RU2325393C2

RU2325393C2 - Boronic acid ester and production method

Info

Publication number: RU2325393C2
Application number: RU2004123214/04A
Authority: RU
Inventors: Том Томас ПУТИАПРАМПИЛ (IN); Том Томас ПУТИАПРАМПИЛ; Ганеш САМБАСИВАМ (IN); Ганеш САМБАСИВАМ; Мадхаван СРИДХАРАН (IN); Мадхаван СРИДХАРАН; Сумитра СРИНАТ (IN); Сумитра СРИНАТ
Original assignee: Байокон Лимитид
Priority date: 2002-02-25
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2008-05-27
Also published as: RU2004123214A

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: this invention refers to boronic acid esters of formula IIa

where "Ar" stands for phenyl, R₃ stands for acrylic, containing from 1 to 8 carbon atoms, R4 stands for O, OH, CN or halogen and a stands for single or double bond, as well as methods of production.

EFFECT: compounds are used as intermediate compound for "ГМГ-КоА"-enzyme inhibitor synthesis.

8 cl, 1 tbl, 13 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к оптически активным производным дигидроксигексаноата формулы IIa, в частности к соединениям формулы II, которые представляют собой промежуточные соединения, используемые для синтеза ингибиторов ГМГ-КоА-фермента, таких как аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин.The present invention relates to optically active derivatives of the dihydroxyhexanoate of formula IIa, in particular to compounds of formula II, which are intermediates used for the synthesis of inhibitors of the HMG-CoA enzyme, such as atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin.

Уровень техникиState of the art

Эфиры и производные формулы 1,Esters and derivatives of formula 1,

где R₁ и R₂ означают независимо выбранный алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, и R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, другие варианты соединений формулы 1а:where R ₁ and R ₂ mean independently selected alkyl containing from one to three carbon atoms, and R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, other variants of the compounds of formula 1a:

где R₁ и R₂ независимо выбраны из алкила, содержащего от одного до трех атомов углерода, фенила, или R₁ и R₂ объединены с образованием -(CH₂)_n-, где n равно 4 или 5, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, а также соединения формулы 1б:where R ₁ and R _{2 are} independently selected from alkyl containing from one to three carbon atoms, phenyl, or R ₁ and R _{2 are} combined to form - (CH ₂ ) _n -, where n is 4 or 5, and R ₃ is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, as well as compounds of formula 1b:

где R₁ и R₂ означают алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, и R₃имеет значения, определенные выше, являются важным структурным элементом для синтеза соединений, известных как антигиперхолестеринемические агенты, оказывающие ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА-редуктазу.where R ₁ and R ₂ mean alkyl containing 1-5 carbon atoms, and R ₃ has the meanings defined above, are an important structural element for the synthesis of compounds known as antihypercholesterolemic agents that have an inhibitory effect on HMG-CoA reductase.

В патенте ЕР 0319847 описан способ получения соединений формулы 1 из L-яблочной кислоты. Однако недостаток данного способа заключается в невозможности его осуществления в промышленном масштабе. Кроме того, способ характеризуется трудностями при очистке продуктов реакции из-за некристаллической природы промежуточных производных.EP 0319847 describes a process for preparing compounds of formula 1 from L-malic acid. However, the disadvantage of this method is the impossibility of its implementation on an industrial scale. In addition, the method is characterized by difficulties in purifying the reaction products due to the non-crystalline nature of the intermediate derivatives.

В патенте US 5399722 описан способ, в котором в качестве исходного соединения используют промышленный препарат этилового эфира ω-хлорацетоуксусной кислоты или его бензилоксипроизводное. К недостаткам данного способа относятся использование дорогостоящего катализатора рутений-BINAP на стадии стереоселективного восстановления, а также многостадийность синтеза требуемого соединения формулы 1 (6 стадий).US Pat. No. 5,399,722 describes a method in which an industrial preparation of ω-chloroacetoacetic acid ethyl ester or its benzyloxy derivative is used as a starting compound. The disadvantages of this method include the use of an expensive ruthenium-BINAP catalyst at the stage of stereoselective reduction, as well as the multi-stage synthesis of the desired compound of formula 1 (6 stages).

