RU2440363C2 - Синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина - Google Patents
Синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440363C2 RU2440363C2 RU2008124183/04A RU2008124183A RU2440363C2 RU 2440363 C2 RU2440363 C2 RU 2440363C2 RU 2008124183/04 A RU2008124183/04 A RU 2008124183/04A RU 2008124183 A RU2008124183 A RU 2008124183A RU 2440363 C2 RU2440363 C2 RU 2440363C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- trifluoroacetyl
- daunorubicinol
- represented
- compound
- Prior art date
Links
- HJEZFVLKJYFNQW-FKKRWUELSA-N 13-dihydrodaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-FKKRWUELSA-N 0.000 title claims description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 title abstract description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 title abstract description 9
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 10
- -1 sulphoxy salt Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229950000950 daunorubicinol Drugs 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N (13S)-13-dihydrodaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H](C)O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- HJEZFVLKJYFNQW-UHFFFAOYSA-N Daunorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWCHPBVMSHIYCQ-UHFFFAOYSA-N Dihydro-dauno-mycinon Natural products C1C(O)(C(C)O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O OWCHPBVMSHIYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C(C(C1)C=*)O)OC1O[C@@](CC(C1)(C(C)=O)O)c(c(O)c2C(c3c4cccc3OC)=O)c1c(O)c2C4=O Chemical compound CC(C(C(C1)C=*)O)OC1O[C@@](CC(C1)(C(C)=O)O)c(c(O)c2C(c3c4cccc3OC)=O)c1c(O)c2C4=O 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение описывает способ получения антрациклина, представленного Формулой (1)
из 13-даунорубицинола путем ацилирования. N-трифторацетил-13-даунорубицинол взаимодействует с апротонным растворителем и ацилирующим агентом с образованием промежуточной сульфокси соли, которую обрабатывают сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина. 4'-кето-N-трифторацетил-даунорубицин взаимодействует с восстановителем, таким как боргидрид щелочного металла, для получения N-трифторацетил-4'-эпидаунорубицина. N-трифторацетил-4'-эпидаунорубицин гидролизуют в щелочном растворе для получения промежуточного соединения. Промежуточное соединение вступает в реакцию с галогенизирующим агентом для получения 14-Hal-производного. 14-Hal производное гидролизуют в присутствии формиата щелочного металла для получения требуемого конечного продукта. Технический результат: описан новый способ получения эпирубицина, который отличается высоким выходом конечного продукта. 2 н. и 15 з.п. ф-лы.
Description
Заявки, имеющие отношение к данному изобретению
В соответствии с разделом 119(е) Кодекса законов США (35 U.S.С.) и другими применимыми законами данная заявка включает преимущества предварительной заявки США №60/751765, поданной 20 декабря 2005. Таким образом, предварительная заявка США №60/751765 во всей своей полноте включена в данную заявку в виде ссылки.
Область техники
Данное изобретение относится к химическим способам, используемыми для получения антрациклинов, соединений, используемых в качестве противоракового лекарства при химиотерапии. Более конкретно, данное изобретение относится к способам получения антрациклинов Формулы (1) (где An- является анионом любой сильной кислоты, например, в случае 4'-эпирубицина An- является Cl-).
Уровень техники
Антрациклины образуют одну из крупнейших групп (семейств) природных биологически активных соединений. Было показано, что несколько членов этого семейства обладают терапевтической (клинической) эффективностью в качестве противоопухолевых агентов. Эти соединения включают, например, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, акларубицин и карминомицин. Было показано, в частности, что эти соединения полезны при лечении карциномы молочной железы, острого лимфолейкоза и нелимфоцитарной лейкемии (non-lymphocytic leukemia), хронического лимфолейкоза, лимфомы, не являющейся лимфомой Ходжкина (non-Hodgkin's lymphoma), и других солидных злокачественных опухолей.
Антрациклиновые антибиотики обладают очень высокой противоопухолевой активностью, что позволяет эффективно использовать их для лечения широкого спектра опухолей. Исходным материалом для синтеза большинства антрациклиновых антибиотиков является даунорубицин в форме, представленной Формулой (2). Эпирубицин Формулы (1) отличается от даунорубицина, получаемого микробиологическим способом, наличием 14-оксиметильной группы и экваториальной ориентацией НО-4'-С.
