RU2443678C1 - Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture - Google Patents
Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture Download PDFInfo
- Publication number
- RU2443678C1 RU2443678C1 RU2010142521/04A RU2010142521A RU2443678C1 RU 2443678 C1 RU2443678 C1 RU 2443678C1 RU 2010142521/04 A RU2010142521/04 A RU 2010142521/04A RU 2010142521 A RU2010142521 A RU 2010142521A RU 2443678 C1 RU2443678 C1 RU 2443678C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- naphthoquinone
- culture
- fluorinated
- cancer cells
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 125000000182 1,4-naphthoquinonyl group Chemical class C1(C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)*)=O 0.000 title claims abstract 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SHAGBXUSURENQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)amino]acetic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(NCC(=O)O)=C(F)C(=O)C2=C1F SHAGBXUSURENQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 7
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- -1 3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino Chemical group 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 4
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODOWBQJUWIEMDS-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexafluoronaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(F)=C(F)C(=O)C2=C1F ODOWBQJUWIEMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 3
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTQXACZULRWFPY-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,7,8-pentafluoro-3-methylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C)=C(F)C(=O)C2=C1F XTQXACZULRWFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYLZTGLONDPRJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(NCCC(=O)O)=C(F)C(=O)C2=C1F IYLZTGLONDPRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXKCOKNCOSGJS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(NCCCC(=O)O)=C(F)C(=O)C2=C1F WHXKCOKNCOSGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAASHDQFQDDECQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-hydroxyethylthio)naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(SCCO)=C(SCCO)C(=O)C2=C1 MAASHDQFQDDECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJBNEFEIDZZCN-UHFFFAOYSA-N 7-aminoquinoline-5,8-dione Chemical class C1=CN=C2C(=O)C(N)=CC(=O)C2=C1 QHJBNEFEIDZZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- CUPFSRUOCULQSY-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5,8-dione Chemical class N1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 CUPFSRUOCULQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N quinoline-5,8-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=N1 NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области биоорганической химии и молекулярной биологии, а именно к фторированным производным 1,4-нафтохинона, содержащим аминокислотные фрагменты и обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.The invention relates to the field of bioorganic chemistry and molecular biology, in particular to fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone containing amino acid fragments and having cytotoxic activity against human cancer cells in culture.
Клетки млекопитающих обычно используют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в белках для передачи внеклеточного сигнала к внутриклеточным мишеням. Учитывая это, нарушение медиаторов передачи сигнала через фосфорилирование белков, а именно протеинкиназ и фосфатаз, связано с развитием большого числа заболеваний человека, включая раковые заболевания. Известно, что Cdc25A и Cd25B фосфатазы важны для контроля клеточного цикла и активируют циклинзависимые киназы, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток. Cdc25A и Cd25B фосфатазы человека обладают онкогенными свойствами и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. В связи с этим, они представляют интерес как мишени для антираковых препаратов [Boutros R., Dosier С., Ducommun В. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Среди большого числа различных исследованных соединений только некоторые производные нафтохинона [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs. 2000. V.18, P.149; Pesttell K.Е., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V.19. P.6607], и особенно нафтохинон NSC 95397 из National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] обладают способностью эффективно ингибировать Cdc25A фосфатазу.Mammalian cells typically use reversible phosphorylation of tyrosine residues in proteins to transmit an extracellular signal to intracellular targets. Given this, the violation of mediators of signal transmission through phosphorylation of proteins, namely protein kinases and phosphatases, is associated with the development of a large number of human diseases, including cancer. It is known that Cdc25A and Cd25B phosphatases are important for cell cycle control and activate cyclin-dependent kinases, which play an important role in the regulation of cell proliferation. Human Cdc25A and Cd25B phosphatases possess oncogenic properties and are overexpressed in various human cancer cells. In this regard, they are of interest as targets for anti-cancer drugs [Boutros R., Dosier C., Ducommun B. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Among the large number of different compounds studied, only some naphthoquinone derivatives [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs 2000. V.18, P.149; Pesttell K.E., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V. 19. P.6607], and especially naphthoquinone NSC 95397 from the National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] have the ability to effectively inhibit Cdc25A phosphatase.
