RU2385711C2

RU2385711C2 - Многослойная везикулярная композиция

Info

Publication number: RU2385711C2
Application number: RU2007138829/15A
Authority: RU
Inventors: Ом Пракаш КАТАРЕ (IN); Ом Пракаш КАТАРЕ; Равиндра АГАРВАЛ (IN); Равиндра АГАРВАЛ; Бхушан КУМАР (IN); Бхушан КУМАР
Original assignee: Лайфкэр Инновейшнз Пвт. Лтд.
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-21
Publication date: 2010-04-10
Also published as: EP1871342A2; RU2007138829A; ZA200708334B; AU2006225991A1; US20080171795A1; AU2006225991B2; EP1871342A4; BRPI0609126A2; CN101180037A; EP1871342B1; WO2006100692A3; WO2006100692A2

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, а именно к созданию новой меж- и внутри многослойной везикулярной композиции, содержащей лекарство от псориаза, дитранол. Сущность изобретения заключается в следующем. Предназначенная для доставки лекарственного средства везикулярная композиция регулируемого высвобождения, содержащая множество диспергированных в ней концентрических двухслойных везикул, у которых внешний слой включает водный гидроколлоидный гелеобразующий агент, а внутренний слой является липидной фазой, при этом в обоих слоях диспергировано лекарственное средство в концентрации 70-80% во внутреннем слое и 20-30% во внешнем слое. В частности, композиция имеет следующий состав, %: дитранол 0,25-1,0; фосфолипид 8-12; холестерин 3-7; бутилированный гидрокситолуол 0,1-0,5; гидроколлоидный гелеобразующий агент 0,5-3,0; фосфатный солевой буфер - остальное. Средний размер везикул композиции варьируется в диапазоне 1-10 мкм, гидроколлоидный гелеобразующий агент обладает тиксотропной реологической характеристикой и, в часности, представляет собой метилцеллюлозу. Изобретение относится также к применению указанной композиции для доставки лекарственного средства для лечения кожных проблем, в частности псориаза. Изобретение повышает эффективность молекул лекарства при пониженной дозе, делает композицию более приемлемой с точки зрения реологии и стабильной, обеспечивает отсутствие раздражения и образования пятен, легко наносится (остается на пораженном участке). Заявленная композиция может включать увеличенное количество лекарства без раздражения и образования пятен, когда серьезность заболевания требует увеличенных �

Description

Данное изобретение относится к области доставки лекарств, когда молекулы лекарства располагаются на различных уровнях внутри системы (инкапсулированные или не инкапсулированные) таким образом, что их перенос к прицельному сайту осуществляется наиболее желательным образом. Система доставки образуется путем выбора соответствующих компонентов разной физико-химической природы и расположения их таким образом, который подходит для нужной цели. Данное изобретение предназначено для решения проблем, связанных с кожей, таких как псориаз, при этом доставка лекарства дитранола является желательной в эпидермальном герминативном слое за счет образования микроструктур in situ с помощью биосовместимых и наиболее подходящих компонентов.

Предпосылки создания изобретения

Дитранол представляет собой лекарство, выбираемое для топического лечения псориаза и многих других повреждений кожи. Это лекарство является предпочтительным по сравнению с другими терапевтическими возможностями в случае псориаза, такими как кортикостероиды, из-за пролонгированной ремиссии, достигаемой при применении дитранола (скорость рецидива очень низка), в то время как кортикостероиды ассоциируются со многими серьезными побочными эффектами на локальном и системном уровне, а именно с быстро возникающими рецидивами, атрофией кожи и генерализованным подавлением иммунитета. Это лекарство выбирают в случае стабильного псориаза, который является самой преобладающей формой псориаза. Оно также применяется и в случае других поражений кожи, таких как хронические экземы, дерматомикоз, очаговая алопеция, себорейная экзема и т.д. Но в то же самое время дитранол не является комфортным для пациентов из-за сильного раздражения, образования на коже пятен и покрытий и патологического воспаления. Эти недостатки связаны с химическими и физико-химическими характеристиками лекарства, то есть химической реакционноспособностью, которая приводит к разложению (то есть аутоокислительной цепной реакции, приводящей к образованию свободных радикалов и продуктов окисления), неравновесной растворимости (то есть нерастворимо в воде и прекрасно растворимо в органическом растворителе) и неподходящему распределению и плохой проницаемости. И до сих пор предпринятые усилия решить эти проблемы путем химической модификации молекулы или модификации носителя с применением обычного подхода к получению составов (применение добавок и маслянистой основы или крема) не были успешными.

Дитранол имеет большую историю и является самым старым и наиболее эффективным топическим лекарством при лечении псориаза (Squire, 1877, Shroot et al., 1981). Он берет свое происхождение из желтоватого порошкообразного экстракта, полученного из бобового дерева, Andira araroba, которое применялось аборигенами в Бразилии для лечения микозов на коже. Было установлено, что активным началом является хрисаробин. Его экспортировали из Бразилии в Гоа в Индии, где он получил название порошка Гоа, было обнаружено, что этот порошок обладает хорошим терапевтическим эффектом при лечении псориаза (об этом сообщал Squire в 1877 г.). Во время Первой мировой войны торговля с Бразилией была прекращена и поставки хрисаробина были редкими. Это обстоятельство привело к созданию синтетического аналога лекарства (синтезированного из слабительного соединения иситизина, 1,8-дигидроксиантрахинона). Химический завод Вауer разработал синтетический аналог хрисаробина, 1,8-дигидрокси-9-антрон, который получил название сигнолин. Позже сигнолин назвали антралином в США и дитранолом в Европе. В 1916 г. Eugen Galewsky применил дитранол в качестве лекарства при лечении псориаза.

