RU2397990C2 - CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE - Google Patents
CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397990C2 RU2397990C2 RU2008143132/04A RU2008143132A RU2397990C2 RU 2397990 C2 RU2397990 C2 RU 2397990C2 RU 2008143132/04 A RU2008143132/04 A RU 2008143132/04A RU 2008143132 A RU2008143132 A RU 2008143132A RU 2397990 C2 RU2397990 C2 RU 2397990C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- morphine
- attraction
- nle
- asp
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 2
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 36
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 7
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 3
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и биоорганической химии, а именно к синтезу пептидов, подавляющих патологическое влечение к морфину в период отмены наркотика.The invention relates to medicine and bioorganic chemistry, namely to the synthesis of peptides that suppress the pathological attraction to morphine during drug withdrawal.
Известны химические соединения (МК-329 и L-365,260), являющиеся антагонистами холецистокининовых рецепторов и подавляющие у животных влечение к морфину (Lu L., Huang M., Ma L., Li J. «Different role of cholecystokinin (CCK)-A and (CCK)-B receptors in relapse to morphine dependence in rats» в журнале: Behav. Brain Res., 2001, V.120, P.105-110). Недостатком этих соединений является то, что этот эффект наблюдается у интактных животных при выработке у них положительного подкрепляющего действия морфина в тесте «предпочтения места», что не позволяет рассматривать эти соединения как средства, подавляющие патологическое влечение к морфину в период его длительной отмены.Known chemical compounds (MK-329 and L-365,260), which are antagonists of cholecystokinin receptors and suppress the craving for morphine in animals (Lu L., Huang M., Ma L., Li J. "Different role of cholecystokinin (CCK) -A and (CCK) -B receptors in relapse to morphine dependence in rats "in the journal: Behav. Brain Res., 2001, V.120, P.105-110). The disadvantage of these compounds is that this effect is observed in intact animals when they develop a positive reinforcing effect of morphine in the “place preference” test, which does not allow us to consider these compounds as agents that suppress the pathological attraction to morphine during its long-term withdrawal.
Известно соединение - модифицированный тетрапептид холецистокинина в виде трифторацетата Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2·CF3 СООН. Это соединение обладает антиалкогольной и анксиолитической активностью (патенты на изобретение RU №2142470, С1 и RU №2142813, С1), а также способностью подавлять влечение к морфину в период его отмены при опийной зависимости (Шохонова В.А. в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, M., 2007, с.20). Трифторацетат тетрапептида Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2 представляет собой белый порошок, растворимый в воде с 20% содержанием этанола или ацетонитрила и в уксусной кислоте. Недостатком этой солевой формы тетрапептида является ограниченная растворимость в дистиллированной воде и физиологическом растворе, которые используются при создании инъекционных форм лекарственных средств. К тому же трифторацет не является разрешенной в фармакологии солевой формой пептидного соединения.A compound known is a modified cholecystokinin tetrapeptide as Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH (CH 3 ) 2 · CF 3 COOH trifluoroacetate. This compound has anti-alcohol and anxiolytic activity (patents for the invention RU No. 2142470, C1 and RU No. 2142813, C1), as well as the ability to suppress the craving for morphine during its withdrawal during opiate addiction (V. Shokhonova in the abstract of the dissertation for the scientist the degree of candidate of biological sciences, M., 2007, p.20). Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH (CH 3 ) 2 tetrapeptide trifluoroacetate is a white powder, soluble in water with 20% ethanol or acetonitrile and in acetic acid. The disadvantage of this salt form of the tetrapeptide is the limited solubility in distilled water and physiological saline, which are used to create injection forms of drugs. In addition, trifluoroacet is not a pharmacological salt form of the peptide compound.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, подавляющих патологическое влечение к морфину, посредством создания допустимой в фармакологии солевой формы синтетического пептидного соединения, способного купировать влечение к морфину в период отмены наркотика.The technical result of the invention is to expand the arsenal of drugs that suppress pathological craving for morphine, by creating a pharmacologically acceptable salt form of a synthetic peptide compound that can stop the craving for morphine during drug withdrawal.
