RU2325160C1

RU2325160C1 - Means of treatment and relapse prevention of prostate cancer

Info

Publication number: RU2325160C1
Application number: RU2006127809/15A
Authority: RU
Inventors: Кирилл Геннадиевич Сурков (RU); Кирилл Геннадиевич Сурков
Original assignee: Ефаг АО
Priority date: 2006-07-31
Filing date: 2006-07-31
Publication date: 2008-05-27
Also published as: WO2008024026A2; RU2006127809A; WO2008024026A3

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention describes the use of 9-oxoacrydin-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and compound ethers to induce or increase susceptibility of the prostate cancer to hormonal therapy, and the method of treatment of the prostate cancer where a patient is treated with sufficient injections of 9-oxoacrydin-10-acetic acid its pharmaceutically acceptable salts and compound ethers and with hormones aimed to reduce the impact of androgens. Also there is a method to induce or increase susceptibility of the prostate cancer to hormonal therapy aimed to reduce the impact of androgens by 9-oxoacrydin-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and compound ethers.

EFFECT: prevents fast development of hormonal refraction which is the reason for unsuccessful treatment of prostate cancer.

26 cl, 3 tbl, 10 ex

Description

Изобретение предназначено для использования в медицине и относится к средствам лечения и профилактики рака предстательной железы.The invention is intended for use in medicine and relates to means for the treatment and prevention of prostate cancer.

В 1941 году Higgins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли.In 1941, Higgins and Hodges showed hormone dependence for prostate cancer. Since then, hormone therapy has remained the leading treatment for common forms of this tumor.

Во всех случаях применения гормонотерапии при опухолях предстательной железы ее основной целью является уменьшение или полное прекращение влияния собственных (эндогенных) мужских половых гормонов (андрогенов) организма больного на клетки опухоли. Для этой цели используют гормоны, их аналоги, агонисты или антагонисты, а также стимуляторы или ингибиторы синтеза горомонов.In all cases of using hormone therapy for prostate tumors, its main goal is to reduce or completely stop the influence of the patient’s own (endogenous) male sex hormones (androgens) on the tumor cells. For this purpose, hormones, their analogues, agonists or antagonists, as well as stimulators or inhibitors of the synthesis of hormones are used.

Тестостерон составляет примерно 95% всех андрогенов и продуцируется яичками в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном, который секретируется аденогипофизом в ответ на высвобождение релизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипоталмуса. Около 5% андрогенов вырабатывают надпочечники, секретирующие под влиянием адренокортикотропного гормона андрогены андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе. В клетках предстательной железы под действием фермента 5α-редуктазы тестостерон превращается в более активный андроген - дигидротестостерон.Testosterone accounts for approximately 95% of all androgens and is produced by the testes in response to stimulation with the luteinizing hormone, which is secreted by the adenohypophysis in response to the release of the release hormone luteinizing hormone of the hypothalmus. About 5% of androgens are produced by the adrenal glands, which secrete under the influence of the adrenocorticotropic hormone androgens androstenedione and dehydroepiandrosterone, which are converted into testosterone in the peripheral tissues and in the prostate gland. In the cells of the prostate gland under the action of the enzyme 5α-reductase, testosterone is converted into a more active androgen - dihydrotestosterone.

Большинство методов гормональной терапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления синтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников.Most hormone treatments for prostate cancer are aimed at lowering testosterone in the blood by inhibiting the synthesis of androgens in the testes and adrenal cortex.

Специальных препаратов и/или способов, предлагаемых в качестве средств, повышающих эффективность гормональной и/или химиотерапии, направленной на снижение влияния андрогенов на клетки, предложено не много. Также не известно специфических препаратов, увеличивающих чувствительность к гормонотерапии (химиогормонотерпии), направленной на снижение влияния андрогенов, как на отдельные клоны рака предстательной железы, так и опухоль в целом, и при этом и не относящихся собственно к гормонам или их антагонистам и не обладающих собственной гормональной активностью.There are not many special drugs and / or methods proposed as agents that increase the effectiveness of hormonal and / or chemotherapy aimed at reducing the effect of androgens on cells. Also, no specific drugs are known that increase the sensitivity to hormone therapy (chemo-hormone therapy), aimed at reducing the effect of androgens on individual clones of prostate cancer, and the tumor as a whole, and at the same time not related to hormones or their antagonists proper and not having their own hormonal activity.

Например, в качестве средства для лечения рака предстательной железы, которое повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы, предложено применять 1α,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который является биологически активной формой витамина D₃ (публикация WO 2004/087190 от 14 октября 2004, заявитель GENIX THERAPEUTICS INC.). Кальцитриол усиливает действие агониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона, который обладает андроген-подавляющими свойствами, являясь ингибитором секреции гонадотропина (ингибирование секреции гонадотропина приводит к ингибированию продуцирования тестостерона яичками). Из этой же публикации (WO 2004/087190) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят аналог ЛГРГ и кальцитриол. В этой публикации не приведено каких-либо фактических данных, свидетельствующих об эффективности такого средства и способа.For example, it is proposed to use 1α, 25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol), which is a biologically active form of vitamin D ₃ (publication WO 2004/087190 of October 14, as an agent for the treatment of prostate cancer, which increases the effectiveness of antiandrogen therapy in the treatment of prostate cancer) 2004, Applicant GENIX THERAPEUTICS INC.). Calcitriol enhances the action of the release hormone luteinizing hormone agonist, which has androgen-suppressing properties, being an inhibitor of gonadotropin secretion (inhibition of gonadotropin secretion leads to inhibition of testosterone production by the testes). From the same publication (WO 2004/087190), there is also known a method for treating prostate cancer in which a LHRH analogue and calcitriol are administered to a patient. This publication does not provide any evidence indicating the effectiveness of such a tool and method.

Известно также средство для лечения рака предстательной железы, которое повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы (публикация DE 19536818 А1 от 27 марта 1997, заявитель Schering AG), представляющее собой интерферон-β. Из этой же публикации (DE 19536818 А1) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят антиандроген и интерферон-β. Недостатком данного средства и способа является значительное число побочных эффектов, обусловленных в первую очередь свойствами препаратов интерферона.An agent for the treatment of prostate cancer is also known that increases the effectiveness of antiandrogen therapy in the treatment of prostate cancer (publication DE 19536818 A1 of March 27, 1997, Applicant Schering AG), which is interferon-β. From the same publication (DE 19536818 A1), there is also known a method for treating prostate cancer in which antiandrogen and interferon-β are administered to a patient. The disadvantage of this tool and method is a significant number of side effects, due primarily to the properties of interferon preparations.

Указанные средства повышают эффективность ряда лекарственных средств, используемых при лечении рака предстательной железы. Однако проблема разработки средств и способов лечения и профилактики рецидива рака предстательной железы остается до конца не решенной. В частности, во многих случаях рака предстательной железы опухоль теряет чувствительность к гормональной терапии (это состояние имеет название гормонорефрактерность).These drugs increase the effectiveness of a number of drugs used in the treatment of prostate cancer. However, the problem of developing tools and methods for treating and preventing the recurrence of prostate cancer remains unresolved. In particular, in many cases of prostate cancer, the tumor loses its sensitivity to hormone therapy (this condition is called hormone refractory).

В настоящее время не существует эффективных средств лечения и/или увеличения продолжительности жизни пациентов с раком предстательной железы, рефракторным к гормональному воздействию. Проблема гормонорефрактерности рака предстательной железы осложняется тем, что от 50% до 70% больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы. Несмотря на то, что первичный рак предстательной железы a priori считается гормоночувствительным, от 20 до 30% пациентов с первичным распространенным раком предстательной железы не отвечают на гормонотерапию. Следует отметить, что через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии распространенного рака предстательной железы отмечается появление гормонорефрактерной формы заболевания и происходит дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса.Currently, there are no effective means of treating and / or increasing the life expectancy of patients with prostate cancer refractory to hormonal effects. The problem of hormone refractory prostate cancer is complicated by the fact that from 50% to 70% of patients with initial treatment already have distant metastases. Despite the fact that primary prostate cancer is a priori considered hormone-sensitive, from 20 to 30% of patients with primary advanced prostate cancer do not respond to hormone therapy. It should be noted that after a certain period of time after the initiation of hormone therapy for advanced prostate cancer, a hormone-refractory form of the disease is noted and the tumor progresses further.

При этом до сих пор не разработано эффективных средств и способов лечения, предотвращающих или снижающих темп развития гормонорефрактерности первично-гормоночувствительного рака предстательной железы, а также средств лечения больных раком предстательной железы первично-рефрактерного к гормонотерапии. Лечение больных диссеминированным раком предстательной железы, рефрактерным к гормонотерапии, осложняется незначительными возможностями лучевого или оперативного лечения, притом, что как первично-гомонорефрактерный, так и вторично-гормонорефрактерный рак предстательной железы имеет незначительную чувствительность к химиотерапии.However, no effective treatment methods and methods have been developed to prevent or reduce the rate of development of hormone refractoriness of primary hormone-sensitive prostate cancer, as well as treatment methods for patients with primary cancer refractory to refractory hormone therapy. The treatment of patients with disseminated prostate cancer refractory to hormone therapy is complicated by the insignificant possibilities of radiation or surgical treatment, despite the fact that both primary homonorefractory and secondary hormone refractory prostate cancer have little sensitivity to chemotherapy.

Задачей данного изобретения является дальнейшее повышение эффективности лечения и профилактики рака предстательной железы.The objective of the invention is to further increase the effectiveness of the treatment and prevention of prostate cancer.

Данная задача решается тем, что в качестве средства для лечения и профилактики рака предстательной железы предложена 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.This problem is solved in that as a means for the treatment and prevention of prostate cancer, 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters are proposed.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры предложены в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, а также средства для повышения эффективности антиандрогенной гормональной терапии при лечении рака предстательной железы и профилактике его рецидива. То есть, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры применяются в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией и могут быть использованы в комбинированной терапии рака предстательной железы и профилактики его рецидива в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии и средства для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы. Указанное средство предлагается для применения в комбинированной (комплексной) терапии для лечения и профилактики рака предстательной железы и дополняет традиционную гормональную терапию.9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and esters have been proposed as a means for inducing or enhancing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy, as well as a means for increasing the effectiveness of antiandrogen hormone therapy in treating prostate cancer and preventing its recurrence . That is, 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters are used in combination with antiandrogen hormone therapy and can be used in combination therapy of prostate cancer and the prevention of its recurrence as a means to induce or enhance cancer sensitivity prostate gland for hormone therapy and a means to overcome hormone refractory in prostate cancer. The specified tool is proposed for use in combination (complex) therapy for the treatment and prevention of prostate cancer and complements the traditional hormone therapy.

Предложено также применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в производстве лекарства для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива, лекарства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии и лекарства для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы. Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров, как указано выше, предложено в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией.It is also proposed the use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters in the manufacture of a medicament for treating prostate cancer and preventing its recurrence, a medicament for inducing or enhancing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy and a medicament for overcoming hormone refractory with prostate cancer. The use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters, as described above, is proposed in combination with antiandrogen hormone therapy.