Превращение даунорубицина в эпирубицин осуществляют путем окисления 4'-гидроксильного фрагмента в кетон, что сопровождается потерей оптического центра, и дополнительного стереоспецифического восстановления (в требуемой конформации) с последующим превращением эпи-даунорубицина в эпи-рубицин бромированием 14-СНз-(СО)- фрагмента и гидролизом полученного 14-CH2Br-фрагмента в -(СО)-СН2ОН радикал. Этот процесс схематически показан на Схеме 1 ниже.
Частично этот синтез был разработан Фармиталия (Farmitalia), как описано в патенте США №4345068 на имя Suarato и др. Ранее были описаны и другие способы синтеза эпи-даунорубицина, см., например, патент США №5945518 на имя Bigatti и др., патент США №5874550 на имя van der Rijst и др. Однако во всех существующих способах синтеза эпи-даунорубицина используется один и тот же исходный материал, а именно, даунорубицин Формулы (2).
Раскрытие изобретения
Данное изобретение направлено на создание новаторского способа получения эпирубицина с использованием нового исходного материала для синтеза. Конкретнее, новым исходным материалом является 13-даунорубицинол (13-дигидродаунорубицин, представленный Формулой (3)). Ключевое различие между даунорубицинолом и даунорубицином состоит в наличии гидроксильной группы в положении 13 антрациклинового ядра в отличие от 13-кето группы.
Согласно данному изобретению новый способ включает следующие стадии:
(1) первой стадией нового процесса является селективное введение защитной группы по амино-группе гликозидной части антибиотика, как показано Формулой (4); 13-ОН и 4'-ОН группы предпочтительно остаются немодифицированными.
(2) вторая стадия процесса включает окисление 13-ОН и 4'-ОН групп в соответствующие кетоны путем обработки N-трифторацетил-13-даунорубицинола Формулы (4) диметилсульфоксидом, активированным различными ацилирующими агентами (АсХ), для получения соединения Формулы (5):
АсХ = PySO3, SOCl2, PHal3, POHal3; Hal=Cl, Br;
Ac = AlkCO; OC-(CH2)nCO, n=0-4; AlkSO2; ArCO; ArSO2,
Alk = алкил или галогеналкильный радикал;
Ar = фенил или замещенный фенильный радикал;
Х=Cl, Br, I, ОАс.
(3) в ходе третьей стадии 4'-кето группу 4'-кето-N-трифторацетил-даунорубицина Формулы (5) восстанавливают для получения экваториальной 4'-ОН группы без модификации 13-кето группы. Реакцию осуществляют путем взаимодействия 4'-кето-N-трифторацетил-даунорубицина с восстановителем, таким как производное боргидрида щелочного металла MHBL3, где М=Li, Na, К; L=AlkO, AlkCOO, ArCOO (Alk = Me, Et, n-Pr, все, -(CH2)n, n=0-4; Ar=Ph или замещенный Ph=Ph-Alk, с получением N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина Формулы (6).
(4) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения производного Формулы (7).
(5) галогенирование 4'-эпи-даунорубицина Формулы (7) в положение С14 осуществляют реакцией с комплексными галогенидами Формулы (8):
где радикалы от R1 до R6 являются Н или углеводородными радикалами, содержащими от 1 до 4 углеродных атомов в цепи (C1-C4); Hal является Cl, Br, I.
(6) полученное 14-Hal-производное Формулы (9) (где Hal является Cl, Br или I; и An- представляет собой анион сильной кислоты) гидролизуют хорошо известными способами в присутствии формиата щелочного металла с получением в конечном итоге продукта Формулы (1).
Детальное раскрытие изобретения
Согласно данному изобретению способ получения эпирубицина с использованием даунорубицинола в качестве исходного соединения включает следующие стадии.