Было показано, что пара-нафтохиноны, 7-аминохинолин-5,8-хинон и замещенные изохинолин-5,8-хиноны являются коровыми структурами для синтеза потенциальных ингибиторов Cdc25 фосфатаз; примером таких производных является соединение DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.Е. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo В., Nguyen Т., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Показано, что производные хинона инактивируют Cdc25B фосфатазу либо по реакции Михаэля, либо за счет окисления каталитически важного остатка цистеина [Brisson М., Nguyen Т., Wipf Р., et al., Mol. Pharmocol., 2005. V.68. Р.1810-1820]. Известно, что некоторые замещенные производные хинолин-5,8-хинона по положениям С(2), С(3) и С(4) являются эффективными ингибиторами Cdc25B фосфатазы и роста раковых клеток [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. Коровая структура пара-хинона входит в состав 14-ти широко используемых в клинике лекарственных препаратов и представляется фундаментальной для синтеза новых потенциальных ингибиторов ферментов, которые являются мишенями в антираковой терапии [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].It has been shown that para-naphthoquinones, 7-aminoquinolin-5.8-quinones and substituted isoquinolin-5.8-quinones are core structures for the synthesis of potential Cdc25 phosphatase inhibitors; an example of such derivatives is compound DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo B., Nguyen T., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Quinone derivatives have been shown to inactivate Cdc25B phosphatase either by Michael reaction or by oxidation of a catalytically important cysteine residue [Brisson M., Nguyen T., Wipf R., et al., Mol. Pharmocol., 2005. V.68. P.1810-1820]. It is known that some substituted quinoline-5,8-quinone derivatives at positions C (2), C (3) and C (4) are effective inhibitors of Cdc25B phosphatase and cancer cell growth [Cossy J., Belotti D., Brisson M. , et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. The crust structure of para-quinone is part of 14 widely used in the clinic drugs and appears to be fundamental for the synthesis of new potential enzyme inhibitors that are targets in anti-cancer therapy [Cossy J., Belotti D., Brisson M., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].
Известен тетрафторированный 2-(2-меркаптоэтанол)-3-метил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-нафтохинон (фторированный-Cpd 5), который обладает более высокой активностью в подавлении роста Нер3В клеток, чем исходный Cpd 5 (Ham W.H. et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Фторированный-Cpd 5 был получен по реакции 2-метил-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-меркаптоэтанолом.Known tetrafluorinated 2- (2-mercaptoethanol) -3-methyl-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-naphthoquinone (fluorinated-Cpd 5), which has a higher activity in suppressing the growth of Hep3B cells than the original Cpd 5 (Ham WH et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Fluorinated-Cpd 5 was obtained by the reaction of 2-methyl-3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-naphthoquinone with 2-mercaptoethanol.
Недостатками известного Cpd 5 соединения и его фторированного производного являются их высокая токсичность, поскольку они содержат атомы серы - тиоловые группы, которые легко окисляются (подвергаются окислительному стрессу) с образованием токсичных радикалов.The disadvantages of the known Cpd 5 compound and its fluorinated derivative are their high toxicity, since they contain sulfur atoms - thiol groups, which are easily oxidized (subjected to oxidative stress) with the formation of toxic radicals.
Наиболее ближайшим к заявляемым соединениям - прототипом, является средство, представляющее собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I):The closest to the claimed compounds - the prototype is a tool that represents a fluorinated derivative of 1,4-naphthoquinone of the General formula (I):
где 1) R1=NHC(СН3)3, R2, R3=F; 2) R1=NHCH2CH2SCH3, R2, R3=F; 3) R1=N(СН2СН3)2, R2, R3=F; 4) R1=N(CH2CH2)2O, R2, R3=F; 5) R1=NHCH2CH2CH2CH3, R2, R3=F; 6) R1=NHC6H5, R2, R3=F; 7) R1=N(CH3)CH2CH2OH, R2, R3=F; 8) R1, R3=NHCH2CH2CH2CH3, R2=F; 9) R1=N(CH2CH2OH)2, R2, R3=F; 10) R1=NHC6H5, R2=СН3, R3=F; 11) R1=ОСН3, R2, R3=F; 12) R1=NH(CH2)2SS(CH2)2HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R2, R3=F; 13) R1=NHC2H5, R2, R3=F; 14) R1=N+C5H5, R2=O-, R3=F; 15) R1=NHCH2CH2OH, R2, R2=F; 16) R1, R2=ОСН3, R3=F, обладающее цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре (патент RU 2387635, С2, 27.04.2010).where 1) R 1 = NHC (CH 3 ) 3 , R 2 , R 3 = F; 2) R 1 = NHCH 2 CH 2 SCH 3 , R 2 , R 3 = F; 3) R 1 = N (CH 2 CH 3 ) 2 , R 2 , R 3 = F; 4) R 1 = N (CH 2 CH 2 ) 2 O, R 2 , R 3 = F; 5) R 1 = NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , R 2 , R 3 = F; 6) R 1 = NHC 6 H 5 , R 2 , R 3 = F; 7) R 1 = N (CH 3 ) CH 2 CH 2 OH, R 2 , R 3 = F; 8) R 1 , R 3 = NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , R 2 = F; 9) R 1 = N (CH 2 CH 2 OH) 2 , R 2 , R 3 = F; 10) R 1 = NHC 6 H 5 , R 2 = CH 3 , R 3 = F; 11) R 1 = OCH 3 , R 2 , R 3 = F; 12) R 1 = NH (CH 2 ) 2 SS (CH 2 ) 2 HN (2-pentafluoro-1,4-naphthoquinonyl), R 2 , R 3 = F; 13) R 1 = NHC 2 H 5 , R 2 , R 3 = F; 14) R 1 = N + C 5 H 5 , R 2 = O - , R 3 = F; 15) R 1 = NHCH 2 CH 2 OH, R 2 , R 2 = F; 16) R 1 , R 2 = OCH 3 , R 3 = F, with cytotoxic activity against human cancer cells in culture (patent RU 2387635, C2, 04/27/2010).