Согласно данному изобретению предложена комбинация для понижения действия андрогенов, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов.According to the present invention, there is provided a combination for decreasing the action of androgens, comprising a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salt and its ester, and at least one agent that reduces the effect of androgens.

Согласно данному изобретению предложены также следующие способы.The following methods are also provided according to the present invention.

Способ лечения рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.A method of treating prostate cancer in which an effective amount of a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salt and its ester is administered to a patient in need thereof, and a hormone therapeutic effect is performed to reduce action of androgens.

Способ профилактики рецидива рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют горомонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.A method for the prevention of recurrence of prostate cancer, in which an effective amount of a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic quota, its pharmaceutically acceptable salt and its ester is administered to a patient in need, and a hormone therapeutic effect is carried out aimed at decreased action of androgens.

Способ индукции чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее соль и ее сложный эфир.A method of inducing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy aimed at reducing the effect of androgens, in which an effective amount of a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic quota, its salt and its ester is administered.

Способ усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир.A method of enhancing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy aimed at decreasing the action of androgens, in which an effective amount of a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salt and ester is administered.

Согласно данному изобретению предпочтительные соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,В-глюкофуранозой.According to the invention, preferred salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid are selected from the group consisting of sodium, meglumine, egglumine salts and a salt with 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1.2: 5 , 6-di-O-isopropylidene-α, B-glucofuranose.

Согласно данному изобретению предпочтительные сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя этиловый, пропиловый, бутиловый, изопропиловый, амиловый эфиры.According to the present invention, preferred 9-oxoacridine-10-acetic acid esters are selected from the group consisting of ethyl, propyl, butyl, isopropyl, and amyl esters.

В предложенном способе гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, может представлять собой орхиэктомию либо введение одного или более чем одного средства, снижающее действие андрогенов.In the proposed method, hormone therapy aimed at reducing the action of androgens can be an orchiectomy or the introduction of one or more than one agent that reduces the effect of androgens.

Предпочтительно средство, снижающее действие андрогенов, выбрано из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоид, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.Preferably, the androgen reducing agent is selected from the group consisting of simple or steroidal antiandrogens, steroid synthesis inhibitors, in particular androgen synthesis inhibitors, in particular 5-alpha reductase inhibitors, glucocorticoid, estrogens, luteinizing hormone releasing hormone agonists (analogues) hormones (LHRH) and antagonists of LHRH.

В предложенном способе гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, может представлять собой макисимальную андрогенную блокаду или прерывистую (интерметтирующую) андрогенную блокаду.In the proposed method, hormone therapy aimed at reducing the action of androgens can be a maximal androgen blockade or intermittent (intermetting) androgen blockade.

Если целесообразно дополнительно в организм больного вводят одно или несколько химиотерапевтических средств.If appropriate, one or more chemotherapeutic agents are additionally introduced into the patient’s body.

При реализации способа лечения 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее соль или ее сложный эфир можно вводить курсом до начала гормонотерапевтического воздействия, либо курсом одновременно с гормонотерапевтическим воздействием, либо начать ее введение до начала гормонотерапевтического воздействия и продолжать во время гормонотерапевтического воздействия.When implementing the method of treatment, a 9-oxoacridine-10-acetic quota, its salt or its ester can be administered by the course before the start of hormone therapy, or by the course simultaneously with the hormone therapy, or start its administration before the start of hormone therapy and continue during hormone therapy.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота представляет собой вещество, имеющее структурную формулу9-oxoacridine-10-acetic acid is a substance having the structural formula

По другой номенклатуре она также может быть названа как 10-(карбоксиметил)-9(10Н)акридон, в базе CAS имеет номер 38609-97-1, международное непатентованное название - криданимод (cridanimod).According to another nomenclature, it can also be called 10- (carboxymethyl) -9 (10H) acridone, in the CAS database it has the number 38609-97-1, the international non-proprietary name is cridanimod.

Производные 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты были предложены в 1971 году сотрудниками компании Хоффман Ла Рош Инк в качестве мощных противовирусных средств (патент США №3681360).Derivatives of 9-oxoacridine-10-acetic acid were proposed in 1971 by Hoffman La Roche Inc. as powerful antiviral agents (US Pat. No. 3,3681,360).

В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей предлагаются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний. В частности, известны такие ее свойства как иммуномодулирующие, интерфероногенные, антибактериальные, антипромоторные и рад иопротективные.Currently, preparations based on 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts are offered for the treatment and prevention of a wide range of diseases. In particular, its properties are known as immunomodulating, interferonogenic, antibacterial, antipromotor and rad anti-protective.

Авторами данного изобретения неожиданно было обнаружено, что применение препаратов 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров при лечении рака предстательной железы позволяет предотвратить быстрое развитие гормонорефрактерности, которая является основной причиной неудачи гормональной терапии рака. 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры также позволяют преодолеть имеющуюся первичную или вторичную гормонорефрактерность.The authors of the present invention unexpectedly found that the use of preparations of 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and its esters in the treatment of prostate cancer can prevent the rapid development of hormone refractory, which is the main reason for the failure of hormone therapy for cancer. 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters also make it possible to overcome existing primary or secondary hormone refractory.

Хотя известно, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота не обладает какой-либо значительной собственной цитостатической активностью, в опытах на животных установлено, что торможение роста опухоли с помощью обычной для таких случаев гормонотерапии в присутствии 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее солей является более эффективным, чем в ее отсутствие.Although it is known that 9-oxoacridine-10-acetic acid does not have any significant intrinsic cytostatic activity, it was found in animal experiments that inhibition of tumor growth using the usual hormone therapy for such cases in the presence of 9-oxoacridine-10-acetic acid and its salts is more effective than in its absence.

Известно, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота обладает интерферон-индуцирующими свойствами. Однако авторами данного изобретения установлено, что в отношении торможения роста опухоли 9-оксоакридин-10-уксусная кислота продолжает проявлять дозо-зависимый эффект в дозировках, превышающих максимальную интерферон-индуцирующую дозу, то есть порога дозы 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, при превышении которого дальнейшего увеличения уровня тканевых и сыворточных интерфернов не происходит. Более того, в тех ситуациях, когда система выброса интерферонов уже истощена (это наблюдается при повторном введении любого индуктора интерферонов, в том числе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее эфиры продолжают оказывать дозо-зависимое влияние на торможение роста опухоли простаты в комбинации с гормональной терапией, препятствуя при этом развитию гормонорезистентности и преодолевая уже имеющуюся гормонорезистентность.It is known that 9-oxoacridine-10-acetic acid has interferon-inducing properties. However, the authors of the present invention found that in relation to the inhibition of tumor growth, 9-oxoacridine-10-acetic acid continues to exhibit a dose-dependent effect in dosages exceeding the maximum interferon-inducing dose, i.e., a dose threshold of 9-oxoacridine-10-acetic acid, when exceeding which a further increase in the level of tissue and serum interference does not occur. Moreover, in situations where the interferon emission system is already depleted (this is observed with the repeated administration of any interferon inducer, including 9-oxoacridine-10-acetic acid), 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters continue to exert a dose-dependent effect on inhibition of prostate tumor growth in combination with hormone replacement therapy, hindering the development of hormone resistance and overcoming the existing hormone resistance.

Таким образом, авторами данного изобретения обнаружено новое свойство 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, механизм которого не известен, но которое открывает новую область для применения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров. А именно, при лечении рака предстательной железы с помощью гормонотерапии 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры позволяют преодолеть гормонорезистентность и препятствуют или по меньшей мере замедляют ее последующее возникновение.Thus, the inventors of the present invention have discovered a new property of 9-oxoacridine-10-acetic acid, the mechanism of which is not known, but which opens up a new field for the use of 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and its esters. Namely, in the treatment of prostate cancer with hormone therapy, 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and its esters overcome hormone resistance and prevent or at least slow down its subsequent occurrence.

Также неожиданно обнаружено, что когда 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли или ее сложные эфиры вводят до начала гормональной терапии, это позволяет осуществить сенситизацию опухоли к последующей гормонотерапии, причем эффект сохраняется и после прекращения введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее производного.It was also unexpectedly discovered that when 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its esters are administered prior to the start of hormone therapy, this allows the tumor to be sensitized for subsequent hormone therapy, and the effect persists even after the administration of 9-oxoacridine-10 is stopped -acetic acid or its derivative.

Следует отметить, что в контексте данного описания, когда упоминается 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, подразумеваются также ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.It should be noted that in the context of this description, when 9-oxoacridine-10-acetic acid is mentioned, its pharmaceutically acceptable salts and its esters are also meant.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют вышеописанные свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и которые не являются биологически или каким-либо иным образом неприемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением оснований, могут быть получены с неорганическими или органическими основаниями.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts that retain the above-described properties of 9-oxoacridine-10-acetic acid and which are not biologically or in any other way unacceptable. Pharmaceutically acceptable salts obtained by addition of bases can be obtained with inorganic or organic bases.

Соли с неорганическими основаниями включают в себя, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния.Inorganic base salts include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium and magnesium salts.

Соли с органическими основаниями включают в себя, но не ограничиваются солями первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, такими как алкиламины, диаклиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоаклил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, ди(замещенный циклоалкил)амины, три(замещенный циклоалкил)амины, циклоалкениламины, ди(циклоакленил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, ди(замещенный циклоалкенил)амины, три(замещенный циклоалкенил)амины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклиламины, дигетероциклиламины, тригетероциклиламины, смешанные ди- и три-амины, где по меньшей мере один из заместителей на амине отличается и выбран из группы, включающей в себя алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п. Сюда также включатся амины, у которых два или три заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил.Salts with organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, tertiary and quaternary amines, such as alkyl amines, diaclylamines, trialkyl amines, substituted alkyl amines, di (substituted alkyl) amines, tri (substituted alkyl) amines, alkenyl amines, dialkenyl amines, trialkenylamines, substituted alkenylamines, di (substituted alkenyl) amines, tri (substituted alkenyl) amines, cycloalkylamines, di (cycloalkyl) amines, tri (cycloalkyl) amines, substituted cycloalkylamines, di (substituted cycloalkyl) amines, three (substituted cycloalkyl) a mines, cycloalkenylamines, di (cycloalkenyl) amines, tri (cycloalkenyl) amines, substituted cycloalkenylamines, di (substituted cycloalkenyl) amines, tri (substituted cycloalkenyl) amines, arylamines, diarylamines, triarylamines, diheteroarylaryl arylamines mixed di- and tri-amines, wherein at least one of the substituents on the amine is different and selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and the like. This also includes amines in which two or three substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached, form heterocyclyl or heteroaryl.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, в частности, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное.Specific examples of suitable amines include, in particular, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tri (isopropyl) amine, tri (n-propyl) amine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, choline, betaine , ethylenediamine, glucosamine, N-alkylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine and the like.

