RU2372893C2

RU2372893C2 - Coated compound containing pharmaceutical agent

Info

Publication number: RU2372893C2
Application number: RU2006118689/15A
Authority: RU
Inventors: Карин КЛОККЕРС (DE); Карин КЛОККЕРС; Марион ЦЕЛЛЬНЕР (DE); Марион ЦЕЛЛЬНЕР; Томас РИЛЛЬМАНН (DE); Томас РИЛЛЬМАНН; Андреас ДАУЕР (DE); Андреас ДАУЕР
Original assignee: Хексал Аг
Priority date: 2003-10-31
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2009-11-20
Also published as: CA2543689A1; AU2004285284B2; JP2007509891A; MXPA06004700A; WO2005041934A3; US20080254112A1; RU2006118689A; EP1677766B1; NZ547284A; EP1677766A2; AU2004285284A1; BRPI0415557A; NO20062051L; ATE549015T1; WO2005041934A2

Abstract

FIELD: medicine. ^ SUBSTANCE: invention refers to medicine, particularly an oral compound containing a pharmaceutical agent and coated with one layer of a film-forming polymer. Specified coating contains at least two mixed spacer agents wherein at least one spacer agent is a soap, at least one spacer agent is layer silicate, while the film-forming polymer is polyacrylate. ^ EFFECT: there is disclosed coated compound containing the pharmaceutical agent. ^ 25 cl, 5 ex

Description

Изобретение относится к содержащему действующий ингредиент составу для перорального введения, покрытому формирующим пленку полимером.The invention relates to an active ingredient-containing composition for oral administration coated with a film-forming polymer.

Пероральное введение действующих ингредиентов удобно для пациентов. Подходящий фармацевтический состав, например лекарственная форма модифицированного высвобождения, разрабатывается в соответствии со свойствами действующего ингредиента и требуемым профилем высвобождения. К таким формам относятся составы с замедленным высвобождением или отсроченным высвобождением.Oral administration of the active ingredients is convenient for patients. A suitable pharmaceutical composition, for example a modified release dosage form, is developed in accordance with the properties of the active ingredient and the desired release profile. Such forms include sustained release or delayed release formulations.

Для приготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением таблетки или пеллеты могут быть покрыты пленками, растворяющимися в тонком кишечнике.For the preparation of sustained release dosage forms, tablets or pellets may be coated with films dissolving in the small intestine.

В случае составов с отсроченным высвобождением отличие заключается в матричных системах, в которых действующий ингредиент смешан с задерживающей высвобождение матрицей (из полимера или воска), и резервуарных системах, в которых находится содержащая действующий ингредиент сердцевина (например, таблетка или пеллета), покрытая полимерной пленкой. Покрытие отсроченного высвобождения инкапсулирует действующий ингредиент и, таким образом, допускает поэтапное высвобождение.In the case of delayed-release formulations, the difference lies in matrix systems in which the active ingredient is mixed with a delay-release matrix (polymer or wax) and reservoir systems in which the core containing the active ingredient (e.g., tablet or pellet) is coated with a polymer film . The delayed release coating encapsulates the active ingredient and thus allows for staged release.

В случае составов с отсроченным высвобождением предпочтительно использовать многоэлементные дозовые формы. Многоэлементная дозовая форма может быть таблеткой, которая быстро распадается в желудке и высвобождает большое количество покрытых частиц (пеллет). Она также может быть в форме капсулы, наполненной пеллетами.In the case of delayed release formulations, it is preferable to use multi-unit dosage forms. A multi-unit dosage form may be a tablet that rapidly disintegrates in the stomach and releases a large amount of coated particles (pellets). It can also be in the form of a capsule filled with pellets.

Преимущество состава с отсроченным высвобождением заключается в однородности и устойчивости уровня эффективного действующего ингредиента. Временной интервал между приемами внутрь отдельных таблеток больше в случае лекарственных форм с отсроченным высвобождением, по сравнению с составами быстрого высвобождения. За счет этого можно достигнуть более удобного применения для пациента.An advantage of a delayed release formulation is the uniformity and stability of the level of effective active ingredient. The time interval between ingestion of individual tablets is longer in the case of delayed-release dosage forms as compared to rapid-release formulations. Due to this, it is possible to achieve a more convenient use for the patient.

Преимуществами многоэлементной дозовой формы являются:The advantages of a multi-dose form are:

- пониженный риск «дозового сброса»- reduced risk of "dose discharge"

- распределение дозы действующего ингредиента, что выражается в низкой вероятности местного раздражения- the distribution of the dose of the active ingredient, which is expressed in the low probability of local irritation

- поведение in vivo: в желудке происходят только незначительные колебания высвобождения, поэтому обеспечивается воспроизводимая абсорбция действующего ингредиента- in vivo behavior: only slight release fluctuations occur in the stomach, therefore reproducible absorption of the active ingredient is ensured

- мелкие пеллеты могут быть перемешаны с пищей и, таким образом, облегчается их прием внутрь, что особенно важно для пожилых пациентов.- Small pellets can be mixed with food and, thus, their ingestion is facilitated, which is especially important for elderly patients.

До сих пор в большинстве случаев полимерные покрытия напыляют на пеллеты или таблетки в виде органического раствора. Однако, учитывая экологический подход, необходимо перейти на формирующие пленку полимеры на водной основе.Until now, in most cases, polymer coatings are sprayed onto pellets or tablets in the form of an organic solution. However, given the environmental approach, it is necessary to switch to water-based polymers forming the film.

Полиакрилаты могут использоваться в качестве формирующих пленку полимеров на водной основе.Polyacrylates can be used as water-based film-forming polymers.

Термин «полиакрилат» применяется для обозначения полимеров на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акриловых сложных эфиров и/или метакриловых сложных эфиров. Полиакрилаты можно приобрести под торговой маркой «Eudragit» (фирма Rohm) и «Kollicoat» (фирма BASF).The term "polyacrylate" is used to refer to polymers based on acrylic acid, methacrylic acid, acrylic esters and / or methacrylic esters. Polyacrylates can be purchased under the trademarks Eudragit (Rohm) and Kollicoat (BASF).

В литературе описаны следующие способы нанесения водных полимерных дисперсий на пеллеты или таблетки.The following methods are described in the literature for applying aqueous polymer dispersions to pellets or tablets.

В соответствии с ЕР 0403959А1 и работой H.-U. Petereit и др., Eur. J. Pharm. 41, 1995, сс.219-228, сердцевины (пеллеты, таблетки) покрывают водными дисперсиями полимера на основе акрилата, используя липофильные эмульгаторы, например моностеарат глицерина, который предупреждает склеивание пеллет и формирует стабильные водные дисперсии полимеров.In accordance with EP 0403959A1 and the work of H.-U. Petereit et al., Eur. J. Pharm. 41, 1995, pp. 219-228, the cores (pellets, tablets) are coated with aqueous dispersions of an acrylate-based polymer using lipophilic emulsifiers, for example glycerol monostearate, which prevents the bonding of pellets and forms stable aqueous dispersions of polymers.

В работе S. Schmid в Arch. Pharm. Med. Chem. 333, приложение 1, 2000, сс.1-40, частицы предохраняют от склеивания путем добавления моностеарата глицерила в качестве разделяющего средства и полисорбата 80 в качестве увлажняющего агента к полимерной дисперсии Eudragit FS30D. Качество пленки зависит от весового соотношения моностеарата глицерила и полисорбата.In S. Schmid at Arch. Pharm. Med. Chem. 333, Appendix 1, 2000, pp. 1-40, the particles are prevented from sticking by adding glyceryl monostearate as a separating agent and Polysorbate 80 as a wetting agent to the Eudragit FS30D polymer dispersion. The quality of the film depends on the weight ratio of glyceryl monostearate to polysorbate.

Т. Govender в J. Microencapsulation, 14, 1997, сс.1-13 описывает применение стеарата магния в качестве «антисклеивающего агента» для нанесения покрытия Eudragit RS30D на сердцевины (диаметром примерно 1,9 мм). Высвобождение действующего ингредиента основывается на кинетике первого порядка.T. Govender in J. Microencapsulation, 14, 1997, pp. 1-13 describes the use of magnesium stearate as an “anti-adhesive agent” for coating Eudragit RS30D cores (with a diameter of about 1.9 mm). The release of the active ingredient is based on first-order kinetics.

В патенте US 5529790 описывается достижение определенной скорости высвобождения пеллет с действующим ингредиентом за счет применения водных дисперсий полимеров, например, Eudragit NE или Eudragit RS с добавками. Особенно полезной добавкой, применяемой для регулируемой проницаемости, является стеарат магния в комбинации с лимонной кислотой или продуктом Simethicone. Стеарат магния также предупреждает агломерацию сердцевин (размером 500-1500 мкм) при нанесении покрытия.US Pat. No. 5,529,790 describes the achievement of a specific release rate of pellets with the active ingredient through the use of aqueous dispersions of polymers, for example, Eudragit NE or Eudragit RS with additives. A particularly useful additive used for controlled permeability is magnesium stearate in combination with citric acid or Simethicone. Magnesium stearate also prevents agglomeration of cores (size 500-1500 microns) during coating.

В публикации R.-K. Chang в Drug Development and Industrial Pharmacy, 15, 1989, сс.187-196 для нанесения покрытия на пеллеты из теофиллина применяются в качестве разделяющих агентов тальк и диоксид кремния вместе с Eudragit RL и/или RS псевдолатексами. Органические растворители также используют для приготовления дисперсии Eudragit.In the publication R.-K. Chang in Drug Development and Industrial Pharmacy, 15, 1989, pp. 187-196, for coating theophylline pellets, talc and silica are used as separating agents together with Eudragit RL and / or RS pseudolatex. Organic solvents are also used to prepare the Eudragit dispersion.

