RU2471478C1 - Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2471478C1 RU2471478C1 RU2011149909/15A RU2011149909A RU2471478C1 RU 2471478 C1 RU2471478 C1 RU 2471478C1 RU 2011149909/15 A RU2011149909/15 A RU 2011149909/15A RU 2011149909 A RU2011149909 A RU 2011149909A RU 2471478 C1 RU2471478 C1 RU 2471478C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fraction
- naltrexone
- glycolide
- pharmaceutical composition
- microsphere
- Prior art date
Links
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229940057739 vivitrol Drugs 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к наркологии, и может быть использовано для лечения зависимости человека от алкоголя, наркотиков и токсических веществ. Инъецируемая внутримышечно фармацевтическая композиция с длительным высвобождением в качестве активного вещества содержит налтрексон. Дополнительно композиция содержит фармацевтически приемлемый растворитель и вспомогательные вещества и отличается тем, что активное вещество включено в первую и вторую фракции микросфер полилактид-ко-гликолида. Первая фракция микросфер характеризуется соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 50 мол.%: 50 мол.% и размером микросфер от 0,4 до 7 мкм. Вторая фракция микросфер характеризуется соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 75 мол.%: 25 мол.% и размером микросфер от 20 до 90 мкм. Массовая доля первой фракции от 0,01 до 0,15, а массовая доля второй фракции составляет от 0,99 до 0,85. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к наркологии и может быть использовано для лечения зависимости человека от алкоголя, наркотиков и токсических веществ. Применение композиции пролонгированного действия в соответствии с изобретением позволяет повысить эффективность лечения и снизить выраженность побочных эффектов за счет устранения дневных пиков налтрексона и уменьшения образования его метаболитов при парентеральном введении.
Сведения об известном уровне техники
Алкогольная зависимость (алкоголизм) является прогредиентным хроническим заболеванием, которое возникает в результате многочисленных факторов: генетической предрасположенности, воздействий окружающей среды, в том числе - общества, и др. Алкоголизм в России представляет значимую угрозу здоровью и благополучию населения: по оценкам специалистов в настоящее время до 10 миллионов человек зависимы от алкоголя и до 30 миллионов человек злоупотребляют им систематически.
Наркомания, особенно злоупотребление опиоидами, также представляет существенную проблему: по официальным данным в России зарегистрировано около 2,5 миллионов человек, зависимых от природных и синтетических наркотиков. По оценкам специалистов реконвалесценция в среде наркоманов составляет примерно 10%. Тем не менее страдающим наркоманией требуется паллиативная помощь, особенно - при возникновении угрозы их жизни.
Лечение алкогольной и наркотической зависимостей включает фазы детоксикации и реабилитации. Детоксикация, особенно при степенях опьянения, угрожающих жизни и здоровью, устраняет действие алкоголя или наркотика и его метаболитов, а также облегчает течение последующего абстинентного синдрома. Реабилитация направлена на возможно более полное восстановление нормальной работы систем организма, а также психоэмоциональной и поведенческой сфер пациента.
Традиционно в целях реабилитации используют психологические воздействия, например, гипно-суггестивную терапию, социотерапию, аутотренинг и т.д. Однако в последнее время получены достоверные свидетельства, что для реабилитации пациентов могут также успешно применяться и терапевтические средства. Подбор таких средств может быть осуществлен индивидуально, в частности - на основании генотипирования по генам дофаминовой, серотониновой, норадреналиновой и гаммааминомасляной кислоты систем нейромедиаторного обмена и психодиагностического тестирования, как описано в патенте RU №2402974 (опубл. 10.11.2010). Достаточно высокую эффективность для облегчения состояния пациентов, зависимых от алкоголя, наркотических и токсических веществ получили препараты, содержащие налтрексон в качестве активного вещества.
В патенте US №6264987 (опубл. 24.07.2001) раскрыт способ получения микрочастиц, включающий (а) обеспечение полимера, имеющего исходную молекулярную массу, (b) растворение полимера и нуклеофильного соединения в растворителе с образованием первой фазы, (с) объединение первой фазы со второй фазой под действием перемешивающих устройств с образованием эмульсии, (d) объединение эмульсии и экстракционной среды с образованием микрочастиц и (е) выдерживание первой фазы при температуре выдержки в течение времени выдержки перед стадией (с), где время выдержки выбирают таким образом, чтобы уменьшить исходную молекулярную массу настолько, что в результате достигается выбранная молекулярная масса полимера микрочастицы. В предпочтительном варианте нуклеофильным соединением является налтрексон. Также раскрыты микрочастицы, получаемые указанным способом.