В патенте US 5481009 описан способ, в котором используют в качестве исходного соединения 4-фенил-3-бутеновую кислоту и требуется приблизительно 5 стадий. Для синтеза требуемого продукта используют дорогостоящие материалы, такие как N,O-диметилгидроксиламин и опасные процессы на стадиях синтеза (озонолиз).In US patent 5481009 a method is described in which 4-phenyl-3-butenoic acid is used as the starting compound and approximately 5 steps are required. For the synthesis of the desired product, expensive materials are used, such as N, O-dimethylhydroxylamine and hazardous processes in the synthesis stages (ozonolysis).

В патенте US 5998633 описан способ получения защищенных эфиров 3,4-дигидроксибутановой кислоты с использованием углеводородного фрагмента, который превращают в требуемые производные 3,4-дигидроксибутановой кислоты, для получения которых требуется приблизительно 4 стадии. Производное 3,4-дигидроксибутановой кислоты превращают в соединения формулы 1 с использованием многостадийного процесса.US Pat. No. 5,998,633 describes a process for the preparation of protected 3,4-dihydroxybutanoic acid esters using a hydrocarbon moiety, which is converted into the desired 3,4-dihydroxybutanoic acid derivatives, which require approximately 4 steps. The 3,4-dihydroxybutanoic acid derivative is converted to compounds of formula 1 using a multi-step process.

В патенте US 6140527 описан способ получения производных бутановой кислоты с использованием в качестве исходного соединения производного бутена, причем способ включает реакцию присоединения по двойной связи. Однако такой способ не позволяет получить хиральные соединения и, следовательно, требуется стадия разделения изомеров.US Pat. No. 6,140,527 describes a process for the preparation of butanoic acid derivatives using a butene derivative as the starting compound, the process comprising a double bond addition reaction. However, this method does not allow to obtain chiral compounds and, therefore, requires the stage of separation of isomers.

В патенте ЕР 0104750 описан способ получения производных 5-гидрокси-3-оксопентановой кислоты путем алкилирования производных 3-гидроксибутирата. Упомянутые производные являются рацемическими соединениями, следовательно, требуется стадия разделения изомеров.EP 0104750 describes a process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives by alkylation of 3-hydroxybutyrate derivatives. The mentioned derivatives are racemic compounds, therefore, the stage of separation of isomers is required.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого и масштабируемого в промышленности способа получения производных соединения формулы I с использованием в качестве исходных соединений коммерческих реагентов и недорогостоящей яблочной кислоты.The objective of the present invention is to develop a simple and industry-scaled method for producing derivatives of a compound of formula I using commercial reagents and inexpensive malic acid as starting compounds.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Упомянутая выше задача настоящего изобретения достигается с помощью синтеза продукта формулы IIa, в частности, соединения формулыThe above object of the present invention is achieved by synthesizing a product of formula IIa, in particular a compound of formula

где Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;where Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl;

R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил;R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl;

R₄ означает О, ОН, CN или галоген, иR ₄ means O, OH, CN or halogen, and

а означает простую или двойную связь.and means a single or double bond.

В настоящем изобретении описан также способ получения соединений формулы IIThe present invention also describes a method for producing compounds of formula II

в которых Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;in which Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl;

R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl,

причем способ включает:moreover, the method includes:

а) взаимодействие соединения формулы III с анионом третичного бутилацетата с образованием соединения формулы IV, где G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил илитритил, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,a) reacting a compound of formula III with an anion of tertiary butyl acetate to form a compound of formula IV, where G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, and R ₃ is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl,

б) восстановление соединения формулы IV с образованием соединения формулы V, где G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,b) reducing the compound of formula IV to form a compound of formula V, where G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, and R ₃ is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl,

в) введение защитных групп в соединение формулы V с использованием ArB(ОН)₂, при этом получают соединение формулы VI, где Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, иc) introducing protective groups into the compound of formula V using ArB (OH) ₂ , whereby a compound of formula VI is obtained where Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, and R ₃ is alkyl, containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, and

г) удаление защитных групп в соединении формулы VI с использованием в качестве катализатора слабой кислоты, при этом получают соединение формулы II.d) removing the protective groups in the compound of formula VI using a weak acid as a catalyst, whereby a compound of formula II is obtained.

