[go: up one dir, main page]

RU2359702C2 - Способ получения меченых радионуклидом микросфер - Google Patents

Способ получения меченых радионуклидом микросфер Download PDF

Info

Publication number
RU2359702C2
RU2359702C2 RU2007116535/15A RU2007116535A RU2359702C2 RU 2359702 C2 RU2359702 C2 RU 2359702C2 RU 2007116535/15 A RU2007116535/15 A RU 2007116535/15A RU 2007116535 A RU2007116535 A RU 2007116535A RU 2359702 C2 RU2359702 C2 RU 2359702C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microspheres
reception
radionuclide
albumin
way
Prior art date
Application number
RU2007116535/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007116535A (ru
Inventor
Василий Михайлович Петриев (RU)
Василий Михайлович Петриев
Валерий Константинович Ширяев (RU)
Валерий Константинович Ширяев
Леонард Александрович Смахтин (RU)
Леонард Александрович Смахтин
Валерий Григорьевич Скворцов (RU)
Валерий Григорьевич Скворцов
Борис Леонидович Жуйков (RU)
Борис Леонидович Жуйков
Original Assignee
ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН
Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я.Карпова" (ФГУП "НИФХИ им.Л.Я.Карпова)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я.Карпова" (ФГУП "НИФХИ им.Л.Я.Карпова) filed Critical ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН
Priority to RU2007116535/15A priority Critical patent/RU2359702C2/ru
Publication of RU2007116535A publication Critical patent/RU2007116535A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2359702C2 publication Critical patent/RU2359702C2/ru