Этот результат достигается применением хлоргидрата тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 формулыThis result is achieved using the Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 tetrapeptide hydrochloride
Не вытекает из известного уровня техники то, что хлоргидрат тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 будет обладать способностью подавлять патологическое влечение к морфину в период его отмены, что делает возможным использование заявляемого соединения в качестве лекарственного средства, подавляющего патологическое влечение к морфину в период его отмены.It does not follow from the prior art that the tetrapeptide hydrochloride Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 will have the ability to suppress the pathological attraction to morphine during its withdrawal, which makes it possible to use the claimed compound as a drug that suppresses pathological attraction to morphine during its withdrawal.
Способ получения хлоргидрата тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 заключается в том, что навеску трифторацетата тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 суспендируют в воде, используя только стерильную химическую посуду. К полученной суспензии добавляют 2 эквивалента 2N раствора HCl, далее упаривают досуха в вакууме, растворяют в большом количестве воды до получения опалесцирующего раствора, фильтруют через стеклянный фильтр №4 и лиофилизируют. Во флакон, содержащий 49,5 мг лиофилизата хлоргидрата тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2, порциями приливают расчетное количество воды (330 мл), переливая полученный раствор в круглодонную колбу. Эту процедуру повторяют до полного переноса вещества из флакона в колбу. Полученный опалесцирующий раствор в течение 1 минуты нагревают до 30°С на водяной бане, затем обрабатывают на ультразвуковой мешалке. Эти процедуры повторяют несколько раз до получения прозрачного раствора. Полученный раствор хлоргидрата тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 подвергают стерильной фильтрации через антибактериальные фильтры и разливают по стерильным ампулам (объемом 2 мл) по 1 мл полученного раствора в каждую ампулу (т.е. по 0,15 мг пептида в ампуле). Автоклавирование не допускается! В табл.1 представлены нормативно-технологические характеристики лекарственной формы хлоргидрата тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2.A process for preparing hydrochloride of the tetrapeptide Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH3) 2 lies in the fact that a sample of the trifluoroacetate tetrapeptide Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3) 2 was suspended in water, using only sterile glassware. To the resulting suspension, add 2 equivalents of a 2N HCl solution, then evaporate to dryness in vacuo, dissolve in a large amount of water to obtain an opalescent solution, filter through a No. 4 glass filter and lyophilize. In a vial containing 49.5 mg of the Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 tetrapeptide hydrochloride lyophilisate lyophilisate, the calculated amount of water (330 ml) was poured in portions, pouring the resulting solution into a round bottom flask. This procedure is repeated until the substance is completely transferred from the vial to the flask. The resulting opalescent solution is heated to 30 ° C for 1 minute in a water bath, then treated with an ultrasonic mixer. These procedures are repeated several times until a clear solution is obtained. The resulting solution of Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 tetrapeptide hydrochloride is subjected to sterile filtration through antibacterial filters and poured into sterile ampoules (2 ml) of 1 ml of the resulting solution into each ampoule (i.e., 0, 15 mg of the peptide in an ampoule). Autoclaving is not allowed! Table 1 presents the regulatory and technological characteristics of the dosage form of the tetrapeptide hydrochloride Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 .
Пример 1. В эксперименте исследуют наличие у заявляемого соединения способности подавлять влечение к морфину гидрохлориду в период отмены наркотика в опытных группах по сравнению с контрольными животными. Показателем наличия такой способности у заявляемого соединения является снижение потребления морфина гидрохлорида животными в условиях свободного выбора между 0,05% раствором морфина гидрохлорида и 0,05% раствором хинина.Example 1. In an experiment, the presence of the claimed compound has the ability to suppress the craving for morphine hydrochloride during drug withdrawal in the experimental groups compared to control animals. An indicator of the presence of such ability in the claimed compound is a decrease in the consumption of morphine hydrochloride by animals in the conditions of free choice between 0.05% morphine hydrochloride solution and 0.05% quinine solution.