P. Schmidt и F. Niemann в Drug Development and Industrial Pharmacy, 19, 1993, сс.1603-1612, описывают покрытие пеллет с теофиллином (размером 100-1400 мкм) в «миниатюрном устройстве для нанесения покрытия в кювете с кипящим слоем» продуктом Eudragit RS30D, различными смягчителями (триэтилцитратом, дибутилфталатом, ПЭГом) и тальком.P. Schmidt and F. Niemann in Drug Development and Industrial Pharmacy, 19, 1993, pp. 1603-1612, describe theophylline pellet coating (100-1400 μm in size) in a “miniature fluidized bed cuvette coating device” product Eudragit RS30D, various softeners (triethyl citrate, dibutyl phthalate, PEG) and talc.

Работа G.F. Palmieri в S.T.P. Pharma Sciences 6, 1996, сс.118-121 относится к нанесению покрытия на теофиллин-содержащие сердцевины (диаметром 200-630 мкм), содержащего Eudragit RS30D, 20% триэтилцитрат (смягчитель) и 50% тальк (процентная концентрация приводится от сухой массы полимера), и применяемый для понижения липкости Eudragit RS30D. Капсулы, наполненные гранулами действующего ингредиента, проявляют высвобождение нулевого порядка, а гранулы, прессованные в форму таблеток, проявляют высвобождение от нулевого порядка до первого порядка в зависимости от содержимого гранул.Work G.F. Palmieri at S.T.P. Pharma Sciences 6, 1996, pp. 118-121 relates to the coating of theophylline-containing cores (200-630 μm in diameter) containing Eudragit RS30D, 20% triethyl citrate (emollient) and 50% talc (percentage based on dry weight of polymer ), and used to reduce the stickiness of Eudragit RS30D. Capsules filled with granules of the active ingredient exhibit a zero order release, and pellets pressed into tablet form exhibit a release from zero order to first order, depending on the contents of the granules.

К. Amighi и A. Moes в Eur. J. Pharm. Biopharm. 42, 1996, сс.29-35 описывают покрытие пеллет с теофиллином (диаметром 1100 мкм) продуктом Eudragit RS30D с применением ГПМЦ, талька, триэтилцитрата (смягчителя), а также эмульсии силикона (антивспенивателя).K. Amighi and A. Moes in Eur. J. Pharm. Biopharm. 42, 1996, pp. 29-35 describe the coating of pellets with theophylline (1100 μm in diameter) with the Eudragit RS30D product using HPMC, talc, triethyl citrate (softener), as well as silicone emulsion (antifoam).

В статьях R. Semdé, Int. J. Pharm., 197, 2000, сс.169-179, и K. Amighi, S.T.P. Pharma Sciences 7, 1997, сс.141-147 описано применение талька и силиконовой эмульсии (антивспенивателя) в качестве дополнительных средств для нанесения покрытия на пеллеты (диаметром 1 мм) вместе с Eudragit NE30D, пленка также содержит пектин. Eudragit RS30D перерабатывается при использовании силиконовой эмульсии.In articles by R. Semdé, Int. J. Pharm., 197, 2000, pp. 169-179, and K. Amighi, S.T.P. Pharma Sciences 7, 1997, pp. 141-147 describes the use of talc and silicone emulsion (antifoam) as additional agents for coating pellets (1 mm in diameter) together with Eudragit NE30D, the film also contains pectin. Eudragit RS30D is recycled using silicone emulsion.

В работе M.Z.I. Khan, Journal of Controlled Release 58, 1999, сс.215-222 описано нанесение на таблетки покрытия, содержащего Eudragit S100 или Eudragit L 100-55, или их смесь, а также включающего водную дисперсию триэтилцитрата в качестве смягчителя и талька в качестве регулятора скольжения.In the work of M.Z.I. Khan, Journal of Controlled Release 58, 1999, pp. 215-222, describes coating a tablet containing Eudragit S100 or Eudragit L 100-55, or a mixture thereof, and also including an aqueous dispersion of triethyl citrate as a softener and talc as a slip regulator .

N.A. Muhammad и др. в Drug development and industrial pharmacy, 17, 1991, сс.2497-2509 описывают нанесение на содержащие действующий ингредиент сердцевины покрытия, в котором присутствуют водная дисперсия Eudragit L30D, триэтилцитрат и каолин в Glatt GPCG3, с последующим отвердением пеллет при 45°С.N.A. Muhammad et al. In Drug development and industrial pharmacy, 17, 1991, pp. 2497-2509, describe the application of a coating on an active ingredient core containing an aqueous dispersion of Eudragit L30D, triethyl citrate and kaolin in Glatt GPCG3, followed by curing of the pellets at 45 ° C.

В US 20020160046 описан состав отсроченного высвобождения для омепразола, омепразол-содержащие сердцевины снабжаются «толстым» покрытием отсроченного высвобождения (100-5000 мкм), например, не кишечной формой продукта Eudragit. На сердцевины из омепразола напыляют водную дисперсию Eudragit NE30D, талька, стеарата магния, моностеарата глицерина триэтил цитрата. В этом случае покрытие содержит поверхностно-активное вещество моностеарат глицерина.US20020160046 describes a delayed release formulation for omeprazole, omeprazole-containing cores are provided with a “thick” delayed release coating (100-5000 μm), for example, a non-intestinal form of the Eudragit product. An aqueous dispersion of Eudragit NE30D, talc, magnesium stearate, triethyl citrate glycerol monostearate is sprayed onto the omeprazole cores. In this case, the coating contains a surfactant glycerol monostearate.

В WO 99/12524 описано приготовление многоэлементных дозовых форм для NSAIDs. На содержащие действующий ингредиент сердцевины нанесена, например, смесь Eudragit NE, гипромеллозы, талька и стеарата магния. Для предупреждения пеллет от склеивания при повышенной температуре проводят нанесение второго покрытия из формирующего пленку полимера.WO 99/12524 describes the preparation of multiple dose forms for NSAIDs. On the core containing the active ingredient, for example, a mixture of Eudragit NE, hypromellose, talc and magnesium stearate is applied. To prevent pellets from sticking at elevated temperatures, a second coating is applied from the film-forming polymer.

В ЕР 0520119 А1 описаны пеллеты диклофенака, покрытые мембранным слоем, содержащим Eudragit NE, тальк, стеарат магния, полисорбат (эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты) и силиконовую антивспенивающую эмульсию.EP 0520119 A1 describes diclofenac pellets coated with a membrane layer containing Eudragit NE, talc, magnesium stearate, polysorbate (polyoxyethylene fatty acid ester) and silicone antifoam emulsion.

D. Wouessidjewe в S.T.P. Pharma Sciences 7, 1997, сс.469-475 описал покровный материал, включающий Eudragit NE30D. На содержащие эбурнамонин сердцевины (диаметром примерно 1000 мкм) напыляли водную дисперсию Eudragit NE30D и 10% тальк в качестве разделяющего агента. Несмотря на использование талька, установлено, что Eudragit NE30D обладает высоким уровнем клейкости. Для того чтобы предупредить склеивание пеллет друг с другом, при разбрызгивании вместе с дисперсией Eudragit применяют непрерывный процесс разбрызгивания, при котором пеллеты попеременно обрабатываются разбрызгиванием и сушатся. Время такой обработки на лабораторной установке занимает более 9 ч, поэтому можно сказать, что этот способ требует большой затраты времени.D. Wouessidjewe at S.T.P. Pharma Sciences 7, 1997, pp. 469-475, describes a coating material comprising Eudragit NE30D. Eburnamonin-containing cores (approximately 1000 μm in diameter) were sprayed with an aqueous dispersion of Eudragit NE30D and 10% talc as a separating agent. Despite the use of talc, it has been found that Eudragit NE30D has a high level of tack. In order to prevent the pellets from sticking together, when spraying together with Eudragit dispersion, a continuous spraying process is used, in which the pellets are alternately sprayed and dried. The time of such processing in a laboratory setup takes more than 9 hours, so we can say that this method requires a lot of time.

В литературе тальк описывается в качестве известного препятствующего склеиванию агента, применяемого в водных дисперсиях поли(мет)акрилата. Однако в водной суспензии тальк очень быстро оседает, поэтому рекомендуется использовать свежеприготовленную дисперсию и постоянно ее перемешивать в ходе распыления. Стеарат магния применяют реже в качестве препятствующего склеиванию агента. Недостатком применения стеарата магния является его флотирование в водных дисперсиях, что затрудняет разбрызгивание.Talc is described in the literature as a known bonding agent used in aqueous dispersions of poly (meth) acrylate. However, in an aqueous suspension, talcum precipitates very quickly, so it is recommended to use a freshly prepared dispersion and mix it constantly during spraying. Magnesium stearate is used less frequently as an anti-adhesive agent. The disadvantage of using magnesium stearate is its flotation in aqueous dispersions, which makes it difficult to spray.

Для применения Eudragit NE30D производитель (фирма Rohm) рекомендует использовать моностеарат глицерина или тальк, микронизированный тальк используется в количестве до 100% от массы полимера. Попытки нанести на сердцевины с действующим ингредиентом покровный слой, содержащий суспензии Eudragit NE30D/талька с помощью аппарата кипящего слоя, входящего в состав разных установок, были неудачными. После применения всего лишь 20% полимера микропеллеты начинали склеиваться, что приводило к остановке процесса.For the use of Eudragit NE30D, the manufacturer (Rohm company) recommends the use of glycerol monostearate or talc, micronized talc is used in an amount up to 100% by weight of the polymer. Attempts to apply a coating layer containing Eudragit NE30D / talc suspensions on cores with the active ingredient using a fluidized bed apparatus included in various plants were unsuccessful. After applying only 20% of the polymer, the micropellets began to stick together, which led to a halt in the process.

Задача настоящего изобретения заключалась в разработке содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, предпочтительно на водной основе, имеющего улучшенные производственные характеристики, незначительную клейкость, высокую механическую прочность и воспроизводимость при изготовлении, и который, кроме того, не нуждается в дополнительных покрытиях или стабилизаторах, например поверхностно-активных соединениях или антивспенивателях. Другой задачей настоящего изобретения была разработка способа для приготовления составов для покрытия, например, пеллет или таблеток, согласно которому процесс приготовления был бы более рентабельным и экономящим время. Составы с покрытием могут иметь модифицированный профиль высвобождения действующего ингредиента (ингредиентов), особенно постоянное высвобождение (нулевой порядок).An object of the present invention was to provide an active ingredient-containing pharmaceutical composition for oral administration, preferably water-based, that has improved production characteristics, low tack, high mechanical strength and reproducibility in the manufacture, and which, in addition, does not require additional coatings or stabilizers, e.g. surfactant compounds or antifoam agents. Another objective of the present invention was the development of a method for preparing compositions for coating, for example, pellets or tablets, according to which the cooking process would be more cost-effective and time-saving. Coated formulations may have a modified release profile of the active ingredient (s), especially sustained release (zero order).

Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, решается в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения путем создания содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, на который однократно наносится покрытие образующего пленку полимера, покрытие включает смесь, по меньшей мере, двух разделяющих агентов и не содержит стабилизатора.The problem underlying the present invention is solved in accordance with an embodiment of the present invention by creating an active ingredient-containing pharmaceutical composition for oral administration, on which a film-forming polymer is coated once, the coating comprises a mixture of at least two separating agents and does not contain stabilizer.

Согласно настоящему изобретению покрытие для состава не нуждается в поверхностно-активном соединении или антивспенивателе в качестве стабилизатора.According to the present invention, the coating for the composition does not need a surface-active compound or antifoam as a stabilizer.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению формирующий пленку полимер может быть выбран на том основании, что он может быть получен в форме водной дисперсии.In addition, in the composition according to the present invention, the film-forming polymer can be selected on the basis that it can be obtained in the form of an aqueous dispersion.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению формирующий пленку полимер может быть смесью формирующих пленку полимеров.In addition, in the composition according to the present invention, the film-forming polymer may be a mixture of film-forming polymers.

Состав согласно настоящему изобретению также может быть приготовлен с полиакрилатом, используемым в качестве формирующего пленку полимера.The composition according to the present invention can also be prepared with polyacrylate used as the film-forming polymer.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению полиакрилат может быть полимером на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, особенно продуктом Eudragit и/или продуктом Kollicoat.In addition, in the composition according to the present invention, the polyacrylate may be a polymer based on acrylic acid, methacrylic acid, esters of acrylic acid and / or esters of methacrylic acid, especially the Eudragit product and / or the Kollicoat product.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь, имеющая, по меньшей мере, два разделяющих агента, может включать:In addition, in the composition according to the present invention, a mixture having at least two separating agents may include:

- по меньшей мере, один разделяющий агент, который флотирует в чистой воде, иat least one separating agent that floats in pure water, and

- по меньшей мере, один разделяющий агент, который осаждается в чистой воде или растворяется в ней.- at least one separating agent that precipitates in or dissolves in pure water.

Способность разделительного агента флотировать не зависит только от величины плотности разделяющего агента по отношению к воде. Например, стеарат магния обладает плотностью 1,09 г/см³, но флотирует в воде.The ability of the release agent to float does not depend solely on the density of the release agent with respect to water. For example, magnesium stearate has a density of 1.09 g / cm ³ but floats in water.

- по меньшей мере, одну соль жирной кислоты в качестве разделяющего агента иat least one salt of a fatty acid as a resolving agent; and

- по меньшей мере, один силикат из группы, состоящей из двухцепочечных силикатов и силикатов слоистой структуры, в качестве разделяющего агента.at least one silicate from the group consisting of double-stranded silicates and silicates of a layered structure as a separating agent.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать в качестве флотирующего разделяющего агента или соль жирной кислоты щелочного металла, и/или соль щелочноземельного металла, и/или алюминиевую соль жирной кислоты.In addition, in the composition according to the present invention, the mixture may include, as a flotation separating agent, either an alkali metal fatty acid salt and / or an alkaline earth metal salt and / or an aluminum fatty acid salt.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать бегенат натрия, калия, магния и/или кальция в качестве соли жирной кислоты щелочного или щелочноземельного металла.In addition, in the composition according to the present invention, the mixture may include sodium, potassium, magnesium and / or calcium behenate as an alkali or alkaline earth metal fatty acid salt.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать стеарат натрия, калия, магния, кальция и/или алюминия в качестве соли жирной кислоты щелочного металла, щелочноземельного металла или аллюминия.In addition, in the composition according to the present invention, the mixture may include sodium, potassium, magnesium, calcium and / or aluminum stearate as an alkali metal, alkaline earth metal or aluminum fatty acid salt.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать магниевую соль каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты и/или пальмитиновой кислоты в качестве соли жирной кислоты щелочноземельного металла.In addition, in the composition according to the present invention, the mixture may include a magnesium salt of caprylic acid, capric acid, lauric acid and / or palmitic acid as an alkaline earth metal fatty acid salt.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению содержание флотирующего разделяющего агента или соли жирной кислоты может составлять 5-40 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%, в каждом случае процентная концентрация рассчитывается от сухой массы полимера пленочного покрытия.In addition, in the composition according to the present invention, the content of the floating separating agent or salt of a fatty acid can be 5-40 wt.%, Preferably 10-30 wt.%, In each case, the percentage concentration is calculated from the dry weight of the polymer film coating.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать силикат слоистой структуры в качестве оседающего разделяющего агента или в качестве силиката.In addition, in the composition according to the present invention, the mixture may include a silicate of a layered structure as a settling separating agent or as a silicate.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать тальк, каолинит, пирофиллит, аттапульгит, сеполит, обычную слюду, монтмориллонит, бентонит и/или вермикулит в качестве силиката слоистой структуры.In addition, in the composition according to the present invention, the mixture may include talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepolite, ordinary mica, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite as a silicate of a layered structure.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению содержание оседающего разделяющего агента или силиката может составлять 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.%, в каждом случае процентная концентрация рассчитывается от сухой массы полимера пленочного покрытия.In addition, in the composition according to the present invention, the content of the settling separating agent or silicate may be 20-60 wt.%, Preferably 30-50 wt.%, In each case, the percentage concentration is calculated from the dry weight of the polymer film coating.

Кроме того, состав согласно настоящему изобретению может быть в форме содержащих действующий ингредиент сердцевин, обеспеченных покрытием, к которым относятся капсулы, таблетки, пеллеты, гранулы, минитаблетки или микропеллеты.In addition, the composition according to the present invention may be in the form of active ingredient-containing cores provided with a coating, which include capsules, tablets, pellets, granules, mini-tablets or micropellets.

Кроме того, состав согласно настоящему изобретению может быть в форме сердцевин, обеспеченных покрытием, которые являются кристаллами действующего ингредиента.In addition, the composition according to the present invention may be in the form of cores provided with a coating, which are crystals of the active ingredient.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению содержащая действующий ингредиент сердцевина в форме пеллет или микропеллет может содержать инертную сердцевину, причем содержащая действующий ингредиент сердцевина создается специальным образом - путем нанесения на инертную сердцевину покрытия, содержащего действующий ингредиент.In addition, in the composition according to the present invention, the core containing the active ingredient in the form of pellets or micropellets may contain an inert core, the core containing the active ingredient being created in a special way by applying a coating containing the active ingredient to the inert core.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению микропеллеты могут быть предусмотрены в виде многоэлементной дозовой формы, особенно в форме таблеток или капсул.In addition, in the composition according to the present invention, the micropellets can be provided in the form of a multi-dose form, especially in the form of tablets or capsules.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению пеллеты, гранулы или минитаблетки могут быть предусмотрены в виде многоэлементной дозовой формы, особенно в капсулах.In addition, in the composition according to the present invention, pellets, granules or mini-tablets can be provided in the form of a multi-unit dosage form, especially in capsules.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению многоэлементная дозовая форма может последовательно оснащаться покрытием согласно настоящему изобретению.In addition, in the composition according to the present invention, a multi-unit dosage form can be sequentially equipped with a coating according to the present invention.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению многоэлементная дозовая форма может быть капсулой, особенно мягкой желатиновой капсулой.In addition, in the composition according to the present invention, the multi-unit dosage form may be a capsule, especially a soft gelatin capsule.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению действующий ингредиент может быть предусмотрен в виде добавки к фармацевтически приемлемым вспомогательным средствам, особенно к обычным вспомогательным средствам.In addition, in the composition according to the present invention, the active ingredient may be provided as an additive to pharmaceutically acceptable adjuvants, especially conventional adjuvants.

Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению действующий ингредиент может быть предусмотрен в виде добавки к поверхностно-активным соединениям, особенно неионным или ионным поверхностно-активным соединениям, или может не содержать поверхностно-активные соединения.In addition, in the composition according to the present invention, the active ingredient may be provided as an additive to surface-active compounds, especially non-ionic or ionic surface-active compounds, or may not contain surface-active compounds.

Кроме того, состав согласно настоящему изобретению может содержать быстро растворяющийся в воде ингредиент, предпочтительно с растворимостью более чем 300 г/л водного раствора.In addition, the composition according to the present invention may contain a rapidly water-soluble ingredient, preferably with a solubility of more than 300 g / l aqueous solution.

Например, состав согласно настоящему изобретению может содержать метопролол или его соль в качестве действующего ингредиента, особенно сукцинат метопролола.For example, the composition of the present invention may contain metoprolol or a salt thereof as an active ingredient, especially metoprolol succinate.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения выдвинутая в нем задача решается путем разработки водной дисперсии для приготовления покрытия для содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, дисперсия содержит формирующий пленку полимер, и, по меньшей мере, два разделяющих агента, и не содержит стабилизаторов, в дисперсииIn accordance with another embodiment of the present invention, the problem proposed therein is achieved by developing an aqueous dispersion for coating for an active ingredient-containing pharmaceutical composition for oral administration, the dispersion contains a film-forming polymer, and at least two separating agents, and does not contain stabilizers in variance

- по меньшей мере, один разделяющий агент, флотирующий в чистой воде, содержится в количестве 5-40 мас.%, и- at least one separating agent floating in pure water is contained in an amount of 5-40 wt.%, and

- по меньшей мере, один разделяющий агент, осаждающийся в чистой воде, содержится в количестве 20-60 мас.%,- at least one separating agent precipitated in pure water is contained in an amount of 20-60 wt.%,

в каждом случае процентная концентрация определяется от сухой массы полимера.in each case, the percentage concentration is determined by the dry weight of the polymer.