Links

Landscapes

  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения радиоактивных микросфер и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов для радионуклидной терапии злокачественных новообразований. Способ получения меченых радионуклидом микросфер включает эмульгирование раствора альбумина в растительном масле, дальнейшую тепловую обработку эмульсии и ее фильтрацию. При этом стабильный изотоп Pd и радионуклид 103Pd в виде хлористого палладия в 0,1 М растворе соляной кислоты смешивают с микросферами альбумина. Полученную смесь обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии, после чего ее выдерживают при комнатной температуре в течение 18-24 часов. Микросферы выделяют из смеси центрифугированием с последующим восстановлением гидросульфитом натрия. Используют фракцию микросфер с диаметром 20-40 микрон. Изобретение позволяет получить микросферы альбумина с высокой удельной активностью. 1 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения меченых радиоактивными изотопами препаратов, и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов, используемых в радионуклидной терапии.
Известен способ получения микрочастиц из гидроксиапатита размером 0,5-40 микрон, меченных радионуклидами 186Re, 153Sm, 156Sm [1]. Этот способ осуществляют в двух вариантах с помощью хелатных лигандов-комплексообразователей, таких как фосфонаты, карбоксилаты или аминокарбоксилаты. По первому варианту синтезируют соединение лиганда с выбранным радионуклидом, которое затем присоединяют к микрочастице-гидрофосфонату через атом кальция. По второму варианту синтезируют комплексное соединение лиганда с гидрофосфонатом, а затем вводят радиоизотоп с перелигандирования (например, при синтезе соединений, меченых самарием-153). Затем полученные частицы промывают центрифугированием или фильтрацией.
Недостатком этого способа является сложность синтеза металлоорганических соединений, особенно при участии в синтезе радиоактивных веществ с достаточно высокой активностью.
Известен способ получения радиоактивных микросфер из стекла размером 3-30 микрон, например, таких как силикат лития или калия, алюмосиликат лития или калия, алюмоборат лития или калия, германат лития или калия, алюмогерманат лития или калия [2]. Сущность этого способа состоит в растворении одного из стабильных изотопов самария, гольмия, эрбия, диспрозия, рения, иттрия в расплавленной при 1500-1600°С стеклянной массе, выдержки для гомогенизации расплава, который затем выливают на холодную поверхность или в холодную воду. При этом получают мелкий порошок стекла, который в кипящем слое пропускают через пламя кислородной горелки для формирования сферических частиц. Затем микрочастицы облучают нейтронами, при этом стабильные изотопы переходят в радиоактивные. В результате получают микросферы, меченые 153Sm, 166Но, 169Er, 165Dy, 186Re, 90Y. Полученные микросферы промывают кислотами и снова подвергают нагреванию для повышения прочности микрочастиц.
Недостатки этого многостадийного способа - технологические трудности, связанные, во-первых, с наличием высокотемпературных процессов, во-вторых, с высокой плотностью микросфер, которая не позволяет получать устойчивые их суспензии в биологическом растворе, что затрудняет введение их в организм и способствует оседанию микрочастиц в кровеносном русле. Кроме того, может проявиться нежелательное выделение в организм ионов металлов с поверхности стеклянных микросфер. Немаловажным отрицательным фактором является и то обстоятельство, что активация изотопов в ядерном реакторе практически возможна только при получении короткоживущих изотопов с высоким значением сечения активации.
Прототипом заявляемого изобретения является способ получения микросфер альбумина, сущность которого состоит во введении в раствор альбумина солей европия или лютеция, эмульгировании смеси в растительном масле, нагревании ее до 140-150°С, выделении микросфер альбумина из реакционной среды с последующим облучением их в реакторе тепловыми нейтронами [3]. В результате стабильные изотопы 151Eu и 176Lu активируют с образованием радиоактивных изотопов 151мEu и 177Lu.
Недостатками прототипа являются технологическая сложность (а иногда и невозможность) получения продукта в связи с ограничением времени облучения в ядерном реакторе. При длительном облучении белковые микросферы разрушаются, что не позволяет получить продукт с высокой удельной активностью при использовании стабильных изотопов с невысоким значением сечения активации.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении микросфер альбумина с высокой удельной активностью. Эта задача может быть решена за счет сорбционных свойств 103Pd путем введения его в белковую матрицу ионообменным способом с последующим восстановлением палладия гидросульфитом натрия.
Сущность изобретения заключается в том, что в известном способе, включающем эмульгирование раствора альбумина в растительном масле, тепловую обработку эмульсии, фильтрацию и активацию нейтронами стабильных изотопов, в белковую матрицу дополнительно вводят радионуклид 103Pd в виде хлорида палладия. Последний вводят путем объемной ионобменной сорбции. Затем 103Pd восстанавливают гидросульфитом натрия.
Пример 1.
1. 5 г альбумина крови человека растворяют в 11,6 мл дистиллированной воды. Полученный раствор по каплям вводят в реакционный сосуд, содержащий 900 мл оливкового масла при постоянном перемешивании со скоростью 1500 об/мин. Продолжая перемешивание, смесь нагревают до 200-220°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов. После этого суспензию образовавшихся микросфер отфильтровывают на стеклянном фильтре и отмывают от масла 4 порциями по 25 мл диэтилового эфира, высушивают при комнатной температуре. Сухие микросферы фракционируют по размерам на микроситах с помощью ультразвукового дезинтегратора в этиловом спирте, выделяют фракцию частиц диаметром 20-40 микрон и высушивают при температуре 100°С в течение 2 часов. Полученные микросферы имеют вид коричневатого порошка с узким диапазоном размеров частиц, подчиняющихся закону Гаусса.
30 мг полученных микросфер альбумина помещают в стакан емкостью 50 см3, содержащий 0,95-1,2 мг палладия хлористого в 2 мл 0,1 М соляной кислоты, добавляют 1,2 мКи 103Pd. Стакан со смесью обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов с периодическим перемешиванием. Предварительные кинетические опыты показали, что сорбция палладия заканчивается за 18-20 часов и достигает при этом 3,3% от веса микросфер. Затем микросферы выделяют центрифугированием и промывают три раза (по 10 мл) 0,1% твином-80 в 0,9% растворе натрия хлористого. Из выделенных микросфер получают суспензию путем смешивания в 6 мл 0,1% твина-80 в 0,9%-ном растворе натрия хлористого. Полученную суспензию 103Pd-микросфер альбумина (103Pd-MCA-1) коричневого цвета используют для биологических испытаний на мышах.
Пример 2.
30 мг микросфер альбумина, полученных по п.1, помещают в стакан емкостью 50 см3, содержащий 1,2 мг палладия хлористого в 2 мл 0,1 М соляной кислоты, добавляют 1,2 мКи палладия-103. Стакан со смесью обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов с периодическим перемешиванием. После этого микросферы выделяют центрифугированием и промывают три раза (по 10 мл) 0,1% твином-80 в 0,9% растворе натрия хлористого. Выделенные микросферы суспензируют в 0,001 М растворе соляной кислоты и добавляют 0,3 мг гидросульфита натрия (Na2S2O4) для восстановления палладия и выдерживают в течение 24 часов с периодическим перемешиванием. Затем микросферы с восстановленным палладием выделяют центрифугированием и промывают три раза (по 10 мл) 0,1% твином-80 в 0,9% растворе натрия хлористого. После этого получают суспензию микросфер с восстановленным палладием в 6 мл 0,1% твина-80. Полученную суспензию 103Pd-микросфер альбумина (103Pd-MCA-2) темно-коричневого цвета используют для биологических испытаний на мышах.
Из данных таблицы следует, что обработка восстановителем после сорбции палладия в значительной мере замедляет скорость элиминации палладия из микросфер (103Pd-MCA-2) по сравнению с микросферами, в которых палладий не подвергался восстановлению (103Pd-MCA-1). Период полувыведения 103Pd-MCA-1 из мышечной ткани составляет 24 часа, тогда как для 103Pd-MCA-1 более 240 часов.
Таблица
Количество 103Pd-MCA-1 и 103Pd-MCA-2 в бедренной мышце мышей после внутримышечного введения препаратов
Время после введения препарата Остаточная активность в мышце бедра (в % от введенного количества)
103Pd-MCA-1 103Pd-MCA-2
5 мин 92,4 99,0
3 ч 73,9 82,6
24 ч 47,6 82,9
72 ч 20,1 75,3
120 ч 14,3 50,8
240 ч 5,23 50,5
Положительный эффект
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о целесообразности промышленного производства новой лекарственной формы - 103-палладий-микросфер альбумина для использования их в радионуклидной терапии злокачественных новообразований.
Литература
1. Brodack, et al. Radionuclide labelled particles useful for radiation synovectomy. Патент США № 5,320,824 (1994).
2. Day, et al. Composition and method for radiation synovectomy of arthritic joints. Патент США № 5,039,326 (1991).
3. Петриев В.М., Степченков В.И., Хачиров Д.Г., Иванов В.Д. Способ получения микросфер. А.с. № 673277 (1979).