Примером соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты со щелочным металлом является натриевая соль:An example of an alkali metal salt of 9-oxoacridine-10-acetic acid is the sodium salt:

Примером соли с аминосоединением является соль с 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитолом (то есть с меглюмином или, что тоже самое, с N-метилглюкамином):An example of a salt with an amino compound is a salt with 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (i.e. with meglumine or, equivalently, with N-methylglucamine):

Другими примерами солей с различными сложными четвертичными аммониевыми основаниями являются соли с амино-замещенными углеводами, например с 2-дезокси-2-амино(или 2-алкиламино)-D-глюкозой, где R представляет собой Н или низший алкил:Other examples of salts with various complex quaternary ammonium bases are salts with amino-substituted carbohydrates, for example with 2-deoxy-2-amino (or 2-alkylamino) -D-glucose, where R is H or lower alkyl:

с 1-дезокси-1-метиламино-D-глюкозой:with 1-deoxy-1-methylamino-D-glucose:

а также соли с различными сложными эфирами углеводов и алифатических аминоспиртов, напримерas well as salts with various esters of carbohydrates and aliphatic amino alcohols, for example

где R₁, R₂ представляет собой алкил, арил, гетерилwhere R ₁ , R ₂ represents alkyl, aryl, heteryl

Примерами подходящих катионов также являются, в частности катионы 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-D-изопропилиден-α,D-глюкофуранозы,Examples of suitable cations are also, in particular, 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1,2 cations: 5,6-di-D-isopropylidene-α, D-glucofuranoses,

1-дезокси-1-(этиламино)-D-глюцитола (то есть эглюмина),1-deoxy-1- (ethylamino) -D-glucitol (i.e. egglumina),

1-дезокси-1-(пропиламино)-D-глюцитола,1-deoxy-1- (propylamino) -D-glucitol,

1-дезокси-1-(бутиламино)-D-глюцитола,1-deoxy-1- (butylamino) -D-glucitol,

1-дезокси-1-(метиламино)-L-глюцитола,1-deoxy-1- (methylamino) -L-glucitol,

1-дезокси-1-(этиламино)-L-глюцитола,1-deoxy-1- (ethylamino) -L-glucitol,

1-дезокси-1-(пропилмино)-L-глюцитола и1-deoxy-1- (propylmino) -L-glucitol and

1-дезокси-1-(бутиламино)-L-глюцитола.1-deoxy-1- (butylamino) -L-glucitol.

Под сложными эфирами 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты подразумевают соединения, у которых атом водорода в НО-группе замещен органической группой R.Under the esters of 9-oxoacridine-10-acetic acid are meant compounds in which the hydrogen atom in the HO group is replaced by an organic group R.

Примерам подходящих эфиров являются сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты с низшими алкилами (а именно с (С₁-С₁₂)алкилами, в частности этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый и амиловый эфиры), а также с холином и другими липофильными спиртами.Examples of suitable esters are esters of 9-oxoacridine-10-acetic acid with lower alkyls (namely with (C ₁ -C ₁₂ ) alkyls, in particular ethyl, propyl, isopropyl, butyl and amyl esters), as well as choline and others lipophilic alcohols.

После быстрого проникновения через биологические мембраны эти соединения далее легко гидролизуются "in vivo" до свободной 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.After rapid penetration through biological membranes, these compounds are then readily hydrolyzed "in vivo" to free 9-oxoacridine-10-acetic acid.

Гормональная терапия, для усиления эффекта которой применяется 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры, является терапией, которая направлена на прямое или опосредованное, полное или частичное снижение андрогенного воздействия на клетки опухоли.Hormone therapy, to enhance the effect of which 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts and esters are used, is a therapy that aims to directly or indirectly, completely or partially reduce the androgenic effect on tumor cells.

Эта терапия может представлять собой гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, в частности орхиэктомию либо введение одного или более чем одного средства, снижающего действие андрогенов. Гормонотерапевтическое воздействие может также сочетать в себе несколько воздействий.This therapy can be a hormone therapeutic effect aimed at reducing the effects of androgens, in particular, orchiectomy or the introduction of one or more than one agent that reduces the effect of androgens. Hormone therapy can also combine several effects.

Орхиэктомия представляет собой хирургическое удаление яичек (кастрацию) и используется как метод классической абляционной гормональной терапии, приводящей к резкому снижению эндогенных андрогенов.Orchiectomy is a surgical removal of the testicles (castration) and is used as a method of classical ablation hormone therapy, leading to a sharp decrease in endogenous androgens.

Средство, снижающее действие андрогенов, может быть выбрано из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды и эстрогены; агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.The androgen reducing agent may be selected from the group consisting of simple or steroidal antiandrogens, steroid synthesis inhibitors, in particular androgen synthesis inhibitors, in particular 5-alpha reductase inhibitors, glucocorticoids and estrogens; agonists (analogues) of the releasing hormone luteinizing hormone (LHRH) and antagonists of LHRH.

Антиандрогены - это ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Действие таких веществ связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях; биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают.Antiandrogens are a number of compounds of steroidal and nonsteroidal structures that can suppress the physiological activity of endogenous androgens. The action of such substances is associated with competitive blocking of androgen receptors in target tissues; they do not interfere with the biosynthesis and secretion of androgens.

К стероидным антиандрогенам относится, например, ципротерон.Steroidal antiandrogens include, for example, cyproterone.

К нестероидным антиандрогенам относится, например, флутамид, бикалутамид, нилутамид.Nonsteroidal antiandrogens include, for example, flutamide, bicalutamide, nilutamide.

Антиандрогенная активность свойственна в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в том числе прогестинам и эстрогенам.To some extent, antiandrogenic activity is characteristic of a number of endogenous steroid compounds, including progestins and estrogens.

Антиандрогенной активностью обладают их синтетические производные, а также некоторые производные андрогенов.Anti-androgenic activity is possessed by their synthetic derivatives, as well as some derivatives of androgens.

К ингибиторам синтеза стероидов относятся вещества, подавляющие продукцию стероидов, в том числе андрогенов, путем воздействия на активность стероидогенных ферментов, например аминоглутетимид и кетоконазол.Inhibitors of steroid synthesis include substances that inhibit the production of steroids, including androgens, by affecting the activity of steroidogenic enzymes, such as aminoglutethimide and ketoconazole.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5α-редуктазу и, соответственно, превращение тестостерона в дигидротестостерон. Они не связываются с андрогенными рецепторами, но в фармакологии их также относят к классу антиандрогенов.Compounds that inhibit 5α-reductase and, accordingly, the conversion of testosterone to dihydrotestosterone, have a special type of antiandrogenic activity. They do not bind to androgen receptors, but in pharmacology they are also classified as antiandrogens.

К ингибиторам 5-альфа-редуктазы относится, в частности, финастерид (Проскар) или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens) (Пермиксон).5-alpha reductase inhibitors include, in particular, finasteride (Proscar) or creeping palm fruit extract (Serenoa Repens) (Permixon).

Глюкокортикостероидные препараты (глюкокортикоиды) могут быть, в частности, выбраны из группы, включающей в себя гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон.Glucocorticosteroid drugs (glucocorticoids) can in particular be selected from the group consisting of hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone.

К эстрогенам (эстрогенным препаратам) относятся, в частности, этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол и гексэстрол.Estrogens (estrogen preparations) include, in particular, ethinyl estradiol, diethylstilbestrol and hexestrol.

Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза (аналоги гонадорелина), а именно агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), которые ингибируют синтез андрогенов, представляют собой, в частности, трипторелин, бусерелин, лейпролид (лейпрорелин) и гозерелин. В качестве антагониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона может быть использован абареликс.The hypothalamic factors (“releasing factors”) that release the pituitary hormones (gonadorelin analogues), namely the luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonists that inhibit androgen synthesis, are, in particular, tryptorelin, buserelin, leuprolide (leupralin) goserelin. Abarelix can be used as an antagonist of the releasing hormone luteinizing hormone.

Гормонотерапевтическое воздействие может представлять собой введение антиандрогенов в сочетании с эстрогенами или с агонистам (аналогами) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона.The hormone therapeutic effect can be the introduction of antiandrogens in combination with estrogens or with agonists (analogues) of the releasing hormone luteinizing hormone.

Одним из способов гормонотерапевтического воздействия при раке предстательной железы является «макисимальная андрогенная блокада».One of the methods of hormone therapy for prostate cancer is “maximal androgen blockade”.

При гормональной терапии рака простаты используют способы, направленные на снижение количества андрогенов или их способность влиять на клетки рака простаты. При этом используются средства и способы, направленные на различные звенья синтеза, продукции или действия андрогенов, что включает в себя, как правило, применяемые вместе или по отдельности: хирургическую или «медикаментозную» кастрацию, введение антиандрогенов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, эстрогенных препаратов, агентов, снижающих продукцию андрогенов и/или снижающих чувствительность рецепторов андрогенов к андрогенным сигналам.In hormone therapy for prostate cancer, methods are used to reduce the amount of androgens or their ability to influence prostate cancer cells. In this case, means and methods are used that are aimed at various links in the synthesis, production and action of androgens, which includes, as a rule, used together or separately: surgical or “drug” castration, administration of antiandrogens, 5-alpha reductase inhibitors, estrogen drugs, agents that reduce the production of androgens and / or reduce the sensitivity of androgen receptors to androgenic signals.

Максимальная андрогенная блокада (синонимы: тотальная андрогенная блокада; комбинированная андрогенная блокада) - это метод гормональной терапии рака простаты, при котором используется два и более средств и методов гормональной терапии рака простаты, как с правило с различным механизмами антиандрогенного гормонального воздействия.Maximum androgen blockade (synonyms: total androgen blockade; combined androgen blockade) is a method of hormonal therapy for prostate cancer, which uses two or more means and methods of hormonal therapy for prostate cancer, as a rule with different mechanisms of antiandrogenic hormonal effects.

Другим известным методом является интерметтирующая (прерывистая) андрогенная блокада. Этот метод применяется для предупреждения или задержки развития гормонорефрактерности.Another known method is intermittent (intermittent) androgen blockade. This method is used to prevent or delay the development of hormone refractory.

Суть интерметтирующей андрогенной блокады заключается в том, что гормональное лечение начинают с комбинированной андрогенной блокады и продолжают лечение до достижения ответа опухоли на терапию (пока уровни сывороточного простат-специфического антигена (ПСА) не снижаются до стойкого минимума). Затем терапию прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток рака простаты, ожидая возврата уровня ПСА до 10-20 нг/мл. Затем андрогенная блокада возобновляется. Данный метод основан на том, что оставшиеся опухолевые клетки андрогензависимых клонов конкурируют в росте с андроген-невосприимчивыми клетками, и в дальнейшем опухоль снова отвечает на возобновившееся гормональное лечение. Использование метода интерметтирующей андрогенной блокады позволяет задержать развитие гормонально-рефрактерного состояния клеток рака простаты и улучшить показатели выживаемости.The essence of intermittent androgen blockade is that hormone treatment is started with a combined androgen blockade and treatment is continued until the tumor responds to therapy (until serum prostate-specific antigen (PSA) levels are reduced to a stable minimum). The therapy is then stopped to allow the growth of new clones of androgen-sensitive prostate cancer cells, waiting for the PSA level to return to 10-20 ng / ml. Then, androgen blockade is resumed. This method is based on the fact that the remaining tumor cells of androgen-dependent clones compete in growth with androgen-resistant cells, and in the future the tumor again responds to the resumed hormonal treatment. Using the method of intermittent androgen blockade allows to delay the development of the hormonal-refractory state of prostate cancer cells and improve survival rates.