В международной заявке WO 2001/089482 (опубл. 29.11.2001) раскрыт способ получения микрочастиц, имеющих выбранную молекулярную массу полимера, включающий
(а) приготовление первой фазы, содержащей нуклеофильное соединение, полимер, имеющий исходную молекулярную массу, и растворитель полимера,
(b) объединение первой фазы со второй фазой под действием перемешивающих устройств с образованием эмульсии,
(c) объединение эмульсии и экстракционной среды с образованием микрочастиц и
(d) выдерживание первой фазы при температуре выдержки в течение времени выдержки перед стадией (b) в течение времени выдержки, достаточного для уменьшения исходной молекулярной массы настолько, что в результате достигается выбранная молекулярная масса полимера микрочастицы. В предпочтительном варианте нуклеофильным соединением является налтрексон. Также раскрыты микрочастицы, получаемые указанным способом. В предпочтительном варианте нуклеофильным соединением является налтрексон. Также раскрыты микрочастицы и микроинкапсулированный активный агент, получаемые указанным способом.
В качестве ближайшего аналога рассматривается препарат пролонгированного действия «Вивитрол» для внутримышечных инъекций (производитель - Алкермес Инк., США), содержащий налтрексон, инкапсулированный в сополимер молочной и гликолевой кислоты (соотношение лактидных и гликолидных мономерных звеньев в сополимере составляет 75 мол.%: 25 мол.%). Растворителем является вода для инъекций, содержащая фармакологически обусловленные количества хлорида натрия, натрия карбоксиметилцеллюлозы и Полисорбата 20. По данным, приведенным производителем препарата, после внутримышечного введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом примерно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2-3 дня. Начиная приблизительно с 14 дня после введения препарата, его концентрация в плазме постепенно снижается, но измеримая концентрация сохраняется более 1 мес.
Приведенный профиль высвобождения имеет недостатки. Во-первых, быстрое высвобождение препарата при его введении на начальном пике небезопасно для малолетних пациентов, а также для тех, чей организм ослаблен заболеваниями, обусловленными алкоголизмом и/или наркоманией (например, почечная и/или печеночная недостаточность средней степени). Во-вторых, понижение концентрации налтрексона на второй-третий день ухудшает качество лечения. В частности, для выравнивания профиля концентрации необходимо введение формы с немедленным высвобождением, что не всегда безопасно и оправдано. При невозможности такого введения пребывание пациента в стационаре малопродуктивно, т.к. не приносит требуемого облегчения абстинентного синдрома. Кроме того, двухнедельный срок поддержания эффективной концентрации налтрексона в плазме недостаточен для оказания помощи в тяжелых случаях наркомании.
Следовательно, существует необходимость в расширении арсенала инъецируемых средств с длительным высвобождением налтрексона, в повышении длительности их эффективного действия, а также в снижении выраженности их побочных эффектов.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели многочисленные исследования и неожиданно установили, что указанные выше недостатки известного уровня техники могут быть преодолены созданием инъецируемой внутримышечно фармацевтической композиции с длительным высвобождением налтрексона, предназначенной для лечения алкоголизма, наркомании или токсикомании, в которой налтрексон включен в две фракции микросфер полилактид-ко-гликолида.
Первая фракция микросфер характеризуется размером от 0,4 до 7 мкм, при этом соотношение лактидных и гликолидных мономерных звеньев в полилактид-ко-гликолиде первой фракции составляет 50 мол.%:50 мол.%. Указанная фракция обеспечивает ускоренное высвобождение активного вещества в первые дни после введения.
Вторая фракция микросфер характеризуется размером от 20 до 90 мкм, при этом соотношение лактидных и гликолидных мономерных звеньев в полилактид-ко-гликолиде второй фракции составляет 75 мол.%: 25 мол.%. Указанная фракция обеспечивает более длительное высвобождение в последующие дни, обеспечивая определяемую концентрацию налтрексона на протяжении 1-1,5 месяцев.