Профиль дитранола
Химическое название:	1,8-дигидроксиантрон
Эмпирическая формула:	С₁₄Н₁₀О₃
Структурная формула:
Регистрационный номер CAS:	1143-38-0
Описание:	от желтого до оранжевого или коричневатый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха
Температура плавления:	178-181°С
Растворимость:	практически не растворяется в воде, слегка растворяется в спирте, простом эфире, ледяной уксусной кислоте, едва растворим в ацетоне, растворим в метиленхлориде, хлороформе, растворим
	в разбавленном растворе гидроокисей щелочных металлов.

Фармакокинетика и фармакодинамика

(Muller, 1996, Reichert et al., 1985, Shroot et al., 1992)

При топическом применении дитранол проникает в кожу через поврежденный роговой слой через 30 мин и самая высокая концентрация неизменившегося дитранола содержится в ороговевшем слое. Но при некоторых формах псориаза дитранол проникает с трудом и поэтому в качестве кератолитического агента (для повышения проницаемости) вводится салициловая кислота. Известно, что дитранол проявляет свою антипсориазную активность более чем одним путем. Он действует на разных клеточном, внутриклеточном и межклеточном уровнях, что включает нуклеиновые кислоты, различные биохимические пути и иммуно-опосредованные реакции и т.д. при проявлении терапевтической эффективности. Он ингибирует пролиферацию кератиноцитов и приводит к нормализации экспрессии кератина. Скорость обмена эпидермальных клеток снижается применением дитранола, приводя к облегчению симптомов болезни.

Он также оказывает сильное действие на клеточное дыхание. Прицельной органеллой для дитранола является митохондрий, где он аккумулируется и ингибирует клеточное дыхание путем взаимодействия с целью переноса электронов, что в конце концов приводит к ослаблению синтеза АТР. Уменьшение потока клеточной энергии приводит к ингибированию зависимого от энергии процесса, такого как репликация ДНК, которая замедляет чрезмерное деление клеток, что наблюдается в случае псориаза.

Механизм действия дитранола и его химическая реакционноспособность (Goranson 1987, Mustakallio 1984, Shroot et al., 1992).

Ключевым моментом химического поведения дитранола является его восстановительная химия, понимание которой помогает понять риски и преимущества применения этого лекарства. Химическая реакционноспособность гидроксиантрона может быть приписана:

а) фенольным гидроксильным группам у C₁ и C₈,

б) двум реакционноспособным атомам водорода у С₁₀.

Было обнаружено, что во время аутоокислительного процесса кетоенольный таутомеризм дитранола изменяется, что приводит к образованию 1,8-дигидроксиантрахинона (дантрона) и 1,8, 1',8'-тетрагидроксидиантрона (диантрона) через антронильный радикал.

Химические пути разложения (или пути антипсориазной активности) показаны на следующей схеме:

Окисление дитранола зависит как от величины рН, так и от света. Дитранол характеризуется химическим поведением, включающим отделение атома водорода и перенос электронов с образованием соответствующего антронильного радикала.

Эта химическая реакция (то есть аутоокисление), которая приводит к изменению клеточного метаболизма, объясняет широкий спектр фармакологии дитранола, когда он действует как донор электронов и ингибирует цепь переноса электронов.

Кроме того, цепное окисление приводит к образованию неохарактеризованных продуктов, известных под названием "антралин коричневый" или "дитранол коричневый", которые отвечают за появление фиолетово-коричневых пятен и полос на коже. Все эти продукты окисления дитранола (а именно дантрон, диантрон и дитранол коричневый) не обладают активностью в отношении псориаза и отвечают за основные побочные эффекты от применения дитранола.

Таким образом, наблюдается парадоксальная ситуация, когда химическая реакционноспособность дитранола необходима для действия против псориаза в виде процесса, генерирующего электроны, и в то же самое время она является нежелательной, так как приводит к образованию окисленных продуктов, которые вызывают раздражение и появление пятен.

Проблемы, связанные с применением дитранола, попытки, предпринятые в прошлом, и причины неудач (Brandt, Mustakallio, 1983; Loffler et al., 1999, Mustakallio, 1979; Misch et al., 1981, Paramsothy Lawrence, 1987).

Проблемы, связанные с терапией дитранола, многочисленны и указаны ниже.

Раздражение - молекулы дитранола быстро окисляются с образованием свободных радикалов, которые повреждают биологические ткани и вызывают сильное раздражение. Здоровые ткани, которые контактируют с дитранолом, раздражаются в большей степени, чем пораженные ткани.