Комбинирование этих методов с введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров позволяет повысить эффективность каждого из методов.The combination of these methods with the introduction of 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its esters can increase the effectiveness of each of the methods.

При максимальной андрогенной блокаде введение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров позволяет достичь более быстрого снижения уровня простат-специфического антигена (ПСА). При этом при интерметтирующей андрогенной блокаде, сопровождающейся введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров, кроме более быстрого снижения уровня ПСА, наблюдается и более медленный его подъем после прекращения антиандрогенного воздействия. Кроме того, при использовании 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров увеличивается количество циклов интерметтирующей андрогенной блокады до развития гормонорефрактерности.With maximum androgen blockade, the administration of 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its esters allows a more rapid decrease in the level of prostate-specific antigen (PSA). Moreover, with intermittent androgenic blockade, accompanied by the introduction of 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its esters, in addition to a more rapid decrease in PSA levels, its slower rise after cessation of antiandrogenic exposure is also observed. In addition, when using 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its esters, the number of cycles of intermittent androgen blockade increases until hormone refractory.

Если целесообразно, лечение рака предстательной железы дополняют химиотерапевтическими средствами, такими, в частности, как доцетаксел, паклитаксел, митоксантрон, доксорубицин, винбластин и этопозид.If appropriate, the treatment of prostate cancer is supplemented with chemotherapeutic agents, such as, in particular, docetaxel, paclitaxel, mitoxantrone, doxorubicin, vinblastine and etoposide.

При этом предпочтительными сочетаниями в схемах химиогормонотерапии являются сочетания митоксантрона или его аналогов с преднизолоном; доцетаксел а (или паклитаксела) с глюкокортикоидами, например с преднизолоном, доксорубицина или препаратов платины с глюкокортикоидами. Дополнительно, в схемах гормонотерапии, также могут применяться кальцитриол и/или его аналоги, связывающиеся с рецепторами к витамину D3, например, такие, как описанные в заявке US 2003/011975 А1.In this case, the preferred combinations in chemo-hormone therapy regimens are combinations of mitoxantrone or its analogues with prednisolone; docetaxel a (or paclitaxel) with glucocorticoids, for example with prednisolone, doxorubicin or platinum preparations with glucocorticoids. Additionally, calcitriol and / or its analogues that bind to vitamin D3 receptors, for example, such as those described in application US 2003/011975 A1, can also be used in hormone therapy regimens.

В процессе работы над изобретением авторами было выявлено, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры не только способны усиливать эффект гормональных средств, направленных на снижение андрогенного воздействия на андроген-зависимые клетки, в том числе клетки простаты и клетки опухоли простаты, но также, что еще более интересно, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры оказались способны именно в комбинации с гормональными средствами значительно усиливать эффект цитостатической терапии при раке простаты.In the process of working on the invention, the authors found that 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and its esters are not only capable of enhancing the effect of hormonal agents aimed at reducing the androgenic effect on androgen-dependent cells, including cells prostate and prostate tumor cells, but also, even more interestingly, 9-oxoacridine-10-acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and its esters proved to be capable precisely in combination with hormonal agents. To enhance the effect of cytostatic therapy for prostate cancer.

Если химиотерапия подключалась на различных этапах к такой комбинированной гормональной терапии или применялась после такого сочетанного воздействия (гормонотерапия плюс 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры), то она оказывала гораздо более сильное ингибирующее влияние на рост опухоли. Такой эффект наблюдался в том числе и при терапии гормонорефрактерного варианта злокачественной опухоли простаты.If chemotherapy was connected at various stages to such combination hormone therapy or was applied after such combined exposure (hormone therapy plus 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts and esters), then it had a much stronger inhibitory effect on tumor growth. This effect was also observed during the treatment of the hormone-refractory variant of the malignant tumor of the prostate.

В процесс работы над изобретением также неожиданно оказалось что совместная экспозиция клеток рака предстательной железы к 9-оксоакридин-10-уксусной кислоте или ее фармацевтически приемлемым солям или ее сложным эфирам и антиандрогенным средствам в присутствии андрогенов не только увеличивает ингибирующий пролиферацию эффект средств антиандрогенной терапии, но и резко усиливает цитостатическое действие известных цитостатических агентов агентов разных классов. Такой сенситизирующий эффект при совместной экспозиции гормонотерапевтических препаратов и 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее производных в отношении цитостатических химиопрепаратов не достигался при экспозиции опухолевых клеток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоте или к средствам гормональной терапии рака простаты в отдельности. Интересно, что эффект «сенситизации» сохранялся и после прекращения совместного действия 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров) и гормональных препаратов. Такой эффект не был замечен при использовании, например, интерферонов.In the process of working on the invention, it also unexpectedly turned out that the joint exposure of prostate cancer cells to 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its esters and antiandrogenic agents in the presence of androgens not only increases the proliferation-inhibiting effect of antiandrogenic therapy agents, but and dramatically enhances the cytostatic effect of known cytostatic agents of agents of different classes. Such a sensitizing effect during the joint exposure of hormone therapy drugs and 9-oxoacridine-10-acetic acid or its derivatives with respect to cytostatic chemotherapeutic agents was not achieved when tumor cells were exposed to 9-oxoacridine-10-acetic acid or to hormonal therapy for prostate cancer separately. Interestingly, the effect of "sensitization" continued even after the cessation of the joint action of 9-oxoacridine-10-acetic acid (or its pharmaceutically acceptable salts or its esters) and hormonal preparations. This effect was not seen when using, for example, interferons.

Применяемые согласно настоящему изобретению фармацевтические соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты можно использовать в разовой дозе от 0,5 до 100 мг/кг веса тела (в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), предпочтительно от 4 до 20 мг/кг веса тела. При этом суточная доза может варьировать от 2 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 2 до 200 мг/кг. Конкретная доза препарата может быть рассчитана специалистом на основе описания изобретения и приведенных примеров.Pharmaceutical salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid used according to the present invention can be used in a single dose of 0.5 to 100 mg / kg body weight (based on the remainder of 9-oxoacridine-10-acetic acid), preferably from 4 to 20 mg / kg body weight. In this case, the daily dose may vary from 2 to 1000 mg / kg, preferably from 2 to 200 mg / kg. The specific dose of the drug can be calculated by a specialist based on the description of the invention and the examples given.

Подразумевается, что используемые количества 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира и антиандрогенного средства являются синергетически эффективными.It is understood that the amounts used of 9-oxoacridine-10-acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or its ester and antiandrogen agent are synergistically effective.

В общем, все средства по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих компонентов, раскрытых в данном описании, и такие средства, в том числе комбинация, по изобретению могут дополнительно или альтернативно быть приготовлены так, что из них исключен какой-либо компонент, материал, ингредиент или объект, который был использован в препарате, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.In general, all agents of the invention may alternatively include, consist of or essentially consist of any suitable components disclosed herein, and such agents, including the combination, of the invention may additionally or alternatively be prepared so that excluded any component, material, ingredient or object that was used in a preparation known from the prior art, or which is not necessary to achieve the technical result of this invention.

То же самое относится и к способам по изобретению, которые альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих стадий, раскрытых в данном описании, и такие способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какую-либо стадию или объект, который использован в способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.The same applies to the methods of the invention, which alternatively may include, consist of or essentially consist of any suitable steps disclosed herein, and such methods of the invention may additionally or alternatively exclude any stage or object that used in a method known from the prior art, or which is not necessary to achieve the technical result of the present invention.

Далее изобретение поясняется конкретными примерами, не ограничивающими данное изобретение.The invention is further illustrated by specific examples, not limiting the invention.

Для обозначения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты далее будет использована аббревиатура СМА.To denote 9-oxoacridine-10-acetic acid, the abbreviation CMA will be used below.

В проведенных авторами экспериментах и клинических исследованиях использовались, в том числе, коммерческие препараты солей СМА, представленные на рынке, например, натриевая соль СМА (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия), меглюминовая соль СМА (препарат Циклоферон, НТФФ Полисан, Россия, а также коммерчески доступная СМА (Sigma, США, кат №17927, каталог 2005 года).The experiments and clinical trials conducted by the authors used, inter alia, commercial preparations of CMA salts available on the market, for example, sodium salt of CMA (preparation Neovir, Farmsintez, Russia), meglumine salt CMA (preparation Cycloferon, NTFF Polisan, Russia, and commercially available CMA (Sigma, USA, cat. No. 17927, 2005 catalog).

Сложные эфиры и некоторые другие соли СМА были синтезированы известными, сравнительно простыми методами (см. например: Inglot A.D. et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1985, vol.33, pp.275-285; патент РФ №2135474; патент РФ №2036198; патент РФ №2033413). В отдельных случаях, например, для введения per rectum в клинике готовились свечи, содержащие СМА или ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир, на основе широко применяемых для этих целей суппозиторных масс, таких как Витепсол (Witepsol W 35, Е 75), так, как это проиллюстрировано примерами.Esters and some other salts of SMA were synthesized by known, relatively simple methods (see, for example: Inglot AD et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1985, vol. 33, pp. 275-285; RF patent No. 2135474; RF patent No. 2036198; RF patent No. 2033413). In some cases, for example, suppositories containing SMA or its pharmaceutically acceptable salt or its ester were prepared for the administration of per rectum in a clinic based on suppository masses widely used for these purposes, such as Witepsol (Witepsol W 35, E 75), as illustrated by examples.

ПРИМЕР 1. Приготовление лекарственного средства для местного применения.EXAMPLE 1. Preparation of a medicinal product for local use.

250 г мелкокристаллической 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты смешивали при нагревании до 60 градусов Цельсия с основой для свечей, состоящей из широко применяемой основы для свечей витепсола W 35, и эмульгатора твина 80, гомогенизировали смесь в мешалке, получая суппозиторную массу общим весом 1,5 кг и формовали 970 суппозиториев, каждая массой 1,5 г следующего состава: 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты - 0,250 г; твина 80-0,45 г; витепсола W 35-1,2 г. Выход составлял 97%.250 g of finely crystalline 9-oxoacridine-10-acetic acid was mixed when heated to 60 degrees Celsius with a candle base consisting of the widely used candle base Witepsol W 35 and Tween 80 emulsifier, the mixture was homogenized in a mixer, getting a suppository mass with a total weight of 1 , 5 kg and 970 suppositories were molded, each weighing 1.5 g of the following composition: 9-oxoacridine-10-acetic acid - 0.250 g; Tween 80-0.45 g; Witepsol W 35-1.2 g. The yield was 97%.

ПРИМЕР 2. Усиление эффекта гормональной терапии на модели гормонорефрактерного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс.EXAMPLE 2. Enhancing the effect of hormone therapy on a model of hormone-refractory variant prostate adenocarcinoma in rats.

