RU2396081C1

RU2396081C1 - Pharmaceutical composition for treating dermatoses that can be treated by glucocorticosteroid therapy, and method for preparing thereof

Info

Publication number: RU2396081C1
Application number: RU2008151968/15A
Authority: RU
Inventors: Анна Николаевна Ляпунова (UA); Анна Николаевна Ляпунова; Елена Петровна Безуглая (UA); Елена Петровна Безуглая; Валентина Дмитриевна Ломакина (RU); Валентина Дмитриевна Ломакина; Светлана Витальевна Емшанова (RU); Светлана Витальевна Емшанова; Сергей Анатольевич Сомарев (RU); Сергей Анатольевич Сомарев; Наталья Викторовна Гончарова (RU); Наталья Викторовна Гончарова; Николай Иванович Юрченко (RU); Николай Иванович Юрченко
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН")
Priority date: 2008-12-29
Filing date: 2008-12-29
Publication date: 2010-08-10

Abstract

FIELD: medicine. ^ SUBSTANCE: invention refers to medicine, specifically to a composition for treating dermatoses. The pharmaceutical composition for treating skin affections contains mometazone furoat as an active ingredient, and a hydrophobic phase, a hydrophilic phase, a mat additive, macrogol cetostearate, glyceryl monostearate and cetostearyl alcohol as adjuvants. The hydrophobic phase represents vaseline and white wax. The hydrophilic phase represents hexylene glycol, phosphoric acid and water. The mat additive represents aluminium starch octenylsuccinate and titanium dioxide. The pharmaceutical composition is presented in soft dosage form, preferentially as cream. The method for preparing the composition involves slurrying of the mat additive in fused vaseline, addition of glyceryl monostearate, cetostearyl alcohol, macrogol cetostearate and white wax to suspension, and emulsification in the prepared mixture of mometazone furoate solution in the hydrophilic phase. ^ EFFECT: new composition is characterised by high pharmacological activity, storage-stability, good packing extrusion, high degree of uniformity and optimum pH. ^ 8 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах.The invention relates to medicine and relates to a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory phenomena and pruritus in dermatoses.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земного шара, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость этой проблемы.The treatment of dermatoses is of particular importance in connection with an increase in their frequency, including among children, as well as in connection with the increase in severe, often torpid and therapy-resistant forms of these diseases. The incidence of allergic dermatosis is 6-15%, psoriasis - 2-4% of the world's population, which determines the relevance and socio-economic significance of this problem.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии хронических распространенных дерматозов, что связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, позволившими изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и, тем самым, созданием предпосылок для рациональной лекарственной общей и наружной терапии.In recent years, the possibilities of pharmacotherapy of chronic common dermatoses have expanded significantly, which is associated not only with the achievements of fundamental biomedical disciplines that made it possible to study important aspects of the pathogenesis of common dermatoses, but also with the introduction of new drugs into medical practice and, thus, the creation of prerequisites for rational general and external drug therapy.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В настоящее время возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести до минимума осложнения, которые часто возникают при пероральном или парентеральном применении. В этом направлении ведется работа как по созданию новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке новых составов наружной терапии, включающих известные кортикостероиды.A significant place in the treatment of chronic dermatoses belongs to rationally selected external therapy. External therapy is justifiably considered as an extremely important component of the complex treatment of dermatological patients. Currently, interest in external therapy with corticosteroids has increased, which is associated with the development and implementation of local drugs in medical practice that can target the localization of the pathological process and minimize the complications that often occur with oral or parenteral administration. In this direction, work is underway both to create new effective corticosteroids, and to develop new compositions for external therapy, including well-known corticosteroids.

Из кортикостероидов последнего поколения значительный интерес представляет мометазона фуроат. Благодаря своим биохимическим и фармакологическим свойствам мометазона фуроат нашел широкое применение в лечебной практике, в том числе в педиатрии. По сравнению с другими сильными кортикостероидами при местном применении мометазона фуроат оказывает менее выраженные побочные эффекты, что позволяет его применять у детей в возрасте от 2 до 12 лет.Of the latest generation of corticosteroids, mometasone furoate is of considerable interest. Due to its biochemical and pharmacological properties of mometasone, furoate has been widely used in medical practice, including pediatrics. Compared with other strong corticosteroids, topical use of mometasone furoate has less pronounced side effects, which allows it to be used in children aged 2 to 12 years.