I. Синтез N-трифторацетил-13-даунорубицинола
N-TFA-13-даунорубицинол получают из 13-даунорубицинола путем ацилирования последнего ангидридом трифторуксусной кислоты в сухих апротонных растворителях, не смешивающихся с водой, предпочтительно в дихлорметане, с последующим мягким гидролизом полученного амидоэфира в двухфазной системе, содержащей водный раствор основания и органический раствор амидоэфира, с получением N-TFA-даунорубицинола (как показано на схеме 2 ниже).
II. Синтез 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина
4'-кето-N-TFA-даунорубицин получают путем взаимодействия N-TFA-13-даунорубицинола с диметилсульфоксидом, активированным различными ацилирующими агентами (АсХ). N-TFA-13-даунорубицинол превращают в его сульфокси соль (4), которая в дальнейшем расщепляется на 4'-кето-N-TFA-даунорубицин, представленный Формулой (10), помимо других продуктов.
При определенных условиях выход искомого кетона может превышать 85% (см. Схему 3).
Подпись к Схеме 3:
АсХ = PySO3, SOCl2, PHal3, POHal3; Hal = Cl, Br;
Ac = AlkCO, OC-(CH2)n-CO n=0÷4, AlkSO2, ArCO Ar SO2
Alk = алкильный или галогеналкильный радикал,
Ar = фенильный или замещенный фенильный радикал.
Х=Cl, Br, I, ОАс.
 |
R7, R8, R9 = алкил или циклоалкил; |
| R8, R9 = -(СН2)n-, где n=3-6. циклический или полициклический сильно основной амин, например, DBU, хинуклидин. |
Апротонный растворитель = неводный апротонный растворитель, например, диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), дихлорметан (DCM) и другие галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смесь.
Реакцию проводят при температурах от -80°С до 0°С; более оптимально при
-70±5°С. Увеличение температуры, при которой проводят реакцию, значительно увеличивает количество побочных продуктов (примесей).
III. Синтез 4'-эпи-N-трифторацетилдаунорубицина
4'-эпи-N-трифторацетилдаунорубицин синтезируют с помощью стереоспецифического восстановления 4'-кето-N-TFA-даунорубицина в экваториальной конформации боргидридом натрия (L=H).
Эта реакция (см. Схему 4) повышает выход желаемого эпимера до более чем 90%. Однако использование этого восстановителя также ведет к восстановлению 13-кето-группы агликонового фрагмента молекулы с образованием N-TFA-даунорубицинола.
Альтернативно, восстановителем может быть боргидрид натрия с L≠Н; в частности L=AlkO (Alk = Me, Et, n-Pr или все); АсО (Ас = CR3CO, R=H, Hal). Использование такого боргидрида снижает его восстановительную способность, улучшая таким образом как регио-, так и стереоселективность реакции.
Реакцию проводят в растворителе, не подверженном восстановлению, таком как спирты, эфиры, углеводороды и галогенированные углеводороды, а также их смеси, предпочтительно в метаноле. Реакцию проводят при температуре от -35°С до 10°С и более предпочтительно при -20±5°С.
Превращение 4'-эпи-N-ТТА-даунорубицина в 4'-эпи-даунорубицин при удалении трифторацетильной защитной группы у 4'-эпи-N-TFA производных антрациклинов достигается путем обработки водной щелочью, имеющей рН 10-13, при температуре от 0°С до 40°С, предпочтительно при 20±5°С.
IV. Превращение 14-СН3 радикала агликонового фрагмента 4'-эпи-даунорубицина в 14-CH2OH
Галогенирование 4'-эпи-даунорубицина с получением продукта Формулы (6), показанное на Схеме (5), осуществляют с использованием комплексных галогенидов в качестве галогенизирующих агентов. Такой подход позволяет снизить количество стадий синтеза, а также увеличивает выход и чистоту конечного продукта.
В качестве растворителей для этой реакции используются амиды, простые эфиры и их смеси, предпочтительно диметилформамид и тетрагидрофуран.
Реакцию проводят при температуре 20-60°С в течение 2-20 часов; предпочтительно при 50°С в течение 3 часов. Полученное 14-галоген производное Формулы (9) гидролизуют в водном растворе ацетона в присутствии солей карбоновых кислот, предпочтительно формиата натрия, рН 2.5-5.5. В результате получают конечный продукт Формулы (1).