Появление пятен и потемневших участков - дитранол вызывает образование пятен на коже, окружающей повреждения, волосы и ногти. Он может испортить одежду, белье и поверхность ванн за счет постоянного появления пятен. Пятна появляются вследствие дестабилизации молекул дитранола, что вызывает темную красно-коричневую окраску. Эти окисленные соединения быстро адсорбируются тканью одежды и прочно связываются с тканями кожи. Поэтому одежду очень трудно отстирать, а пятна на коже остаются в течение длительного времени. Это можно приписать физико-химической природе разложившегося продукта.

Воспаление вокруг поражений - воспалительная реакция на действие дитранола может быть вызвана окислительным метаболитом. Далее, считается также, что образование свободных радикалов дитранола может вызвать специфическое перокисление арахидоновой кислоты, отвечающей за воспаление кожи. До сих пор применявшиеся носители были неспособны контролировать контакт между здоровыми тканями и продуктами разложения дитранола.

Зуд, жжение, горение и сухость кожи.

Фолликулит и контактная аллергия также были описаны.

Все эти нежелательные эффекты, наблюдающиеся во время лечения дитранолом, ограничивают применение этого лекарства и также влияют на податливость пациентов.

Следовательно, в прошлом были сделаны разные многочисленные попытки воздействовать на процесс лечения дитранолом. Эти попытки включают аспекты, основанные на:

модификации молекул, то есть химическом изменении молекулы для получения стабильной молекулы. Но это получение химических производных до сих пор не приводили к успеху, так как дитранол до сих пор является самым эффективным веществом среди всех производных;

модификации композиции носителя обычными методами и добавление салициловой кислоты для поддержания стабильности, растворимости и распределения;

модификации способов лечения

(а) путем ограничения времени применения (то есть терапия с небольшим временем контакта) и ограничения величины доз;

(б) путем нанесения окклюзивного покрытия (пленки из пластика) для облегчения проникновения молекул.

Вышеуказанные попытки усовершенствовать молекулу дитранола per se, а также составы на его основе могут быть найдены в источниках, приведенных ниже.

Проводили сравнение дитранола, родственных хисаробина, триацетилдитранола и 10-бутилдитранола (бутантрона), при этом модифицированные молекулы, а именно бутантрона и триацетилдитранола вызывали меньшее раздражение и образование меньшего количества пятен, хотя в то же самое время их эффективность снижалась. Mustakallio К., R. "The history of dithranol and related hydroxyanthrones, their efficacy, side effects and different regimens employed in the treatment of psoriasis" Acta. Derm. Venereol., 1992; Suppl. 172: - 9.

Различные составы крема на основе одного дитранола вместе с салициловой кислотой и различными стабилизаторами были разработаны с целью повышения стабильности и эффективности, Kneczke, M.; Rahm, С.; Landersjo, L. and Lundgren, P. "In vitro release of anthralin from white petrolatum and an o/w cream" Acta. Pharm. Nord. 1989, 1, 249-258. Kneczke, M.; Rahm, С.; Landersjo L. and Lundgren, P. "The influence of salicylic acid on the in vitro release of anthralin from an o/w cream" Acta. Phann. Nord., 1990, 2, 313-18. Prins, M.; Swinkels, O.Q.J.; Kolkman, E.G.W., Wuis, E.W.; Hekster, Y.A. and Van Der Valk, P.G.M. "Skin irritation by dithranol cream. A blind study to assess the role of cream formulation" Acta. Derm. Venereol. 1998 (Stockh.), 78, 262-65.

Дитранол инкапсулировали в матрицу полукристаллических моноглицеридов и продавали под названием Micanol^®, Lindahl A., "Embedding of dithranol in lipid crystals", Acta. Derm. Venerol. 1992: Suppl. 172: 13-16.

Смешанная везикулярная система, содержащая наноэмульсию с двухслойными нанопузырьками, имитирующими ниосомами и липосомами (размером 450 нм) для топической доставки дитранола, описана Gidwani, Suresh Kumar et al., Composition for delivery of dithranol, заявка на патент США №20030219465.

Дитранол (0,5%) был введен в коммерчески доступный липосомный гель Natipide^® II и были получены липосомы размером 220 нм. В этой работе сообщается, что проникновение дитранола в кожу увеличивается (о чем свидетельствует увеличенные эритема или покраснение кожи) при 10-минутном окклюзивном нанесении липосомального геля. Увеличенная после нанесения липосом эритема является, однако, нежелательной, так как она может привести к раздражению. Gehring, W.; Ghyczy, M.; Gloor, M.; Scheer, T. and Roding, J. "Enhancement of the penetration of dithranol and increase of effect of dithranol on the skin by liposomes" Arzneim - Forsch, 1992, 42(7), 983-985.

Был получен фармацевтический препарат, содержащий дитранол в носителе, который содержит 40-60% жидкого парафина, 40-60% твердого парафина и 0,5-5% микрокристаллического воска, композиция может быть получена в виде тонких, твердых и не хрупких брикетов для нанесения на нужное место, Mustakallio et al., патент США №4699929.

Совместно выпаренные дитранол: поливинилпирролидон (Di:PVP) были получены с целью увеличения диспергируемости дитранола в воде, эти продукты содержали небольшие кристаллы, а также наночастицы дитранола, внедренные в матрицу PVP. Delneuville, I.; Dechesne, J.P. and Delattre L. "Preparation and study of the characteristics of dithranol: polyvinypyrrolidone coevaporates" hit. J. Phann., 168, 109-118.