Известные соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона или 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона (для соединения 10) с азот- и кислородцентрированными нуклеофилами.Known compounds are prepared by reacting hexafluoro-1,4-naphthoquinone or 2-methylpentafluoro-1,4-naphthoquinone (for compound 10) with nitrogen- and oxygen-centered nucleophiles.
Недостатком известных соединений является то, что они проявляют сильное различие в ингибировании роста раковых клеток различного типа и некоторые из них подавляют рост раковых и обычных клеток при почти одинаковых концентрациях.A disadvantage of the known compounds is that they exhibit a strong difference in inhibiting the growth of cancer cells of various types and some of them inhibit the growth of cancer and ordinary cells at almost the same concentrations.
Технической задачей данного изобретения является создание фторированных производных 1,4-нафтохинона, содержащих аминокислотные фрагменты и обладающих цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре, а также в меньшей степени подверженных реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.The technical task of this invention is the creation of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone containing amino acid fragments and possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture, as well as less prone to reactions with formation of radical derivatives toxic to cells in the processes of oxidative stress.
Поставленная техническая задача достигается предлагаемыми фторированными производными 1,4-нафтохинона общей формулы (II):The technical task is achieved by the proposed fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone of the general formula (II):
где:Where:
Предлагаемые соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона (III) с аминокислотой или ее эфиром и характеризуют с помощью методов элементного анализа или масс-спектроскопии высокого разрешения, спектров ЯМР 1Н и 19F. Ниже приведена общая схема получения заявляемых соединений:The proposed compounds are prepared by reacting hexafluoro-1,4-naphthoquinone (III) with an amino acid or its ether and are characterized by high resolution elemental analysis or mass spectroscopy, 1 H and 19 F NMR spectra. The following is a general scheme for preparing the claimed compounds:
где HR: 1)H2NCH2COOH; 2) H2NCH2COOC2H5; 3) H2N(CH2)5СООН; 4) H2N(СН2)3СООН; 5) H2N(CH2)2COOH; 6) HOOC(CH2)3NH2.where HR: 1) H 2 NCH 2 COOH; 2) H 2 NCH 2 COOC 2 H 5 ; 3) H 2 N (CH 2 ) 5 COOH; 4) H 2 N (CH 2 ) 3 COOH; 5) H 2 N (CH 2 ) 2 COOH; 6) HOOC (CH 2 ) 3 NH 2 .
Фторированные производные 1,4-нафтохинона в меньшей степени подвергаются реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса за счет отсутствия атомов серы и индукционного эффекта электроотрицательных атомов фтора, поэтому они могут быть более перспективными соединениями для направленного подавления развития раковых клеток, синтезирующих в повышенных количествах онкогенные протеинкиназы и фосфатазы.Fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are less reacted with the formation of radical derivatives toxic to cells in oxidative stress processes due to the absence of sulfur atoms and the induction effect of electronegative fluorine atoms, so they can be more promising compounds for the targeted suppression of the development of cancer cells synthesizing in increased amounts of oncogenic protein kinases and phosphatases.
В таблице 1 представлены заявляемые фторированные производные 1,4-нафтохинона и их структурные формулы. Физико-химические характеристики фторированных производных 1,4-нафтохинона представлены в таблице 2. Характеристики спектров ЯМР 1H и 19F представлены в таблице 3.Table 1 presents the inventive fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone and their structural formulas. Physico-chemical characteristics of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are presented in table 2. Characteristics of 1 H and 19 F NMR spectra are presented in table 3.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения предлагаемых соединений.The invention is illustrated by the following examples of specific production of the proposed compounds.
