[go: up one dir, main page]

RU2440991C2 - Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов - Google Patents

Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов Download PDF

Info

Publication number
RU2440991C2
RU2440991C2 RU2007111897/04A RU2007111897A RU2440991C2 RU 2440991 C2 RU2440991 C2 RU 2440991C2 RU 2007111897/04 A RU2007111897/04 A RU 2007111897/04A RU 2007111897 A RU2007111897 A RU 2007111897A RU 2440991 C2 RU2440991 C2 RU 2440991C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
independently
ring
halogen
membered saturated
Prior art date
Application number
RU2007111897/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007111897A (ru
Inventor
Дин М. УИЛСОН (US)
Дин М. УИЛСОН
Андреас П. ТЕРМИН (US)
Андреас П. ТЕРМИН
Хесус Э. ГОНСАЛЕС III (US)
Хесус Э. ГОНСАЛЕС III
Лев Т.Д. ФЭННИНГ (US)
Лев Т.Д. ФЭННИНГ
Тимоти Д. НЬЮБЕРТ (US)
Тимоти Д. НЬЮБЕРТ
Пол КРЕНИЦКИ (US)
Пол КРЕНИЦКИ
Прамод ДЖОШИ (US)
Прамод ДЖОШИ
Деннис Дж. ХАРЛИ (US)
Деннис Дж. ХАРЛИ
Урви ШЕТ (US)
Урви Шет
Джошуа С. БОДЖЕР (US)
Джошуа С. БОДЖЕР
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2007111897A publication Critical patent/RU2007111897A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2440991C2 publication Critical patent/RU2440991C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов, таких как NaV1.8. Последние играют центральную роль в генерации потенциалов действия во всех возбудимых клетках, таких как нейроны и миоциты, и могут быть использованы при лечении таких заболеваний, как эпилепсия, синдром раздраженной кишки, хроническая боль и др. В соединении формулы I:
Figure 00000600
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота замещенное кольцо, выбранное из: (A), (B), (C), (D) или (Е), которые указаны в формуле изобретения, где в кольце (А): каждый из m1 и n1 независимо равен 0-3, при условии, что m1+n1 равно 3-4; z1 равен 0-4; Sp1 представляет собой -О-, -S-, -NR'- или С1-С4алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо заменено -О-, при условии, что Sp1 соединен с карбонильной группой через атом, отличный от углерода; кольцо В1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое, гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В1 необязательно замещено w1 независимыми вариантами -R11, причем w1 равен 0-1; где в кольце (В): G2 представляет собой СН; каждый из m2 и n2 независимо равен 0-3, при условии, что m2+n2 равно 2-4; р2 равен 0-2; q2 равен 0 или 1; z2 равен 0-4; Sp2 представляет собой связь или C1-С6алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -О-. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 4 н. и 63 з. п. ф-лы, 4 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
Figure 00000533
Figure 00000534
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
Figure 00000538
Figure 00000539
Figure 00000540
Figure 00000541
Figure 00000542
Figure 00000543
Figure 00000544
Figure 00000545
Figure 00000546
Figure 00000547
Figure 00000548
Figure 00000549
Figure 00000550
Figure 00000551

Claims (67)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000552

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота замещенное кольцо, выбранное из:
Figure 00000553
Figure 00000554
Figure 00000555