Авторы установили, что достижения начального пика содержания налтрексона в плазме можно избежать при массовой доле первой фракций от 0,01 до 0,15 и массовой доле второй фракций от 0,99 до 0,85 соответственно. Более высокие значения массовой доли первой фракций обеспечивают лучшее выравнивание профиля высвобождения на начальном этапе лечения, тогда как более высокие значения массовой доли второй фракций обеспечивают поддержания эффективной концентрации налтрексона в плазме в течение более продолжительного времени.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает инъецируемую внутримышечно фармацевтическую композицию для лечения алкоголизма, наркомании или токсикомании с длительным высвобождением активного вещества, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый растворитель и вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что активным веществом является налтрексон, активное вещество включено в первую и вторую фракции микросфер полилактид-ко-гликолида, где полилактид-ко-гликолид первой фракции микросфер характеризуется соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 50 мол.%: 50 мол.% и размер микросфер первой фракции равен от 0,4 до 7 мкм, а полилактид-ко-гликолид второй фракции микросфер характеризуется соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 75 мол.%: 25 мол.% и размер микросфер второй фракции равен от 20 до 90 мкм, при этом массовая доля первой фракции составляет от 0,01 до 0,15, а массовая доля второй фракции составляет от 0,99 до 0,85 соответственно.
Сравнительные исследования профилей высвобождения налтрексона из препарата «Вивитрол» и из препарата в соответствии с вариантами осуществления изобретения показали, что предлагаемый препарат показывает более высокую скорость высвобождения в начальный период и обладает большей продолжительностью действия (Таблица 1).
| Таблица 1 | |||
| День | Концентрация налтрексона, перешедшего в среду растворения, % | ||
| Вивитрол | Препарат 1* | Препарат 2** | |
| 0 | 0 | 0,2 | 1 |
| 1 | 3,3 | 7,6 | 12,9 |
| 7 | 40,6 | 37,8 | 46,3 |
| 14 | 58,6 | 52,2 | 56,9 |
| 28 | 55,2 | 58,4 | 56,3 |
| * Препарат, полученный в соответствии с Примером 7 | |||
| ** Препарат, полученный в соответствии с Примером 8 | |||
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами, представляющими варианты его осуществления с достижением указанного технического результата.
Пример 1. Получение микрогранулята с продолжительным высвобождением налтрексона (вариант 1)
Полилактид-ко-гликолид с мольным соотношением мономеров 75:25 (1,5 г) растворяют в хлористом метилене (6,7 мл), затем к полученному органическому раствору добавляют налтрексон в виде основания (1,5 г) и перемешивают до полного растворения. Полученный органический раствор порциями при постоянном перемешивании вводят в 2% водный раствор поливинилового спирта с молекулярной массой 40 кДа (1,02 г) до получения суспензии микрогранулята. Полученный микрогранулят передают на стадию отмывки в реактор, где в течение 18 часов его отмывают, используя 1 л очищенной воды на 1,0 г микрогранулята. Токсичный хлористый метилен удаляют за счет диффузии растворителя при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон). После отмывки микрогранулят подвергают лиофильной сушке и стерилизуют, используя ионизирующее излучение.
Получают 1,9 г лиофилизированного микрогранулята со средним размером частиц 70 мкм.
Пример 2. Получение микрогранулята с продолжительным высвобождением налтрексона (вариант 2)
Полилактид-ко-гликолид с мольным соотношением мономеров 75:25 (1,5 г) растворяют в хлористом метилене (6,7 мл), затем к полученному органическому раствору добавляют налтрексон в виде основания (1,5 г) и перемешивают до полного растворения. Полученный органический раствор порциями при постоянном перемешивании вводят в 2% водный раствор поливинилового спирта (1,02 г) с молекулярной массой 40 кДа и 2% водный раствор метилцеллюлозы (динамическая вязкость раствора 92 сП) (1,02 г) до получения суспензии микрогранулята. Полученный микрогранулят передают на стадию отмывки в реактор, где в течение 18 часов его отмывают, используя 1 л очищенной воды на 1,0 г микрогранулята. Токсичный хлористый метилен удаляют за счет диффузии растворителя при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон). После отмывки микрогранулят подвергают лиофильной сушке и стерилизуют, используя ионизирующее излучение.
Получают 2,1 г лиофилизированного микрогранулята со средним размером частиц 50 мкм.