Моделирование зависимости от морфина гидрохлорида у животных (крыс породы Вистар с начальным весом 180-200 г) осуществляют путем внутрибрюшинного введения раствора морфина гидрохлорида в возрастающих концентрациях от 10 до 50 мг/кг веса животного в течение 14 дней дважды в сутки с интервалом в 8 часов (Шохонова В.А. в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, М., 2007, с.20).The dependence on morphine hydrochloride in animals (Wistar rats with an initial weight of 180-200 g) is simulated by intraperitoneal injection of a solution of morphine hydrochloride in increasing concentrations from 10 to 50 mg / kg of animal weight for 14 days twice a day with an interval of 8 hours (Shokhonova V.A. in the abstract of the dissertation for the degree of candidate of biological sciences, M., 2007, p.20).
После формирования зависимости от морфина гидрохлорида животные в течение двух недель получают 0,05% раствор морфина гидрохлорида в качестве единственного источника жидкости без ограничения в потреблении стандартного брикетированного корма. Далее в течение 5-ти дней животных тестируют на потребление морфина гидрохлорида в условиях свободного выбора между 0,05% раствором морфина гидрохлорида и 0,05% раствором хинина, регистрируя суточное потребление жидкостей (1-е тестирование). Затем животных разделяют на три группы: одной группе животных внутрибрюшинно вводят заявляемое соединение в дозе 2,0 мкг/кг (1-я группа). Другой группе животных заявляемое соединение вводят внутрибрюшинно в дозе 20 мкг/кг (2-я группа). Введение заявляемого соединения осуществляют в течение двух недель в условиях отмены морфина гидрохлорида. Третью группу составляют контрольные животные, которым внутрибрюшинно вводят эквивалентный объем 0,9% раствора NaCl (3-я группа). Введение 0,9% раствора NaCl также осуществляют в течение двух недель в условиях отмены морфина гидрохлорида.After the formation of dependence on morphine hydrochloride, the animals within two weeks receive a 0.05% solution of morphine hydrochloride as the sole source of fluid without restriction in the consumption of standard briquetted feed. Then for 5 days the animals are tested for the consumption of morphine hydrochloride in the conditions of free choice between a 0.05% solution of morphine hydrochloride and a 0.05% quinine solution, recording the daily intake of fluids (1st test). Then the animals are divided into three groups: one group of animals is administered intraperitoneally with the inventive compound at a dose of 2.0 μg / kg (group 1). Another group of animals of the claimed compound is administered intraperitoneally at a dose of 20 μg / kg (group 2). The introduction of the claimed compounds is carried out for two weeks under conditions of withdrawal of morphine hydrochloride. The third group consists of control animals to which an equivalent volume of 0.9% NaCl solution is administered intraperitoneally (group 3). The introduction of a 0.9% NaCl solution is also carried out for two weeks under conditions of withdrawal of morphine hydrochloride.
По окончании введения заявляемого соединения и 0,9% раствора NaCl животных всех трех групп тестируют на потребление морфина гидрохлорида в условиях свободного выбора между 0,05% раствором морфина гидрохлорида и 0,05% раствором хинина в течение 5-ти дней (2-е тестирование). Полученные результаты представлены в табл.2 и на фиг.1. Символ * обозначает достоверность различий показателей сравниваемых групп животных с доверительной вероятностью Р≥0,95 по Стьюденту.At the end of the administration of the claimed compound and 0.9% NaCl solution, animals of all three groups are tested for consumption of morphine hydrochloride under free choice between 0.05% morphine hydrochloride solution and 0.05% quinine solution for 5 days (2nd testing). The results are presented in table 2 and figure 1. The symbol * denotes the significance of differences in the indicators of the compared groups of animals with a confidence probability of P≥0.95 according to student.