Figure 00000556
или
Figure 00000557

где в кольце (А):
каждый из m1 и n1 независимо равен 0-3, при условии, что m1+n1 равно 3-4;
z1 равен 0-4;
Sp1 представляет собой -О-, -S-, -NR′- или С1-С4алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо заменено -О-, при условии, что Sp1 соединен с карбонильной группой через атом, отличный от углерода;
кольцо В1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо,
содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В1 необязательно замещено w1 независимыми вариантами -R11, причем w1 равен 0-1;
где в кольце (В):
G2 представляет собой СН;
каждый из m2 и n2 независимо равен 0-3, при условии, что m2+n2 равно 2-4;
р2 равен 0-2;
q2 равен 0 или 1;
z2 равен 0-4;
Sp2 представляет собой связь или C1-С6алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -О-;
кольцо В2 представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, где кольцо В2 необязательно замещено w2 независимыми вариантами -R12, где w2 равен 0-2;
где в кольце (С) или в кольце (D):
G3 представляет собой -N-, -CH-NH- или -CH-CH2-NH-;
каждый из m3 и n3 независимо равен 0-3, при условии, что m3+n3 равно 2-4;
p3 равен 0-2;
z3 равен 0-4;
каждый RXX представляет собой водород, C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где RXX необязательно замещен w3 независимыми вариантами -R13, где w3 равен 0-3; при условии, что оба RXX одновременно не представляют собой водород;
RYY представляет собой водород, -CO2R′ или -CON(R′)2;
где в кольце (Е):
каждый из m4 и n4 независимо равен 0-3, при условии, что m4+n4 равно 2-4;
p4 равен 1-2;
z4 равен 0-1;
ZYZ представляет собой C1-С6алифатическую группу, выбранную из алкила или циклоалкила, необязательно замещенную w4 независимыми вариантами -R14, где w4 равен 0-1;
каждый х и y независимо равен 0-4;
W представляет собой ORXY;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген;
каждый вариант R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
2. Соединение по п.1, в котором х равен 1 и R3 находится в 6- или 7-положении хиназолинового кольца.
3. Соединение по п.2, в котором R3 выбирают из -Cl, -СН3, -СН2СН3, -F или -CN.
4. Соединение по п.3, в котором х равен 1 и R3 находится в 7-положении хиназолинового кольца и представляет собой -СН3.
5. Соединение по п.1, в котором y равен 0.
6. Соединение по п.1, в котором y равен 1.
7. Соединение по п.6, в котором R5 представляет собой галоген в 6-положении.
8. Соединение по п.1, в котором каждый из z1, z2, z3 и z4 равен 0.
9. Соединение по п.1, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-A:
Figure 00000558

где каждый из m1 и n1 независимо равен 0-3, при условии, что m1+n1 равно 3-4;
Sp1 представляет собой -О-, -S-, -NR1- или С1-С4алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо замещено -О-, при условии, что Sp1 соединен с карбонильной группой через атом, отличный от углерода;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или -CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген;
каждый х и y независимо равен 0-4;
z1 равен 0-4;
кольцо В1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В1 необязательно замещено w1 независимыми вариантами -R11, причем w1 равен 0-1;
каждый вариант R11 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
10. Соединение по п.9, в котором Sp1 представляет собой -О-, -О-СН2-, -S- или -NH-, или -NH-CH2-.
11. Соединение по п.9, в котором каждый из m1 и n1 равен 2.
12. Соединение по п.9, в котором В1 представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В1 необязательно замещено w1 независимыми вариантами -R11, причем w1 равен 0-1.
13. Соединение по п.12, в котором кольцо В1 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидро[2Н]пиранил.
14. Соединение по п.9, в котором Sp1 представляет собой О или -О-СН2- и n1 и m1 оба одновременно равны 2.
15. Соединение по п.9, в котором: каждый n1 и m1 равен 2;
RXY представляет собой водород;
y равен 0 или 1, и R5 представляет собой фтор;
х равен 1, и R3 представляет собой Me в 7-положении или фтор в 6-положении;
z1 равен 0;
Sp1 представляет собой -О-СН2-;
w1 равен 0; и
кольцо В1 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тетрагидро[2Н]пиран-4-ил.
16. Соединение по п.1, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-B:
Figure 00000559

где G2 представляет собой СН;
каждый из m2 и n2 независимо равен 0-3, при условии, что m2+n2 равно 2-4;
p2 равен 0-2;
q2 равен 0 или 1;
z2 равен 0-4;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или -CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
Sp2 представляет собой связь или C1-С6алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо замещены -О-;
кольцо В2 представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, где кольцо В2 необязательно замещено w2 независимыми вариантами -R12, где w2 равен 0-2;
каждый вариант R12 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или С1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R1 независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
17. Соединение по п.16, в котором р2 равен 1 или 2.
18. Соединение по п.16, в котором каждый m2 и n2 равен 1 или 2.
19. Соединение по п.16, в котором m2 равен 1, и n2 равен 2.
20. Соединение по п.16, в котором n2 равен 1, и m2 равен 3.
21. Соединение по п.16, в котором Sp2 представляет собой -О- или -О-СН2-.
22. Соединение по п.16, в котором кольцо В2 представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, причем кольцо В2 необязательно замещено w2 независимыми вариантами -R12, причем w2 равен 0-4.
23. Соединение по п.22, в котором кольцо В2 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидро[2Н]пиранил.
24. Соединение по п.16, в котором
Sp2 представляет собой связь, О или -О-СН2-;
p2 равен 1;
R представляет собой водород; и
n2 равен 1, и m2 равен 2 или 3.
25. Соединение по п.16, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-B-i или формулу I-B-ii:
Figure 00000560
или
Figure 00000561