Пример 3. Получение микрогранулята с продолжительным высвобождением налтрексона (вариант 3)
Полилактид-ко-гликолид с мольным соотношением мономеров 75:25 (1,5 г) растворяют в этилацетате (11 мл). Отдельно в бензиловом спирте (2,5 мл) растворяют налтрексон в виде основания (1,5 г). Оба органических раствора смешивают с получением незначительно опалесцирующего раствора. Полученный раствор порциями при постоянном перемешивании вводятся в 2% водный раствор поливинилового спирта с молекулярной массой 40 кДа (1,02 г) и 2% водный раствор метилцеллюлозы (1,02 г) (динамическая вязкость раствора 92 сП) с получением суспензии микрогранулята. Полученный микрогранулят передают на стадию отмывки в реактор, где в течение 18 часов его отмывают, используя 1 л очищенной воды на 1,0 г микрогранулята. Токсичный хлористый метилен удаляют за счет диффузии растворителя при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон). После отмывки микрогранулят подвергают лиофильной сушке и стерилизуют, используя ионизирующее излучение.
Получают 1,9 г лиофилизированного микрогранулята со средним размером частиц 85 мкм.
Пример 4. Получение микрогранулята с продолжительным высвобождением налтрексона с пониженным содержанием хлористого метилена в микрокапсулах
Полилактид-ко-гликолид с мольным соотношением мономеров 75:25 (1,5 г) растворяют в хлористом метилене (6,7 мл), затем к полученному органическому раствору добавляют налтрексон в виде основания (1,5 г) и перемешивают до полного растворения. Полученный органический раствор порциями при постоянном перемешивании вводят в 2% водный раствор поливинилового спирта (1,02 г) с молекулярной массой 40 кДа и 2% водный раствор метилцеллюлозы (динамическая вязкость раствора 92 сП) (1,02 г) при постоянном нагревании (40-60°С) и перемешивании в течение длительного времени до получения суспензии микрогранулята. Полученный микрогранулят передают на стадию отмывки в реактор, где в течение 18 часов его отмывают, используя 1 л очищенной воды на 1,0 г микрогранулята. Токсичный хлористый метилен удаляют за счет диффузии растворителя при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон). После отмывки микрогранулят фракционируют пропусканием через систему стеклянных фильтров со средним размером пор 120-180 мкм (первичный фильтр для отделения неиспользуемой фракции) и 14-16 мкм (фильтр для отделения основной фракции). Далее основную фракцию подвергают лиофильной сушке и стерилизуют, используя ионизирующее излучение.
Получают 1,8 г лиофилизированного микрогранулята со средним размером частиц 60 мкм.
Пример 5. Получение микрогранулята с ускоренным высвобождением налтрексона (вариант 1)
Полилактид-ко-гликолид с мольным соотношением мономеров 50:50 (1,5 г) растворяют в хлористом метилене (5,0 мл), затем к полученному органическому раствору добавляют налтрексон в виде основания (1,5 г) и перемешивают до полного растворения. Полученный органический раствор при постоянном перемешивании порциями вводят в 2% водный раствор поливинилового спирта с молекулярной массой 40 кДа и 2% водный раствор метилцеллюлозы (динамическая вязкость раствора 92 сП) до получения суспензии микрогранулята. Далее микрогранулят передают на стадию отмывки в реактор, где в течение 18 часов его отмывают, используя 1 л очищенной воды на 1,0 г микрогранулята. Токсичный хлористый метилен удаляют за счет диффузии растворителя при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон) и подвергают лиофильной сушке и стерилизуют, используя ионизирующее излучение.
Получают 1,5 г лиофилизированного микрогранулята со средним размером частиц 5 мкм.
Пример 6. Получение микрогранулята с ускоренным высвобождением налтрексона (вариант 2)
Полилактид-ко-гликолид с мольным соотношением мономеров 50:50 (0,5 г) растворяют в хлористом метилене (12 мл), затем к полученному органическому раствору добавляют налтрексон в виде основания (0,2 г) и перемешивается до полного растворения. Полученный органический раствор при постоянном перемешивании порциями вводят в 120 мл 2% водного раствора поливинилового спирта с молекулярной массой 40 кДа, содержащего 2% метилцеллюлозы до получения суспензии микрогранулята. Далее микрогранулят передают на стадию отмывки в реактор, где в течение 18 часов его отмывают, используя 1 л очищенной воды на 1,0 г микрогранулята. Токсичный хлористый метилен удаляют за счет диффузии растворителя при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон) и подвергают лиофильной сушке и стерилизуют, используя ионизирующее излучение.