Кроме того, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения выдвинутая в нем задача решается путем разработки водной дисперсии для приготовления покрытия для содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, дисперсия содержит формирующий пленку полимер и, по меньшей мере, два разделяющих агента, и не содержит стабилизаторов, в дисперсииIn addition, in accordance with another embodiment of the present invention, the problem raised therein is achieved by developing an aqueous dispersion for coating for an active ingredient-containing pharmaceutical composition for oral administration, the dispersion contains a film-forming polymer and at least two separating agents, and not contains stabilizers in dispersion

- по меньшей мере, одна соль жирной кислоты присутствует в качестве разделяющего агента в количестве 5-40 мас.%, и- at least one salt of a fatty acid is present as a separating agent in an amount of 5-40 wt.%, and

- по меньшей мере, один силикат из группы, состоящей из двухцепочечных силикатов и силикатов слоистой структуры, содержится в количестве 20-60 мас.%,- at least one silicate from the group consisting of double-stranded silicates and silicates of a layered structure is contained in an amount of 20-60 wt.%,

Согласно настоящему изобретению дисперсия может не включать в свой состав поверхностно-активное вещество или антивспениватель в качестве стабилизатораAccording to the present invention, the dispersion may not include a surfactant or antifoam as a stabilizer

- в частности, не содержит неионное поверхностно-активное вещество, особенно полисорбат, моноизостеарат сорбита, монолаурат сорбита, монопалмитат сорбита, моностеарат сорбита, моноолеат сорбита, сесквиолеат сорбита, триолеат сорбита, моностеарат глицерила, моноолеат глицерила и/или поливиниловый спирт,- in particular, does not contain a non-ionic surfactant, especially polysorbate, sorbitol monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitol trioleate, glyceryl monostearate, glycolyl oleate or glyceryl polynylate

- в частности, не содержит неанионное поверхностно-активное вещество, особенно докузат натрия и/или лаурилсульфат натрия,- in particular, does not contain a non-anionic surfactant, especially sodium docusate and / or sodium lauryl sulfate,

- в частности, не содержит некатионное поверхностно-активное вещество, особенно хлорид бензалкониума, хлорид бензетониума и/или цетримид,- in particular, does not contain a non-cationic surfactant, especially benzalkonium chloride, benzethonium chloride and / or cetrimide,

- в частности, не содержит антивспениватель на основе силикона и/или- in particular, does not contain silicone antifoam and / or

- в частности, не содержит глицерин, сорбит и/или производное ПЭГ в качестве антивспенивателя.- in particular, does not contain glycerin, sorbitol and / or a PEG derivative as an antifoam agent.

В итоге, в соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения выдвинутая в нем задача решается путем разработанного способа приготовления содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава, в котором не имеющий покрытия состав обеспечивается покрытием, используя дисперсию, описанную в настоящем изобретении.As a result, in accordance with another embodiment of the present invention, the task put forward therein is solved by a developed method for preparing a pharmaceutical composition containing the active ingredient, in which the uncoated composition is provided by the coating using the dispersion described in the present invention.

Неожиданно inter alia было обнаружено, что хорошая технологичность водных полимерных дисперсий для нанесения покрытия на сердцевины (например, пеллеты или таблетки) может быть достигнута, если смесь, по меньшей мере, двух разделяющих агентов вносится к водным дисперсиям полимера (полимеров). На этой стадии, по меньшей мере, один разделяющий агент может быть солью жирной кислоты щелочного металла, щелочноземельного металла или алюминия, и, по меньшей мере, один разделяющий агент может быть силикатом слоистой структуры. Тенденция полимера (полимеров) склеиваться понижается за счет использования смеси, по меньшей мере, из двух разделяющих агентов. Было показано, что перемешивание вместе, по меньшей мере, сильно отличающихся по плотности двух разделяющих агентов, приводит к возникновению плотности, примерно равной плотности воды. В воде не происходит ни осаждение силиката слоистой структуры, ни образование пены соли жирной кислоты. Нет необходимости использовать поверхностно-активные вещества или антивспениватели.Surprisingly, inter alia, it was found that good processability of aqueous polymer dispersions for coating cores (e.g., pellets or tablets) can be achieved if a mixture of at least two separating agents is applied to aqueous polymer dispersions (s). At this stage, at least one separating agent may be a salt of an alkali metal, alkaline earth metal or aluminum fatty acid, and at least one separating agent may be a layered silicate. The tendency of the polymer (s) to adhere decreases due to the use of a mixture of at least two separating agents. It has been shown that mixing together at least very different in density two separation agents, leads to a density approximately equal to the density of water. In the water, neither silicate deposition of the layered structure nor the formation of a foam of a fatty acid salt occurs. There is no need to use surfactants or antifoams.

За счет применения двух разделяющих агентов, содержащие действующий ингредиент сердцевины становятся липофильными, поэтому высвобождение может быть понижено и, таким образом, могут быть достигнуты кинетики почти нулевого порядка.Through the use of two separating agents containing the active ingredient, the cores become lipophilic, so the release can be reduced, and thus almost zero order kinetics can be achieved.

Если на содержащие действующий ингредиент сердцевины наносят покрытие в соответствии с описанными в настоящем изобретении водными полимерными дисперсиями, способ становится более экономичным по сравнению со способами, в которых применяются органические растворители для процессинга полимера (полимеров). При этом не требуются дорогие взрывозащищенные системы для нанесения покрытия на содержащие действующий ингредиент сердцевины, например, при использовании способов, в ходе которых применяются органические растворители, а также дорогая утилизация этих растворителей. Кроме того, способ приготовления, описанный в настоящем изобретении, является сберегающим время, поскольку покрытие содержащих действующий ингредиент сердцевин может быть эффективно выполнено с помощью смеси, по меньшей мере, двух разделяющих агентов, нанесение которых производится с высокой скоростью разбрызгивания и без промежуточных стадий высушивания.If the active ingredient-containing cores are coated according to the aqueous polymer dispersions described in the present invention, the method becomes more economical compared to methods that use organic solvents to process the polymer (s). This does not require expensive explosion-proof systems for coating the core containing the active ingredient, for example, using methods in which organic solvents are used, as well as expensive disposal of these solvents. In addition, the preparation method described in the present invention is time-saving, since the coating of active ingredient-containing cores can be effectively performed using a mixture of at least two separating agents, which are applied at a high spray rate and without intermediate drying steps.

Таким образом, изобретение относится inter alia к составам, например таблеткам или пеллетам, имеющим одно пленочное покрытие, пленочное покрытие формируется из водной дисперсии образующего пленку полимера. Нанесение покрытия из дисперсии водного полимера проводят согласно описанному в настоящем изобретении способу, используя смесь, по меньшей мере, двух разделяющих агентов, особенно соли жирной кислоты щелочного или щелочноземельного металла и силиката слоистой структуры. Пленочное покрытие не содержит стабилизаторов, например поверхностно-активных веществ или антивспенивателей.Thus, the invention relates, inter alia, to compositions, for example tablets or pellets having a single film coating, a film coating is formed from an aqueous dispersion of a film-forming polymer. The coating of the dispersion of the aqueous polymer is carried out according to the method described in the present invention, using a mixture of at least two separating agents, especially a salt of an alkali or alkaline earth metal fatty acid and a layered silicate. The film coating does not contain stabilizers, such as surfactants or antifoams.

Таким образом, изобретение описывает inter alia систему формирования пленки для приготовления составов с модифицированным высвобождением с одним покрытием, включающую:Thus, the invention describes, inter alia, a film forming system for the preparation of single-release modified release formulations, including:

- дисперсию полимера на водной основе,a water-based polymer dispersion,

- по меньшей мере, одну соль жирной кислоты в качестве разделяющего агента, например, выбранную из солей жирных кислот щелочного металла или щелочноземельного металла,at least one salt of a fatty acid as a resolving agent, for example, selected from alkali metal or alkaline earth metal fatty acid salts,

- и, по меньшей мере, один силикат слоистой структуры в качестве дополнительного разделяющего агента, по меньшей мере, два разделяющих агента перемешивают и образующуюся смесь добавляют к дисперсии полимера.- and at least one layered silicate as an additional separating agent, at least two separating agents are mixed and the resulting mixture is added to the polymer dispersion.

Используя систему формирования пленки согласно настоящему изобретению, на содержащие действующий ингредиент сердцевины может быть нанесен один содержащий полимер слой. Сердцевины могут включать фармакологически эффективное вещество и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.Using the film forming system of the present invention, a single polymer-containing layer can be applied to the core containing the active ingredient. The cores may include a pharmacologically effective substance and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Действующие ингредиенты, имеющие хорошую растворимость в воде, особенно предпочтительны, поскольку устойчивого высвобождения другими методами достичь сложно. Растворимость действующего ингредиента в воде предпочтительно превышает 300 г/л.Active ingredients having good solubility in water are particularly preferred since sustained release by other methods is difficult to achieve. The solubility of the active ingredient in water is preferably greater than 300 g / l.

Примерами водорастворимых действующих ингредиентов, на которые может распространяться настоящее изобретение, являются: бета-блокаторы, например метопролол, бисопролол, опиоиды, например трамадол, морфин, оксикодон или гидрокодон. Действующие ингредиенты могут применяться в форме стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, а также в форме производных. Также допустимо применение комбинаций двух или нескольких действующих ингредиентов. Предпочтительнее использовать метопролол или его соли, например тартрат, сукцинат, фумарат, бензоат или сорбат. S-энантиомер метопролола или его бензоат или сорбат также могут применяться. Особое предпочтение отдается применению сукцината метопролола.Examples of water-soluble active ingredients to which the present invention may extend are: beta-blockers, for example metoprolol, bisoprolol, opioids, for example tramadol, morphine, oxycodone or hydrocodone. The active ingredients can be used in the form of stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, as well as in the form of derivatives. Combinations of two or more active ingredients are also acceptable. It is preferable to use metoprolol or its salts, for example tartrate, succinate, fumarate, benzoate or sorbate. The S-enantiomer of metoprolol or its benzoate or sorbate may also be used. Particular preference is given to the use of metoprolol succinate.