в которой m2 равен 2 или 3;
Sp2 представляет собой -О- или -О-СН2;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или -CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
кольцо В2 представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, где кольцо В2 необязательно замещено w2 независимыми вариантами -R12, где w2 равен 0-2;
каждый вариант R12 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
26. Соединение формулы I-B-i по п.25, в котором:
p2 равен 1;
m2 равен 3;
Sp2 представляет собой -О-;
y равен 0 или 1, и R5 представляет собой фтор;
х равен 1, и R3 представляет собой 7-Ме; и
кольцо В2 представляет собой тетрагидрофуранил.
27. Соединение формулы I-B-i по п.25, в котором:
p2 равен 0 или 1;
m2 равен 2;
Sp2 представляет собой -О- или -О-СН2-;
y равен 0;
х равен 1, и R3 представляет собой 7-Ме; и
кольцо В2 представляет собой тетрагидрофуранил,
тетрагидро[2Н]пиранил или пиридил.
28. Соединение формулы I-B-ii по п.25, в котором:
p2 равен 0;
m2 равен 2;
Sp2 представляет собой связь;
y равен 0 или 1, и R5 представляет собой фтор;
х равен 1, и R3 представляет собой 7-Ме или 6-F; и
кольцо В2 представляет собой пиридил.
29. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу I-C или формулу I-D:
Figure 00000562
,
Figure 00000563

где G3 представляет собой -N-, -CH-NH- или -CH-CH2-NH-;
каждый из m3 и n3 независимо равен 0-3, при условии, что m3+n3 равно 2-4;
р3 равен 0-2; z3 равен 0-4;
каждый RXX представляет собой водород, С1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где RXX необязательно замещен w3 независимыми вариантами -R13, где w3 равен 0-3; при условии, что оба RXX одновременно не представляют собой водород;
RYY представляет собой водород, -CO2R′ или -CON(R′)2;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген;
каждый х и y независимо равен 0-4;
каждый вариант R13 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант RX независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
30. Соединение по п.29, в котором одна RXX представляет собой водород, а другая RXX не является водородом.
31. Соединение по п.29, в котором одна RXX представляет собой водород, а другая RXX представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном.
32. Соединение по п.29, в котором обе RXX одновременно представляют собой С1-С6алкил.
33. Соединение по п.31 или 32, в котором упомянутый алкил выбирают из метила, этила, изопропила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила или трет-бутила.
34. Соединение по п.29, в котором р3 равен 0.
35. Соединение по п.29, в котором каждый m3 и n3 равен 2.
36. Соединение по п.29, в котором R представляет собой водород.
37. Соединение по п.29, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-C-i или формулу I-D-i:
Figure 00000564
Figure 00000565

где каждый из m3 и n3 независимо равен 0-3, при условии, что m3+n3 равно 2-4;
р3 равен 0-2;
z3 равен 0-4;
каждый RXX представляет собой водород, С1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где RXX необязательно замещен w3 независимыми вариантами -R13, где w3 равен 0-3; при условии, что оба RXX одновременно не представляют собой водород;
RYY представляет собой водород, -CO2R′ или -CON(R′)2;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
каждый вариант R13 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
38. Соединение по п.37, в котором RXX представляет собой C1-С6алкил.
39. Соединение по п.37, в котором х равен 1, и R3 представляет собой С1-С4алкил в 7-положении.
40. Соединение по п.37, в котором х равен 1, и R3 представляет собой F, CN или CF3 в 6-положении.
41. Соединение по п.37, в котором RXX представляет собой метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.
42. Соединение по п.39, в котором R3 представляет собой метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.
43. Соединение по п.37, в котором у равен 0.
44. Соединение по п.37, в котором у равен 1, и R5 представляет собой 6-F.
45. Соединение по п.29, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-C-ii:
Figure 00000566

где RXX представляет собой водород, C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где RXX необязательно замещен w3 независимыми вариантами -R13, где w3 равен 0-3;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или CN;
каждый вариант R13 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
R′ независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
46. Соединение по п.45, в котором R3 представляет собой метил в 7-положении хиназолинового кольца.
47. Соединение по п.45, в котором RXX представляет собой СН2С(О)ОН или CH2C(O)NH2.
48. Соединение по п.1, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-Е:
Figure 00000567