Тем не менее при применении препарата в педиатрической практике вполне вероятны побочные явления в виде жжения, зуда, фурункулеза, атрофии кожи. Мометазона фуроат плохо растворим в большинстве обычно применямых в фармацевтической промышленности растворителей, он является светочувствительным соединением и на его деструкцию очень сильно влияет рН среды, а продукты деструкции многократно усиливают побочное действие на кожу. Все это накладывает существенные проблемы в выборе вспомогательных ингредиентов и разработке технологии получения при создании лекарственного препарата на его основе.Nevertheless, when using the drug in pediatric practice, side effects in the form of burning, itching, furunculosis, and skin atrophy are quite likely. Mometazone furoate is poorly soluble in most solvents commonly used in the pharmaceutical industry, it is a photosensitive compound and its destruction is very strongly affected by the pH of the environment, and the products of destruction significantly increase the side effect on the skin. All this imposes significant problems in the selection of auxiliary ingredients and the development of production technology when creating a medicinal product based on it.

В патенте США № 5446070 описана фармацевтическая композиция, включающая кортикостероид, в том числе мометазона фуроат, пропиленгликоль, глицерин и биоадгезив. В качестве последнего предлагается смола или производное целлюлозы, например оксиметилцеллюлоза. Однако такая композиция с мометазона фуроатом показывает невысокую терапевтическую эффективность.US Pat. No. 5,446,070 describes a pharmaceutical composition comprising a corticosteroid, including mometasone furoate, propylene glycol, glycerin, and a bioadhesive. As the latter, a resin or cellulose derivative, for example, hydroxymethyl cellulose, is provided. However, such a composition with mometasone furoate shows low therapeutic efficacy.

В патенте США № 4808610 предложена фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат, гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и целевую добавку. Гидрофильная фаза в известном составе содержит кислоту, предпочтительно фосфорную кислоту, и целевая добавка означает такие вещества, как эмульгатор, консервант, сурфактант и подобные вспомогательные вещества. В качестве целевой добавки композиция содержит предпочтительно эфир полиэтиленгликоля (Ceteareth-20) и стеариловый спирт и стеарат пропиленгликоля. В способе получения известного состава (по патенту США 4808610) готовят раствор фосфорной кислоты в воде с рН 2,5±0,2, прибавляют гексиленгликоль и в полученной гидрофильной фазе растворяют мометазона фуроат. Раствор активного ингредиента эмульгируют в расплаве эмульгаторов в гидрофобной фазе, после чего маленькими порциями вносят матирующую добавку. Готовый препарат проявляет высокую терапевтическую активность. Однако повышенная кислотность отрицательно действует на кожу и может усилить раздражающий побочный эффект, а снижение количества кислоты в известном составе приводит к нестабильности композиции и существенно снижает срок годности состава. Кроме того, известные композиции характеризуются недостаточно хорошей экструзией состава из туб, что создает неудобства при нанесении препарата на кожу больному.US Pat. No. 4,808,610 provides a pharmaceutical composition comprising mometasone furoate, a hydrophobic phase, a hydrophilic phase, a matting additive, and a target additive. The hydrophilic phase in the known composition contains an acid, preferably phosphoric acid, and the target additive means substances such as an emulsifier, preservative, surfactant and similar excipients. As a target additive, the composition preferably contains polyethylene glycol ether (Ceteareth-20) and stearyl alcohol and propylene glycol stearate. In the method for producing the known composition (according to US Pat. No. 4,808,610), a solution of phosphoric acid in water with a pH of 2.5 ± 0.2 is prepared, hexylene glycol is added, and mometasone furoate is dissolved in the obtained hydrophilic phase. The solution of the active ingredient is emulsified in a hydrophobic phase in a melt of emulsifiers, after which a matting agent is added in small portions. The finished drug exhibits high therapeutic activity. However, increased acidity negatively affects the skin and can enhance the annoying side effect, and a decrease in the amount of acid in a known composition leads to instability of the composition and significantly reduces the shelf life of the composition. In addition, the known compositions are characterized by insufficiently good extrusion of the composition of the tubes, which creates inconvenience when applying the drug to the skin of the patient.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения на основе мометазона фуроата с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, а также разработке способа получения композиции для лечения дерматозов.The objective of the invention is to create a new pharmaceutical composition for external use based on mometasone furoate with the optimal combination of excipients for the soft dosage form, as well as the development of a method for producing a composition for the treatment of dermatoses.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и макрогола цетостеарат, которая дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition is proposed that includes as an active substance mometasone furoate and as auxiliary substances a hydrophobic phase, a hydrophilic phase, a matting additive and macrogol cetostearate, which additionally contains glyceryl monostearate and cetostearyl alcohol in the following ratio of components, g / 100 g of composition:

Мометазона фуроатMometasone Furoate 0,05-0,150.05-0.15 Гидрофобная фазаHydrophobic phase 41,6-75,841.6-75.8 Гидрофильная фазаHydrophilic phase 6,7-23,76.7-23.7 Матирующая добавкаMatting Additive 6,5-16,56.5-16.5 Макрогола цетостеарат -Macrogol cetostearate - 2,5-6,52.5-6.5 Глицерилмоностеарат -Glyceryl monostearate - 2,0-7,02.0-7.0 Цетостеариловый спирт -Cetostearyl alcohol - 2,5-8,52.5-8.5

Заявляемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.The claimed ratio of active substance and target additives is found experimentally and is optimal.

Активным веществом препарата является мометазона фуроат (9,21-дихлор-11β-гидрокси-16α-метил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-17-ил фуран-2-карбоксилат) - синтетический глюкокортикостероид, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием.The active substance of the drug is mometasone furoate (9,21-dichloro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl furan-2-carboxylate) - a synthetic glucocorticosteroid with anti-inflammatory, antipruritic and antiexudative action.

В качестве гидрофобной фазы используют вазелин и воск белый. Предпочтительное соотношение вазелина и воска белого составляет, г/100 г композиции:Petroleum jelly and white wax are used as the hydrophobic phase. The preferred ratio of petrolatum and white wax is g / 100 g of the composition:

ВазелинPetroleum jelly 38,1-68,038.1-68.0 Воск белыйWhite wax 3,5-7,83,5-7,8

В качестве гидрофильной фазы применяют гексиленгликоль, разведенную фосфорную кислоту и воду.Hexylene glycol, diluted phosphoric acid and water are used as the hydrophilic phase.

Предпочтительное соотношение гексиленгликоля, разведенной фосфорной кислоты и воды составляет, г/100 г композиции:The preferred ratio of hexylene glycol, diluted phosphoric acid and water is g / 100 g of the composition:

ГексиленгликольHexylene glycol 6,0-18,06.0-18.0 Фосфорная кислота разведеннаяPhosphoric Acid Diluted 0,2-2,50.2-2.5 ВодаWater 0,5-3,20.5-3.2

Разведенная фосфорная кислота в рамках данного изобретения означает 10% раствор фосфорной кислоты в воде и может быть при необходимости приготовлена, например, разбавлением концентрированной ортофосфорной кислоты.Diluted phosphoric acid in the framework of this invention means a 10% solution of phosphoric acid in water and can be prepared if necessary, for example, by diluting concentrated orthophosphoric acid.

В качестве матирующей добавки композиция содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Предпочтительное соотношение алюминия крахмала октенилсукцината и титана диоксида составляет, г/100 г композиции:As a matting agent, the composition contains aluminum starch octenyl succinate and titanium dioxide. The preferred ratio of aluminum starch octenyl succinate and titanium dioxide is, g / 100 g of the composition:

Алюминия крахмала октенилсукцинатAluminum starch octenyl succinate 6,0-15,06.0-15.0 Титана диоксидTitanium dioxide 0,5-1,50.5-1.5

Предпочтительно в качестве глицерилмоностеарата применять глицерилмоностеарат 40-55.Preferably, glyceryl monostearate 40-55 is used.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло), раствором (по отношению к активному ингредиенту) и суспензией (по отношению к матирующей добавке).The proposed pharmaceutical composition is in the form of a soft dosage form, preferably in the form of a cream, and is a complex dispersed system, which is both an emulsion (water / oil), a solution (with respect to the active ingredient) and a suspension (with respect to the matting additive).