Использовались крысы линии Copenhagen, мужского пола, весом 200-230 г. Для моделирования опухолевого процесса под кетаминовым наркозом под кожу правого бока трансплантировали кусочки опухоли андроген-рефрактерного варианта (АТ-вариант) аденокарциномы предстательной железы крыс R3327 Dunning (Dunning R3327-AT), объемом 5 мм³. Гормональное лечение начинали через 2,5 месяца, когда объем опухоли достигал 0,5-1,5 см.We used male Copenhagen rats weighing 200-230 g. To model the tumor process under ketamine anesthesia, tumor pieces of the androgen-refractory variant (AT variant) of rat prostate adenocarcinoma R3327 Dunning (Dunning R3327-AT) were transplanted under the skin of the right side ³ of 5 mm. Hormone treatment was started after 2.5 months, when the tumor volume reached 0.5-1.5 cm.

Воздействие натриевой солью 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (NaCMA) или интерфероном β1a проводили в режиме предварительной сенситизации (то есть «пресенситизации») или в лечебном режиме (параллельно с курсом гормонотерапии). В первом случае (режим I) воздействие начинали за 2-2¹/₂ недели до начала гормональной терапии и завершали накануне начала гормонотерапии. Во втором случае (режим II) воздействие начинали одновременно с началом гормональной терапии и продолжали до конца эксперимента. Также в одной из серий экспериментов животные начинали получать натриевую соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или интерферон β1a до начала гормонотерапии и продолжали получать их в период проведения гормонотерапии (режим III). При всех режимах введения (I, II, или III) натриевую соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты вводили в дозе 10 мг/кг веса животного ежедневно, а интерферон β1а вводили в дозе 1×10⁵/МЕ/кг веса животного ежедневно.The exposure to sodium salt of 9-oxoacridine-10-acetic acid (NaCMA) or interferon β1a was carried out in the preliminary sensitization mode (ie, “presensitization”) or in the treatment regimen (in parallel with the course of hormone therapy). In the first case (Mode I) effect started for 2-2 ^_1/2 weeks before hormone therapy and completed before the start of hormone therapy. In the second case (regimen II), exposure began simultaneously with the start of hormone therapy and continued until the end of the experiment. Also, in one of a series of experiments, animals began to receive sodium salt of 9-oxoacridine-10-acetic acid or interferon β1a before hormone therapy and continued to receive them during hormone therapy (regimen III). In all administration modes (I, II, or III), 9-oxoacridine-10-acetic acid sodium salt was administered at a dose of 10 mg / kg of animal weight daily, and interferon β1a was administered at a dose of 1 × 10 ⁵ / IU / kg of animal weight daily .

Непосредственно перед началом гормонального лечения и затем 1 раз в две недели измеряли размер опухоли, вычисляли ее объем. Эффективность воздействия определяли по индексу торможения роста опухоли (ТРО). ТРО определялся как отношение разницы средних объемов опухоли в группе негативного контроля (не леченая группа) и соответствующей группы, подвергающейся этому воздействию к среднему объему опухоли в группе негативного контроля. ТРО выражался в процентах.Immediately before the start of hormonal treatment and then once every two weeks, the tumor size was measured, its volume was calculated. The effectiveness of the exposure was determined by the index of inhibition of tumor growth (SRW). SRW was defined as the ratio of the difference between the average tumor volumes in the negative control group (untreated group) and the corresponding group exposed to this effect to the average tumor volume in the negative control group. SRW was expressed as a percentage.

В экспериментах использовали антиандроген бикалутамид (3 мг/кг/сутки), который вводили перорально в крахмальном геле по 15 мг/кг ежедневно.In the experiments, anti-androgen bicalutamide (3 mg / kg / day) was used, which was administered orally in starch gel at 15 mg / kg daily.

Также использовался аналог ЛГРГ гозерелин (Золадекс, Астра-Зенека) (в дозе 0,1 мг/кг раз в 4 недели) в комбинации с кальцитриолом (Сикор Фармацевтикалс Инк, США), который вводили трижды в неделю по 1 мкг/животное подкожно.Also, the LHRH analog goserelin (Zoladex, Astra-Zeneca) (at a dose of 0.1 mg / kg once every 4 weeks) was used in combination with calcitriol (Sikor Pharmaceuticals Inc., USA), which was administered three times a week at 1 μg / animal subcutaneously.

Эстрамустин (Эстрацит, Фармация энд Апджон, США) вводили внутрибрюшинно по 50 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель в сочетании с паклитакселом (Таксол, Бристолл-Майерс Сквибб Ко.), который вводили внутривенно 2 мг/кг/день один раз в неделю в течение 4 недель.Estramustine (Estracite, Pharmacy and Upjon, USA) was administered intraperitoneally at 50 mg / kg 3 times a week for 4 weeks in combination with paclitaxel (Taxol, Bristall-Myers Squibb Co.), which was administered intravenously 2 mg / kg / day alone once a week for 4 weeks.

Еще одним вариантом гормонального лечения была кастрация.Another option for hormonal treatment was castration.

Дополнительно, в эксперимент была введена группа животных, которым вводили ингибитор топоизомеразы II митоксантрон и глюкокортикоид преднизолон. Митоксантрон (Новантрон, Лаборатория Ледерле, Великобритания) вводили по 0,25 мг/кг внутривенно раз в 3 недели, а преднизолон (Симплекс Фарма, Индия) вводили внутримышечно по 30 мкг/кг ежедневно.Additionally, a group of animals was introduced into the experiment, to which the toxisomerase II inhibitor mitoxantrone and glucocorticoid prednisolone were introduced. Mitoxantrone (Novantron, Lederle Laboratory, UK) was administered 0.25 mg / kg intravenously every 3 weeks, and prednisone (Simplex Pharma, India) was administered intramuscularly at 30 μg / kg daily.

Варианты гормонального воздействия и схемы терапии, а также результаты экспериментов проиллюстрированы таблицей 1.Options for hormonal effects and treatment regimens, as well as experimental results, are illustrated in Table 1.

Таблица 1.Table 1. Усиление эффекта гормональной терапии на модели гормонорефрактерного варианта аденокарциномы предстательной железы у крысStrengthening the effect of hormone therapy on a model of hormone-refractory variant prostate adenocarcinoma in rats №№ группы/Гормональное воздействиеGroup No. / Hormone Exposure средствоmeans Режим* терапииTherapy mode * TPO, %TPO,% 2 неделя от начала гормонотерапии2 weeks from the start of hormone therapy 12 неделя от начала гормонотерапии12 weeks from the start of hormone therapy 1one Нет (=негативный контроль)No (= negative control) -- -- -- -- 22 БикалутамидBicalutamide -- -- 4747 2626 NaCMANaCMA II 5454 4848 интерферон β1ainterferon β1a 50fifty 3131 NaCMANaCMA IIII 6262 6767 интерферон β1ainterferon β1a 5555 4747 NaCMANaCMA IIIIII 7474 7575 интерферон β1ainterferon β1a 5353 4949 33 Гозерелин и кальцитриолGoserelin and calcitriol -- -- 15fifteen 3131 NaCMANaCMA II 4545 6868 интерферон β1ainterferon β1a 18eighteen 3535 NaCMANaCMA IIII 5353 7171 интерферон β1ainterferon β1a 2222 4242 NaCMANaCMA IIIIII 5757 7171 интерферон β1ainterferon β1a 3131 4444 4four Эстрамустин и паклитакселEstramustine and paclitaxel -- -- 5757 6262 NaCMANaCMA II 6464 7777 интерферон β1ainterferon β1a 5454 6161 NaCMANaCMA IIII 6666 7878 интерферон β1ainterferon β1a 6060 6767 NaCMANaCMA IIIIII 7373 8888 интерферон β1ainterferon β1a 6565 7272 55 Метоксантрон и преднизолонMethoxantrone and prednisone -- 14fourteen 2525 NaCMANaCMA II 3939 4242 интерферон β1ainterferon β1a 1616 2626 NaCMANaCMA IIII 6969 6666 интерферон β1ainterferon β1a 4848 4040 NaCMANaCMA IIIIII 7474 7272 интерферон β1ainterferon β1a 5252 4343 66 КастрацияCastration -- 1212 1616 NaCMANaCMA II 3333 4242 интерферон β1ainterferon β1a 11eleven 18eighteen NaCMANaCMA IIII 5454 6262 интерферон β1ainterferon β1a 2727 1717 NaCMANaCMA IIIIII 6767 6666 интерферон β1ainterferon β1a 3434 2323 *См. пояснения в тексте*Cm. explanations in the text

Чем выше индекс ТРО, тем эффективнее используемая комбинация. Во всех опытах индекс для комбинации, в которую включена NaCMA, выше, чем в опыте без использования NaCMA или для комбинации с интерфероном β.The higher the TPO index, the more effective the combination used. In all experiments, the index for the combination in which NaCMA is included is higher than in the experiment without using NaCMA or for combination with interferon β.

Из представленных данных видно, что NaCMA индуцирует чувствительность гормонорефрактерного рака простаты к гормональной терапии гораздо эффективнее, чем интерферон. При этом NaCMA в отличие от интерферона β1a, оказалась способной «пресенситизировать» опухоль к последующему гормональному (или химиогормональному) воздействию (Режим I).From the presented data it can be seen that NaCMA induces the sensitivity of hormone-refractory prostate cancer to hormone therapy is much more effective than interferon. Moreover, NaCMA, in contrast to interferon β1a, was able to “presensitize” the tumor to subsequent hormonal (or chemohormonal) effects (Mode I).

Кроме того, для терапии гомонорефрактерного рака использовались и другие сочетания гормонального и химиогормонального воздействия, в том числе антиандрогены, как простые, так и стероидные; ингибиторы синтеза андрогенов, в том числе ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды, противогрибковые стероиды; эстрогены; агонисты (аналоги) ЛГРГ; антагонисты ЛГРГ, а также их различные сочетания, в том числе с химиопрепаратами.In addition, other combinations of hormonal and chemo-hormonal effects, including antiandrogens, both simple and steroidal, were used to treat homonorefractory cancer; androgen synthesis inhibitors, including 5-alpha reductase inhibitors, glucocorticoids, antifungal steroids; estrogens; agonists (analogues) of LHRH; LHRH antagonists, as well as their various combinations, including chemotherapy drugs.

В числе химиопрепаратов были использованы таксаны (например, паклитаксел); ингибиторы топоизомеразы II (например, митоксантрон); винкаалкалоиды (например, винбластин); противоопухолевые антибиотики (например доксорубицин); препараты платины (например, цисплатин), а также различные сочетания препаратов этих групп между собой, например паклитаксел или доцетаксел с эстамустином; эстрамустин с винбластином или этопозидом.Among the chemotherapy drugs, taxanes (for example, paclitaxel) were used; topoisomerase II inhibitors (e.g. mitoxantrone); vinca alkaloids (e.g. vinblastine); antitumor antibiotics (e.g. doxorubicin); platinum preparations (for example, cisplatin), as well as various combinations of preparations of these groups with each other, for example paclitaxel or docetaxel with estamustine; estramustine with vinblastine or etoposide.