где каждый из m4 и n4 независимо равен 0-3, при условии, что m4+n4 равно 2-4;
p4 равен 1-2;
z4 равен 0-1;
RYZ представляет собой С1-С6алифатическую группу, выбранную из алкила или циклоалкила, необязательно замещенную w4 независимыми вариантами -R14, где w4 равен 0-1;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
каждый вариант R14 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R1 независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
49. Соединение по п.48, в котором р4 равен 1.
50. Соединение по п.48, в котором каждый m4 и n4 равен 2.
51. Соединение по п.48, в котором n4 равен 1, m4 равен 3, z4 равен 0, р4 равен 1, y равен 0 или 1, и х равен 1.
52. Соединение по п.48, в котором n4 равен 1, m4 равен 2, z4 равен 0, р4 равен 1, y равен 0 или 1, и х равен 1.
53. Соединение по п.48, в котором n4 равен 1, m4 равен 3, z4 равен 0, р4 равен 1, y равен 0 или 1, х равен 1, и R и RXY оба представляют собой водород.
54. Соединение по п.48, в котором n4 равен 1, m4 равен 2, z4 равен 0, р4 равен 1, y равен 0 или 1, х равен 1, и R и RXY оба представляют собой водород.
55. Соединение по п.48, в котором RYZ представляет собой С1-С4алкильную группу, необязательно замещенную w4 независимыми вариантами -R14, причем w4 равен 0-1.
56. Соединение по п.48, в котором:
n4 равен 1, и m4 равен 3;
p4 равен 1; z4 равен 0;
RYZ представляет собой C1-С6алкил;
y равен 0 или 1, и R5 представляет собой 6-фтор; и
х равен 1, и R3 представляет собой С1-С4алкил.
57. Соединение по п.48, в котором:
n4 равен 1, и m4 равен 2;
p4 равен 1; z4 равен 0;
RYZ представляет собой C1-С6алкил;
y равен 0 или 1, и R5 представляет собой 6-фтор; и
х равен 1, и R3 представляет собой С1-С4алкил.
58. Соединение по п.48, в котором:
n4 равен 1, и m4 равен 3;
p4 равен 1;
z4 равен 0;
RYZ представляет собой бензил;
y равен 0 или 1, и R5 представляет собой 6-фтор; и
х равен 1, и R3 представляет собой С1-С4алкил.
59. Соединение следующей формулы I-F:
Figure 00000568

в которой
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота замещенное кольцо, выбранное из:
Figure 00000569
Figure 00000570
Figure 00000571

Figure 00000572
или
Figure 00000573

где в кольце (А):
каждый m1 и n1 независимо равен 0-3, при условии, что m1+n1 равно 3-4;
z1 равен 0-4;
Sp1 представляет собой -О-, -S-, -NR′- или С1-С4алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо заменено -О-, при условии, что Sp1 присоединен к карбонильной группе через атом, отличный от углерода;
кольцо В1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В1 необязательно замещено wx независимыми вариантами -R11, причем w1 равен 0-1;
где в кольце (В):
G2 представляет собой СН;
каждый из m2 и n2 независимо равен 0-3, при условии, что m2+n2 равно 2-4;
p2 равен 0-2;
q2 равен 0 или 1;
z2 равен 0-4;
Sp2 представляет собой связь или C1-С6алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -О-;
кольцо В2 представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, причем кольцо В2 необязательно замещено w2 независимыми вариантами -R12, причем w2 равен 0-2;
где в кольце (С) или в кольце (D):
G3 представляет собой -N-, -CH-NH- или -СН-СН2-NH-;
каждый из m3 и n3 независимо равен 0-3, при условии, что m3+n3 равно 2-4;
р3 равен 0-2;
z3 равен 0-4;
каждая RXX представляет собой водород, C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода; причем RXX необязательно замещена w3 независимыми вариантами -R13, причем w3 равен 0-3;
при условии, что обе RXX не являются одновременно водородом;
RYY представляет собой водород, -CO2R′ или -CON(R′)2;
где в кольце (Е):
каждый из m4 и n4 независимо равен 0-3, при условии, что m4+n4 равно 2-4;
р4 равен 1-2;
z4 равен 0-1;
RYZ представляет собой C1-С6алифатическую группу, выбранную из алкила или циклоалкила, необязательно замещенную w4 независимыми вариантами -R14, причем w4 равен 0-1;
каждый х и y независимо равен 0-4;
W представляет собой ORXY;
RXY представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-С6алкилиденовую цепь, галоген, -CO2R′ или CN;
R4 представляет собой (С1-С4)алифатическую группу -ОН;
R5 представляет собой галоген;
каждый вариант R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C1-С6 алкилиденовую цепь; и каждый вариант Rx независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)2, -COR′, -CO2R′, -OCOR′, -CON(R′)2; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или С1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей; и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.
60. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из
Figure 00000574