Содержащие действующий ингредиент сердцевины могут быть в форме таблеток, пеллет, минитаблеток, гранул или микропеллет. Пеллеты или минитаблетки с покрытием могут быть помещены в капсулы. Микропеллеты с покрытием могут в дальнейшем перерабатываться для формирования таблеток или капсул, которые называются многоэлементными дозовыми формами. Кристаллы действующего ингредиента и капсулы, например мягкие желатиновые капсулы, также могут быть покрыты формирующей пленку системой согласно настоящему изобретению.Cores containing the active ingredient may be in the form of tablets, pellets, mini-tablets, granules or micropellets. Coated pellets or mini-tablets may be placed in capsules. Coated micropellets can be further processed to form tablets or capsules, which are called multi-dose forms. The active ingredient crystals and capsules, for example soft gelatin capsules, can also be coated with the film-forming system of the present invention.

Содержащие действующий ингредиент сердцевины с покрытием проявляют модифицированное высвобождение. Предпочтительно действующий ингредиент высвобождается на протяжении относительного длительного периода, например на протяжении 10-24 ч.Coated cores containing the active ingredient exhibit a modified release. Preferably, the active ingredient is released over a relatively long period, for example, over 10-24 hours.

Содержащие действующий ингредиент сердцевины:Core containing active ingredient:

Носителями и сердцевинами для нанесения покрытий могут быть капсулы, таблетки, гранулы, пеллеты или кристаллы. Размер гранул, пеллет или кристаллов может составлять от 0,01 до 2,5 мм, а размер таблеток - от 2,5 до 30,0 мм. Содержание действующего ингредиента может варьировать в широких пределах в зависимости от применяемого действующего ингредиента и желаемой скорости высвобождения. Например, содержание действующего ингредиента может составлять от 0,1 до 98 мас.%, предпочтительно от 50 до 80 мас.% от общей массы сердцевины.The carriers and cores for coating may be capsules, tablets, granules, pellets or crystals. The size of the granules, pellets or crystals may be from 0.01 to 2.5 mm, and the size of the tablets from 2.5 to 30.0 mm. The content of the active ingredient can vary widely depending on the active ingredient used and the desired release rate. For example, the content of the active ingredient may be from 0.1 to 98 wt.%, Preferably from 50 to 80 wt.% Of the total mass of the core.

Содержащая действующий ингредиент сердцевина может быть представлена содержащей действующий ингредиент пеллетой или содержащими действующий ингредиент гранулами, которые содержат действующий ингредиент (ингредиенты) и обычные фармацевтические вспомогательные средства. Для этого действующий ингредиент (ингредиенты) и обычные фармацевтические вспомогательные средства гранулируют вместе.The core containing the active ingredient can be represented by a pellet containing the active ingredient or granules containing the active ingredient, which contain the active ingredient (s) and conventional pharmaceutical auxiliaries. For this, the active ingredient (s) and conventional pharmaceutical auxiliaries are granulated together.

Содержащая действующий ингредиент сердцевина в форме пеллет или микропеллет может содержать «инертную сердцевину», которая покрыта содержащим действующий ингредиент слоем. «Инертная сердцевина» может состоять из нерастворимого в воде материала, например стекла, целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы), оксидов и/или органических полимеров. Подходящими органическими полимерами являются полипропилен или полиэтилен. Сердцевина также может состоять из растворимого в воде материала, например неорганических солей, сахара или нонпарели. Такие «инертные сердцевины» могут быть диаметром 10-2000 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм.A core containing an active ingredient in the form of pellets or micropellets may contain an “inert core” which is coated with a layer containing the active ingredient. An “inert core” may consist of a water-insoluble material, such as glass, cellulose (eg microcrystalline cellulose), oxides and / or organic polymers. Suitable organic polymers are polypropylene or polyethylene. The core may also consist of a water-soluble material, for example, inorganic salts, sugar or nonparel. Such "inert cores" may be 10-2000 microns in diameter, preferably from 50 to 500 microns.

На материал инертной сердцевины может быть нанесено покрытие с действующим ингредиентом (ингредиентами) в форме кристаллов, агломератов etc. Покрытие с действующим ингредиентом на инертных сердцевинах может быть выполнено, например, с применением гранулирования или разбрызгивания. Размер содержащих действующий ингредиент сердцевин составляет 200-2000 мкм, предпочтительно 200-800 мкм.Inert core material may be coated with the active ingredient (s) in the form of crystals, agglomerates etc. Coating with the active ingredient on inert cores can be performed, for example, using granulation or spraying. The size of the core containing the active ingredient is 200-2000 microns, preferably 200-800 microns.

Перед нанесением покрытия на инертный материал сердцевины, действующий ингредиент (ингредиенты) могут быть смешаны со вспомогательными средствами, например, связующими, поверхностно-активными веществами, разрыхлителями и/или другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами. В качестве связующих могут применяться целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, сахар и/или крахмал. Подходящими поверхностно-активными веществами являются неионные или ионные поверхностно-активные вещества, например лаурилсульфат натрия.Before coating the inert core material, the active ingredient (s) can be mixed with excipients, for example, binders, surfactants, disintegrants and / or other pharmaceutically acceptable excipients. Celluloses, for example, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, sugar and / or starch, can be used as binders. Suitable surfactants are nonionic or ionic surfactants, for example sodium lauryl sulfate.

Содержащая действующий ингредиент сердцевина может быть таблеткой или минитаблеткой (диаметр меньше 4 мм). Такие сердцевины могут содержать помимо действующего ингредиента фармацевтические вспомогательные средства, например несущие материалы, наполнители, связующие, увлажнители, активаторы разрыхления, разрыхлители, скользящие агенты, регуляторы скорости выпрессовки, агенты высвобождения из пресс-формы, консерванты, ароматизаторы и/или окрашивающие пигменты. Обычными способами приготовления являются осевое (центральное) сжатие или прессование сухих, влажных или окомкованных гранул.The core containing the active ingredient may be a tablet or a mini-tablet (diameter less than 4 mm). Such cores may contain, in addition to the active ingredient, pharmaceutical adjuvants, for example, carrier materials, excipients, binders, humectants, disintegrating activators, disintegrating agents, sliding agents, mold release agents, mold release agents, preservatives, flavoring agents and / or coloring pigments. Common cooking methods are axial (central) compression or pressing of dry, wet or pelletized granules.

Покрытие:Coating:

На содержащие действующий ингредиент сердцевины может быть нанесено покрытие из одного слоя, в котором содержится один или несколько формирующих пленку полимеров и, по меньшей мере, два разделяющих агента.The core containing the active ingredient can be coated with a single layer, which contains one or more film-forming polymers and at least two separating agents.

Полиакрилаты применимы в качестве образующих пленку полимеров на водной основе.Polyacrylates are useful as water-based polymers forming a film.

Понятие «полиакрилат» обозначает, например, сополимеры, состоящие из двух или нескольких мономеров, например акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акриловые сложные эфиры или метакриловые сложные эфиры, например аминоалкиловые сложные эфиры или алкиловые сложные эфиры, особенно метиловые, этиловые, пропиловые и бутиловые сложные эфиры, а также гидроксилированные акриловые или метакриловые сложные эфиры. Примерами подходящих образующих пленку полиакрилатов являются поли(этилакрилат-метилметакрилат), поли(этилакрилат метакриловой кислоты), поли(метилметакрилаты полиметакриловой кислоты) и/или сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющие четвертичные группы аммония.The term "polyacrylate" means, for example, copolymers consisting of two or more monomers, for example acrylic acid, methacrylic acid, acrylic esters or methacrylic esters, for example aminoalkyl esters or alkyl esters, especially methyl, ethyl, propyl and butyl esters esters, as well as hydroxylated acrylic or methacrylic esters. Examples of suitable film-forming polyacrylates are poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate), poly (methacrylic acid ethyl acrylate), poly (polymethacrylic acid methyl methacrylates) and / or copolymers of acrylic and methacrylic acid esters having quaternary ammonium groups.

Полиакрилаты могут быть приобретены в фирме Rohm под коммерческим названием «Eudragit». Согласно настоящему изобретению могут применяться продукты Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS или их смеси. Предпочтение имеет продукт Eudragit NE30D.Polyacrylates can be purchased from Rohm under the commercial name Eudragit. Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS or mixtures thereof can be used according to the present invention. Preference is given to the product Eudragit NE30D.

Eudragit NE30D является поли(этилакрилат-метилметакрилатом) в форме 30% крепости водной дисперсии, в которой соотношение сополимеров составляет 2:1. Eudragit NE образует пленку при температуре 5°С (минимум). Сополимер обладает нейтральными свойствами и растворимостью в воде при всех значениях рН, имеющихся в пищеварительном тракте. Eudragit NE проявляет рН-зависимую проницаемость. Покрытие содержащей действующий ингредиент сердцевины Eudragit NE соответственно приводит к регулируемому диффузией отсроченному высвобождению действующего ингредиента за счет набухания Eudragit в воде. Добавление смягчителя при процессинге Eudragit NE30D не требуется.Eudragit NE30D is a poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) in the form of a 30% strength aqueous dispersion in which the ratio of copolymers is 2: 1. Eudragit NE forms a film at a temperature of 5 ° C (minimum). The copolymer has neutral properties and solubility in water at all pH values found in the digestive tract. Eudragit NE exhibits pH-dependent permeability. Coating the core of the active ingredient Eudragit NE accordingly results in a diffusion-controlled delayed release of the active ingredient due to swelling of the Eudragit in water. The addition of a softener is not required for Eudragit NE30D processing.

Схожей с Eudragit NE30D является дисперсия Kollicoat EMM30D фирмы BASF.Similar to Eudragit NE30D is the BASF Kollicoat EMM30D dispersion.

Продукт Eudragit NE40D является водной дисперсией, содержащей 40% полимера.Eudragit NE40D is an aqueous dispersion containing 40% polymer.