В качестве производных 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты использовались фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в частности этиловый эфир.Pharmaceutically acceptable salts and esters, in particular ethyl ether, were used as derivatives of 9-oxoacridine-10-acetic acid.

Во всех случаях производное 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты проявило гораздо более выраженный эффект усиления чувствительности или индукции чувствительности (то есть преодоления гормонорефрактерности), чем интерферон β1a. Наибольший эффект проявлялся в том варианте режима введения, когда 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры вводились до начала гормонального (химиогормонального) воздействия и продолжали далее вводиться во время курса гормонотерапии или химиогормонотерапии.In all cases, the derivative of 9-oxoacridine-10-acetic acid showed a much more pronounced effect of enhancing sensitivity or inducing sensitivity (that is, overcoming hormone refractory) than interferon β1a. The greatest effect was manifested in that variant of the administration regimen when 9-oxoacridine-10-acetic acid or its pharmaceutically acceptable salts and its esters were introduced before the start of hormonal (chemo-hormonal) exposure and continued to be further introduced during the course of hormone therapy or chemo-hormone therapy.

ПРИМЕР 3. Предупреждение развития гормонорефрактерности рака простаты человека как при постоянном, так и при прерывистом (интерметтирующем) режиме антиандрогенного воздействия.EXAMPLE 3. Prevention of the development of hormone refractory cancer of the human prostate both with constant and intermittent (intermettiruem) mode of antiandrogen exposure.

Эксперименты проводили с использованием гормоночувствительной линии клеток рака простаты человека LNCaP (ATCC, CRL -1740), которые перевивали подкожно в дозе 1×10⁶ клеток в бок «голым» бестимусным мышам линии BALB/c возрастом 6-8 недель. Когда опухоль достигала размера приблизительно 1,0 см в диаметре, мыши подвергались гормональному аблятивному воздействию (кастрации) под кетаминовым наркозом. Затем животные распределялись случайным образом по нескольким равным группам. Всем животным дважды до кастрации и два раза в неделю после кастрации ELISA-методом (АлкорБио, Россия) измеряли уровень общего сывороточного простат-специфичного антигена (ПСА), как маркера роста привитой опухоли.The experiments were carried out using the hormone-sensitive human prostate cancer cell line LNCaP (ATCC, CRL-1740), which were subcutaneously transplanted in a dose of 1 × 10 ⁶ cells to the side of BALB / c naked nude mice aged 6-8 weeks. When the tumor reached a size of approximately 1.0 cm in diameter, the mice underwent hormonal ablative effects (castration) under ketamine anesthesia. Then the animals were randomly distributed into several equal groups. All animals were measured twice before castration and twice a week after castration by the ELISA method (AlkorBio, Russia), the level of total serum prostate-specific antigen (PSA) was measured as a marker of the growth of the vaccinated tumor.

Первая группа животных (группа 1, N=30) получала тестостерона энантат как компенсацию андрогенной абляции (Тестостерон депо, Йенафарм Германия) в дозе 30 мг/кг по 1 разу в неделю, начиная со 2 недели после кастрации на протяжении 2 недель. Затем следовал трехнедельный перерыв, означающий восстановление андрогенной депривации, и затем снова повторялся цикл 2-х недельного введения тестостерона энантата. Циклы («депривация-тестостерон») продолжались до того момента, когда сывороточный уровень ПСА превышал прекастрационный сыворточный уровень ПСА, что служило маркером перехода опухоли в андроген-независимую фазу развития.The first group of animals (group 1, N = 30) received testosterone enanthate as a compensation for androgen ablation (Testosterone Depot, Yenapharm Germany) at a dose of 30 mg / kg once a week, starting from 2 weeks after castration for 2 weeks. Then followed a three-week break, meaning the restoration of androgen deprivation, and then again repeated the cycle of 2-week administration of testosterone enanthate. The cycles (deprivation-testosterone) continued until the serum PSA level exceeded the precast serum PSA serum level, which served as a marker for the transition of the tumor into the androgen-independent phase of development.

В отличие от первой группы животных вторая группа животных (группа 2, N=30) не получала тестостерон, и, таким образом, подвергалась постоянной андрогенной депривации.Unlike the first group of animals, the second group of animals (group 2, N = 30) did not receive testosterone, and thus underwent constant androgen deprivation.

Каждая из групп была разделена на три равные подгруппы А, В, С.Each of the groups was divided into three equal subgroups A, B, C.

Подгруппы А (то есть 1А и 2А, соответственно), получали 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту (СМА) (в дозе 15 мг/кг веса, через день в течение всего курса гомонотерапии, подкожно).Subgroups A (i.e. 1A and 2A, respectively) received 9-oxoacridine-10-acetic acid (CMA) (at a dose of 15 mg / kg body weight, every other day during the entire course of homonotherapy, subcutaneously).

Подгруппы В (то есть 1 В и 2 В, соответственно) получали интерферон бета-1а (ИФ) в дозе 1×10⁵/МЕ/кг ежедневно.Subgroups B (i.e., 1 B and 2 B, respectively) received interferon beta-1a (IF) at a dose of 1 × 10 ⁵ / IU / kg daily.

Подгруппы С (1С и 2С) служили контролем: им не вводились ни заявляемое средство, ни интерферон бета-1а (ИФ).Subgroups C (1C and 2C) served as a control: they were not administered either the claimed drug or interferon beta-1a (IF).

Моментом перехода опухоли в гормонорефрактерное состояние служил момент, когда сывороточный уровень ПСА превышал прекастрационный сывороточный уровень ПСА у конкретного животного. Оценивалось среднее по группе время (в днях) от момента кастрации до возникновения гормонорефрактерности (Т_Р), а также отношение уровня уровня ПСА на 15 неделю курса терапии к прекастрационному уровню ПСА (ПСА0/ПСА15). Данные по исследованию представлены в таблице 2.The moment of the transition of the tumor to a hormone-refractory state was the moment when the serum PSA level exceeded the precast serum PSA level in a particular animal. The group average time (in days) from the time of castration to the occurrence of hormone refractory (T _P ), as well as the ratio of the level of PSA at the 15th week of the course of therapy to the precastration level of PSA (PSA0 / PSA15) was estimated. The research data are presented in table 2.

Таблица 2.Table 2. Предупреждение развития гормонорефрактерности рака простаты человека.Prevention of the development of hormone refractory human prostate cancer. № подгруппыSubgroup No. ВоздействиеImpact Режим гормонотерапииHormone therapy regimen Показатели эффективностиPerformance indicators Т_Р T _P ПСА₀/ПСА₁₅ PSA ₀ / PSA ₁₅ 1А1A СМАSMA Прерывистый (интерметтирующий)Intermittent (intermittent) 140140 0,80.8 1В1B ИФIF 9292 1,41.4 1С1C КонтрольThe control 8383 2,12.1 2А2A СМАSMA ПостоянныйConstant 9595 2,22.2 2В2B ИФIF 35,335.3 5,45,4 2С2C КонтрольThe control 28,428,4 6,36.3

Из представленных данных следует, что СМА при всех режимах андрогенной депривации гораздо эффективнее предотвращает развитие гормонорефрактерности опухоли простаты человека, чем ИФ.From the presented data, it follows that SMA in all modes of androgen deprivation much more effectively prevents the development of hormone refractoriness of a human prostate tumor than IF.

ПРИМЕР 4. Преодоление развившейся гормонорефрактерности рака простаты человека.EXAMPLE 4. Overcoming the developed hormone refractoriness of human prostate cancer.

Использовали экспериментальную модель, описанную в предыдущем примере, но андрогеная депривация вызывалась не кастрацией, введением комбинации аналога ЛГРГ бусерелина и антиандрогена флутамида: когда опухоль достигала размера приблизительно 1,0 см в диаметре, мышам начинали вводить флутамид (Флуцином, Шеринг Плау, США) в дозе 10 мг/кг ежедневно перорально в крахмальном геле и бусерелин (Бусерелин-депо, Фарм-синтез, Россия) внутримышечно в дозе 0,15 мг/кг 1 раз в 4 недели. Дважды до начала гомонального лечения и два раза в неделю после начала лечения ELISA-методом (АлкорБио, Россия) измеряли уровень общего сывороточного простат-специфичного антигена (ПСА), как маркера роста привитой опухоли. Моментом перехода опухоли в гормонорефрактерное состояние служил момент, когда сывороточный уровень ПСА превышал прекастрационный сывороточный уровень ПСА у конкретного животного. (Как правило, это происходило на 4-5 неделю от начала гормонального лечения). На следующий день после установления этого факта, животное случайным образом попадало в одну из 3-х следующих групп.The experimental model described in the previous example was used, but androgen deprivation was not caused by castration by the introduction of a combination of the LHRH analogue of buserelin and the antiandrogen flutamide: when the tumor reached a size of approximately 1.0 cm in diameter, mice were injected with flutamide (Flucin, Schering Plow, USA) in a dose of 10 mg / kg daily orally in starch gel and buserelin (Buserelin-depot, Pharm-synthesis, Russia) intramuscularly at a dose of 0.15 mg / kg once every 4 weeks. Twice before the start of homonal treatment and twice a week after the start of treatment with the ELISA method (AlkorBio, Russia), the level of total serum prostate-specific antigen (PSA) was measured as a marker of the growth of the inoculated tumor. The moment of the transition of the tumor to a hormone-refractory state was the moment when the serum PSA level exceeded the precast serum PSA level in a particular animal. (As a rule, this happened at 4-5 weeks from the start of hormonal treatment). The day after the establishment of this fact, the animal randomly fell into one of the following 3 groups.

Животные первой группы начинали получать СМА в дозе 25 мг/кг веса тела ежедневно внутрибрюшинно. Животные второй группы начинали получать интерферон бета-1 (ИФ) в дозе 2,0×10⁶ ME подкожно. Животные третьей группы служили негативным контролем и получали, соответственно, инъекции физиологического раствора.Animals of the first group began to receive SMA at a dose of 25 mg / kg of body weight daily intraperitoneally. Animals of the second group began to receive interferon beta-1 (IF) at a dose of 2.0 × 10 ⁶ ME subcutaneously. Animals of the third group served as a negative control and received, respectively, injections of saline.

СМА, ИФ или плацебо (физраствор) вводили в этом режиме до конца эксперимента. Режим и дозы комбинированного антиандрогенного воздействия (бусерелин плюс флютамид) не менялись на всем протяжении эксперимента.SMA, IF or placebo (saline) was administered in this mode until the end of the experiment. The regimen and dose of the combined antiandrogenic effect (buserelin plus flutamide) did not change throughout the experiment.

Случаем преодолением возникшей гормонорефрактености считался факт снижения ПСА ниже прекастрационых значения на период не менее 2 недель. Оценивался процент животных в каждой группе, у которых восстановилась гормоночувствительность опухоли. Результаты экспериментов представлены в таблице 3.The fact that PSA decreased below precastration values for a period of at least 2 weeks was considered a case of overcoming the resulting hormone refractory. The percentage of animals in each group in which hormone sensitivity of the tumor was restored was estimated. The experimental results are presented in table 3.