Упомянутая ArB(ОН)₂ означает бороновую кислоту.Mentioned ArB (OH) ₂ means boronic acid.

Соединение формулы II окисляют с образованием соединения формулы VIII, где R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, а Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, с использованием хлорхромата пиридиния или смеси ДМСО/оксалилхлорид.A compound of formula II is oxidized to form a compound of formula VIII, where R ₃ is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, and Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl using pyridinium chlorochromate or a mixture of DMSO / oxalyl chloride.

Затем соединение формулы II превращают в соединение формулы IX, где R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, а Х означает галоген.The compound of formula II is then converted to the compound of formula IX, where R ₃ is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, and X is halogen.

Затем соединение формулы IX превращают в соединение формулы VII, где R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил.The compound of formula IX is then converted to the compound of formula VII, where R ₃ is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl.

Продукт формулы IIa, в частности формулы II, используют для синтеза аторвастатина, церивастатина, питавастатина, флувастатина или розувастатина.The product of formula IIa, in particular formula II, is used for the synthesis of atorvastatin, cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin or rosuvastatin.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Соединение формулы II является эффективным промежуточным производным, которое используют для синтеза важных субстратов, имеющих большое значение при синтезе статинов. Соединение формулы II может быть превращено в соединение, содержащее легко удаляемую группу путем обработки тозилхлоридом, метансульфонилхлоридом и уходящую группу в полученном промежуточном соединении можно заместить на цианогруппу с образованием соединений формулы VII.The compound of formula II is an effective intermediate derivative, which is used for the synthesis of important substrates of great importance in the synthesis of statins. The compound of formula II can be converted into a compound containing an easily removable group by treatment with tosyl chloride, methanesulfonyl chloride and the leaving group in the resulting intermediate can be replaced by a cyano group to form compounds of formula VII.

Соединение формулы II может быть превращено в соединение формулы IX при взаимодействии с водным раствором HBr или с трифенилфосфином в присутствии CBr₄, которое затем превращают в соединение формулы VII.A compound of formula II can be converted to a compound of formula IX by reaction with an aqueous solution of HBr or with triphenylphosphine in the presence of CBr ₄ , which is then converted to a compound of formula VII.

Соединение формулы II можно окислить стандартными методами с образованием соединения формулы VIII.The compound of formula II can be oxidized by standard methods to form the compound of formula VIII.

Настоящее изобретение относится к оптически активным производным дигидроксигексаноата формулы IIa, которые используют в качестве промежуточных соединений для синтеза ингибиторов ГМГ-КоА-фермента, таких как аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин.The present invention relates to optically active derivatives of the dihydroxyhexanoate of formula IIa, which are used as intermediates for the synthesis of inhibitors of the HMG-CoA enzyme, such as atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin.

Для иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.To illustrate the present invention, the following are examples that do not limit the scope of the present invention.

Пример 1. Синтез метилового эфира 4-трифенилметилокси-3-гидроксибутановой кислоты (формула III)Example 1. Synthesis of methyl ester of 4-triphenylmethyloxy-3-hydroxybutanoic acid (formula III)

К 25 г метилового эфира 3,4-дигидроксибутановой кислоты добавляют 250 мл ДХМ и перемешивают до растворения, затем добавляют 19,8 г пиридина и охлаждают до 0°С. 41,4 г Тритилхлорида растворяют в 50 мл ДХМ и затем добавляют к реакционной смеси в течение 15 мин при 0-5°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К смеси добавляют воду и слои разделяют. Органический слой промывают солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток растирают с 25 мл циклогексана и продукт очищают, при этом получают 15 г чистого продукта.To 25 g of methyl 3,4-dihydroxybutanoic acid was added 250 ml of DCM and stirred until dissolved, then 19.8 g of pyridine was added and cooled to 0 ° C. 41.4 g of Trityl chloride are dissolved in 50 ml of DCM and then added to the reaction mixture for 15 minutes at 0-5 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The residue was triturated with 25 ml of cyclohexane and the product was purified to give 15 g of pure product.