Пример 1.Example 1
Получение (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) уксусной кислоты (1). Раствор 0.147 г (1.96 ммоль) глицина в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 3 мл диоксана и перемешивали при комнатной температуре 23 дня. После очистки методом ТСХ (силикагель, незакрепленный слой, этилацетат) получили 0.147 г (61%) хинона (1) Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [М]+ 321.0055. C12H4F5NO4. Вычислено М 321.0055. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц):19F 2.0 уш.с. (F3), 23.2 д.т (J5,6 19.8, J5,7, J5,8 ~10) (F5), 19.6 д.д.т (J5,6, J6,7 ~20, J6,8 12.6, J3,6 3.5) (F6), 15.7 д.т (J5,7 10.3, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 25.6 д.т (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.8) (F8); 1H 4.13 д (2Н, СН2, 4.5).Preparation of (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid (1). A solution of 0.147 g (1.96 mmol) of glycine in 0.5 ml of water was pinned to a suspension of 0.200 g (0.75 mmol) of quinone (III) in 3 ml of dioxane and stirred at room temperature for 23 days. After purification by TLC (silica gel, loose layer, ethyl acetate), 0.147 g (61%) of quinone were obtained (1) Red-orange crystals, mp. > 120 ° C, with decomposition. Found [M] + 321.0055. C 12 H 4 F 5 NO 4 . Calculated M 321.0055. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 2.0 r.s. (F 3 ), 23.2 dt (J 5.6 19.8, J 5.7 , J 5.8 ~ 10) (F 5 ), 19.6 dd (J 5.6 , J 6.7 ~ 20, J 6.8 12.6, J 3.6 3.5) (F 6 ), 15.7 dt (J 5.7 10.3, J 6.7 , J 7.8 ~ 20) (F 7 ), 25.6 d. t (J 5.8 , J 6.8 ~ 12, J 7.8 19.8) (F 8 ); 1 H 4.13 d (2H, CH 2 , 4.5).
Пример 2.Example 2
Получение этилового эфира (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты (2). Смесь 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III), 0.157 г (1.13 ммоль) гидрохлорида этилового эфира глицина, 0.063 г (1.13 ммоль) КОН и 2 мл ДМСО перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (~5 мл), осадок отделяли на центрифуге, промывали водой и кристаллизовали из этанола. Выход хинона (2) 0.173 г (66%), красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [M]+ 349.0362. C14H8F5NO4. Вычислено М 349.0368. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 6.7 уш.с. (F3), 24.5 д.т (J5,6 19.6, J5,7, J5,8 ~11) (F5), 19.8 д.д.т (J5,6, J6,7 ~20, J6,8 12.2, J3,6 4.5) (F6), 15.8 д.т (J5,7 10.5, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 26.1 д.т (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.8) (F8); 1H 1.29 т (3Н, СН3, 7.2), 4.26 к (2Н, СН2, 7.2), 4.26 д.д (2Н, СН2, 3.8, 5.9), 5.89 уш.с (1Н, NH).Obtaining ethyl ester (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid (2). A mixture of 0.200 g (0.75 mmol) of quinone (III), 0.157 g (1.13 mmol) of glycine ethyl ester hydrochloride, 0.063 g (1.13 mmol) of KOH, and 2 ml of DMSO was stirred for 24 h at room temperature. Then water (~ 5 ml) was added, the precipitate was centrifuged, washed with water and crystallized from ethanol. The yield of quinone (2) 0.173 g (66%), red crystals, so pl. 139-142 ° C. Found [M] + 349.0362. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated M 349.0368. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 6.7 r.s. (F 3 ), 24.5 dt (J 5.6 19.6, J 5.7 , J 5.8 ~ 11) (F 5 ), 19.8 dd (J 5.6 , J 6.7 ~ 20, J 6.8 12.2, J 3.6 4.5) (F 6 ), 15.8 dt (J 5.7 10.5, J 6.7 , J 7.8 ~ 20) (F 7 ), 26.1 d. t (J 5.8 , J 6.8 ~ 12, J 7.8 19.8) (F 8 ); 1 H 1.29 t (3H, CH 3 , 7.2), 4.26 q (2H, CH 2 , 7.2), 4.26 dd (2H, CH 2 , 3.8, 5.9), 5.89 br s (1H, NH).