Таблица 3.Table 3. Преодоление развившейся гормонорефрактерности рака простаты человека.Overcoming the developed hormone refractoriness of human prostate cancer. № группыGroup number ВоздействиеImpact Режим гормонотерапииHormone therapy regimen Процент животных с реверсией гормонорефрактерностиThe percentage of animals with reversal of hormone refractory 1one СМАSMA Флутамид, 10 мг/кг ежедневно; Бусерелин, 0,15 мг/кг 1 раз в 4 неделиFlutamide, 10 mg / kg daily; Buserelin, 0.15 mg / kg once every 4 weeks 7070 22 ИФIF 1010 33 КонтрольThe control 00

Из представленных данных следует, что СМА гораздо эффективнее, чем ИФ, восстанавливает утраченную гормоночувствительность опухоли простаты человека.From the data presented it follows that SMA is much more effective than IF, restores the lost hormone sensitivity of a human prostate tumor.

ПРИМЕР 5. Преодоление заявленным способом вторичной гормонорефрактерности местнораспространенного рака простаты.EXAMPLE 5. Overcoming the claimed method of secondary hormone refractoriness of locally advanced prostate cancer.

У пациента Р, 67 лет, при скрининговом обследовании 6 лет назад обнаружили повышенный уровень ПСА (8 нг/мл). При ректальном пальцевом исследовании выявлен рак предстательной железы в клиническая стадии Т2с, верифицированный исследованием биоптата (балл по Gleason 7 (3+4)). В течение нескольких месяцев после выполнения радикальной простатэктомии, при которой была установлена стадия Т3b, балл по Gleason 7, уровень ПСА увеличился от 0,10 до 0,80 нг/мл. При компьютерной томографии малого таза выявлены поражения мезентериальных лимфоузлов.Patient R, 67 years old, when screened 6 years ago, found an elevated PSA level (8 ng / ml). A rectal digital examination revealed prostate cancer in the clinical stage of T2c, verified by biopsy examination (Gleason score 7 (3 + 4)). Within a few months after performing a radical prostatectomy, at which stage T3b was established, the score according to Gleason 7, the PSA level increased from 0.10 to 0.80 ng / ml. Computed tomography of the pelvis revealed lesions of the mesenteric lymph nodes.

Из предложенных вариантов дальнейшего лечения пациент выбрал высокодозную монотерапию бикалутамидом по 150 мг раз в день, с профилактическим облучением молочных желез для предотвращения возникновения болезненности и гинекомастии. В течение 4 месяцев уровень ПСА снизился до неопределяемых значений. Однако через 6 месяцев после начала лечения бикалутамидом вновь был отмечен рост ПСА до 4,6 нг/мл, при этом также отмечались нарушения функций печении (больной страдал хроническим гепатитом).Of the proposed options for further treatment, the patient chose high-dose monotherapy with bicalutamide 150 mg once a day, with prophylactic radiation of the mammary glands to prevent soreness and gynecomastia. Within 4 months, the PSA level decreased to undetectable values. However, 6 months after the start of treatment with bicalutamide, PSA increased again to 4.6 ng / ml, and liver function impairments were also noted (the patient suffered from chronic hepatitis).

Пациенту была назначена терапия лейпролидом (1 раз в 4 недели подкожно) в сочетании с витамином Д3 и препаратами кальция, которую он получал в течение 3 лет, однако затем уровень ПСА вновь начал расти с 0,1 нг/мл до 1,4 нг/мл в течение 6 месяцев при уровне тестостерона менее 50 нг/мл.The patient was prescribed leuprolide therapy (once every 4 weeks subcutaneously) in combination with vitamin D3 and calcium preparations, which he received for 3 years, but then the PSA level began to rise again from 0.1 ng / ml to 1.4 ng / ml for 6 months with a testosterone level of less than 50 ng / ml.

Поскольку дальнейшей тактикой лечения предусматривалось назначение следующей линии гормональных препаратов и/или цитостатиков было решено с согласия пациента провести лечение заявляемым способом.Since the further tactics of treatment provided for the appointment of the next line of hormonal drugs and / or cytostatics, it was decided, with the consent of the patient, to carry out the treatment of the claimed method.

Для этого вместе с принимаемыми пациентом препаратами (лейпролидом и витамином Д3), дозировка которых не была изменена, пациент стал также получать СМА в виде натриевой соли (по 2 мл 12,5% раствор для инъекций = 250 мг, Неовир, Фармсинтез, Россия) внутримышечно 2 раза в неделю курсами по 4 недели с перерывом в 1 неделю.To do this, together with the drugs taken by the patient (leuprolide and vitamin D3), the dosage of which was not changed, the patient also began to receive SMA in the form of sodium salt (2 ml of 12.5% solution for injection = 250 mg, Neovir, Farmsintez, Russia) intramuscularly 2 times a week in courses of 4 weeks with a break of 1 week.

Через 2 месяца исследования сывороточного ПСА показали, что его уровень уменьшился в 2 раза. Еще через 2 месяца уровень ПСА достиг неопределяемых значений. Проведенная компьютерная томография не выявила прогрессирования поражений лимфатических узлов брюшины, не было обнаружено новых очагов других локализаций. Таким образом, заявленный способ эффективен для преодоления развившейся гормонорефрактерности и лечения распространенного рака предстательной железы.After 2 months, studies of serum PSA showed that its level decreased by 2 times. After another 2 months, the PSA level reached undetectable values. Conducted computed tomography did not reveal the progression of lesions of the peritoneal lymph nodes, no new foci of other localizations were found. Thus, the claimed method is effective for overcoming the developed hormone refractory and treatment of advanced prostate cancer.

ПРИМЕР 6. Лечение заявленным способом гормонорефрактерного рецидива рака простаты.EXAMPLE 6. Treatment by the claimed method of hormone-refractory recurrence of prostate cancer.

Пациент, 58 лет, 5 лет назад перенес радикальную простатэктомию по поводу локализованного рака простаты (предоперационный уровень ПСА составлял 6,4 нг/мл), балл по Gleason 6 (3+3), T2NXM0. Гормональных препаратов пациент не получал. Дальнейшее наблюдение за пациентом в течение 2 лет показывало, что ПСА находился на неопределяемом уровне. Однако в связи с переменой места жительства пациент не наблюдался в течение последующих трех лет, а затем обратился к врачу с жалобами на затрудненное мочеиспусканием и боли в поясничном отделе позвоночника. При обследовании выявлен рецидив рака простаты с поражением регионарных лимфоузлов и метастазами в позвоночник (T3N1M1b), уровень сывороточного ПСА составлял 1110 мг/мл.A 58-year-old patient underwent radical prostatectomy for localized prostate cancer (preoperative PSA level was 6.4 ng / ml), Gleason score 6 (3 + 3), T2NXM0. The patient did not receive hormonal drugs. Further observation of the patient for 2 years showed that the PSA was at an undetectable level. However, in connection with the change of residence, the patient was not observed for the next three years, and then consulted a doctor with complaints of difficulty urinating and pain in the lumbar spine. An examination revealed a recurrence of prostate cancer with damage to regional lymph nodes and spinal metastases (T3N1M1b), the level of serum PSA was 1110 mg / ml.

Больному был назначен депо-препарат агониста ЛГРГ бусерелина (по 3,75 мг/внутримышечно 1 раз в 4 недели). Для предотвращения феномена "вспышки" ("flash-syndrome") за 1 неделю до начала лечения бусерелином-депо больной начал получать антиандроген флутамид в дозе 250 мг/день, который больной затем продолжал получать далее в той же дозе. Несмотря на то, что уровень тестостерона к концу второго месяца лечения снизился до посткастрационных значений, боли несколько усилилась, компьютерная томография показала увеличение объема первичного очага и размера пораженных регионарных лимфоузлов. Уровень сывороточного ПСА составлял 1560 мг/мл.The patient was prescribed a depot preparation of the agonist LHRH buserelin (3.75 mg / intramuscularly once every 4 weeks). To prevent the phenomenon of "flash" ("flash-syndrome"), 1 week before starting treatment with buserelin depot, the patient began to receive antiandrogen flutamide at a dose of 250 mg / day, which the patient then continued to receive further at the same dose. Despite the fact that the level of testosterone by the end of the second month of treatment decreased to post-castration values, the pain somewhat increased, computed tomography showed an increase in the volume of the primary lesion and the size of the affected regional lymph nodes. The level of serum PSA was 1560 mg / ml.

На этом фоне больному было назначено лечение заявленным способом: эглюминовая соль СМА в дозе 500 мг внутривенно 1 раз в 3 дня вводилась в виде водного стерильного раствора для инъекций, бусерелин-депо и флутамид продолжали вводиться в той же дозе и режиме. В течение последующих 2 месяцев терапии заявленным способом (андрогенная блокада и эглюминовая соль СМА) боли уменьшились. Жалобы на трудности с мочеиспусканием также уменьшились. Инструментальными методами выявлено уменьшение первичного опухолевого очага и костных метастазов. Новых поражений не выявлялось. Уровень ПСА составлял 120 нг/мл. Таким образом, заявленный способ эффективен для лечения гормонорефрактерного рецидива рака простаты.Against this background, the patient was prescribed treatment by the claimed method: CMA eglumine salt at a dose of 500 mg intravenously once every 3 days was administered as an aqueous sterile solution for injection, buserelin depot and flutamide were continued to be administered in the same dose and mode. Over the next 2 months of therapy with the claimed method (androgen blockade and SMA egluminum salt), the pain decreased. Complaints of difficulty urinating also decreased. Instrumental methods revealed a decrease in the primary tumor focus and bone metastases. No new lesions were detected. The PSA level was 120 ng / ml. Thus, the claimed method is effective for the treatment of hormone-refractory recurrence of prostate cancer.

ПРИМЕР 7. Профилактика заявленным способом возникновения (развития) гормонорефрактерности при лечении распространенного рака простаты.EXAMPLE 7. Prevention of the claimed method of occurrence (development) of hormone refractory in the treatment of advanced prostate cancer.

У пациента, 59 лет при пальцевом исследовании простаты при профилактическом осмотре обнаружена злокачественная опухоль простаты, исследование биоптата по Gealson 7 (3+4). При томографии выявлена опухоль, распространяющаяся на стенки малого таза, поражение подвздошных лимфатических узлов, а также 2 метастаза в печени (T4N1M1). Уровень сывороточного ПСА 310 нг/мл. Больному был назначен агонист ЛГРГ лейпролид (люкрин-депо) 1 раз в 4 нед по 3,75 мг и бикалутамид (Касодекс) 50 мг/сут. Через месяц после лечения уровень сывороточного ПСА составлял 1,2 нг/мл, а через 2 месяца - 0,2 нг/мл. При контроле через 4 месяца выявлена частичная регрессия первичного и вторичных очагов, новых очагов обнаружено не было, уровень сывороточного ПСА составлял 0,2 нг/мл.In a 59-year-old patient, a digital examination of the prostate revealed a malignant tumor of the prostate during a routine examination, a biopsy study according to Gealson 7 (3 + 4). The tomography revealed a tumor spreading to the walls of the pelvis, lesion of the iliac lymph nodes, as well as 2 liver metastases (T4N1M1). The serum PSA level is 310 ng / ml. The patient was prescribed an LHRH agonist leuprolide (Lucrin Depot) once every 4 weeks for 3.75 mg and bicalutamide (Casodex) 50 mg / day. One month after treatment, the level of serum PSA was 1.2 ng / ml, and after 2 months, 0.2 ng / ml. In the control after 4 months, a partial regression of the primary and secondary lesions was revealed, no new lesions were found, the level of serum PSA was 0.2 ng / ml.