Claims (1)

  1. Способ получения меченых радионуклидом микросфер путем эмульгирования раствора альбумина в растительном масле, тепловой обработки эмульсии и фильтрации, отличающийся тем, что стабильный изотоп Pd и радионуклид 103Pd в виде хлористого палладия в 0,1 М растворе соляной кислоты смешивают с микросферами альбумина, и полученную смесь обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии, после чего выдерживают ее при комнатной температуре в течение 18-24 ч при периодическом перемешивании, затем выделяют микросферы из смеси центрифугированием и восстанавливают палладий гидросульфитом натрия, при этом используют фракцию микросфер с диаметром 20-40 мкм.
RU2007116535/15A 2007-05-04 2007-05-04 Способ получения меченых радионуклидом микросфер RU2359702C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007116535/15A RU2359702C2 (ru) 2007-05-04 2007-05-04 Способ получения меченых радионуклидом микросфер

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007116535/15A RU2359702C2 (ru) 2007-05-04 2007-05-04 Способ получения меченых радионуклидом микросфер

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007116535A RU2007116535A (ru) 2008-11-10
RU2359702C2 true RU2359702C2 (ru) 2009-06-27

Family

ID=41027355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007116535/15A RU2359702C2 (ru) 2007-05-04 2007-05-04 Способ получения меченых радионуклидом микросфер

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2359702C2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485059C1 (ru) * 2011-10-14 2013-06-20 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Промышленности И Торговли Российской Федерации Способ получения микросфер для радиотерапии
RU2724880C1 (ru) * 2019-10-16 2020-06-26 Акционерное общество "Государственный научный центр Российской Федерации - Физико-энергетический институт имени А.И. Лейпунского" Способ получения меченных радионуклидом микросфер