Figure 00000575

Figure 00000576

Figure 00000577

Figure 00000578

Figure 00000579

Figure 00000580

Figure 00000581

Figure 00000582

Figure 00000583

Figure 00000584

Figure 00000585

Figure 00000586

Figure 00000587

Figure 00000588

Figure 00000589

Figure 00000590

Figure 00000591

Figure 00000592

Figure 00000593
61. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора натриевых каналов NaV 1.8, содержащая соединение формулы I по п.1 или соединение по п.60 в эффективном количестве.
62. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
Figure 00000594

Figure 00000595
63. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
Figure 00000596
64. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
Figure 00000597
65. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
Figure 00000598
66. Соединение по п.59, где соединение представляет собой
Figure 00000599
67. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора натриевых каналов NaV 1.8, содержащая соединение формулы I-F по п.59 или соединение по п.66 в эффективном количестве.
RU2007111897/04A 2004-09-02 2005-08-31 Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов RU2440991C2 (ru)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60703704P 2004-09-02 2004-09-02
US60703304P 2004-09-02 2004-09-02
US60715004P 2004-09-02 2004-09-02
US60703604P 2004-09-02 2004-09-02
US60724504P 2004-09-02 2004-09-02
US60/607,037 2004-09-02
US60/607,033 2004-09-02
US60/607,150 2004-09-02
US60/607,036 2004-09-02
US60/607,245 2004-09-02
PCT/US2005/031146 WO2006028904A1 (en) 2004-09-02 2005-08-31 Quinazolines useful as modulators of ion channels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007111897A RU2007111897A (ru) 2008-10-10
RU2440991C2 true RU2440991C2 (ru) 2012-01-27

Family

ID=35517001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007111897/04A RU2440991C2 (ru) 2004-09-02 2005-08-31 Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1784393B1 (ru)
JP (1) JP5014994B2 (ru)
KR (1) KR20070057914A (ru)
CN (1) CN101068794B (ru)
AT (1) ATE435214T1 (ru)
AU (1) AU2005282761B2 (ru)
BR (1) BRPI0514893A (ru)
CA (1) CA2578739A1 (ru)
DE (1) DE602005015231D1 (ru)
ES (1) ES2327945T4 (ru)
HK (1) HK1104544A1 (ru)
IL (1) IL181700A0 (ru)
MA (1) MA28909B1 (ru)
MX (1) MX2007002582A (ru)
NO (1) NO20071742L (ru)
NZ (1) NZ589252A (ru)
RU (1) RU2440991C2 (ru)
WO (1) WO2006028904A1 (ru)
ZA (1) ZA200702375B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2836663C1 (ru) * 2020-08-12 2025-03-18 Дженентек, Инк. Синтез соединений хиназолина

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI351284B (en) 2004-04-09 2011-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel water-soluble prodrugs
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
JPWO2007046456A1 (ja) * 2005-10-19 2009-04-23 中外製薬株式会社 新規水溶性プロドラッグを含有する、膵臓癌、卵巣癌または肝臓癌の予防または治療剤
KR20080073749A (ko) * 2005-11-14 2008-08-11 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 조절제로서 유용한 퀴나졸린
WO2007071055A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
KR20090021218A (ko) 2006-06-12 2009-02-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서 유용한 티에노피리미딘
AU2007328336B2 (en) 2006-12-01 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for enzyme-mediated tumor imaging and therapy
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008157500A1 (en) * 2007-06-17 2008-12-24 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
CA2813704A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
WO2012068096A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
WO2012104866A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral 1-(4-methylphenylmethyl)-5-oxo-{n-[(3-t-butoxycarbonyl- aminomethyl)]-piperidin-1-yl}-pyrrolidine-2-carboxamides as inhibitors of collagen induced platelet activation and adhesion
ME02524B (me) 2011-06-27 2017-02-20 Newron Pharm Spa Fluorisani derivati arilalkilaminokarboksamida
EP3438096B1 (en) * 2016-04-01 2020-12-02 Impact Therapeutics, Inc Manufacturing process for 1-(arylmethyl) quinazoline-2,4 (1h, 3h)-dione
US11236100B2 (en) 2017-08-09 2022-02-01 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2B, compositions and methods
EP3676297B1 (en) 2017-09-01 2023-05-17 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
US20210130308A1 (en) * 2018-03-23 2021-05-06 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
MA54959A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
PE20212023A1 (es) 2019-02-13 2021-10-18 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos
CA3153302A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Carmen ALMANSA-ROSALES Homopiperazinyl and homopiperidinyl quinazolin-4(3h)-one derivatives having multimodal activity against pain
CN114945566B (zh) 2019-12-06 2024-11-12 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的取代四氢呋喃
IL308953A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Vertex Pharma N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH083144A (ja) * 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
AU1071301A (en) * 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
SE0004054D0 (sv) * 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
SE0004055D0 (sv) * 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
EP1891039A1 (en) * 2005-05-20 2008-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline derivatives useful as modulators of ion channels