Заявляемое качественное и количественное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.The claimed qualitative and quantitative ratio of the active substance and target additives found experimentally and is optimal.

Введением в состав глицерилмоностеарата и цетостеарилового спирта в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.By introducing glyceryl monostearate and cetostearyl alcohol in combination with other auxiliary ingredients in the stated ratio, a creamy consistency of the dosage form, stability of the emulsion during storage and good extrusion of the finished dosage form from the package (tube) are achieved, which is very important for patient convenience.

Предлагаемая композиция характеризуется также однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофильной фазы эмульсии, отсутствием агломерации частиц матирующей добавки. Частицы гидрофильной фазы, в которой присутствует мометазона фуроат, практически не видны под микроскопом. В результате достигается максимально равномерное распределение активного ингредиента в лекарственной форме. Заявленный состав стабилен в процессе хранения. При выходе за заявленные интервалы по изобретению размеры частиц существенно увеличиваются, эмульсии становятся нестабильными и расслаиваются в процессе хранения.The proposed composition is also characterized by a uniform distribution and a minimum particle size of the hydrophilic phase of the emulsion, the absence of agglomeration of the particles of the matting additive. Particles of the hydrophilic phase in which mometasone furoate is present are practically invisible under a microscope. The result is the most uniform distribution of the active ingredient in the dosage form. The claimed composition is stable during storage. When going beyond the declared intervals according to the invention, the particle sizes increase significantly, the emulsions become unstable and delaminate during storage.

рН Водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 3,0-5,0, что позволяет снизить вероятность нежелательных побочных реакций при применении и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.The pH of the aqueous extract from the composition of the claimed composition lies in the range of 3.0-5.0, which reduces the likelihood of undesirable side reactions during use and at the same time prevents the destruction of the active ingredient during production and during storage.

Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает препарату сравнения (прототипу).The results of pharmacological studies showed that the proposed composition on the effectiveness of the therapeutic effect is not inferior to the comparison drug (prototype).

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.The choice of ingredients and their ratio significantly affects the method of obtaining the drug.

Согласно предлагаемому способу суспендируют матирующую добавку в части гидрофобной фазы, прибавляют глицерил моностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и остаток гидрофобной фазы, перемешивают до однородного состояния и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.According to the proposed method, the matting agent is suspended in part of the hydrophobic phase, glyceryl monostearate, cetostearyl alcohol, macrogol cetostearate and the remainder of the hydrophobic phase are added, mixed to a homogeneous state, and a solution of mometasone furoate in the hydrophilic phase is emulsified in the resulting mixture.

В предпочтительном варианте способа матирующую добавку суспендируют в вазелине. Более предпочтительно суспендировать матирующую добавку в два приема, вначале вводится смесь диоксида титана с частью алюминия крахмала октенилсукцината, затем остаток алюминия крахмала октенилсукцината.In a preferred embodiment of the method, the matting agent is suspended in petroleum jelly. It is more preferable to suspend the matting agent in two steps, first a mixture of titanium dioxide with a portion of aluminum starch octenyl succinate is introduced, then the remainder of aluminum starch octenyl succinate.

Отличительной особенностью заявленного способа получения противодерматозной композиции является изменение порядка смешения композиции, а именно введение матирующей добавки на начальном этапе - в часть гидрофобной фазы, а не в готовый состав, как в известном способе.A distinctive feature of the claimed method of obtaining an anti-dermal composition is a change in the mixing order of the composition, namely, the introduction of a matting additive at the initial stage - into the hydrophobic phase, and not into the finished composition, as in the known method.