Как следует из результатов, представленных в табл.2 и на фиг.1, после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения в дозе 2,0 мкг/кг и 20 мкг/кг показатели потребления морфина гидрохлорида снижаются более чем в два раза. Так, после введения заявляемого соединения в дозе 2,0 мкг/кг потребление морфина гидрохлорида снижается с 16,5±1,0 мг до 6,9±1,0 мг (р≤0.05), а после введения заявляемого соединения в дозе 20,0 мкг/кг потребление морфина гидрохлорида снижается с 15,0±6,6 мг до 6,2±0,9 мг (р≤0.05). При этом снижаются и показатели индекса предпочтения морфина гидрохлорида, который рассчитывают как отношение количеств потребляемого морфина гидрохлорида к общему количеству потребляемых жидкостей (морфина гидрохлорида и хинина). После введения заявляемого соединения в дозе 2,0 мкг/кг индекс предпочтения морфина гидрохлорида снижается с 0,86±0,03 до 0,26±0,03 (р≤0.05), а после введения заявляемого соединения в дозе 20,0 мкг/кг индекс предпочтения морфина гидрохлорида снижается с 0,87±0,09 мг до 0,22±0,04 (р≤0.05).As follows from the results presented in table 2 and figure 1, after intraperitoneal administration of the claimed compounds at a dose of 2.0 μg / kg and 20 μg / kg, the consumption of morphine hydrochloride is reduced by more than two times. So, after administration of the inventive compound in a dose of 2.0 μg / kg, the consumption of morphine hydrochloride decreases from 16.5 ± 1.0 mg to 6.9 ± 1.0 mg (p≤0.05), and after administration of the inventive compound in a dose of 20 , 0 μg / kg, the consumption of morphine hydrochloride is reduced from 15.0 ± 6.6 mg to 6.2 ± 0.9 mg (p≤0.05). At the same time, the index of preference for morphine hydrochloride is also reduced, which is calculated as the ratio of the amounts of consumed morphine hydrochloride to the total amount of fluids consumed (morphine hydrochloride and quinine). After administration of the inventive compound at a dose of 2.0 μg / kg, the morphine hydrochloride preference index decreases from 0.86 ± 0.03 to 0.26 ± 0.03 (p≤0.05), and after administration of the inventive compound at a dose of 20.0 μg / kg, the morphine hydrochloride preference index decreases from 0.87 ± 0.09 mg to 0.22 ± 0.04 (p≤0.05).
В контрольной группе животных потребление морфина гидрохлорида и индекс предпочтения морфина гидрохлорида после введения 0,9% раствора NaCl остаются на уровне показателей, регистрируемых до введения 0,9% раствора NaCl.In the control group of animals, the consumption of morphine hydrochloride and the preference index of morphine hydrochloride after administration of a 0.9% NaCl solution remain at the level of indicators recorded before administration of a 0.9% NaCl solution.
Представленные результаты свидетельствуют о наличии у заявляемого соединения способности подавлять влечение к морфину гидрохлориду в период отмены наркотика. Это действие наблюдается при введении заявляемого соединения в дозе 2,0 мкг/ кг и не усиливается с увеличением дозы заявляемого соединения до 20,0 мкг/ кг.The presented results indicate the presence of the claimed compounds the ability to suppress the craving for morphine hydrochloride during drug withdrawal. This action is observed with the introduction of the claimed compounds in a dose of 2.0 μg / kg and does not increase with increasing doses of the claimed compounds to 20.0 μg / kg
Пример 2. В эксперименте исследуют динамику потребления морфина гидрохлорида при тестировании опытных групп животных в условиях свободного выбора между 0,05% раствором морфина гидрохлорида и 0,05% раствором хинина до и после 2-недельного введения заявляемого соединения Аналогичные исследования выполняют и в контрольной группе животных до и после введения 0,9% раствора NaCl.Example 2. In an experiment, the dynamics of consumption of morphine hydrochloride is studied when testing experimental groups of animals under free choice between a 0.05% solution of morphine hydrochloride and a 0.05% quinine solution before and after a 2-week administration of the inventive compound. Similar studies are performed in the control group animals before and after administration of a 0.9% NaCl solution.
На фиг.2 представлены данные по динамике потребления морфина гидрохлорида животными при тестировании животных в условиях свободного выбора до и после введения заявляемого соединения в дозе 2 мкг/кг веса. Как следует из представленных результатов, потребление морфина гидрохлорида после введения заявляемого соединения (2-е тестирование) достоверно ниже, чем до его введения (1-е тестирование).Figure 2 presents data on the dynamics of consumption of morphine hydrochloride by animals when testing animals in free choice conditions before and after administration of the inventive compound at a dose of 2 μg / kg of body weight. As follows from the presented results, the consumption of morphine hydrochloride after administration of the claimed compound (2nd test) is significantly lower than before its administration (1st test).