ЯМР (CDCl₃): 4,25 (m, 1Н), 3,6 (s, 3Н), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).NMR (CDCl ₃ ): 4.25 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.5 (m, 2H), 7.2-7.4 ( m, 15H).

Пример 2. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-5-Example 2. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-5- tert-butyl ester

гидрокси-3-оксогексановой кислоты (формула IV)hydroxy-3-oxohexanoic acid (formula IV)

К 125 мл ТГФ добавляют 24 г диизопропиламина и смесь охлаждают до -15°С. К смеси добавляют 168 мл 1,2 н. н-BuLi при температуре от -15 до -5°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем раствор 21,56 г трет-бутилацетата в 45 мл ТГФ предварительно охлаждают до -45°С и его добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру смеси от -45°С до -25°С в течение 60 мин. Смесь охлаждают до -45°С и в течение 20 мин добавляют 30 г соединения, полученного, как указано в примере 1, в ТГФ, перемешивание продолжают при -25°С в течение еще 90 мин. Затем добавляют воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают солевым раствором, водой, сушат и концентрируют, при этом получают указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.24 g of diisopropylamine are added to 125 ml of THF and the mixture is cooled to -15 ° C. To the mixture was added 168 ml of 1.2 N. n-BuLi at a temperature of from -15 to -5 ° C and stirred for 30 minutes Then a solution of 21.56 g of tert-butyl acetate in 45 ml of THF was pre-cooled to -45 ° C and added to the reaction mixture, maintaining the temperature of the mixture from -45 ° C to -25 ° C for 60 minutes. The mixture was cooled to -45 ° C and 30 g of the compound obtained as described in Example 1 in THF was added over 20 minutes, stirring was continued at -25 ° C for another 90 minutes. Water is then added and the layers are separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, water, dried and concentrated to give the title compound, which was used in the next step without further purification.

Пример 3. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формула V)Example 3. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5-dihydroxyhexanoic acid tert-butyl ester (Formula V)

К неочищенному продукту, полученному, как указано в примере 2, добавляют 150 мл ТГФ, затем 15 мл МеОН и полученную смесь охлаждают до -60°С. В течение 20 мин добавляют 26 мл MDEB (50% раствор в ТГФ) и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -80°С и порциями добавляют 5 г боргидрида натрия, после завершения добавления реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при -78°C. Величину рН доводят до 7 с помощью уксусной кислоты и затем добавляют воду. Водный слой экстрагируют EtOAc, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют, при этом получают указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.To the crude product obtained as described in example 2, add 150 ml of THF, then 15 ml of MeOH and the resulting mixture is cooled to -60 ° C. 26 ml of MDEB (50% solution in THF) are added over 20 minutes and stirring is continued for another 30 minutes. Then the reaction mixture was cooled to -80 ° C and 5 g of sodium borohydride was added portionwise, after completion of the addition of reagents, the reaction mixture was stirred for 5 hours at -78 ° C. The pH was adjusted to 7 with acetic acid and then water was added. The aqueous layer was extracted with EtOAc, washed with brine, dried and concentrated to give the title compound, which was used in the next step without further purification.

Пример 4. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-фенилборанатогексановой кислоты (формула VI)Example 4. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5-phenylboranatohexanoic acid tert-butyl ester (formula VI)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 5,6 г фенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 10 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 5.6 g of phenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 10 g of the title product.