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2418606C1 (ru) * 2009-08-28 2011-05-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я. Карпова" (ФГУП "НИФХИ им. Л.Я. Карпова") Способ получения радиофармпрепарата с палладием-103

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU673277A1 (ru) * 1977-02-23 1979-07-15 Предприятие П/Я А-7924 Способ получени микросфер
WO1993021957A1 (en) * 1992-05-07 1993-11-11 Sterling Winthrop Inc. Complexing agents and targeting immunoreagents
RU2101031C1 (ru) * 1995-06-14 1998-01-10 Акционерное общество "ВНИИМП-ВИТА" Способ получения препарата с технецием 99м

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU673277A1 (ru) * 1977-02-23 1979-07-15 Предприятие П/Я А-7924 Способ получени микросфер
WO1993021957A1 (en) * 1992-05-07 1993-11-11 Sterling Winthrop Inc. Complexing agents and targeting immunoreagents
RU2101031C1 (ru) * 1995-06-14 1998-01-10 Акционерное общество "ВНИИМП-ВИТА" Способ получения препарата с технецием 99м

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485059C1 (ru) * 2011-10-14 2013-06-20 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Промышленности И Торговли Российской Федерации Способ получения микросфер для радиотерапии
RU2724880C1 (ru) * 2019-10-16 2020-06-26 Акционерное общество "Государственный научный центр Российской Федерации - Физико-энергетический институт имени А.И. Лейпунского" Способ получения меченных радионуклидом микросфер

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007116535A (ru) 2008-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2426602C (en) Polymer based radionuclide containing particulate material
CA2520144C (en) Microspheres comprising therapeutic and diagnostic radioactive isotopes
JPH0662439B2 (ja) 放射性微小球
NZ277384A (en) X-ray emitting interstitial implants comprising electroconductive support coated with palladium composition containing carrier-free palladium 103 and added palladium metal
CN112843260B (zh) 一种医用放射性二氧化硅微球及其制备方法与应用
RU2359702C2 (ru) Способ получения меченых радионуклидом микросфер
US5061476A (en) Radiolabeled colloid compositions and method for preparing same
KR100190957B1 (ko) 방사성 키토산 착물, 방사성 키토산 응집입자 및 방사성키토산 착물 제조용 키트, 그리고 그들의 제조방법 및 용도
US6887458B1 (en) Vascular embolic materials having multifunctions
KR20170066658A (ko) 방사선 영상화 및 치료법을 위한 스트론튬 포스페이트 미립자
CN107715124B (zh) 医用钇-90碳微球及其制备方法
TW201726179A (zh) 純化方法
JP6901498B2 (ja) 同位体調製方法
RU2485059C1 (ru) Способ получения микросфер для радиотерапии
Pham et al. Study on preparation of Y-90 microspheres in Da Lat nuclear reactor for application in treatment of primary and secondary liver cancers
Ferro-Flores et al. 153 Sm metallic-hydroxide macroaggregates: an improved preparation for radiation synovectomy
KR100530276B1 (ko) 입자성 방사성핵종 포합 중합체, 그 제조방법 및 그 제조용킷트
AU2020201295A1 (en) Polymer Based Radionuclide Containing Particulate Material
Costa et al. Production of microspheres labeled with holmium-166 for liver cancer therapy: the preliminary experience at IPEN/CNEN-SP
Couto et al. In vivo comparative study of hydroxyapatite labeled with different radioisotopes: evaluation of the scintigraphic images
AU2010201992A1 (en) Polymer Based Radionuclide Containing Particulate Material
RU2724880C1 (ru) Способ получения меченных радионуклидом микросфер
Petriev Regular trends in complexation of 188Re with human blood albumin microspheres
EP0730870A1 (en) Radioactive chitosan complex and its macroaggregates for use in internal radiation therapy and their preparation method
Dyomin et al. Development of the method of the preparation of albumin microspheres labelled 188-rhenium

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100505

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20111010

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130505

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20140610