Пример 3Example 3
Получение 3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) масляной кислоты (4). Смесь 0.101 г (0.380 ммоль) хинона (III), 0.051 г (0.495 ммоль) γ-аминомасляной кислоты и 7 мл диоксана перемешивали 11 суток при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, растворитель удаляли в вакууме. Получили 0.108 г (81%) хинона (4), красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; F 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 5.7 уш.с. (F3), 22.7 д.д.д. (J5,6 19.0, J5,7 9.2, J5,8 12.2) (F5), 17.5 д.д.т. (J5,6, J6,7 ~19, J6,8 11.1, J3,6 4.3) (F6), 13.5 д.т. (J5,7 9.2, J6,7, J7,8 ~19) (F7), 24.6 д.т. (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.0) (F8); 1Н 1.94 (2Н, CH2), 2.40 т (2Н, CH2, 7.3), 3.60 м (2Н, СН2), 6.6 уш.с. (1Н, NH), 10.6 уш.с. (1Н, СООН).Preparation of 3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) butyric acid (4). A mixture of 0.101 g (0.380 mmol) of quinone (III), 0.051 g (0.495 mmol) of γ-aminobutyric acid and 7 ml of dioxane was stirred for 11 days at room temperature. The precipitate was separated in a centrifuge, the solvent was removed in vacuo. Received 0.108 g (81%) of quinone (4), red crystals, so pl. 192 ° C, with decomposition. Found,%: C 47.86; H 2.33; F 26.93. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 48.15; H 2.31; F 4.01. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 5.7 r.s. (F 3 ), 22.7 dd (J 5.6 19.0, J 5.7 9.2, J 5.8 12.2) (F 5 ), 17.5 d.t. (J 5.6 , J 6.7 ~ 19, J 6.8 11.1, J 3.6 4.3) (F 6 ), 13.5 dt (J 5.7 9.2, J 6.7 , J 7.8 ~ 19) (F 7 ), 24.6 d.t. (J 5.8 , J 6.8 ~ 12, J 7.8 19.0) (F 8 ); 1 H 1.94 (2H, CH 2 ), 2.40 t (2H, CH 2 , 7.3), 3.60 m (2H, CH 2 ), 6.6 br.s. (1H, NH), 10.6 br.s. (1H, COOH).
Пример 4Example 4
Получение пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты (6). Раствор 0.101 г (0.98 ммоль) γ-аминомасляной кислоты в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 2 мл диоксана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 суток. Растворители удаляли в вакууме водоструйного насоса, из сухого остатка экстрагировали хлороформом фракцию, обогащенную хиноном (6). Растворитель удаляли отгонкой, остаток очищали многократной перекристаллизацией из хлороформа. Получили 0.066 г (25%) хинона (6), желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; N 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 19.7 д.м (J3,6 4.7) (F3), 26.4 д.д.т (J5,6 19.7, J5,7, J5,8 ~12, J3,5 0.9) (F5), 21.0 д.д.т (J5,6, J6,7 ~19.5, J6,8 12.7, J3,6 4.7) (F6), 18.2 д.т (J5,7 11.7, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 27.6 д.т (J5,8, J6,8 ~12.3, J7,8 20.0) (F8); 1H 2.15 м (2Н, CH2), 2.32 т (2Н, CH2, 8.2), 3.42 т (2Н, СН2, 6.9), 5.75 уш.с (2Н, NH2).Preparation of pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-yl ester of 4-aminobutyric acid (6). A solution of 0.101 g (0.98 mmol) of γ-aminobutyric acid in 0.5 ml of water was pinned to a suspension of 0.200 g (0.75 mmol) of quinone (III) in 2 ml of dioxane. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 days. Solvents were removed in a vacuum of a water-jet pump; a fraction enriched in quinone was extracted from the dry residue with chloroform (6). The solvent was removed by distillation, the residue was purified by repeated recrystallization from chloroform. Received 0.066 g (25%) of quinone (6), yellow crystals, so pl. > 120 ° C, with decomposition. Found,%: C 47.83; H 2.34; N, 4.05. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 48.15; H 2.31; N, 4.01. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 19.7 dm (J 3.6 4.7) (F 3 ), 26.4 dd (J 5.6 19.7, J 5.7 , J 5.8 ~ 12, J 3.5 0.9) (F 5 ), 21.0 dt (J 5.6 , J 6.7 ~ 19.5, J 6.8 12.7, J 3.6 4.7) (F 6 ), 18.2 dt (J 5.7 11.7, J 6.7 , J 7.8 ~ 20) (F 7 ), 27.6 dt (J 5.8 , J 6.8 ~ 12.3, J 7.8 20.0) (F 8 ); 1 H 2.15 m (2H, CH 2 ), 2.32 t (2H, CH 2 , 8.2), 3.42 t (2H, CH 2 , 6.9), 5.75 br.s (2H, NH 2 ).