Получают 1,4 г лиофилизированного микрогранулята со средним размером частиц 3 мкм.
Пример 7. Получение фармацевтической композиции (вариант 1)
Микрогранулят с ускоренным высвобождением налтрексона, полученный в соответствии с Примером 5 (0,800 г, 5 мас.%), и микрогранулят с продолжительным высвобождением налтрексона, полученный в соответствии с Примером 1 (1,805 г, 95 мас.%), добавляют при постоянном перемешивании в 60 мл очищенной воды. Полученную смесь помещают в 5 флаконов (по 600 мкл/флакон), подвергают лиофильной сушке и окончательной стерилизации ионизирующим излучением. Доза налтрексона, содержащаяся в каждом флаконе, составляет 380 мг.
Пример 8. Получение фармацевтической композиции (вариант 2) микрогранулят с ускоренным высвобождением налтрексона, полученный в соответствии с Примером 5 (2,400 г, 15 мас.%), и микрогранулят с продолжительным высвобождением налтрексона, полученный в соответствии с Примером 1 (1,615 г, 85 мас.%), добавляют при постоянном перемешивании в 60 мл очищенной воды. Полученную смесь помещают в 5 флаконов (по 600 мкл/флакон), подвергают лиофильной сушке и окончательной стерилизации ионизирующим излучением. Доза налтрексона, содержащаяся в каждом флаконе, составляет 380 мг.
Пример 9. Исследование in vitro кинетики высвобождения налтрексона из микрогранулята
Количество налтрексона, перешедшего в раствор, определяют спектрофотометрически в соответствии со следующей методикой. Содержимое флакона ресуспендируют в среде, содержащей количества натрия дигидрофосфата моногидрата (Fluka, кат. №71504 или аналогичного качества), натрия гидрофосфата (Fluka, кат. №71640), натрия хлорида (х.ч., ГОСТ 4233-77), Tween 20 (J.Т.Baker, №X251-07) и натрия азида (Fluka, кат. №71290), достаточные для обеспечения изотоничности, физиологического уровня рН крови и бактериостатического действия. Объем суспензии доводят до 500 мл. Осмомоляльность полученной суспензии должна быть в пределах от 250 до 290 мОсм.
В течение всего исследования суспензию выдерживают на водяной бане при температуре 37,0±0,3°С. В 1, 7, 14 и 28 дни отбирают аликвоты 5,00 мл, фильтруют через мембранный фильтр из регенерированной целлюлозы с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первый 1 мл фильтрата. Оставшийся охлажденный фильтрат фотометрируют при длинах волн 283 и 450 нм, используя в качестве раствора сравнения среду растворения. Количество налтрексона, перешедшего из микросфер в раствор, определяют методом отношения поглощений, используя для калибровки стандартные растворы налтрексона с концентрациями от 0,01 мас.% до 0,1 мас.%. Результаты определения представляют в процентах от исходного содержания.
Claims (3)
1. Инъецируемая внутримышечно фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании или токсикомании с длительным высвобождением активного вещества, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый растворитель и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что активным веществом является налтрексон, активное вещество включено в первую и вторую фракции микросфер полилактид-ко-гликолида, где полилактид-ко-гликолид первой фракции микросфер характеризуется соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 50 мол.%: 50 мол.% и размер микросфер первой фракции равен от 0,4 до 7 мкм, а полилактид-ко-гликолид второй фракции микросфер характеризуется соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 75 мол.%: 25 мол.% и размер микросфер второй фракции равен от 20 до 90 мкм, при этом массовая доля первой фракции составляет от 0,01 до 0,15, а массовая доля второй фракции составляет от 0,99 до 0,85 соответственно.
2. Инъецируемая внутримышечно фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовая доля первой фракции составляет от 0,01 до 0,05, а массовая доля второй фракции составляет от 0,99 до 0,95 соответственно.