Eudragit RL и RS являются сополимерами сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющими низкое содержание четвертичных групп аммония, а именно поли(этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийэтилметилметакрилатхлоридом). Соотношение сополимеров составляет 1:2:0,2 в случае Eudragit RL и 1:2:0,1 в случае Eudragit RS. Сополимеры являются водорастворимыми при всем диапазоне значений рН в пищеварительном тракте и проявляют рН-независимую проницаемость.Eudragit RL and RS are copolymers of esters of acrylic and methacrylic acids having a low content of quaternary ammonium groups, namely poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonium ethyl methyl methacrylate). The copolymer ratio is 1: 2: 0.2 for Eudragit RL and 1: 2: 0.1 for Eudragit RS. The copolymers are water soluble over the entire range of pH values in the digestive tract and exhibit pH independent permeability.

При применении Eudragit RS, являющегося катионным гидрофильным полиметакрилатом, требуется дополнительно внести от 10 до 20% смягчителя с целью понижения температуры, при которой происходит формирование пленки, до величины, ниже 20°С. В качестве смягчителей можно использовать триэтилацетилцитрат, диэтилсебацат, дибутилсебацат, диэтилфталат, дибутилфталат, триацетин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 6000 и особенно триэтилцитрат. Продукт Eudragit RS30D производят в форме 30% водной дисперсии.When using Eudragit RS, which is a cationic hydrophilic polymethacrylate, an additional 10 to 20% of the softener is required to lower the temperature at which the film is formed to below 20 ° C. As emollients, triethylacetyl citrate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, triacetin, 1,2-propylene glycol, polyethylene glycol 6000 and especially triethyl citrate can be used. The Eudragit RS30D product is produced in the form of a 30% aqueous dispersion.

При применении Eudragit RL требуется дополнительно внести примерно 20% смягчителя. В качестве смягчителей можно использовать триэтилацетилцитрат, диэтилсебацат, триацетин, 1,2-пропиленгликоль и особенно триэтилцитрат.When using Eudragit RL, an additional 20% softener is required. As emollients, triethylacetyl citrate, diethyl sebacate, triacetin, 1,2-propylene glycol and especially triethyl citrate can be used.

Продукт FS30D является 30% дисперсией, содержащей сополимер 65 мас.% акрилата, 25 мас.% метилметакрилата и 10 мас.% метакриловой кислоты.Product FS30D is a 30% dispersion containing a copolymer of 65 wt.% Acrylate, 25 wt.% Methyl methacrylate and 10 wt.% Methacrylic acid.

Eudragit L30D55 является 30% крепости водной дисперсией сополимера анионного характера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Соотношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет примерно 1:1. Eudragit L30D55 пригоден для нанесения кишечных покрытий и растворим в содержимом кишечника начиная со значения рН=5,5. K Eudragit L30D55 необходимо добавить примерно 10-15% смягчителя. Для этого подходят смягчители триэтилцитрат и полиэтиленгликоль.Eudragit L30D55 is a 30% strength aqueous dispersion of an anionic copolymer based on methacrylic acid and ethyl acrylate. The ratio of free carboxyl groups to ether groups is about 1: 1. Eudragit L30D55 is suitable for the application of intestinal coatings and is soluble in the contents of the intestine starting from pH = 5.5. K Eudragit L30D55 needs to be added about 10-15% of a softener. Softeners triethyl citrate and polyethylene glycol are suitable for this.

Eudragit S является сополимером анионного характера на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата. Соотношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет примерно 1:2. Eudragit S пригоден для нанесения кишечных покрытий и растворим в содержимом кишечника начиная со значения рН=7. Этот сополимер проявляет рН-зависимое отсроченное высвобождение. K Eudragit S необходимо добавлять смягчитель, например триэтилцитрат и полиэтиленгликоль.Eudragit S is an anionic copolymer based on methacrylic acid and methyl methacrylate. The ratio of free carboxyl groups to ether groups is about 1: 2. Eudragit S is suitable for the application of intestinal coatings and is soluble in intestinal contents starting at pH = 7. This copolymer exhibits a pH dependent delayed release. A softener, such as triethyl citrate and polyethylene glycol, must be added to Eudragit S.

Содержание полимера (полимеров) может составлять 40-90 мас.% от общей массы покрытия. Предпочтительным является содержание 60-70 мас.%. Полимер (полимеры) могут применяться вместе со смесью двух или нескольких разделяющих агентов, из которых, по меньшей мере, один разделяющий агент может быть жирной кислотой и, по меньшей мере, один дополнительный разделяющий агент может быть силикатом слоистой структуры.The content of the polymer (s) may be 40-90 wt.% Of the total weight of the coating. A content of 60-70% by weight is preferred. The polymer (s) may be used in conjunction with a mixture of two or more separating agents, of which at least one separating agent may be a fatty acid and at least one additional separating agent may be a layered silicate.

В качестве солей жирных кислот могут применяться, например, соли жирных кислот щелочных, щелочноземельных металлов или алюминия, например стеараты натрия, калия, магния, кальция или алюминия, или бегенаты натрия, калия, магния или кальция, или магниевые соли каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты или пальмитиновой кислоты.As salts of fatty acids, for example, alkali, alkaline earth metal or aluminum fatty acid salts, for example, sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum stearates, or sodium, potassium, magnesium or calcium behenates, or magnesium salts of caprylic acid, capric acid, can be used. , lauric acid or palmitic acid.

В качестве силикатов слоистой структуры могут применяться тальк, каолинит, пирофиллит, аттапульгит, сеполит, обычная слюда, монтмориллонит, бентонит и/или вермикулит.As the silicates of the layered structure, talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepolite, ordinary mica, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite can be used.

Содержание одного или нескольких силикатов слоистой структуры может составлять 20-60 мас.% от сухого веса полимера (полимеров). Содержание 30-50 мас.% является предпочтительным.The content of one or more silicates of a layered structure can be 20-60 wt.% From the dry weight of the polymer (s). A content of 30-50 wt.% Is preferred.

Содержание одной или нескольких солей жирных кислот может составлять 5-40 мас.% от сухого веса полимера (полимеров). Содержание 10-30 мас.% является предпочтительным.The content of one or more salts of fatty acids may be 5-40 wt.% From the dry weight of the polymer (s). A content of 10-30 wt.% Is preferred.

Могут применяться дополнительные вспомогательные средства, например гидрофильные компоненты (например, продукт Aerosil или полиэтиленгликоли).Additional adjuvants may be used, for example hydrophilic components (for example, Aerosil product or polyethylene glycols).

Не требуется внесение стабилизаторов, например поверхностно-активных веществ (например, неионных поверхностно-активных веществ, например полисорбата, моноизостеарата сорбита, монолаурата сорбита, монопалмитата сорбита, моностеарата сорбита, моноолеата сорбита, сесквиолеата сорбита, триолеата сорбита, моностеарата глицерила, моноолеата глицерила, поливинилового спирта, или анионных поверхностно-активных веществ, например докузата натрия, лаурилсульфата натрия, или катионных поверхностно-активных веществ, например хлорида бензалкониума, хлорида бензетониума или цетримида), или антивспенивателей (например, агентов для предупреждения пенообразования на основе силикона, например полидиметилсилоксанов, Simethicone®, Dimethicone®, силиконовой эмульсии или глицерина, сорбита или производных ПЭГ).It is not necessary to introduce stabilizers, for example surfactants (for example, nonionic surfactants, for example polysorbate, sorbitan monoisuostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitol sesquioleate, sorbitol trioleate, gliol mono-stearate, alcohol, or anionic surfactants, for example sodium docusate, sodium lauryl sulfate, or cationic surfactants, for example benzalkon chloride mind, benzethonium chloride or cetrimide) or antifoam (e.g., agents for preventing foaming silicone-based, such as polydimethylsiloxanes, Simethicone®, Dimethicone®, silicone emulsion or glycerol, sorbitol or PEG derivatives).

Полимеры могут перерабатываться в форму водных дисперсий, причем нет необходимости добавлять органические водорастворимые растворители, например низшие спирты, например этанол, пропанол, изопропанол.The polymers can be processed into the form of aqueous dispersions, and it is not necessary to add organic water-soluble solvents, for example lower alcohols, for example ethanol, propanol, isopropanol.

Толщина слоя полимерного покрытия предпочтительно оставляет 25-75 мкм.The thickness of the polymer coating layer preferably leaves 25-75 microns.

После нанесения на пеллеты полимерной дисперсии согласно настоящему изобретению диаметр пеллет с покрытием может составлять 10-2000 мкм. Микропеллетами называются пеллеты диаметром менее 1000 мкм. Микропеллеты с покрытием согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют диаметр от 300 до 800 мкм.After applying the polymer dispersion according to the present invention to the pellets, the diameter of the coated pellets may be 10-2000 microns. Micropellets are called pellets with a diameter of less than 1000 microns. Coated micropellets according to the present invention preferably have a diameter of from 300 to 800 microns.

Способ:Method:

По способу согласно настоящему изобретению для приготовления составов с покрытием на первом этапе могут быть смешаны, по меньшей мере, одна соль жирной кислоты и, по меньшей мере, один силикат слоистой структуры. Перемешивание проводят при комнатной температуре с помощью аппаратов для перемешивания, например мешалки свободного падения или мешалки с плужным лемехом, например мешалок Turbula или Lödige. Смесь разделяющих агентов может быть добавлена к водной суспензии полимера (полимеров) при перемешивании. Возможно также внесение других вспомогательных средств. Суспензия полимера, полученная таким образом, может быть нанесена на сердцевины, содержащие действующий ингредиент, путем напыления. Напыление водной суспензии полимера может быть выполнено с применением «чанов для нанесения покрытия», кипящего слоя, Accela-cota, погружной трубы или погруженных ножей, или трафаретного покрытия.According to the method of the present invention, for preparing the coated compositions, at least one fatty acid salt and at least one layered silicate can be mixed in the first step. Stirring is carried out at room temperature using stirring apparatuses, such as a free fall mixer or a plow share mixer, such as a Turbula or Lödige mixer. A mixture of separating agents can be added to the aqueous suspension of the polymer (s) with stirring. Other adjuvants are also possible. The polymer suspension thus obtained can be sprayed onto cores containing the active ingredient. The spraying of an aqueous polymer suspension can be carried out using "coating tanks", fluidized bed, Accela-cota, dip tube or immersed knives, or screen coating.