Пример 5Example 5
Проводили испытание влияния предлагаемых соединений на рост различных линий раковых клеток в культуре. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 выращивали в среде IMDM, клетки миеломы человека (линия RPMI 6228) выращивали с использованием среды RPMI 1640 с 40 мкг/мл гентамицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% СО2 в 96-луночных планшетах.Conducted a test of the effect of the proposed compounds on the growth of various cancer cell lines in culture. MCF-7 human mammary adenocarcinoma cells were grown in IMDM medium, human myeloma cells (line RPMI 6228) were grown using RPMI 1640 medium with 40 μg / ml gentamicin and in the presence of 10% fetal bovine serum manufactured by Biolot in an atmosphere with 5 % CO 2 in 96-well plates.
Для сравнения относительной активности всех соединений в одинаковых условиях их растворяли в ДМСО в высокой концентрации (10 мг/мл), а затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для получения серии растворов с нужной концентрацией. При использовании клеток аденокарциномы молочной железы после формированияTo compare the relative activity of all compounds under the same conditions, they were dissolved in DMSO in high concentration (10 mg / ml), and then the stock solution was diluted with DMSO to obtain a series of solutions with the desired concentration. When using breast adenocarcinoma cells after formation
50-70% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема) и следили за ростом клеточной культуры в течение 3-х суток.The studied preparations of
При использовании клеток линии миеломы человека, которая является суспензионной культурой, клетки рассевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл на лунку, концентрация 2×105 клеток/мл; через 12-24 часа добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема смеси в лунке).When using cells of the human myeloma line, which is a suspension culture, the cells were scattered in a 96-well plate in an amount of 100 μl per well, a concentration of 2 × 10 5 cells / ml; after 12-24 hours, the studied preparations of
Действие фторированных производных 1,4-нафтохинона на клетки MCF-7 и RPMI 6228 в культуре и подавление их роста проводили с помощью теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в формазан (МТТ-тест), который кристаллизуется внутри клетки. Так как у нежизнеспособных клеток ферменты не функционируют и отсутствуют кофакторы этого превращения, они не окрашиваются МТТ. Образовавшийся осадок формазана в жизнеспособных клетках растворяли в изопропаноле и его количество определяли спектрофотометрически по поглощению на длине волны λ=560 нм.The action of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone on MCF-7 and RPMI 6228 cells in culture and suppression of their growth was carried out using a test based on the ability of mitochondrial dehydrogenases to convert water-soluble 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) in formazan (MTT test), which crystallizes inside the cell. Since enzymes do not function in nonviable cells and there are no cofactors of this transformation, they are not stained with MTT. The resulting formazan precipitate in viable cells was dissolved in isopropanol and its amount was determined spectrophotometrically by absorption at a wavelength of λ = 560 nm.
В качестве положительного контроля использовали клетки, которые выращивали в отсутствие фторированных производных 1,4-нафтохинона. Было установлено, что ДМСО в использованной концентрации (1%) заметного влияния на рост раковых клеток не оказывает. Кроме того, установлено, что исследуемые соединения не влияют на окраску клеток в МТТ-тесте, если они добавлены в лунки с клетками непосредственно перед проведением теста.As a positive control used cells that were grown in the absence of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone. It was found that DMSO in the used concentration (1%) does not significantly affect the growth of cancer cells. In addition, it was found that the studied compounds do not affect the staining of cells in the MTT test, if they are added to the wells with cells immediately before the test.
Для оценки относительной активности всех предлагаемых соединений в подавлении роста раковых клеток были исследованы зависимости количества живых клеток от концентрации этих соединений. В качестве примера на фиг.1 приведены данные для трех из исследованных соединений. Определение концентрации соединений (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток на половину (50%), проводили с помощью МТТ-теста. На фиг.1 приведены данные для хинонов С-1 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота), С-2 (этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты) и С-6 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диокса-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты). Количество живых клеток в контроле (инкубация клеток без соединений) принимали за 100%.To assess the relative activity of all proposed compounds in suppressing the growth of cancer cells, the dependences of the number of living cells on the concentration of these compounds were investigated. As an example, figure 1 shows data for three of the investigated compounds. Determination of the concentration of compounds (C 50 ) at which the inhibition (inhibition) of cell growth occurs by half (50%) was carried out using the MTT test. Figure 1 shows the data for quinones C-1 (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid), C-2 (ethyl ether (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid) and C-6 (3,5,6,7,8-pentafluoro-1 4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-yl ester of 4-aminobutyric acid). The number of living cells in the control (incubation of cells without compounds) was taken as 100%.