ПРИМЕР 1
(a) 5 грамм 13-дигидродаунорубицина Формулы (3) суспендируют в 200 мл дихлорметана (DCM) и охлаждают до 0°С. Ангидрид трифторуксусной кислоты в DCM (8 мл: 15 мл) добавляют медленно, по каплям в течение 1 часа при интенсивном перемешивании суспензии.
(b) Полученную смесь выдерживают при 0°С еще в течение 0.5 часа, после чего выливают в 250 мл дистиллированной воды, перемешивают и отделяют органический слой.
(c) К полученному органическому слою добавляют 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и оставляют смесь при интенсивном перемешивании при комнатной температуре на 24 часа для осуществления гидролиза и получения раствора 3'-N, 4',13-ди-О-три-трифторацетилдаунорубицинола.
(d) После завершения гидролиза (контролируется жидкостной хроматографией высокого давления, HPLC) органический слой отделяют и упаривают при пониженном давлении до полного высыхания.
(e) После упаривания получают 5 грамм N-трифторацетил-13-даунорубицинола с чистотой примерно 90% (подтверждено HPLC).
(f) N-трифторацетил-13-даунорубицинол, полученный на стадии (е) ПРИМЕРА 1, используют на следующей стадии синтеза, описанной в ПРИМЕРЕ 2, без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 2
(a) 8 мл DMSO растворяют в 100 мл DCM и охлаждают до -60°С при перемешивании. Затем к раствору добавляют 2 мл оксалилхлорида в 5 мл DCM и инкубируют при -60°С в течение 40 минут для получения реакционной смеси.
(b) 5 грамм N-трифторацетил-13-даунорубицинола растворяют в 50 мл DCM и добавляют в реакционную смесь в течение 20 минут, поддерживая температуру в интервале -60±5°С. После этого реакционную смесь инкубируют в течение 1 часа.
(c) В реакционную смесь добавляют 10 мл триэтиламина при температуре не выше -60°С. Общее время взаимодействия реакционной смеси с триэтиламином составляет 10 минут.
(d) В реакционную смесь добавляют раствор 5 мл уксусной кислоты в 10 мл DCM и перемешивают в течение 2 минут.
(e) После этого реакционную смесь выливают в 300 мл дистиллированной воды, перемешивают и отделяют органический слой. Эту стадию повторяют трижды.
(f) Органический слой упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении.
(g) После упаривания получают 4.7 грамма 4'кето-N-трифторацетилдаунорубицина с чистотой около 85% (подтверждено HPLC).
(h) 4'кето-N-трифторацетилдаунорубицин, полученный на стадии (g) ПРИМЕРА 2, используют на следующей стадии синтеза, описанной в ПРИМЕРЕ 3. без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 3
(a) 4.7 грамма 4'кето-N-трифторацетилдаунорубицина растворяют в 180 мл тетрагидрофурана и, при перемешивании, в течение 40 минут добавляют 2.1 грамма тетраацетилборгидрида натрия. Реакционную смесь инкубируют при встряхивании в течение 1 часа при температуре в интервале 20±2°С.
(b) Реакционную массу переносят в смесь 150 мл DCM + 300 мл дистиллированной воды + 2 мл 1 М соляной кислоты и перемешивают. Органический слой отделяют и дважды промывают аликвотами по 300 мл дистиллированной воды.
(c) После упаривания получают 4.6 г 4'эпи-N-трифторацетилдаунорубицина с чистотой примерно 79% (подтверждено HPLC).
(d) Полученный неочищенный продукт подвергают очистке на препаративном хроматографе. После упаривания элюата получают 3.0 грамма 4'эпи-N-трифторацетилдаунорубицина с чистотой примерно 95% (подтверждено HPLC).
ПРИМЕР 4
3.0 грамма 4'эпи-N-трифторацетилдаунорубицина суспендируют в 200 мл дистиллированной воды при температуре 30°С, после чего добавляют 10 мл раствора 1.0 N NaOH. Смесь инкубируют в течение 30 минут, затем нейтрализуют до рН 7 раствором соляной кислоты и подвергают очистке с использованием препаративной хроматографии. После выпаривания элюата получают 2.1 грамм гидрохлорида 4'эпи-даунорубицина с чистотой около 96% (подтверждено HPLC).