На фиг.3 представлены данные по динамике потребления морфина гидрохлорида при тестировании животных в условиях свободного выбора до и после введения заявляемого соединения в дозе 20 мкг/кг веса. Можно видеть, что потребление морфина гидрохлорида после введения заявляемого соединения (2-е тестирование) достоверно ниже, чем до его введения (1-е тестирование). Представленные результаты свидетельствуют о том, что после введения заявляемого соединения в дозах 2,0 мкг/кг и 20 мкг/кг в период отмены наркотика снижается патологическое влечение к морфину гидрохлоридуFigure 3 presents data on the dynamics of consumption of morphine hydrochloride when testing animals in free choice conditions before and after administration of the inventive compound at a dose of 20 μg / kg body weight. You can see that the consumption of morphine hydrochloride after administration of the claimed compound (2nd test) is significantly lower than before its introduction (1st test). The presented results indicate that after administration of the inventive compound in doses of 2.0 μg / kg and 20 μg / kg during the drug withdrawal period, the pathological attraction to morphine hydrochloride decreases
На фиг.4 представлены данные по динамике потребления морфина гидрохлорида при тестировании животных в условиях свободного выбора до и после введения 0,9% раствора NaCl. Как следует из представленных данных, потребление морфина гидрохлорида после введения 0,9% раствора NaCl, начиная со второго дня 2-го тестирования, достоверно выше, чем до введения 0,9% раствора NaCl (1-е тестирование). Эти данные свидетельствуют о том, что введение 0,9% раствора NaCl в период отмены морфина гидрохлорида приводит к актуализации у животных патологического влечения к морфину гидрохлориду.Figure 4 presents data on the dynamics of consumption of morphine hydrochloride when testing animals in the conditions of free choice before and after the introduction of a 0.9% NaCl solution. As follows from the data presented, the consumption of morphine hydrochloride after administration of a 0.9% NaCl solution, starting from the second day of the 2nd test, is significantly higher than before the introduction of a 0.9% NaCl solution (1st test). These data indicate that the introduction of a 0.9% NaCl solution during the withdrawal of morphine hydrochloride leads to the actualization in animals of the pathological attraction to morphine hydrochloride.
Заявляемое соединение - хлоргидрат тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 имеет преимущества перед известными соединениями такого же действия, заключающиеся в наличии способности в низких концентрациях (2,0 мкг/кг) подавлять патологическое влечение к морфину гидрохлориду в период отмены наркотика и в отсутствие побочных эффектов. Заявляемое соединение малотоксично. LD50 у мышей при внутрибрюшинном введении заявляемого соединения в диапазоне доз 2,0-200,0 мкг/кг не определяется.The inventive compound, the tetrapeptide hydrochloride Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2, has advantages over the known compounds of the same action, which are able to suppress pathological attraction to morphine hydrochloride in low concentrations (2.0 μg / kg) drug withdrawal period and in the absence of side effects. The claimed compound is low toxic. LD 50 in mice with intraperitoneal administration of the claimed compounds in the dose range of 2.0-200.0 μg / kg is not determined.