3. Инъецируемая внутримышечно фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовая доля первой фракции составляет от 0,10 до 0,15, а массовая доля второй фракции составляет от 0,90 до 0,85 соответственно.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011149909/15A RU2471478C1 (ru) | 2011-12-08 | 2011-12-08 | Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011149909/15A RU2471478C1 (ru) | 2011-12-08 | 2011-12-08 | Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2471478C1 true RU2471478C1 (ru) | 2013-01-10 |
Family
ID=48805924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011149909/15A RU2471478C1 (ru) | 2011-12-08 | 2011-12-08 | Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2471478C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2643329C1 (ru) * | 2016-09-14 | 2018-01-31 | Закрытое акционерное общество "ИФТ" (ЗАО "ИФТ") | Синтетический иммуноген для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ |
| RU2665629C1 (ru) * | 2017-10-05 | 2018-09-03 | Андрей Геннадьевич Борисов | Способ лечения алкоголизма |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| RU2310449C1 (ru) * | 2006-05-17 | 2007-11-20 | Руслан Геннадьевич Нервалев | Способ лечения опиоидной и/или алкогольной зависимости |
| RU2370257C2 (ru) * | 2004-04-22 | 2009-10-20 | Алкермес, Инк. | Составы с пролонгированным действием на основе налтрексона и способы их применения |
-
2011
- 2011-12-08 RU RU2011149909/15A patent/RU2471478C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| RU2370257C2 (ru) * | 2004-04-22 | 2009-10-20 | Алкермес, Инк. | Составы с пролонгированным действием на основе налтрексона и способы их применения |
| RU2310449C1 (ru) * | 2006-05-17 | 2007-11-20 | Руслан Геннадьевич Нервалев | Способ лечения опиоидной и/или алкогольной зависимости |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2643329C1 (ru) * | 2016-09-14 | 2018-01-31 | Закрытое акционерное общество "ИФТ" (ЗАО "ИФТ") | Синтетический иммуноген для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ |
| RU2665629C1 (ru) * | 2017-10-05 | 2018-09-03 | Андрей Геннадьевич Борисов | Способ лечения алкоголизма |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2982367B1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil | |
| KR100730440B1 (ko) | 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 | |
| EP3045162B1 (en) | Opioid formulations | |
| WO2003018015A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing drug abuse by pproducing musous membrane irritation | |
| EP1711124A1 (en) | Long-term delivery formulations and methods of use thereof | |
| Bragagni et al. | Improving the therapeutic efficacy of prilocaine by PLGA microparticles: Preparation, characterization and in vivo evaluation | |
| EP2910242B1 (en) | Durable analgetic sebacoyl dinalbuphine ester-plga controlled release formulation | |
| TW201717944A (zh) | 用於重症治療時之鎮靜方法及非口服調配物 | |
| KR102224918B1 (ko) | 도네페질 및 메만틴을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 복합 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| RU2471478C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона | |
| RU2309733C2 (ru) | Фармацевтическая система доставки витамина с и витамина е и применение комбинации витаминов с и е для профилактики или лечения состояний, связанных с окислительной нагрузкой | |
| EP3352735B1 (en) | Sustained release olanzapine formulations | |
| US20140112957A1 (en) | Analegisic (Sebacoyl dinalbuphine ester) PLGA controlled release formulation form | |
| KR20090050111A (ko) | 날트렉손 장기간 작용성 제형 및 이의 사용 방법 | |
| EP3866765B1 (en) | Injectable long-acting naltrexone microparticle compositions | |
| CN1091441C (zh) | 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用 | |
| CN114173765A (zh) | 用于治疗性治疗的包含加波沙朵的药物制剂 | |
| US10265300B2 (en) | Methods of treating seizure disorders | |
| Bala et al. | An Update on Biodegradable Microspheres Loaded with Naltrexone | |
| AU2010338249B2 (en) | Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine | |
| RU2817016C2 (ru) | Инъекционные композиции микрочастиц налтрексона длительного действия | |
| WO2022175973A1 (en) | An injectable composition for long term delivery of nalbuphine or nalbuphine ester prodrug or its salts and use thereof | |
| US20210052608A1 (en) | Methods of treating bacterial infections with minocycline | |
| CN118267362A (zh) | 一种爱地那非长效缓释注射剂及其制备方法和用途 | |
| KR101151342B1 (ko) | 에페리손 함유 필름코팅정제, 및 이의 제조방법 |