ПРИМЕР 5
(a) 2.1 грамма гидрохлорида 4'эпи-даунорубицина растворяют в 70 мл диметилформамида и добавляют к смеси 2.8 грамм дибромбромата бис(диметилформамид) водорода. Смесь инкубируют при 40°С в течение 2 часов.
(b) Реакционную смесь выливают в 350 мл ацетонитрила. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом, растворитель удаляют.
(c) Твердый осадок растворяют в смеси 80 мл ацетона + 80 мл 0.25 М водного раствора бромистого водорода + 8 грамм формиата натрия. Реакционную смесь инкубируют в течение 30 часов при 35°С.
(d) Реакционную смесь подвергают препаративной хроматографии, выделяя фракцию, содержащую эпирубицин.
(e) Элюат упаривают, и остаток кристаллизуют путем добавления ацетона.
(f) Выход на этой стадии составляет 1.3 г. гидрохлорида эпирубицина с чистотой 99,8% (подтверждено HPLC).
Claims (17)
1. Способ получения антрациклина, представленного формулой (1)
из 13-дигидродаунорубицина(даунорубицинола), включающий:
(а) получение N-трифторацетил-13-даунорубицинола, представленного формулой (4)
(b) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфоксисоли и обработку промежуточной сульфоксисоли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина формулы (5)
(с) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина, представленного формулой (6)
(d) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения, представленного формулой (7)
где An- является анионом сильной кислоты;
(е) взаимодействие соединения формулой (7) с галогенизирующим агентом, представленным формулой (8)
где хотя бы один из радикалов от R1 до R6 является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4), и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения, представленного формулой (9)
где Hal является Cl, Br или I, и An- является анионом сильной кислоты; и
(f) гидролиз соединения формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина формулы (1)
из 13-дигидродаунорубицина(даунорубицинола), включающий:
(а) получение N-трифторацетил-13-даунорубицинола, представленного формулой (4)
(b) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфоксисоли и обработку промежуточной сульфоксисоли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина формулы (5)
(с) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина, представленного формулой (6)
(d) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения, представленного формулой (7)
где An- является анионом сильной кислоты;
(е) взаимодействие соединения формулой (7) с галогенизирующим агентом, представленным формулой (8)
где хотя бы один из радикалов от R1 до R6 является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4), и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения, представленного формулой (9)
где Hal является Cl, Br или I, и An- является анионом сильной кислоты; и
(f) гидролиз соединения формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина формулы (1)
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что апротонный растворитель на стадии (b) выбран из группы, включающей DMSO (диметилсульфоксид), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, DCM (дихлорметан), галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смеси.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацилирующим агентом на стадии (b) является соединение АсХ,
где АсХ - PySO3, SOCl2, PHal3, POHal3, Hal - Cl, Br;
Ac - AlkCO, OC-(CH2)n-CO, n=0-4, AlkSO2, ArCO, ArSO2;
Alk - алкил или галогеналкильный радикал;
Ar - фенил или замещенный фенильный радикал; и
Х - Cl, Br, I, ОАс.
где АсХ - PySO3, SOCl2, PHal3, POHal3, Hal - Cl, Br;
Ac - AlkCO, OC-(CH2)n-CO, n=0-4, AlkSO2, ArCO, ArSO2;
Alk - алкил или галогеналкильный радикал;
Ar - фенил или замещенный фенильный радикал; и
Х - Cl, Br, I, ОАс.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла на стадии (с) представляет собой соединение общей формулы MHBL3, где М является одним из Li, Na или К, и L является одним из AlkO, AlkCOO, ArCOO, где Alk является одним из Me, Et, n-Pr, все, -(СН2)n, n=0-4, и где Ar - Ph или замещенный Ph - Ph-Alk.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что сильным основанием на стадии (b) является третичный амин общей формулы NR7R8R9, где N является циклическим или полициклическим третичным амином, R7, R8, R9 - алкил или циклоалкил, и R8, R9 - -(СН2)n, где n=3-6.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (b) проводят при температуре в интервале от примерно -80°С до примерно 0°С.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию с галогенизирующим агентом проводят при температуре от примерно 20°С до примерно 60°С в течение от 2 до 20 ч.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (а) включает: получение 13-даунорубицинола формулы (3), и ацилирование 13-даунорубицинола ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола формулы (4), предусмотренного стадией (а).