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2836663C1 (ru) * 2020-08-12 2025-03-18 Дженентек, Инк. Синтез соединений хиназолина

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005282761A1 (en) 2006-03-16
BRPI0514893A (pt) 2007-11-27
ES2327945T4 (es) 2010-07-02
CA2578739A1 (en) 2006-03-16
WO2006028904A9 (en) 2006-06-22
RU2007111897A (ru) 2008-10-10
MX2007002582A (es) 2008-01-14
KR20070057914A (ko) 2007-06-07
HK1104544A1 (en) 2008-01-18
NZ589252A (en) 2012-06-29
NO20071742L (no) 2007-04-02
EP1784393B1 (en) 2009-07-01
IL181700A0 (en) 2007-07-04
JP2008511670A (ja) 2008-04-17
CN101068794A (zh) 2007-11-07
EP1784393A1 (en) 2007-05-16
WO2006028904A1 (en) 2006-03-16
ES2327945T3 (es) 2009-11-05
DE602005015231D1 (de) 2009-08-13
ZA200702375B (en) 2009-03-25
MA28909B1 (fr) 2007-10-01
ATE435214T1 (de) 2009-07-15
AU2005282761B2 (en) 2012-02-02
CN101068794B (zh) 2012-12-19
JP5014994B2 (ja) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2440991C2 (ru) Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов
JP7579402B2 (ja) 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６－（４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３ｈ）－オン誘導体及び関連化合物
ES2851004T3 (es) Derivados de amida como bloqueadores de NAV1.7 y NAV1.8
EA200700099A1 (ru) Производные пиридина
NO20063821L (no) Kinolinderivater for anvendelse som mykobakterielle inhibitorer
NO20072115L (no) Farmasoytiske forbindelser
NO20083822L (no) Farmasoytisk antikreftpreparat
BRPI0510623A (pt) compostos de derivados de prolina e morfolina
AR036596A1 (es) Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1
EA200900658A1 (ru) Производные индазолилэфиров или -амидов для лечения расстройств, опосредованных глюкокортиодными рецепторами
NO20045403L (no) Nye tiofenamidiner, sammensetninger derav og fremgangsmater for behandling av komplementformidlede sykdommer og tilstander
RU2012127334A (ru) Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения
EA200600317A1 (ru) Производные омега-карбоксиарилдифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения и предупреждения заболеваний и состояний с их использованием (варианты)
AR036597A1 (es) Derivados de 1h-imidazol que tienen actividad agonista de cb1, agonista parcial de cb1 o antagonista de cb1
NO20065948L (no) Quinazolin-4-yl-piperidin- and cinnolin-4-yl-piperidin-derivatives som PDE10-inhibitorer for behandling av CNS forstyrrelser
RU2008112691A (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение
AR033525A1 (es) Arilmetilaminas sustituidas, composiciones farmaceuticas, uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
NO20062139L (no) Dihydrobenzofuranyl-alkanaminderivater som 5HT2C-agonister
NO20063382L (no) Nye kinolinderivater
EA200400595A1 (ru) Бензимидазолы, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
NO20092286L (no) Nitrogenhaldige heterosykliske forbindelser og anvendelse derav
DE60206911D1 (de) Imidazol-2-carbonsäureamid derivate als raf-kinase-inhibitoren
NO20056192L (no) Kapaseinhibitorer og anvendelse derav
AR056321A1 (es) COMBINACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIoN DE TRASTORNOS PSICoTICOS
NO20084363L (no) 2-Substituerte 4-benzylftalazinonderivater som histamin H1- og H3-antagonister

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120901