Напыление на таблетки или капсулы может выполняться в аппаратах кипящего слоя, в чанах для нанесения покрытия из сахара или в системе нанесения пленочного покрытия, оснащенной перфорированным барабаном, с помощью подачи/отгонки воздуха и напыляющего устройства.Spraying onto tablets or capsules can be carried out in fluidized bed apparatuses, in sugar coating tanks or in a film coating system equipped with a perforated drum by means of air supply / stripping and a spraying device.

Для разбрызгивания на содержащие действующий ингредиент кристаллы, гранулы, пеллеты или микропеллеты может применяться аппаратура для кипящего слоя с «верхними брызгалами», «распылением у днища Wurster» или типа «тангенциального распыления» (см. также статью D. Jones в Drug Development and Industrial Pharmacy, 20, 1994, сс.3175-3206).Fluidized bed apparatus with “top sprays”, “Wurster bottoms spraying” or “tangential spraying” type can be used to spray onto crystals containing the active ingredient containing active ingredient (see also D. Jones in Drug Development and Industrial Pharmacy, 20, 1994, pp. 3175-3206).

Для микропеллет особенно предпочтительно использовать аппарат кипящего слоя фирмы Glatt со вставкой фирмы Wurster. Диаметр насадки равен 0,8-2,0 мм, скорость напыления составляет 20-600 мл/мин, давление при разбрызгивании 1,0-2,7 бар, предпочтительно, чтобы температура продукта при разбрызгивании составляла 22-26°С. Высушивание микропеллет может быть эффективным в аппарате кипящего слоя, предпочтительно при температуре продукта 25-30°С. После просеивания получают просеянные микропеллеты, имеющие однородный размер частиц в определенном диапазоне.For micropellets, it is particularly preferable to use a Glatt fluidized bed apparatus with a Wurster insert. The nozzle diameter is 0.8-2.0 mm, the spraying rate is 20-600 ml / min, the spray pressure is 1.0-2.7 bar, it is preferable that the spray temperature is 22-26 ° C. Drying of micropellets can be effective in a fluidized bed apparatus, preferably at a product temperature of 25-30 ° C. After sieving, sieved micropellets are obtained having a uniform particle size in a certain range.

Дополнительный процессинг для формирования капсул:Additional processing for capsule formation:

Содержащими действующий ингредиент пеллетами, микропеллетами, гранулами или минитаблетками с покрытием могут наполняться капсулы. Подходящими являются твердые или мягкие желатиновые капсулы.Capsules may be filled with pellets, micropellets, granules or coated mini-tablets containing the active ingredient. Hard or soft gelatin capsules are suitable.

Дополнительный процессинг для формирования таблеток:Additional processing for tablet formation:

Для получения многоэлементной дозовой формы в форме таблеток содержащие действующий ингредиент микропеллеты можно перемешать со вспомогательными средствами и прессовать в таблетки.To obtain a multi-dose dosage form in the form of tablets, micropellets containing the active ingredient can be mixed with auxiliary agents and compressed into tablets.

Подходящие вспомогательные средства для приготовления таблеток:Suitable adjuvants for the preparation of tablets:

- наполнители, например целлюлоза и/или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), сахар (например, лактоз, глюкоза, сахароза), сахарные спирты (например, маннит, сорбит), крахмал (например, картофельный, пшеничный, кукурузный и/или рисовый крахмал),fillers, for example cellulose and / or cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose, glucose, sucrose), sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol), starch (e.g. potato, wheat, corn and / or rice starch)

- скользящие агенты, например стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрированные растительные масла и/или тальк,glidants, for example magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils and / or talc,

- регуляторы скорости выпрессовки, например мелкоизмельченный диоксид кремния,- regulators of the pressing speed, for example finely divided silica,

- разрыхлители, например крахмал и производные крахмала (натриевая соль карбоксиметилкрахмала), поливинилпирролидон с поперечными сшивками, немодифицированная или модифицированная целлюлоза (например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза с поперечными сшивками) и/или альгинаты.- disintegrants, for example starch and starch derivatives (sodium carboxymethyl starch), cross-linked polyvinylpyrrolidone, unmodified or modified cellulose (e.g. carboxymethyl cellulose sodium, cross-linked or carboxymethyl cellulose).

Таблетки могут быть покрыты образующим пленку материалом с целью создания гладкой поверхности или для повышения стабильности таблеток при упаковке и транспортировке. Такое покрытие для таблеток может включать добавки, например «антиклейкие» материалы или красители.The tablets may be coated with a film-forming material in order to create a smooth surface or to increase the stability of the tablets during packaging and transportation. Such a tablet coating may include additives, for example, “anti-adhesive” materials or colorants.

Содержание микропеллет может максимально составлять 70 мас.% от общей массы таблетки. Преимуществом обладают концентрации 25-55 мас.%.The content of micropellets can be up to 70 wt.% Of the total weight of the tablet. Advantages have a concentration of 25-55 wt.%.

Профиль высвобождения:Release Profile:

Исследование высвобождения описанных составов in vitro проводили с применением стандартных методов USP с искусственным желудочным соком (рН 1,2) или буферной средой (рН 6,8).An in vitro release study of the described formulations was carried out using standard USP methods with artificial gastric juice (pH 1.2) or buffer medium (pH 6.8).

Более подробно настоящее изобретение описывается в приводимых ниже примерах, которые не ограничивают его.In more detail, the present invention is described in the following examples, which do not limit it.

Пример 1.Example 1

Приводимые вещества используют для приготовления таблеток сульфата морфина:The following substances are used for the preparation of morphine sulfate tablets:

КомпонентыComponents ПроцентPercent МассаWeight (мг/капсулу)(mg / capsule) Сульфат морфинаMorphine sulfate 2,32,3 10,010.0 Пеллеты из целлюлозыCellulose Pellets 21,021.0 90,090.0 Eudragit NE30DEudragit NE30D 10,3*10.3 * 44,5*44.5 * ТалькTalc 6,06.0 25,725.7 Стеарат кальцияCalcium stearate 4,14.1 17,617.6 ЛактозаLactose 49,349.3 212,0212.0 Стеариновая кислотаStearic acid 1,01,0 4,24.2 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозыCarboxymethyl Cellulose Sodium 3,03.0 12,912.9 Мелкоизмельченный диоксид кремнияFinely divided silica 0,50.5 2,12.1 ГидроксипропилметилцеллюлозаHydroxypropyl methylcellulose 2,12.1 9,09.0 ПЭГ 8000PEG 8000 0,20.2 1,01,0 Желтый железооксидный пигментYellow iron oxide pigment 0,20.2 1,01,0 ВсегоTotal 100,0100.0 430,0430.0 * приводят количество сухого вещества для пленочного покрытия* give the amount of dry matter for film coating

Приготовление:Cooking:

Сначала на пеллеты из целлюлозы напыляют водный раствор сульфата морфина. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/талька/стеарата кальция. Затем пеллеты с покрытием смешивают с лактозой (наполнителем), стеариновой кислотой (скользящим агентом), натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы (разрыхлителем) и мелкоизмельченным диоксидом кремния (регулятором скорости выпрессовки) и прессуют в таблетки. Затем на таблетки наносят пленочное покрытие с водорастворимой ГПМЦ, в котором содержится ПЭГ 8000 в качестве пластификатора и оксид железа в качестве пигмента.First, an aqueous solution of morphine sulfate is sprayed onto the cellulose pellets. Then the core containing the active ingredient is coated with a layer of Eudragit NE30D / talc / calcium stearate. Then coated pellets are mixed with lactose (filler), stearic acid (a glidant), carboxymethyl cellulose sodium salt (disintegrant) and finely divided silica (compression rate regulator) and pressed into tablets. Then, a film coating is applied to the tablets with water-soluble HPMC, which contains PEG 8000 as a plasticizer and iron oxide as a pigment.

Пример 2.Example 2

Приводимые вещества используют для приготовления таблеток сукцината метопролола:The following substances are used for the preparation of metoprolol succinate tablets:

КомпонентыComponents ПроцентPercent Масса (мг/капсулу)Weight (mg / capsule) Сукцинат метопрололаMetoprolol succinate 15,815.8 95,095.0 Пеллеты из сахараSugar Pellets 27,027.0 162,2162.2 Eudragit NE30DEudragit NE30D 13,4*13.4 * 80,2*80.2 * ТалькTalc 3,03.0 18,318.3 Стеарат магнияMagnesium stearate 0,70.7 4,34.3 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 36,536.5 219,0219.0 КросповидонCrospovidone 3,43.4 20,220,2 Мелкоизмельченный диоксид кремнияFinely divided silica 0,20.2 0,80.8 ВсегоTotal 100,0100.0 600,0600,0 * приводят количество сухого вещества для пленочного покрытия* give the amount of dry matter for film coating

Приготовление:Cooking:

Сначала на пеллеты из сахара напыляют водный раствор сукцината метопролола. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/талька/стеарата магния. Пеллеты с нанесенным покрытием прессуют вместе с дополнительными обычными вспомогательными средствами для формования таблеток.First, an aqueous solution of metoprolol succinate is sprayed onto sugar pellets. Then the core containing the active ingredient is coated with a layer of Eudragit NE30D / talc / magnesium stearate. Coated pellets are pressed together with additional conventional tablet forming aids.

Сопоставление профилей высвобождения:Comparison of release profiles:

Сопоставление профиля высвобождения таблеток сукцината метопролола, содержащих сердцевины из сукцината метопролола с покрытием из Eudragit NE30D, стеарата магния и талька, с профилем высвобождения таблеток, состав которых отличается тем, что в качестве разделяющего агента содержится только тальк.Comparison of the release profile of metoprolol succinate tablets containing metoprolol succinate cores coated with Eudragit NE30D, magnesium stearate and talc, with the release profile of tablets, the composition of which differs in that only talc is contained as a release agent.