Фармацевтическая композиция, содержащая масло в водной эмульсии, включающей дитранол и неионные пузырьки, полученные из неионных амфифильных липидов, с целью предотвращения окисления дитранола описана в Laugier, Jean Pierre et al., Pharmaceutical composition for topical application containing dithranol and preparation process, патент США №5358716.

Композиция, содержащая дитранол, кислоту и антиоксидант, желе в петролейном эфире, которое может быть смешано с синтетическим каучуком, водой и эмульгатором, вызывает образование пятен в меньшей степени и имеет небольшую тенденцию к распределению. Yarrow et al., патент США №4203969.

Жидкий препарат пленкообразующих полимеров и дитранола, который может наноситься на участок, пораженный псориазом, и этот участок обрабатывается in situ пленкой или фолью на участке, подвергающемся лечению, описан Mueller et al., патент США №4826677.

Безводная композиция, содержащая дитранол в фармацевтически приемлемом безводном носителе (состоящем из моностеарата глицерина и изопропилмиристата или изопропилпальмитата) предложена Van Scott et al., в патенте США №4367224.

Фармацевтические композиции для топического нанесения на кожу, содержащие растворенный, эмульгированный или суспендированный активный ингредиент (триамцинолон, дитранол, мочевину или их смесь) инкапсулировали в липосомы. Эти композиции готовят в виде мазей или кремов, Muller Josef, Topical pharmaceutical compositions, патент ES 2002917.

Сущность изобретения

Согласно данному изобретению было установлено, что стабилизация является не единственным фактором, нуждающимся в улучшении. Ранее было установлено, что дитранол действует как донор электронов и блокирует цепь переноса электронов в митохондрии пораженных клеток, вызывая при этом почти половину разных зависящих от энергии процессов, включая деление клеток. Таким образом, можно ясно видеть, что в терапевтическом действии участвует способность генерировать электроны, а именно окисление молекулы (которое является результатом разложения или нестабильности дитранола). Следовательно, можно утверждать, что химическая реакционноспособность дитранола является скорее стадией, требуемой для его терапевтического действия. Однако известно, что окисление дитранола приводит к образованию окисленных продуктов, а именно дантрона, диантрона и антралина коричневого, которые отвечают за все побочные эффекты, связанные с применением дитранола.

Таким образом, можно сделать вывод, что настоящий подход к стабилизации дитранола является не совсем корректным, так как стабилизация молекулы дитранола означает затруднение его химической реакционноспособности (то есть процесса окисления), которое приведет к снижению его терапевтической эффективности.

В свете описанной выше парадоксальной ситуации разложение дитранола является желательным (для лечения псориаза) и в то же время нежелательным (для безопасности пациента и переносимости лечения). В настоящее время существует необходимость управлять процессом разложения контролируемым образом путем создания подходящей структуры носителя, состоящего из соответствующих компонентов, которая позволит осуществлять соответствующий (тот, который требуется в нужный момент) контроль реакционноспособности дитранола. Система носитель/доставка должна удерживать дитранол в стабильной форме во время хранения (то есть до нанесения на кожу). Это предотвратит окисление дитранола и последующее образование окисленных продуктов, которые вызывают раздражение и образование пятен (и эти окисленные продукты не проявляют никакой активности по отношению к псориазу). Во-вторых, после нанесения на кожу система носителя приведет к контролируемому высвобождению дитранола на пораженном участке, что вызовет достаточную реакционноспособность (то есть реакцию аутоокисления) с целью проявления нужного терапевтического действия при минимальных побочных эффектах.

Данное исследование было начато после идентификации основных проблем, связанных со строением молекулы, и недостатков механизма доставки с целью разработки уникальной стратегии, которая позволит лекарству локализировать место его действия наиболее желательным образом, чтобы свести к минимуму проблемы, связанные с применением дитранола, и в то же самое время хорошо сохранить или даже увеличить его эффективность. И оказалось, что носитель со своей структурой является успешным, создавая новый потенциал у этой давно известной молекулы. Эти системы носителей в основном находятся в жидкокристаллическом состоянии вещества, более известном как смектическая мезофаза, которая основана на некоторых биосовместимых полярных соединениях II класса (насыщенных фосфолипидах) в сочетании с другими добавками, которые расположены надмолекулярно для создания обогащенного липидами двухфазного (водного и не водного) состояния. Лекарство диспергировано на молекулярном уровне такой внутри- и межмногослойной структуры. Эта структура является новой в том смысле, что она обеспечивает микросреду для проявления активности лекарства. Микроструктурные носители способствуют нужной доставке молекул дитранола к различным мишеням (поражения псориазом) на внутри- и межклеточном уровне, так как лекарство находит импровизированный доступ, что позволяет разместить молекулы дитранола в меж- и внутрикомпартментном пространствах. Лекарство обеспечивается желательным физико-химическим покрытием таким образом, что молекулы диспергируются на молекулярном уровне в двухфазном состоянии (то есть в гидролипофильных окружающих условиях). Реакция химического разложения, которая генерирует свободные радикалы, в этой системе контролируется. Эта химическая реакционноспособность отвечает за эффекты раздражения и образования пятен при действии лекарства, но в то же время она желательна для терапевтического действия, которое блокирует цепь переноса электронов в псориазных клетках. Система носителей не только обеспечивает безопасность лекарства и его эффективную доставку, но также приводит к взаимодействию рецептора с лекарством на различных уровнях мишеней (клеточном, межклеточном и внутриклеточном), так как молекулы лекарства стратегически захвачены всей системой. Носитель улучшает также реологическое поведение (то есть тиксотропность) состава, так что молекулы устремлены к пораженному участку и не распределяются в нормальных кожных тканях, окружающих участки, пораженные псориазом. Последнее явление минимизирует раздражение и появление пятен на коже, в то время как обычные составы не способны предотвращать контакт дитранола с нормальной кожей, который является первостепенной причиной этих побочных эффектов. Носитель также облегчает смываемость лекарства, которое иначе быстро абсорбируется в ткань и сильно загрязняет одежду (в случае обычного состава).