Применение заявленного способа получения противодерматозного средства позволяет более эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения коагуляционной структуры) и уменьшить воздействие деструкционных факторов на активный ингредиент в процессе производстваThe use of the claimed method for producing an anti-dermatotic agent allows more efficient homogenization of the composition (practically without destroying the coagulation structure) and reduces the effect of destruction factors on the active ingredient in the production process

Типовой пример. Растворяют мометазона фуроат при нагревании в смеси гексиленгликоля, воды и разведенной фосфорной кислоты. В расплавленный вазелин при 70°С загружают алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид и гомогенизируют до однородного состояния. Добавляют глицерилмоностеарат 40-55 (марки Cutina GSM), цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и белый воск при перемешивании и эмульгируют в полученной однородной смеси ранее приготовленный раствор мометазона фуроата. Охлаждают до комнатной температуры. Получают крем белого цвета, который расфасовывают в тубы.A typical example. Mometasone furoate is dissolved by heating in a mixture of hexylene glycol, water and diluted phosphoric acid. Aluminum starch octenyl succinate and titanium dioxide are charged into molten petroleum jelly at 70 ° C and homogenized to a homogeneous state. Glyceryl monostearate 40-55 (Cutina GSM brand), cetostearyl alcohol, macrogol cetostearate and white wax are added with stirring and the previously prepared mometasone furoate solution is emulsified in the obtained homogeneous mixture. Cool to room temperature. Get a white cream, which is packaged in tubes.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.Specific embodiments of the invention are presented in the table.

Полученная композиция на основе мометазона фуроата по примерам 1,2,3 отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту и однородность и имеет срок годности более 2 лет.The resulting composition based on mometasone furoate according to examples 1,2,3 meets the regulatory requirements for microbiological purity and uniformity and has a shelf life of more than 2 years.

ТаблицаTable КомпонентыComponents Примеры, г/100 г композиции:Examples, g / 100 g of the composition: 1one 22 33 Мометазона фуроатMometasone Furoate 0,10.1 0,050.05 0,150.15 Гидрофобная фазаHydrophobic phase 58,958.9 75,7575.75 41,6541.65 Гидрофильная фазаHydrophilic phase 15,015.0 6,76.7 23,723.7 Матирующая добавкаMatting Additive 11,011.0 6,56.5 16,516.5 ГлицерилмоностеаратGlyceryl monostearate 6,06.0 2,02.0 7,07.0 Макрогола цетостеаратMacrogol Cetostearate 4,04.0 6,56.5 2,52.5 Цетостеариловый спиртCetostearyl alcohol 5,05,0 2,52.5 8,58.5

Claims

1. A pharmaceutical composition with anti-inflammatory, antiexudative and antipruritic action, comprising, as active ingredient, mometasone furoate and as excipients, a hydrophobic phase, which is petrolatum and white wax, a hydrophilic phase, which is hexylene glycol, phosphoric acid and water, a matting additive, which is an opaque, matting additive aluminum starch octenyl succinate and titanium dioxide, as well as macrogol cetostearate, characterized in that it additionally contains glyceryl monostearate and c ethostearyl alcohol in the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
Mometasone Furoate 0.05-0.15 Hydrophobic phase 41.6-75.8 Hydrophilic phase 6.7-23.7 Matting Additive 6.5-16.5 Macrogol Cetostearate 2.5-6.5 Glyceryl monostearate 2.0-7.0 Cetostearyl alcohol 2.5-8.5

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that as glyceryl monostearate it contains glyceryl monostearate 40-55.

3. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains petroleum jelly and white wax in the following ratio, g / 100 g of the composition:
Petroleum jelly 38.1-68.0 White wax 3,5-7,8

4. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains hexylene glycol, phosphoric acid and water in the following ratio, g / 100 g of the composition:
Hexylene glycol 6.0-18.0 Phosphoric acid (per 10% solution) 0.2-2.5 Water 0.5-3.2

5. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains aluminum starch, octenyl succinate and titanium dioxide in the following ratio, g / 100 g of composition:
Aluminum starch octenyl succinate 6.0-15.0 Titanium dioxide 0.5-1.5

6. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it is made in the form of a soft dosage form.

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that it is made in the form of a cream.

8. The method for producing the pharmaceutical composition described in claim 1, wherein said matting agent is suspended in molten vaseline, glyceryl monostearate, cetostearyl alcohol, macrogol cetostearate and white wax are added to the suspension, and a solution of mometasone furoate in the hydrophilic phase is emulsified in the resulting mixture.