С помощью таких кривых определяли концентрацию соединения (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток наполовину. Данные по влиянию заявляемых соединений (ингибирование на 50%, C50) на рост раковых клеток миеломы человека (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7), а также контрольных клеток мышиных фибробластов линии LMTK после инкубации в течение 48 ч приведены в табл.4, где *приведены усредненные данные для как минимум трех независимых экспериментов. **Для соединения 4 указано понижение количества жизнеспособных клеток в процентах в присутствии ингибитора в максимальной концентрации (25 мкг/мл), а для соединений 5 и 6 при этой концентрации заметного ингибирования роста клеток не обнаружено.Using these curves, the concentration of the compound (C 50 ) was determined at which the inhibition (inhibition) of cell growth by half occurs. Data on the effect of the claimed compounds (inhibition by 50%, C 50 ) on the growth of cancer cells of human myeloma (RPMI 6228) and human adenocarcinoma (MCF-7), as well as control cells of murine fibroblasts of the LMTK line after incubation for 48 hours are given in table .4, where * the averaged data for at least three independent experiments are given. ** For compound 4, a decrease in the number of viable cells in percent in the presence of an inhibitor at the maximum concentration (25 μg / ml) is indicated, and for
Из таблицы 4 видно, что предлагаемые соединения подавляют рост раковых клеток миеломы (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7) в культуре при концентрациях 3,2-63,5 мкМ (или 0,1-7,5 мкг/ мл). Большая часть новых фторированных производных 1,4-нафтохинона (соединения 1, 4-6) демонстрирует значения C50 в диапазоне 20-63,5 мкМ в случае двух типов раковых клеток (RPMI 6228 и MCF-7), в то время как соединения 2 и 3 ингибируют рост этих клеток в более низких концентрациях (3,2-11 мкМ).Table 4 shows that the proposed compounds inhibit the growth of cancer myeloma cells (RPMI 6228) and human adenocarcinoma (MCF-7) in culture at concentrations of 3.2-63.5 μm (or 0.1-7.5 μg / ml) . Most of the
Фторированные производные 1,4-нафтохинона являются ингибиторами Cdc25A и Cd25B фосфатаз, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. Поскольку модификация киназ должна вести к гибели клеток, фторированные производные 1,4-нафтохинона проявляют цитотоксичность (как и другие известные антираковые препараты) как по отношению к раковым, так и по отношению к нормальным соматическим клеткам млекопитающих. Однако фторированные 1,4-нафтохиноны в большей степени ингибируют именно раковые клетки, а не обычные клетки млекопитающих.Fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are inhibitors of Cdc25A and Cd25B phosphatases, which play an important role in the regulation of cell proliferation and are overexpressed in various human cancer cells. Since the modification of kinases should lead to cell death, fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone exhibit cytotoxicity (like other well-known anti-cancer drugs) both in relation to cancerous cells and normal mammalian somatic cells. However, fluorinated 1,4-naphthoquinones to a greater extent inhibit cancer cells, rather than ordinary mammalian cells.
Из табл.4 также видно, что подавление роста раковых клеток на 50% с помощью соединений 1, 2 и 3 происходит при концентрациях в 1,9-6,4 раз более низких, чем клеток нормальных фибробластов. Три соединения (4, 5 и 6), которые ингибируют рост раковых клеток двух типов (RPMI 6228 и MCF-7) примерно с одинаковой эффективностью (C50=40-63,5 мкМ), а заметного подавления роста клеток нормальных фибробластов не наблюдается даже при очень высоких концентрациях порядка 71-75 мкМ (25 мкг/мл). Полученные данные свидетельствуют о том, что некоторые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона могут оказаться очень перспективными для избирательного подавления роста раковых клеток. Таким образом, предлагаемые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона являются эффективными ингибиторами роста раковых клеток и являются потенциально перспективными для их использования в антираковой терапии.From table 4 it is also seen that the suppression of the growth of cancer cells by 50% with the help of
C14H8F5NO4. Вычислено М 349.0368.Red crystals, mp 139-142 ° C. Found [M] + 349.0362.
C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated M 349.0368.