Кроме того, наблюдается синергизм терапевтического действия компонентов состава, так как доза значительно снижается, а именно примерно на 50%. Продукт также не требует введения других часто используемых агентов, таких как салициловая кислота, которые, как известно, вызывают раздражение, так как дитранол один является достаточно эффективным сам по себе. Таким образом, имеется полное улучшение действия состава на различных сторонах его эффективности и безопасности, которое основано на принципах импровизированной доставки.

Улучшение действия состава в целом может быть приписано

- Переносу лекарства

Лучшее проникновение лекарства через грубую и плотную ламеллярную липидную матрицу ороговевшего слоя достигается в результате наличия благоприятного гидролипофильного микроокружения, встроенного этими системами микроносителей, которые удерживают молекулы лекарства в этих системах. Это обусловлено возможным взаимодействием носителя с кожей, которое способствует распределению лекарства и облегчает перенос через кожу. Одновременная модификация защитной функции рогового слоя благодаря введению фосфолипидов (в слои кожи) также способствует переносу лекарства через кожу.

- Контролю высвобождения, реакционноспособности и стабильности

Молекулы фосфолипидов, известные своей антиокислительной активностью, создают надмолекулярный слой над очень нестабильными молекулами дитранола, который содержится в системе. Молекула лекарства остается защищенной (этот признак отвечает за увеличенную жизнеспособность или большее время хранения лекарства), но при применении эти молекулы высвобождаются с контролируемой скоростью из внутрислойного домена и имеют тенденцию к аутоокислению вместе с молекулами, которые уже имеются в межслойном пространстве. Это приводит к контролируемому окислению и образованию достаточного количества электронов для желательного действия на мишени (таким образом, что цепь переноса электронов блокируется, а деление клеток и последующая пролиферация ограничиваются). Скорость высвобождения лекарства из внутренних компартментов хорошо контролируется при помощи многослойного мембранного барьера. Таким образом, в общем молекулы лекарства размещенные в меж- и внутрикомпартментальных сайтах, характеризуются изменением реакционноспособности, обеспечивая повышенную безопасность, а также эффективность.

- Эффекту супер-растворителя

Системы носителей на основе фосфолипидов за счет амфифильности и надмолекулярной ассоциации обеспечивают эффект супер-растворителя, который удерживает активное лекарство в молекулярно-диспергированном состоянии, благодаря чему облегчается его перенос через кожу.

- Пролонгированному и выраженному локальному действию

Ожидается, что увеличенная локализация лекарства в слое кожи объясняется образованием микрорезервуаров, что приводит к удерживанию лекарства в пораженных тканях кожи. Это способствует пролонгированию локального действия и уменьшению побочных эффектов. Кроме пролонгированного наличия другим преимуществом является пролонгированное действие, которое может быть вызвано наличием терапевтических молекул в прицельном сайте или около него. Лекарство в носителе может вызвать более сильные взаимодействия лекарства с мишенью.

- Уменьшению доз и повышенному терапевтическому индексу

Вышеуказанное приводит к уменьшению доз до почти половины дозы, применяемой в случае обычного препарата (то есть 0,5% вес./вес. по сравнению с 1,15% вес./вес. обычного препарата). Это является существенным улучшением терапевтического индекса препарата. Поэтому ожидается, что должна увеличиться безопасность лекарства ввиду усиления его действия, так как для проявления желаемого фармакотерапевтического эффекта требуется меньшее число молекул. Кроме того, гидратирующий эффект в обогащенной липидами среде уменьшает раздражающее действие лекарства.

- Питанию кожи

Продукт на основе фосфолипидных носителей обеспечивает желательное увлажнение кожи и смягчающий эффект. Обогащенная фосфолипидами система (то есть многослойная система со слоями, состоящими из фосфолипидных молекул по сравнению с однослойными системами) придает ценность продукту, так как кожа питается желательными мембранными липидами, которые тоже находятся в гидратированном состоянии.

- Улучшенной переносимости пациентами

Уменьшенные раздражение и образование пятен наряду с благоприятными реологическими свойствами в системе по сравнению с жирными мазями делает препарат более приемлемым с косметической точки зрения и улучшает переносимость его пациентами.