Пример 5. Синтез трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3,5-(фенилборанато)гексановой кислоты (формула II)Example 5. Synthesis of 6-hydroxy-3,5- (phenylboranato) hexanoic acid tert-butyl ester (formula II)

К 5 г продукта, полученного, как указано в примере 4, добавляют 20 мл ДХМ и смесь охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 5 мл ТФУ и перемешивают при 20°С в течение 6 ч. Воду отделяют и органический слой промывают бикарбонатом, солевым раствором, сушат и концентрируют, при этом получают указанный в заголовке продукт, который очищают хроматографией на колонке.To 5 g of the product obtained as described in example 4, add 20 ml of DCM and the mixture is cooled to 0 ° C. 5 ml of TFA were added to the mixture and stirred at 20 ° C. for 6 hours. The water was separated and the organic layer was washed with bicarbonate, brine, dried and concentrated to give the title product, which was purified by column chromatography.

ЯМР (COCl₃): 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (s, 9H).NMR (COCl ₃ ): 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 4.5 (m , 1H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2 , 0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5 (s, 9H).

Пример 6. Синтез трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-(фенилборанато)гексановой кислоты (формула VII)Example 6. Synthesis of 6-cyano-3,5- (phenylboranato) hexanoic acid tert-butyl ester (formula VII)

5 г Продукта, полученного, как указано в примере 5, растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют пиридин (10 мл). Смесь охлаждают до -10°С и по каплям добавляют метансульфонилхлорид (1 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 5-6 ч смесь промывают бикарбонатом, водой и солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают О-метансульфонилпроизводное, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.5 g of the Product obtained as described in Example 5 was dissolved in dichloromethane (50 ml) and pyridine (10 ml) was added. The mixture was cooled to −10 ° C. and methanesulfonyl chloride (1 equiv.) Was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 5-6 hours, the mixture was washed with bicarbonate, water and brine. The solvent was removed under reduced pressure to give the O-methanesulfonyl derivative, which was used in the next step without further purification.

Неочищенный мезилат переносят в ДМСО (5 об.) и добавляют 1,5 экв. цианида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18-22 ч. ДМСО удаляют при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают бисульфитом, солевым раствором и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт.The crude mesylate was transferred to DMSO (5 vol.) And 1.5 equiv. potassium cyanide. The mixture was refluxed for 18-22 hours. DMSO was removed under reduced pressure and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with bisulfite, brine and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the desired product.

Пример 7. Синтез трет-бутилового эфира 6-оксо-3,5-фенилборанатогексановой кислоты (формула VIII)Example 7. Synthesis of 6-oxo-3,5-phenylboranatohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIII)

4,3 г Диметилсульфоксида по каплям при -78°С добавляют к раствору 2,4 мл оксалилхлорида в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин и затем по каплям добавляют 5 г соединения, полученного, как указано в примере 5, растворенного в дихлорметане. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 17 мл триэтиламина и реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.4.3 g of dimethyl sulfoxide are added dropwise at −78 ° C. to a solution of 2.4 ml of oxalyl chloride in 100 ml of dichloromethane. The mixture was stirred at the indicated temperature for 15 minutes, and then 5 g of the compound obtained as described in Example 5 dissolved in dichloromethane were added dropwise. After stirring for 15 minutes, 17 ml of triethylamine was added and the reaction mixture was warmed to ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in water and extracted with diethyl ether. Removal of solvent gave the title compound.

Пример 8. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(1-нафталенил)боранатогексановой кислоты (формула VIa в табл.1)Example 8. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (1-naphthalenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIa in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 7,1 г 1-нафталинбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 14 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 7.1 g of 1-naphthalene boronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to obtain 14 g of the title product.

Пример 9. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(2-метилфенил)боранатогексановой кислоты (формула VIb в табл.1)Example 9. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (2-methylphenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIb in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г 2-метилфенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.1 g of 2-methylphenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 12 g of the title product.

Пример 10. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(4-метоксифенил)боранатогексановой кислоты (формула VIc в табл.1)Example 10. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (4-methoxyphenyl) borane hexanoic acid tert-butyl ester (formula VIc in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,3 г 4-метоксифенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.3 g of 4-methoxyphenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 12 g of the title product.