Заявляемое соединение может быть использовано в качестве лекарственного средства, подавляющего влечение к морфину в период длительной отмены наркотика, что будет способствовать достижению длительных ремиссий одной из форм опийной наркомании - зависимости от морфина - и препятствовать возникновению рецидивов заболевания.The inventive compound can be used as a medicine that suppresses craving for morphine during the period of long drug withdrawal, which will help achieve long-term remissions of one of the forms of opium addiction - dependence on morphine - and prevent the onset of relapse of the disease.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008143132/04A RU2397990C2 (en) | 2008-10-31 | 2008-10-31 | CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008143132/04A RU2397990C2 (en) | 2008-10-31 | 2008-10-31 | CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008143132A RU2008143132A (en) | 2010-05-10 |
| RU2397990C2 true RU2397990C2 (en) | 2010-08-27 |
Family
ID=42673449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008143132/04A RU2397990C2 (en) | 2008-10-31 | 2008-10-31 | CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2397990C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2823374C1 (en) * | 2023-12-04 | 2024-07-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Dimeric dipeptide mimetic bdnf as agent for treating and preventing opioid addiction |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2142470C1 (en) * | 1998-12-22 | 1999-12-10 | Анохина Ирина Петровна | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 showing antialcoholic activity |
| RU2142813C1 (en) * | 1999-03-25 | 1999-12-20 | НИИ наркологии МЗРФ | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 with anxiolytic activity |
| RU2213572C2 (en) * | 2001-04-26 | 2003-10-10 | Научно-исследовательский институт наркологии | Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect |
-
2008
- 2008-10-31 RU RU2008143132/04A patent/RU2397990C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2142470C1 (en) * | 1998-12-22 | 1999-12-10 | Анохина Ирина Петровна | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 showing antialcoholic activity |
| RU2142813C1 (en) * | 1999-03-25 | 1999-12-20 | НИИ наркологии МЗРФ | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 with anxiolytic activity |
| RU2213572C2 (en) * | 2001-04-26 | 2003-10-10 | Научно-исследовательский институт наркологии | Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2823374C1 (en) * | 2023-12-04 | 2024-07-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Dimeric dipeptide mimetic bdnf as agent for treating and preventing opioid addiction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008143132A (en) | 2010-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102186883B (en) | Nmda receptor regulator and its purposes | |
| ES2696708T3 (en) | Use of benzimidazole-proline derivatives | |
| ES2930081T3 (en) | Substituted Pyrazolopyrimidines Useful as Kinase Inhibitors | |
| RU2557235C1 (en) | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one, and spiroanalogues thereof, anticancer active ingredient, pharmaceutical composition, medicinal product, method of treating prostate cancer | |
| ES2951872T3 (en) | Heteroaromatic NMDA receptor modulators and uses thereof | |
| EA020681B1 (en) | CYCLIC N, N'-DIARILTIOMOCHEVINA AND N, N'-DYRYLMOLOVA - ANTAGONISTS OF ANDROGEN RECEPTORS, ANTI-TRAFFIC MEANS, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION | |
| WO2018218104A1 (en) | Methods of making and using pde9 inhibitors | |
| AU2016205187B2 (en) | Concise synthesis of urea derivatives of amphotericin B | |
| EA021989B1 (en) | Substituted indoles, antiviral active component, method for producing and using same | |
| JPH07507993A (en) | Central nervous system cholecystokinin antagonist with pharmaceutical activity | |
| KR20220062363A (en) | Phospholipid Ether Conjugates as Cancer Targeting Drug Carriers | |
| RU2397990C2 (en) | CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE | |
| BR112021004661A2 (en) | compound, pharmaceutical composition, method for treating neuropathic pain and/or pruritus, and use of the compound | |
| EA017968B1 (en) | SUBSTITUTED 2-AMINO-3-SULFONYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES/ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HTRECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF | |
| CA3193223A1 (en) | Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use | |
| EP1161255A2 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
| WO2009093206A2 (en) | 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines / antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof | |
| EP2094265B1 (en) | Pyrroloy[1,2-a]imidazoledione effective in the treatment of peripheral neurotoxicity induced by chemotherapeutic agents | |
| CN105764522A (en) | NMDA receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof | |
| JPH06211660A (en) | Nerve growth factor-production promoter | |
| WO2018039641A1 (en) | Methods and compounds for treating alcohol use disorders and associated diseases | |
| KR20230067637A (en) | Compositions and methods for treating muscular dystrophy | |
| CN1639148A (en) | Quinoline derivatives | |
| WO2016130043A1 (en) | Benzo[1,2,4]thiadiazine inhibitors of hepatitis b virus replication and pharmaceutical composition for treating hepatitis b | |
| JP2022529814A (en) | New compounds for the treatment of kidney disease and their pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101101 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20111210 |