- Меньшему образованию пятен и легкой смываемости

Молекула дитранола, будучи очень липофильной, проникает глубоко, связываясь с тканями кожи и тканью одежды, которую очень трудно потом отстирать, в то время как дитранол, микроинкапсулированный в эту систему, имеет меньше шансов напрямую взаимодействовать с кожей и тканью. Кроме того, эта система, которая по своей природе является поверхностно-активной, не дает дитранолу прочно связаться с этими поверхностями, поэтому его легко смыть теплой водой и не нужно применять детергент. Более того, водная основа геля образует внешний носитель продукта, который обеспечивает смываемость продукта как с кожи, так и с одежды.

Данное изобретение помогает хорошо понять проблемы, связанные с применением дитранола, и установить желаемую степень доставки лекарств, на которую до сих пор не обращали должного внимания. Однако в продаже доступно мало продуктов (например, Micanol), основанных на стратегии удержания лекарства, которые могли бы относиться к некоторым аспектам доставки дитранола, и ни один продукт не привел к успеху.

Данное изобретение стало успешным после правильной идентификации проблемы и создания соответствующей гипотезы, оно предусматривает внедрение лекарства в меж- и внутрислойные микроструктурированные домены, состоящие из наиболее проводящих молекулярных композиций на надмолекулярном уровне.

Полученная на основе выработанной стратегии система с эффектом носителя способствует модификации различных химических и физико-химических характеристик лекарства, таких как реакционноспособность, высвобождение, растворимость, стабильность и распределяемость, что в свою очередь привело к созданию уникального состава с увеличенной жизнеспособностью, эффективностью, безопасностью (не раздражает), переносимостью и удобством для пациента (не появляются пятна на одежде и коже), улучшенной реологией (тиксотропный) и применимостью в косметике. Этот разработанный состав не только является эффективным при сниженных дозах, но теперь может содержать и повышенную дозу, которая желательна при некоторых видах псориаза, и этот состав может оставаться в контакте с пораженным участком в течение пролонгированного периода времени (в противоположность применяемым в настоящее время лекарствам, которые требуют короткого времени контакта). Кроме того, состав по изобретению не нуждается в добавке, такой как салициловая кислота (вещество, вызывающее раздражение), и в окклюзивном покрытии из полимера на пораженном участке.

Подробное описание изобретения

Лекарство, вместе с липидными компонентами, а именно фосфолипидом, холестерином и бутилированным гидрокситолуолом, растворяется в достаточном количестве хлороформа в круглодонной колбе. Затем колбу присоединяют к роторному испарителю для испарения растворителя и образования тонкой пленки. Колба находится под вакуумом в течение ночи для полного удаления остаточного растворителя. Сухая тонкая пленка затем гидратируется при помощи физиологического раствора с фосфатным буфером с рН 6,4, содержащего метабисульфит натрия. Полученную таким образом суспензию выдерживают для разделения слоев и удаляют надосадочную жидкость, чтобы установить конечную концентрацию продукта. Суспензию добавляют к требующемуся количеству метилцеллюлозы с целью желирования всей системы. Добавление метилцеллюлозы является очень важной стадией, при этом из нее получают суспензию при повышенной температуре (60-65°С) и затем добавляют в систему при значительно более низкой температуре (0-5°С). Это изменение температуры позволяет получить гелеобразный продукт довольно быстро, захватывая пузырьки в гелевой матрице, что поддерживает однородность. Различные параметры, которые влияют на качество продукта, включают содержание лекарства, липида, растворителя, природу гидратирующей среды, температуру гидратации и переменные параметры, такие как скорость вращения, температура и площадь поверхности стеклянной подложки и т.д.

Максимальное количество лекарства, насыщающее пузырьки, составляло 3,51 мл/185 мг всех липидов для максимальной степени насыщения и поддержания однородности размеров и при отсутствии агрегации. Средний размер пузырьков дитранола, определенный методом лазерного светорассеяния, составлял 3,8±0,4 мкм. При применении метода оптической микроскопии средний размер (d_vn) пузырьков был равен 3,5±1,5 мкм. Размер пузырьков претерпевает механические изменения и может быть изменен при использовании таких воздействий, как завихрение и ультразвуковая обработка. Однако вначале он удержится на указанном уровне, чтобы обеспечить микроноситель, обогащенный липидами, с целью лучшей доставки лекарств.

Утечка лекарства увеличивалась (≈40%) при более высокой температуре (37°С). В то же время при температурах 4 и 25°С пузырьки характеризовались очень высокой степенью удерживания лекарства, то есть минимальной потерей (около 10%) пузырьками в течение одного месяца (≈90%).

2%-ный гель метилцеллюлозы с рН, поддерживаемым при 6,0±0,5, оказался стабильным, концентрация метилцеллюлозы может меняться от 1% до 5% в зависимости от величины вязкости. Пузырьки, содержащиеся в геле, хорошо сохранялись по данным оптической микроскопии. Был определен реологический профиль конечного состава, оказалось, что он обладает тенденцией к тиксотропности. Это способствует более легкой наносимости (благодаря лучшему распределению) на пораженные участки, но после нанесения состав не распределяется на непораженные ткани, окружающие пораженный участок, в противном случае это распределение является основной причиной раздражения и образования пятен.