Пример 11. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(8-хинолинил)боранатогексановой кислоты (формула VIf в табл.1)Example 11. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (8-quinolinyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIf in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г хинолин-8-бороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 11 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 is dissolved in 100 ml of toluene and 6.1 g of quinoline-8-boronic acid are added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 11 g of the title product.

Пример 12. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(3-нитрофенил)боранатогексановой кислоты (формула VId в табл.1)Example 12. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (3-nitrophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VId in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г 3-нитрофенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропоной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 10 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.1 g of 3-nitrophenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropon distillation for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 10 g of the title product.

Пример 13. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(2,6-дифторфенил)боранатогексановой кислоты (формула VIe в табл.1)Example 13. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (2,6-difluorophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIe in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,3 г 2,6-дифторфенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.3 g of 2,6-difluorophenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 12 g of the title product.

Таблица 1.Table 1. Структурные формулы соединений согласно изобретениюStructural formulas of the compounds of the invention

R ₁ and R ₂ mean alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms; R ₁ and R ₂ mean alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms; R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms

R ₁ and R ₂ mean alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, or they are combined to form (CH ₂ ) _n , where n is 4 or 5; Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl; R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms R ₄ means OH, CN or X, and means a single bond; R ₄ means O, and means a double bond

Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; and R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl G means tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl

G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl; and G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl; and R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl

G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl; Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl aralkyl

Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, X means halogen

6-triphenylmethyloxy-3,5- (1-naphthalenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester 6-triphenylmethyloxy-3,5- (2-methylphenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester

6-triphenylmethyloxy-3,5- (4-methoxyphenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester 6-triphenylmethyloxy-3,5- (3-nitrophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester

6-triphenylmethyloxy-3,5- (2,6-difluorophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester 6-triphenylmethyloxy-3,5- (8-quinolinyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester

Синтез - 1Synthesis - 1

Синтез - 2Synthesis - 2

Синтез - 3Synthesis - 3

Синтез - 4Synthesis - 4

Синтез - 5Synthesis - 5

Синтез - 6Synthesis - 6

Синтез - 7Synthesis - 7

Claims

1. The compound is a boronic acid ester of formula IIa

wherein

Ar is phenyl;

R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms;

R ₄ means O, OH, CN or halogen,

and means a single or double bond.

2. The compound according to claim 1, represented by formula II

wherein

Ar is phenyl;

R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms.

3. The compound according to claim 1, intended for the synthesis of atorvastatin.

4. A method of obtaining a compound of formula II containing a free alcohol group

in which Ar means phenyl,

R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, characterized in that the compounds of formula III are reacted with the anion of tert-butyl acetate to obtain a compound of formula IV

in which G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, R ₃ has the above meanings;

restore the compound of formula IV, obtaining the compound of formula V

in which G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl; R ₃ has the above meanings;

protecting groups are introduced into the compound of formula V using ArB (OH) ₂ to give a compound of formula VI

in which Ar and R ₃ have the above meanings, G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl;

and remove the protective group G in the compound of formula VI in the presence of a weak acid as a catalyst, to obtain a compound of formula II containing a free alcohol group,

5. The method according to claim 4, characterized in that ArB (OH) ₂ means boronic acid.

6. The method of obtaining the compounds of formula VIII

in which R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, Ar means phenyl;

characterized in that the alcohol group of the compound of formula II

in which Ar and R ₃ have the above meanings,

oxidized using pyridinium chlorochromate or DMSO / oxalyl chloride.

7. A method of obtaining a compound of formula IX

X means halogen,

characterized in that the alcohol group of the compound of formula II,

in which Ar and R ₃ have the above meanings, are substituted for halogen.

8. The method according to claim 7, characterized in that the compound of formula II is converted into a compound of formula IX by reacting a compound of formula II with an aqueous solution of HBr or by reacting with triphenylphosphine and CBr ₄ .

9. The method of obtaining the compounds of formula VII

in which R ₃ means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms,

Ar means phenyl, characterized in that the halogen group of the compounds of formula IX

in which R ₃ and Ar have the above meanings, and X is halogen, is replaced by a cyano group.