Номер соединенияCell type
Connection number
Claims (1)
где
обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. Fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone of the general formula (II):
Where
possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010142521/04A RU2443678C1 (en) | 2010-10-18 | 2010-10-18 | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010142521/04A RU2443678C1 (en) | 2010-10-18 | 2010-10-18 | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2443678C1 true RU2443678C1 (en) | 2012-02-27 |
Family
ID=45852273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010142521/04A RU2443678C1 (en) | 2010-10-18 | 2010-10-18 | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2443678C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2499789C1 (en) * | 2012-11-01 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Alkylating fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
| RU2535676C1 (en) * | 2013-08-06 | 2014-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Phosphorus-containing fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives, possessing cytotoxic activity with respect to human cancer cells in culture |
| CN104530062A (en) * | 2015-01-07 | 2015-04-22 | 新乡医学院 | 1,4-naphthoquinone derivative and synthetic method thereof |
| RU2837261C2 (en) * | 2017-04-21 | 2025-03-28 | Юниверсити Оф Тасмания | Therapeutic compounds and methods |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2387635C1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-04-27 | Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (СО РАН) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
-
2010
- 2010-10-18 RU RU2010142521/04A patent/RU2443678C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2387635C1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-04-27 | Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (СО РАН) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Zakharova O.A. et al, Cytotoxicity of new n-butylamino and sulfur-containing derivatives of polyfluorinated 1,4-naphthoquinone, EUR. J. MED. CHEM., 2010, 45(1), 270-274. * |
| Zakharova О.D. et al, Cytotoxicity of new alkylamino- and phenylamino-containing polyfluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone, EUR. J. MED. CHEM., 2010, 45(6), 2321-2326. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2499789C1 (en) * | 2012-11-01 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Alkylating fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture |
| RU2535676C1 (en) * | 2013-08-06 | 2014-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Phosphorus-containing fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives, possessing cytotoxic activity with respect to human cancer cells in culture |
| CN104530062A (en) * | 2015-01-07 | 2015-04-22 | 新乡医学院 | 1,4-naphthoquinone derivative and synthetic method thereof |
| RU2837261C2 (en) * | 2017-04-21 | 2025-03-28 | Юниверсити Оф Тасмания | Therapeutic compounds and methods |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5606040A (en) | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group | |
| US5728830A (en) | Farnesyltransferase inhibitor | |
| DE2844292A1 (en) | PYRROLOBENZODIAZEPINE, THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF TUMOR DISEASES | |
| KR0185717B1 (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
| Pettit et al. | E-Combretastatin and E-resveratrol structural modifications: Antimicrobial and cancer cell growth inhibitory β-E-nitrostyrenes | |
| RU2443678C1 (en) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture | |
| WO2015154721A1 (en) | Isoacteoside derivative and preparation method and use thereof | |
| EP0401800A2 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| Kato et al. | In vitro and ex vivo free radical scavenging activities of carazostatin, carbazomycin B and their derivatives. | |
| US5637703A (en) | Derivatives of genistein | |
| Abd-Alla et al. | Synthesis and antibacterial activity of certain quinoline derivatives | |
| RU2387635C1 (en) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture | |
| Ruprich et al. | Design, synthesis and biological testing of cyclohexenone derivatives of combretastatin-A4 | |
| US4293700A (en) | 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same | |
| Ashby et al. | Synthesis of N7-hydroxyethylguanine and O6-hydroxyethylguanine Markers for the reaction of ethylene oxide (EO) with DNA | |
| RU2535676C1 (en) | Phosphorus-containing fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives, possessing cytotoxic activity with respect to human cancer cells in culture | |
| RU2499789C1 (en) | Alkylating fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture | |
| WO2009102083A1 (en) | Novel clitocybin derivatives, preparation method thereof and composition containing the extract of clitocybe aurantiaca kctc 11143bp or the novel clitocybin derivatives for prevention of aging as an active ingredient | |
| Al-Hazmi | Synthesis, spectroscopic characterizations and cytotoxic activities of some novel 1, 2-bis-(tetrasubstituted-benzylidene) hydrazine analogues | |
| Osawa et al. | Prunusols A and B, novel antioxidative tocopherol derivatives isolated from the leaf wax of Prunus grayana Maxim | |
| JP4413599B2 (en) | NOVEL COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME | |
| FR2950890A1 (en) | PROCESS FOR SYNTHESIZING 2-THIOHISTIDINE AND THE LIKE | |
| KR100630905B1 (en) | Cosmetic composition comprising salt of novel hydroxyaniline derivative | |
| EP0306904A2 (en) | Phosphoric acid diesters and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181019 |