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что растворителем является дихлорметан.
10. Способ получения антрациклина, представленного формулой (1)
из 13-дигидродаунорубицина, включающий:
(а) получение 13-даунорубицинола, представленного формулой (3)
(b) ацилирование 13-даунорубицинола, полученного на стадии (а), ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола, представленного формулой (4)
(d) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфоксисоли и обработка промежуточной сульфоксисоли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина формулы (5)
(е) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина, представленного формулой (6)
(f) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения формулы (7)
где An- является анионом сильной кислоты;
(g) взаимодействие соединения формулы (7) с галогенизирующим агентом, представленным формулой (8)
где хотя бы один из радикалов от R1 до R6 является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4), и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения, представленного формулой (9)
где Hal является Cl, Br или I, и An- является анионом сильной кислоты; и
(h) гидролиз соединения формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина формулы (1)
из 13-дигидродаунорубицина, включающий:
(а) получение 13-даунорубицинола, представленного формулой (3)
(b) ацилирование 13-даунорубицинола, полученного на стадии (а), ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола, представленного формулой (4)
(d) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфоксисоли и обработка промежуточной сульфоксисоли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина формулы (5)
(е) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина, представленного формулой (6)
(f) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения формулы (7)
где An- является анионом сильной кислоты;
(g) взаимодействие соединения формулы (7) с галогенизирующим агентом, представленным формулой (8)
где хотя бы один из радикалов от R1 до R6 является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4), и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения, представленного формулой (9)
где Hal является Cl, Br или I, и An- является анионом сильной кислоты; и
(h) гидролиз соединения формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина формулы (1)
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что апротонный растворитель на стадии (d) выбран из группы, включающей DMSO (диметилсульфоксид), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, DCM (дихлорметан), галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смеси.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что ацилирующим агентом на стадии (d) является соединение общей формулы АсХ,
где AcX - PySO3, SOCl2, PHal3, POHal3, Hal - Cl, Br;
Ac - AlkCO, ОС-(СН2)n-СО, n=0-4, AlkSO2, ArCO, ArSO2;
Alk - алкил или галогеналкильный радикал;
Ar - фенил или замещенный фенильный радикал; и
Х - Cl, Br, I, ОАс.
где AcX - PySO3, SOCl2, PHal3, POHal3, Hal - Cl, Br;
Ac - AlkCO, ОС-(СН2)n-СО, n=0-4, AlkSO2, ArCO, ArSO2;
Alk - алкил или галогеналкильный радикал;
Ar - фенил или замещенный фенильный радикал; и
Х - Cl, Br, I, ОАс.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла на стадии (е) представляет собой соединение общей формулы MHBL3, где М является одним из Li, Na или К, и L является одним из AlkO, AlkCOO, ArCOO, где Alk является одним из Me, Et, n-Pr, -(CH2)n, n=0-4, и где Ar - Ph или замещенный Ph - Ph-Alk.
14. Способ по п.10, отличающийся тем, что сильным основанием на стадии (d) является третичный амин общей формулы NR7R8R9, где N является циклическим или полициклическим третичным амином, R7, R8, R9 - алкил или циклоалкил, и R8, R9 - -(CH2)n, где n=3-6.
15. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадию (d) проводят при температуре в интервале от примерно -80°С до примерно 0°С.
16. Способ по п.10, отличающийся тем, что реакцию с галогенизирующим агентом проводят при температуре от примерно 20°С до примерно 60°С в течение от 2 до 20 ч.
17. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворителем является дихлорметан.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75176505P | 2005-12-20 | 2005-12-20 | |
| US60/751,765 | 2005-12-20 | ||
| US11/612,322 | 2006-12-18 | ||
| US11/612,322 US8802830B2 (en) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008124183A RU2008124183A (ru) | 2010-01-27 |
| RU2440363C2 true RU2440363C2 (ru) | 2012-01-20 |
Family
ID=38174444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008124183/04A RU2440363C2 (ru) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | Синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8802830B2 (ru) |
| EP (1) | EP1963348B1 (ru) |
| CN (1) | CN101341166B (ru) |
| AT (1) | ATE499377T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006020336D1 (ru) |
| RU (1) | RU2440363C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007076345A2 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| EP2636676A3 (en) * | 2009-09-08 | 2014-01-01 | Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG | Crystallization of epidaunorubicin x HCl |
| DE102011103751A1 (de) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
| CN103204888B (zh) * | 2012-01-15 | 2016-08-17 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 |
| CN105229019B (zh) | 2013-07-02 | 2017-12-12 | 浙江海正药业股份有限公司 | 表阿霉素的制备方法及其中间体 |
| CN103694291B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种戊柔比星的合成方法 |
| CN104098629B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-11-09 | 大连大学 | 一类表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 |
| CN104098628B (zh) * | 2014-07-31 | 2017-07-18 | 大连大学 | 一类n‑三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 |
| EP3279206B1 (en) * | 2015-03-30 | 2020-04-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method for producing epirubicin and novel production intermediate therefor |
| WO2017120729A1 (zh) * | 2016-01-11 | 2017-07-20 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星的制备方法及其中间体 |
| CN106749445B (zh) * | 2017-01-10 | 2019-12-06 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅲ |
| CN106749446B (zh) * | 2017-01-10 | 2019-10-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ |
| CN109293613B (zh) * | 2018-11-23 | 2023-04-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种表柔红霉素中间体化合物 |
| CN112574150A (zh) * | 2019-09-28 | 2021-03-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ii |
| CN114149473B (zh) * | 2020-09-08 | 2024-03-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 |
| WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3A (en) * | 1836-08-01 | 1836-08-11 | Thomas Blanchard | Machine for turning and wooden sheaves and pins for ships' tackle blocks and pulleys |
| US5874550A (en) * | 1996-12-16 | 1999-02-23 | Pharmachemie B.V. | Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin |
| RU2003117429A (ru) * | 2000-11-16 | 2004-12-10 | Менарини Ричерче С.П.А. | Способ получения оптически активных антракциклинов |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1506200A (en) | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| NL170737C (nl) | 1975-11-12 | 1982-12-16 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden van tegen tumoren werkzame esters van adriamycine, alsmede voor het bereiden van geneesmiddelen met anti-tumoractiviteit. |
| GB1555401A (en) | 1977-02-01 | 1979-11-07 | Farmaceutici Italia | Carminomycin derivatives |
| GB1566330A (en) | 1977-02-16 | 1980-04-30 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4254110A (en) | 1979-02-02 | 1981-03-03 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof |
| US4345068A (en) | 1979-11-22 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process |
| IT1155446B (it) | 1982-12-23 | 1987-01-28 | Erba Farmitalia | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
| JPS61502956A (ja) | 1984-06-14 | 1986-12-18 | ビオガル ジヨジセルジヤ−ル | アドリアマイシン及びそのハロゲン化塩の調整法 |
| IT1196154B (it) | 1984-06-21 | 1988-11-10 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di 4'-epidoxorubicina |
| GB8426672D0 (en) | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US5977082A (en) | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| IT1196503B (it) | 1986-07-16 | 1988-11-16 | Erba Farmitalia | Procedimento continuo per la trasformazione di 4'-cheto-n-trifluoroacetildaunorubicina in 4'-epi-trifluoroacetildaunorubicina,internmedio per la preparazione di un composto |
| GB8803301D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