Конечная композиция после добавления второго наполнителя, метилцеллюлозы (2%) содержит 0,5% вес./вес. дитранола, 70,2% которого находится внутри пузырьков и 29,8% - в пространстве между пузырьками.

Желирующий агент, метилцеллюлоза, представляет собой гидроколлоид, который может быть заменен другими такими агентами, образующими гель, например гидроксипропилметилцеллюлозой, карбополом, гидроксиэтилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы, желатином и т.д.

Везикулярные системы замедляют скорость высвобождения за счет их ламеллярного защитного эффекта. Высвобождение дитранола замедляется до 9,4 мкг/см²/ч из внутрислойных областей везикул (пузырьков), в то время как в случае раствора эта величина скорости высвобождения гораздо больше и составляет 42,9 мкг/см²/ч.. Это означает, что свойство системы замедлять высвобождение лекарства способствует контролированию активности лекарства в месте (местах) действия. Кроме того, свойство замедления способствует получению эффекта депо с целью пролонгирования действия лекарства, что можно видеть из следующих наблюдений. Задержка состава в коже была равна 0,45 мг/4,15 см² поверхности кожи, в то время как в случае раствора эта величина составляла только 0,058 мг/4,15 см² поверхности кожи.

Везикулярный препарат может удерживать дитранол в количестве 91,87% при хранении при температуре 40°С, относительной влажности, равной 75%, на свету в течение 3 мес., в то время как обычный крем сохраняет при этих условиях 73,24%. В процессе стабилизации тип применяемого фосфолипида играл основную роль, а антиоксидант и консервант являются дополнительными факторами. Наличие высокой концентрации фосфолипидов, которые сами по себе по природе являются антиокислителями, способствует защите лекарства от окислительного разложения при хранении. Лекарство защищено также своим положением в системе, состоящей из двух фаз, а именно водной и неводной, где водная фаза является системой гидрогеля, а не просто водным раствором.

Одежду с большим количеством пятен от коммерческого состава было трудно отстирать даже с применением детергентов. Однако везикулярные системы не приводят к появлению этих проблем и немногочисленные пятна, полученные при их применении, легко удаляются. Это происходит вследствие того, что липидный двойной слой предотвращает прямой контакт молекулы лекарства с тканью, что приводит к незначительной адсорбции его поверхностью ткани, а в случае обычных составов лекарство прочнее связывается с тканью и постоянно ее загрязняет.

Наблюдения за появлением раздражения показывают, что дитранол в везикулярном продукте не вызывает эффекта раздражения кожи. Обычный и коммерческий крем вызывал значительное раздражение кожи до такой степени, что нанесение крема во время периода наблюдения нельзя было продолжать.

Везикулярный продукт сравнивали с коммерческим составом, при этом брали везикулярный гель без лекарства в качестве контрольного образца. Везикулярный гель, содержащий дитранол (0,5%), как было обнаружено, обладает эффективностью, сравнимой с эффективностью коммерчески доступного крема с дитранолом (1,15%). В конце опыта (что отражено результатами по шкале общей оценки тяжести заболевания [TSS]) уменьшение по TSS в случае везикулярного геля с дитранолом было слегка больше (1,6±0,2), чем в случае коммерческого крема А (1,5±0,2), но это уменьшение не было значительным. Свойства везикулярного геля с содержанием лекарства, равным 0,5% по сравнению с коммерческим кремом, содержащим 1,15% лекарства, рассматриваются как улучшенные.

С точки зрения безопасности и приемлемости состава с дитранолом везикулярный продукт ведет себя лучше, чем коммерческий крем. Степень появления побочных эффектов (раздражение, эритема вокруг пораженных участков, ощущение жжения и появление пятен на коже и одежде) очень низка по сравнению с коммерческим составом. Переносимость препарата пациентами была гораздо лучше, что было одобрено врачом, проводившим исследование.

Другим важным отличием меж- и внутривезикулярного продукта по сравнению с обычным продуктом является то, что он не требует введения салициловой кислоты для стабильности или кератолитической активности. Салициловая кислота является известным раздражителем, который содержится в большинстве обычных препаратов. Но в продукте по изобретению его состав и структура помогают избежать применения таких раздражителей, что делает этот продукт более благоприятным для пациентов.

Таким образом, улучшенные клинические свойства дитранола, содержащегося в пузырьках, отвечают за различные факторы и рабочие механизмы на поверхности кожи и внутри кожи. Теперь можно видеть, что дитранол приобрел больший потенциал и большее значение, его везикулярную форму можно применять для лечения чувствительной кожи, например на лице и сгибах. Можно также обрабатывать и большие поверхности тела (включая мягкие ткани), не вызывая сильного раздражения.

Меж- и внутримногослойные композиции согласно данному изобретению, содержащие дитранол, включают один или несколько других антипсориазных, кератолитических или иммуновоспалительных агентов.