Установка для определения высвобождения действующего ингредиента:Installation for determining the release of the active ingredient:

Среда: КН₂РО₄ буфер рН 6,8, 900 мл, лопастная мешалкаMedium: KN ₂ PO ₄ buffer pH 6.8, 900 ml, paddle mixer

Температура: 37°СTemperature: 37 ° C

Скорость перемешивания: 100 об/минMixing speed: 100 rpm

Время (мин)Time (min) Покрытие Eudragit NE30D/тальком/стеаратом магнияEudragit NE30D / Talc / Magnesium Stearate Coating Покрытие Eudragit NE30D/ талькомEudragit NE30D / Talc Высвобождение действующего ингредиента (%)Active ingredient release (%) Высвобождение действующего ингредиента (%)Active ingredient release (%) 120120 18eighteen 55 360360 4444 2525 600600 6565 6060 840840 8080 7878 12001200 9595 8585

Из приведенных в таблице данных следует, что при использовании в качестве разделяющих агентов талька и стеарата магния получают профиль высвобождения нулевого порядка. При использовании только одного талька получают профиль высвобождения первого порядка.From the data given in the table it follows that when talc and magnesium stearate are used as separating agents, a zero-order release profile is obtained. When using only one talc, a first-order release profile is obtained.

Пример 3.Example 3

Приводимые вещества используют для приготовления таблеток фумарата бисопролола:The following substances are used for the preparation of bisoprolol fumarate tablets:

КомпонентыComponents ПроцентPercent Масса (мг/капсулу)Weight (mg / capsule) Фумарат бисопрололаBisoprolol Fumarate 2,42,4 10,010.0 Пеллеты из целлюлозыCellulose Pellets 46,346.3 190,0190.0 Eudragit NE30DEudragit NE30D 10,2*10.2 * 42,0*42.0 * БентонитBentonite 4,94.9 20,020,0 Стеарат аллюминияAluminum stearate 2,02.0 8,08.0 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 21,121.1 86,586.5 ЛактозаLactose 9,19.1 37,137.1 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозыCarboxymethyl Cellulose Sodium 3,03.0 12,312.3 Мелкоизмельченный диоксид кремнияFinely divided silica 1,01,0 4,14.1 ВсегоTotal 100,0100.0 410,0410.0 * приводят количество сухого вещества для пленочного покрытия* give the amount of dry matter for film coating

Приготовление:Cooking:

Сначала на пеллеты из целлюлозы напыляют водный раствор фумарата бисопролола. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/бентонита/стеарата аллюминия. Пеллеты с нанесенным покрытием прессуют вместе с дополнительными обычными вспомогательными средствами для формования таблеток.First, an aqueous solution of bisoprolol fumarate is sprayed onto the cellulose pellets. Then the core containing the active ingredient is coated with a layer of Eudragit NE30D / bentonite / aluminum stearate. Coated pellets are pressed together with additional conventional tablet forming aids.

Пример 4.Example 4

Приводимые вещества используют для приготовления капсул гидрохлорида трамадола:The following substances are used to prepare tramadol hydrochloride capsules:

КомпонентыComponents ПроцентPercent Масса (мг/капсулу)Weight (mg / capsule) Гидрохлорид трамадолаTramadol hydrochloride 28,228,2 100,0100.0 Пеллеты с сахаромSugar Pellets 28,228,2 100,0100.0 Eudragit NE30DEudragit NE30D 18,0*18.0 * 64,0*64.0 * ТалькTalc 3,63.6 12,812.8 Бегенат кальцияCalcium behenate 0,90.9 3,23.2 Твердые желатиновые капсулыHard gelatine capsules 21,321.3 76,076.0 ВсегоTotal 100,0100.0 356,0356.0 * приводят количество сухого вещества для пленочного покрытия* give the amount of dry matter for film coating

Приготовление:Cooking:

Сначала на пеллеты из сахара напыляют водный раствор гидрохлорида трамадола. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/талька/бегената кальция. Пеллетами с нанесенным покрытием заполняют твердые желатиновые капсулы.First, an aqueous solution of tramadol hydrochloride is sprayed onto sugar pellets. Then the core containing the active ingredient is coated with a layer of Eudragit NE30D / talc / calcium behenate. Coated pellets fill hard gelatin capsules.

Пример 5.Example 5

Приводимые вещества используют для приготовления капсул гидрохлорида оксикодона:The following substances are used to prepare oxycodone hydrochloride capsules:

КомпонентыComponents ПроцентPercent Масса (мг/капсулу)Weight (mg / capsule) Гидрохлорид оксикодонаOxycodone hydrochloride 3,13,1 10,010.0 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 47,847.8 155,7155.7 Стеарат магнияMagnesium stearate 0,50.5 1,71.7 АэросилAerosil 0,80.8 2,62.6 Eudragit NE30DEudragit NE30D 15,3*15.3 * 50,0*50.0 * КаолинKaolin 6,16.1 20,020,0 Стеарат магнияMagnesium stearate 3,13,1 10,010.0 Твердые желатиновые капсулыHard gelatine capsules 23,323.3 76,076.0 ВсегоTotal 100,0100.0 326,0326.0 * приводят количество сухого вещества для пленочного покрытия* give the amount of dry matter for film coating

Приготовление:Cooking:

Гидрохлорид оксикодона прессуют вместе с микрокристаллической целлюлозой, Aerosil и стеаратом магния для формования минитаблеток. Затем минитаблетки покрывают слоем Eudragit NE30D/каолина/стеарата магния. Твердые желатиновые капсулы заполняют минитаблетками с нанесенным покрытием.Oxycodone hydrochloride is pressed together with microcrystalline cellulose, Aerosil and magnesium stearate to form mini-tablets. The mini-tablets are then coated with a layer of Eudragit NE30D / kaolin / magnesium stearate. Hard gelatin capsules are filled with coated mini-tablets.

Claims

1. The method of preparation of aqueous dispersions with a coating, comprising the steps
mixing at least one salt of a fatty acid and at least one silicate of a layered structure to obtain a mixture of separating agents,
adding a mixture of separating agents to the aqueous suspension of the film-forming polymer (copolymers).

2. The method according to claim 1, wherein the film-forming polymer is a mixture of film-forming polymers.

3. The method according to any one of the preceding paragraphs, having polyacrylate as the film-forming polymer.

4. The method according to claim 3, in which the polyacrylate is a polymer based on acrylic acid, methacrylic acid, an ester of acrylic acid and / or an ester of methacrylic acid.

5. The method according to any one of the preceding claims, wherein the fatty acid salt is an alkali metal salt and / or an alkaline earth metal salt and / or an aluminum salt.

6. The method according to claim 5, in which the salt of sodium, potassium, magnesium and / or calcium beganate is used as an alkali metal and / or alkaline earth metal.

7. The method according to claim 5, in which sodium, potassium, magnesium, calcium and / or aluminum stearate salt is used as an alkali metal, alkaline earth metal or aluminum salt.

8. The method according to claim 5, in which the magnesium salt is a salt of caprylic acid, capric acid, lauric acid and / or palmitic acid.

9. The method according to claim 1 and / or 2, in which the salt content of the fatty acid is 5-40 wt.%, Preferably 10-30 wt.%, In each case, the percentage concentration is given from the dry weight of the polymer forming the film coating.

10. The method according to claim 1 and / or 2, in which the mixture includes talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepolite, ordinary mica, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite as a silicate of a layered structure.

11. The method according to claim 1 and / or 2, in which the silicate content of the layered structure is 20-60 wt.%, Preferably 30-50 wt.%, In each case, the percentage concentration is given from the dry weight of the polymer forming the film coating.

12. A method of obtaining a pharmaceutical composition containing the active substance, comprising applying coated aqueous dispersions, obtained by spraying, to the cores containing the active substance, obtained by the method according to any of the preceding paragraphs.

13. The method according to item 12, in which the application step can be performed using "coating tanks", fluidized bed, Accela-cota, dip tube or immersed knives, or screen coating.

14. The method of claim 12 and / or 13, wherein the coated core containing the active ingredient are capsules, tablets, pellets, granules, mini-tablets or micropellets.

15. The method according to item 12 and / or item 13, in which the cores provided with a coating are crystals of the active substance.

16. The method according to 14, in which the active substance-containing core in the form of pellets or micropellets includes an inert core, especially a core containing the active substance, created by an inert coated core containing the active ingredient.

17. The method according to 14, in which the micropellets are presented in multi-dose form, especially in the form of tablets or capsules.

18. The method according to 14, in which the pellets, granules or mini-tablets are presented in the form of a multiple dose form, especially in the form of capsules.

19. The composition according to 14, in which the multi-dose form is sequentially provided with a coating of at least one of claims 1 to 16.

20. The method according to 17, in which the multiple dose form is a capsule, especially a soft gelatin capsule.

21. The method according to item 12 and / or 13, in which the active substance is presented in the form of a mixture with pharmaceutically acceptable excipients, especially with conventional excipients.

22. The method according to p. 12 and / or 13, in which an active substance is readily soluble in water, preferably with a solubility of more than 300 g / l of an aqueous solution.

23. The method according to item 12 and / or 13, in which the active substance is metoprolol or its salt, especially metoprolol succinate.

24. The active ingredient-containing pharmaceutical composition for oral administration is coated with a single layer containing:
one or more film forming polymer; and
at least two separating agents,
where at least one separating agent is a salt of a fatty acid, at least one separating agent is a silicate of a layered structure, the film-forming polymer is a polyacrylate, and the active substance is selected from the group consisting of metoprolol, bisprolol, tramadol, morphine, oxycodone and hydrocodone, including their steroisomers and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

25. The active ingredient-containing pharmaceutical composition of claim 24, wherein the active ingredient is tartrate, succinate, fumarate, benzoate salt or metoprolol sorbate.
Priority on points:

10/31/2003 - pp. 1, 12, 24;

03/24/2004 - all other items.