| IT1271689B (it) | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Menarini Farma Ind | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB9416007D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| IT1275953B1 (it) | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| WO1999028331A2 (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Crystalline amrubicin hydrochloride |
| CN1188424C (zh) | 1998-10-16 | 2005-02-09 | 美露香株式会社 | 盐酸阿霉素的结晶 |
| CA2366681C (en) * | 1999-03-19 | 2009-12-22 | Waldemar Priebe | Methods and compositions for the manufacture of c-3' and c-4' anthracycline antibiotics |
| IT1317106B1 (it) * | 2000-11-16 | 2003-05-26 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la sintesi di antracicline otticamente attive. |
| JP4688315B2 (ja) | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| UA50928A (en) | 2001-06-25 | 2002-11-15 | Sinbias Pharma | Method for production of chlorohydric salt of adriamycine |
| US7053191B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| EP1638509B1 (en) | 2003-07-02 | 2015-12-30 | Solux Corporation | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride and method of making the same |
| US7388083B2 (en) | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| EP1976858B1 (en) * | 2005-12-13 | 2016-01-06 | Solux Corporation | Method for preparing 4-demethyldaunorubicin |
-
2006
- 2006-12-18 US US11/612,322 patent/US8802830B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 AT AT06846676T patent/ATE499377T1/de active
- 2006-12-19 DE DE602006020336T patent/DE602006020336D1/de active Active
- 2006-12-19 WO PCT/US2006/062286 patent/WO2007076345A2/en active Application Filing
- 2006-12-19 RU RU2008124183/04A patent/RU2440363C2/ru active
- 2006-12-19 EP EP06846676A patent/EP1963348B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-19 CN CN2006800479397A patent/CN101341166B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3A (en) * | 1836-08-01 | 1836-08-11 | Thomas Blanchard | Machine for turning and wooden sheaves and pins for ships' tackle blocks and pulleys |
| US5874550A (en) * | 1996-12-16 | 1999-02-23 | Pharmachemie B.V. | Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin |
| RU2003117429A (ru) * | 2000-11-16 | 2004-12-10 | Менарини Ричерче С.П.А. | Способ получения оптически активных антракциклинов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602006020336D1 (de) | 2011-04-07 |
| US20070142309A1 (en) | 2007-06-21 |
| RU2008124183A (ru) | 2010-01-27 |
| ATE499377T1 (de) | 2011-03-15 |
| EP1963348B1 (en) | 2011-02-23 |
| CN101341166B (zh) | 2012-10-17 |
| WO2007076345A2 (en) | 2007-07-05 |
| WO2007076345A3 (en) | 2007-11-15 |
| EP1963348A2 (en) | 2008-09-03 |
| EP1963348A4 (en) | 2008-12-10 |
| CN101341166A (zh) | 2009-01-07 |
| US8802830B2 (en) | 2014-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2440363C2 (ru) | Синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина | |
| US7388083B2 (en) | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics | |
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| JP3983803B2 (ja) | アンスラサイクリン系抗生物質の製造法 | |
| CS202570B2 (en) | Process for preparing aminoglycsidic antibiotics | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| CA1296325C (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| AU641644B2 (en) | A process for the preparation of etoposides | |
| EP0776328B1 (en) | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2144744A (en) | 4'-halo-anthracycline glycosides | |
| JPH04282396A (ja) | 抗かび化合物 | |
| JP5478612B2 (ja) | コルヒチンおよびチオコルヒチンのグリコシド化の方法 | |
| JPH04226972A (ja) | ３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−アミノ−８−フルオロアントラサイクリン及びそれらの調製方法 | |
| JP2657752B2 (ja) | グルコピラノース誘導体の塩 | |
| Moutel et al. | Synthesis of novel analogues of the calicheamicin γ 1 I and esperamicin A 1B oligosaccharides | |
| RU2563453C2 (ru) | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов | |
| EP0365973B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-0-Alkyl-Rhodomycinen | |
| EP0185323B1 (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin a and 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| KR920000620B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| DE3913327A1 (de) | Verfahren zur herstellung von glucosaminyl-epi-podo-phyllotoxin-derivaten | |
| KR100467506B1 (ko) | 이세파마이신의 제조방법 | |
| CA2032974A1 (en) | Process for the preparation of glycosylanthracyclinones | |
| JPH01311095A (ja) | ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
| JPH04290891A (ja) | 新規なアンスラサイクリン系化合物 | |
| JPH06135981A (ja) | シアル酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE4A | Change of address of a patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200310 |