Пример

Состав липосомального продукта, содержащего дитранол
№	Название ингредиента		Количество ингредиента в 20 г продукта	% вес./вес.
1	Дитранол		100 мг	0,5
2	Фосфолипид		2,0 г	10,0
3	Холестерин		1,0 г	5,0
4	Бутилированный гидрокситолуол (антиоксидант)		60,0 мг	0,3
5	Метилцеллюлоза		400 мг	1,0-2,0
	Физиологический раствор с фосфатным буфером, рН 6,4, содержащий 0,5% вес./вес. метабисульфита (антиоксидант)		до 20,0 г
Параметр		Величина
Дитранол в расчете на весь продукт		0,5% вес./вес.
Дитранол: общее количество липидов		100 мг лекарства: 3000 мг всех липидов
(вес.отн.)
% дитранола в расчете на общее количество липидов		3,33%
Дитранол внутри слоев (внутривезикулярный)		70,2% от общего количества лекарства
Дитранол между слоями (межслойный)		29,8% от общего количества лекарства
Дитранол внутри слоев (внутрислойный) в расчете на общее количество липидов		56,919% (56,919 мг на 100 мг)
Дитранол между слоями (межслойный) в расчете на общее количество липидов		43,081% (43,081 мг на 100 мг)

Краткое описание полученного продукта

№ п/п	Параметр			Величина
1	Насыщение лекарством			3,51 мг/185 мг всех липидов
2	Средний размер везикул			3,8+0,4 мкм
3	Сохранение лекарства при 4°С и 25°С			≈90% в течение 1 мес.
4	рН везикул, введенных в 2% второго носителя (то есть 2% гель метилцеллюлозы)			6,0±0,5
5	Реологическое поведение продукта			тиксотропный
6	In vitro скорость высвобождения
	- Везикулы в геле МЦ			9,4 мкг/см²/ч
	- Раствор лекарства			42,9 мкг/см²/ч
7	In vitro скорость проникновения через кожу
	- Везикулы в геле МЦ			23,9 мкг/см²/ч
	- Раствор лекарства			36,9 мкг/см²/ч
8	Сохранение лекарства в коже
	- Везикулы в геле МЦ			0,48 мкг/4,15 см²
	- Раствор лекарства			0,05 8 мкг/4,15 см²
9	Стабильность (анализ дитранола)
	Пузырьки	4°С	40°С/75% отн.вл.		40°C/75% отн.вл. на свету
	1 мес	99,51±1,05	99,42±1,15		98,11±0,65
	2 мес	99,23±1,8	99,12±1,42		95,23±0,92
	3 мес	99,61±1,2	99,05±1,1		91,87±0,78
	Крем	4°С	40°С/75% отн.вл.		40°С/75% отн. вл. на свету
	1 мес	96,87±0,75	95,89±1,2		89,78±0,91
	2 мес	95,78±0,5	93,94±0,85		80,12±0,77
	3 мес	94,12±1,1	92,11±0,9		73,24±0,63
10	Образование пятен (отстирывание)		Легко отстирываются и смываются
	- Везикулярный продукт		Трудно смываются, даже с детергентом
	- Обычный коммерческий крем
11	Раздражение кожи
	- Дитранол в везикулах		Не раздражает
	- Обычный коммерческий крем		Значительное ухудшение состояния кожи
12	Клиническая эффективность и безопасность продукта по сравнению с обычным кремом		Эффективность
			- Гель с дитранолом в везикулах (0,5%) имеет эффективность, сравнимую с эффективностью коммерчески доступного крема с дитранолом (1,15%).
			Общая оценка тяжести по шкале [TSS]
			- Гель с дитранолом в везикулах: 1,6±0,2
			- Коммерческий крем А: 1,5±0,2 (но незначительно)
			Безопасность и приемлемость везикулярного состава
			- Везикулярный продукт имеет лучшие свойства по сравнению с коммерческим кремом.
			- Степень возникновения вредного действия (раздражение, эритема вокруг пораженных участков, чувство жжения и пятна на коже и одежде) очень низка по сравнению с коммерческим продуктом.
			- Приемлемость для пациентов гораздо лучше, продукт одобрен врачом, проводившим исследование.

Claims

1. Предназначенная для доставки лекарственного средства везикулярная композиция регулируемого высвобождения, содержащая множество диспергированных в ней концентрических двухслойных везикул, у которых внешний слой включает водный гидроколлоидный гелеобразующий агент, а внутренний слой является липидной фазой, при этом в обоих слоях диспергировано лекарственное средство в концентрации 70-80% во внутреннем слое и 20-30% во внешнем слое.

2. Композиция по п.1, которая имеет следующий состав, %:
дитранол 0,25-1,0 фосфолипид 8-12 холестерин 3-7 бутилированный гидрокситолуол и 0,1-0,5 гидроколлоидный гелеобразующий агент 0,5-3,0 фосфатный солевой буфер остальное

3. Композиция по п.1, в которой средний размер везикул варьируется в диапазоне 1-10 мкм.

4. Композиция по п.1, в которой гидроколлоидный гелеобразующий агент представляет собой метилцеллюлозу.

5. Композиция по п.1, в которой гидроколлоидный гелеобразующий агент обладает тиксотропной реологической характеристикой.

6. Применение композиции по п.1 для доставки лекарственного средства для лечения кожных проблем, в частности псориаза.