
11. Применение по п.1, отличающееся тем, что остеоартроз выбирается из группы, состоящей из гонартроза, коксартроза и спондилоартроза.
12. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль является умеренной до сильной.
13. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль выбирается из группы, состоящей из боли, следующей за периодами пассивности, боли весовой нагрузки, боли, вызванной усталостью, околосуставной боли при нагрузке, иррадиирующей боли, боли в состоянии покоя после проведения длительного времени в той же позиции, постоянной боли, спонтанной боли, боли при движении, ночной боли, мышечной боли, боли в конце амплитуды движения и костной боли как спонтанной боли и боли в состоянии покоя.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102007019417A DE102007019417A1 (de) | 2007-04-23 | 2007-04-23 | Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose |
| DE102007019417.1 | 2007-04-23 | ||
| PCT/EP2008/003177 WO2008128739A1 (de) | 2007-04-23 | 2008-04-21 | Tapentadol zur schmerzbehandlung bei arthrose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009142937A RU2009142937A (ru) | 2011-05-27 |
| RU2473337C2 true RU2473337C2 (ru) | 2013-01-27 |
Family
ID=39500012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009142937/15A RU2473337C2 (ru) | 2007-04-23 | 2008-04-21 | Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090005458A1 (ru) |
| EP (3) | EP2148669B1 (ru) |
| JP (1) | JP5796959B2 (ru) |
| KR (4) | KR20190020849A (ru) |
| CN (2) | CN106619589A (ru) |
| AU (1) | AU2008241012B2 (ru) |
| CA (1) | CA2683779C (ru) |
| CY (1) | CY1115975T1 (ru) |
| DE (1) | DE102007019417A1 (ru) |
| DK (1) | DK2148669T3 (ru) |
| ES (1) | ES2528215T3 (ru) |
| HK (1) | HK1203160A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20141234T1 (ru) |
| IL (1) | IL201664A (ru) |
| MX (1) | MX2009011346A (ru) |
| NZ (1) | NZ580414A (ru) |
| PL (1) | PL2148669T3 (ru) |
| PT (1) | PT2148669E (ru) |
| RU (1) | RU2473337C2 (ru) |
| SI (1) | SI2148669T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008128739A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200907356B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1985292A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-29 | Grünenthal GmbH | Titration of tapentadol |
| PE20142368A1 (es) * | 2008-10-30 | 2015-02-04 | Gruenenthal Chemie | Formas de dosificacion del tapentadol novedosas y potentes |
| ES2538413T3 (es) * | 2008-12-22 | 2015-06-19 | Novartis Ag | Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P |
| SI2424514T1 (sl) * | 2009-04-30 | 2017-05-31 | Gruenenthal Gmbh | Tapentadol za zdravljenje revmatoidne artritične bolečine |
| US9238020B2 (en) * | 2010-04-21 | 2016-01-19 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug |
| EP3636629B1 (en) | 2010-07-23 | 2025-05-21 | Grünenthal GmbH | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| BR112013017302B1 (pt) | 2011-01-07 | 2021-12-07 | Novartis Ag | Composição farmacêutica em fase sólida |
| CZ304576B6 (cs) * | 2012-07-24 | 2014-07-16 | Zentiva, K.S. | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
| WO2016135644A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
| PL3377049T3 (pl) | 2015-11-17 | 2021-06-28 | Msn Laboratories Private Limited | Krystaliczne formy soli tapentadolu i sposób ich wytwarzania |
| US11434200B2 (en) | 2017-03-09 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| KR102733355B1 (ko) | 2019-10-02 | 2024-11-25 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 병렬 연결 셀의 연결 고장 검출 방법 및 시스템 |
| HUE059465T2 (hu) | 2020-11-10 | 2022-11-28 | Gruenenthal Gmbh | A tapentadol L-(+)- borkõsav-só késleltetett felszabadulású adagolási formája |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2150465C1 (ru) * | 1994-07-23 | 2000-06-10 | Грюненталь Гмбх | 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство |
| US20050058706A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-03-17 | Grunenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol |
| WO2007005716A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716646A (en) * | 1990-05-01 | 1998-02-10 | Smith; Steven A. | Methods and compositions for treating arthritis |
| US20050005870A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-13 | The Clorox Company | Composite absorbent particles |
| EP1612203B1 (en) * | 2004-06-28 | 2007-08-01 | Grünenthal GmbH | Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride |
-
2007
- 2007-04-23 DE DE102007019417A patent/DE102007019417A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-04-21 EP EP08749015.7A patent/EP2148669B1/de not_active Revoked
- 2008-04-21 WO PCT/EP2008/003177 patent/WO2008128739A1/de active Application Filing
- 2008-04-21 CN CN201611078452.7A patent/CN106619589A/zh active Pending
- 2008-04-21 PT PT87490157T patent/PT2148669E/pt unknown
- 2008-04-21 CN CN2008800131725A patent/CN103298463A/zh active Pending
- 2008-04-21 NZ NZ580414A patent/NZ580414A/en unknown
- 2008-04-21 HR HRP20141234AT patent/HRP20141234T1/hr unknown
- 2008-04-21 RU RU2009142937/15A patent/RU2473337C2/ru active
- 2008-04-21 ES ES08749015.7T patent/ES2528215T3/es active Active
- 2008-04-21 KR KR1020197005227A patent/KR20190020849A/ko not_active Ceased
- 2008-04-21 EP EP20152969.0A patent/EP3673903A1/de not_active Withdrawn
- 2008-04-21 KR KR20157003923A patent/KR20150027307A/ko not_active Ceased
- 2008-04-21 DK DK08749015.7T patent/DK2148669T3/en active
- 2008-04-21 EP EP14196353.8A patent/EP2857013A1/de not_active Ceased
- 2008-04-21 KR KR1020097024359A patent/KR20100017268A/ko not_active Ceased
- 2008-04-21 US US12/106,626 patent/US20090005458A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-21 KR KR1020177015130A patent/KR20170068608A/ko not_active Ceased
- 2008-04-21 AU AU2008241012A patent/AU2008241012B2/en active Active
- 2008-04-21 MX MX2009011346A patent/MX2009011346A/es active IP Right Grant
- 2008-04-21 PL PL08749015T patent/PL2148669T3/pl unknown
- 2008-04-21 CA CA2683779A patent/CA2683779C/en active Active
- 2008-04-21 JP JP2010504516A patent/JP5796959B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-21 SI SI200831342T patent/SI2148669T1/sl unknown
-
2009
- 2009-10-20 ZA ZA200907356A patent/ZA200907356B/xx unknown
- 2009-10-21 IL IL201664A patent/IL201664A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-02 HK HK15103768.7A patent/HK1203160A1/xx unknown
- 2010-09-03 US US12/875,728 patent/US20100331425A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-10-24 US US13/279,663 patent/US20120041071A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-30 CY CY20151100097T patent/CY1115975T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2150465C1 (ru) * | 1994-07-23 | 2000-06-10 | Грюненталь Гмбх | 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство |
| US20050058706A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-03-17 | Grunenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol |
| WO2007005716A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| [он-лайн] [найдено 2012-02-08] (Найдено из базы данных Derwent Patsearch). ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК ВАШИНГТОНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. - М.: Практика, 1995, с.634 раздел остеоартроз. * |
| MALONNE H. et al. Efficacy and tolerability of sustained-release tramadol in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the hip or knee: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther. 2004 Nov; 26(11): 1774-82. PMID: 15639689 Реферат [он-лайн] [найдено 2012-02-08] (Найдено из базы данных PubMed). * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2473337C2 (ru) | Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом | |
| PT2148670E (pt) | Titulação de tapentadol | |
| PT2701693T (pt) | Tapentadol para prevenção e tratamento de depressão e ansiedade | |
| ES2357355T3 (es) | Axomadol para el tratamiento del dolor en caso de artrosis. | |
| JP5856613B2 (ja) | 過敏性腸症候群の治療において使用するためのタペンタドール | |
| HK1140939B (en) | Tapentadol for treating pain from arthritis | |
| AU2015203219A1 (en) | Tapentadol for use in the treatment of irritable bowel syndrome | |
| HK1141436B (en) | Axomadol for treating pain from arthritis |