На этом фоне больному была назначена терапия заявленным способом: в дополнение к препаратам гормонотерапии (лейпролиду и бикалутамиду) больной стал получать перорально N-метилглюкаминовую соль СМА в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой по 4 таблетки (по 0,15 г) одномоментно в день (=600 мг/день) ежедневно курсами по 3 месяца с двухнедельными перерывами.Against this background, the patient was prescribed therapy by the claimed method: in addition to hormone therapy drugs (leuprolide and bicalutamide), the patient began to receive the NMA methylglucamine salt CMA orally in the form of tablets, enteric coated with 4 tablets (0.15 g each) at a time ( = 600 mg / day) daily for 3 months with two-week breaks.

Через 12 месяцев после начала гормонотерапии ПСА оставался на уровне 0,2 нг/мл. На протяжении последующих 4 лет пациент обследовался на предмет размеров существующих очагов, возможного появления новых очагов и уровня ПСА. Несмотря на то, что у таких пациентов даже при комбинированной максимальной андрогенной блокаде происходит дальнейшая прогрессия не позднее 24-36 месяцев (то есть возникает гормонорефрактерность) в течение этих 4 лет у пациента не возникло гормонорефрактерной формы рака простаты. Таким образом, лечение рака простаты заявленным способом тормозит развитие гормонорефрактерности.12 months after the start of hormone therapy, PSA remained at 0.2 ng / ml. Over the next 4 years, the patient was examined for the size of existing lesions, the possible emergence of new lesions and PSA levels. Despite the fact that in such patients, even with combined maximum androgen blockade, further progression occurs no later than 24-36 months (i.e., hormone refractory), during these 4 years the patient did not develop a hormone-refractory form of prostate cancer. Thus, the treatment of prostate cancer by the claimed method inhibits the development of hormone refractory.

ПРИМЕР 8. Профилактика заявленным способом рецидива рака простаты.EXAMPLE 8. Prevention of the claimed method of recurrence of prostate cancer.

У пациента П, 69 лет 5 лет назад был диагностирован рак простаты (на основании пальцевого исследования простаты, биопсии и томографического исследования органов малого таза). Балл по Gleason 8, ПСА перед оперативным вмешательством 45 нг/мл, отдаленные и регионарные метастазы отсутствуют, объем простаты 45 см³. Пациенту была выполнена радикальная простатэктомия с диссекцией лимфоузлов малого таза. При гистологическом исследовании операционного материала обнаружено поражение лимфоузлов. Послеоперационный урвень ПСА составил 0,1 нг/мл.Patient P, 69 years old, was diagnosed with prostate cancer 5 years ago (based on a digital examination of the prostate, biopsy, and tomographic examination of the pelvic organs). Gleason score 8, PSA before surgery 45 ng / ml, distant and regional metastases absent, prostate volume 45 cm ³ . The patient underwent radical prostatectomy with dissection of the pelvic lymph nodes. A histological examination of the surgical material revealed lesions of the lymph nodes. Postoperative urine PSA was 0.1 ng / ml.

После операции для уменьшения риска возникновения рецидива рака простаты больному была назначена профилактика рецидива рака простаты заявленным способом: антиандроген флутамид (750 мг в день перорально, разделенные на три приема) и натриевая соль СМА (12,5% стерильный раствор для инъекций по 4 мл 2 раза в неделю).After the operation, in order to reduce the risk of recurrence of prostate cancer, the patient was prescribed prevention of recurrence of prostate cancer by the claimed method: antiandrogen flutamide (750 mg per day orally, divided into three doses) and sodium salt of SMA (12.5% sterile injection for 4 ml 2 once a week).

В течение последующего времени (5 лет) сывороточный ПСА оставался на неопределяемом уровне, признаков рецидива опухоли не наблюдается. Таким образом, заявленный способ является высокоэффективным для профилактики рецидива рака простаты.Over the next period (5 years), serum PSA remained at an undetectable level; no signs of tumor recurrence were observed. Thus, the claimed method is highly effective for the prevention of recurrence of prostate cancer.

ПРИМЕР 9. Повышение чувствительности рака простаты к гормонотерапии «второй линии».EXAMPLE 9. Increasing the sensitivity of prostate cancer to second-line hormone therapy.

У пациента 53 лет обнаружено повышение сывороточного ПСА до 5,5 нг/мл, хотя 2 года до этого уровень ПСА был 2,0 нг/мл. Ректальное исследование показало опухоль стадии T_1С, биопсия выявила балл по Gleason 7 (3+4). Больному была проведение радикальная позадилобковая простатэктомия. Морфологическое исследование операционного материала выявило балл по Gleason 8, распространение опухоли за капсулу железы, без вовлечения в процесс семенных канатиков или лимфоузлов. После операции уровень ПСА снизился до 0,1 нг/мл. Однако через 21 месяц после операции уровень ПСА увеличился до 0,2 нг/мл, что было подтверждено определением ПСА месяц спустя. Каких либо других симптомов или признаков местного рецидива или поражения других органов при обследовании не было выявлено.In a 53-year-old patient, an increase in serum PSA to 5.5 ng / ml was detected, although 2 years earlier the PSA level was 2.0 ng / ml. A rectal examination showed a T _1C stage tumor; a biopsy revealed a score of Gleason 7 (3 + 4). The patient was undergoing radical postpartum prostatectomy. A morphological study of the surgical material revealed a Gleason 8 score, the spread of the tumor per capsule of the gland, without involvement of the spermatic cord or lymph nodes in the process. After surgery, the PSA level decreased to 0.1 ng / ml. However, 21 months after surgery, the PSA level increased to 0.2 ng / ml, which was confirmed by the determination of PSA a month later. There were no other symptoms or signs of local recurrence or damage to other organs during the examination.

Больному был назначен агонист ЛГРГ лейпролид (1 раз в 4 нед по 3,25 мг) и через 2 месяца после этого уровень ПСА снизился до неопределяемых значений, однако возникли побочные эффекты в виде рвоты и приливов. Кроме того, при денситометрии костей были выявлены признаки остеопороза.The patient was prescribed an LHRH agonist leuprolide (once every 4 weeks at 3.25 mg) and 2 months after this, the PSA level decreased to undetectable values, however, side effects in the form of vomiting and hot flashes arose. In addition, bone densitometry revealed signs of osteoporosis.

В связи с этим больной был переведен на режим интерметтирующей андрогенной блокады (лейпролид раз в 4 нед по 7,5 мг и ципротерона ацетат 200 мг/день) с дополнительным приемом витамина Д3 и препаратов кальция. Приливы уменьшились, уровень ПСА не увеличивался. На 60 году жизни, несмотря на проводимую терапию уровень ПСА в сыворотке вновь начал увеличиваться с 0,1 нг/мл до 0,5 нг/мл в течение 6 месяцев. Уровень тестостерона находился на посткастрационном уровне (менее 50 нг/мл). Компьютерное томографическое исследование костей скелета, живота, легких, большого и малого таза не выявило наличия метастазов. Еще через 2 месяца уровень ПСА достиг 2,5 нг/мл. Прекращение применения антиандрогена не привело к снижению ПСА.In this regard, the patient was transferred to the regimen of intermittent androgen blockade (leuprolide once every 4 weeks at 7.5 mg and cyproterone acetate 200 mg / day) with an additional intake of vitamin D3 and calcium preparations. Tides decreased, PSA levels did not increase. At the age of 60, despite the therapy, the serum PSA level again began to increase from 0.1 ng / ml to 0.5 ng / ml within 6 months. Testosterone levels were at the post-castration level (less than 50 ng / ml). Computed tomographic examination of the bones of the skeleton, abdomen, lungs, large and small pelvis did not reveal the presence of metastases. After another 2 months, the PSA level reached 2.5 ng / ml. Discontinuation of antiandrogen did not reduce PSA.

Пациенту была назначена гормональная терапия «второй линии» - кетоконазол и гидрокортизон. Уровень ПСА уменьшился незначительно (с 100 нг/мл до 80 нг/мл в течение 6 месяцев) и снова начал расти (до 220 нг/мл через 2 месяца терапии).The patient was prescribed “second line” hormone therapy - ketoconazole and hydrocortisone. PSA levels decreased slightly (from 100 ng / ml to 80 ng / ml over 6 months) and began to rise again (up to 220 ng / ml after 2 months of therapy).

Пациенту было предложена системная химиотерапия, включающая доцетаксел, от которой пациент отказался. С согласия пациента ему было назначено лечение заявленным способом. Для этого был продолжен прием кетоконазола и гидрокортизона в тех же дозах с внутривенным введением стерильного 10% раствора для инъекций эглюминовой соли СМА по 250 мг через день в течение 1 месяца с дальнейшим пероральным приемом капсулированной мелкокристаллической СМА (по 600 мг 2 раза в неделю).The patient was offered systemic chemotherapy, including docetaxel, which the patient refused. With the consent of the patient, he was prescribed treatment by the claimed method. For this, the administration of ketoconazole and hydrocortisone in the same doses was continued with the intravenous administration of a sterile 10% solution for injection of CMA egglumine salt, 250 mg every other day for 1 month, followed by oral administration of the encapsulated small-crystalline CMA (600 mg twice a week).

На фоне такого лечения в течение 4 месяце уровень ПСА снизился до 10 нг/мл. В течение последующих измерений ПСА с 4-месячным интервалом происходило его дальнейшее уменьшение. Таким образом, заявленный способ эффективно увеличивает чувствительность рака простаты к гормонотерапии «второй линии».Against the background of such treatment, the PSA level decreased to 10 ng / ml for 4 months. During subsequent PSA measurements, a further decrease occurred at a 4-month interval. Thus, the claimed method effectively increases the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy "second line".

ПРИМЕР 10. Лечение заявленным способом распространенного метастатического рака простаты.EXAMPLE 10. Treatment by the claimed method of advanced metastatic prostate cancer.

Пациенты (10 человек) с распространенным метастатическим раком простаты (преимущественно в кости) с исчерпанными методами гормонального лечения, в том числе гормонотерапии «второй линии». Пациенты случайным образом распределялись в две группы. Все пациенты получили 21-дневный курс (3 семидневных цикла) химиогормонотерапии.Patients (10 people) with advanced metastatic prostate cancer (mainly in the bone) with exhausted methods of hormonal treatment, including second-line hormone therapy. Patients were randomly divided into two groups. All patients received a 21-day course (3 seven-day cycles) of chemo-hormone therapy.

Каждый недельный цикл состоял из внутривенного введения доцетаксела (Таксотер, Авентис Фарма) в дозе 70 мг/кг веса тела на второй день цикла; перорально 10 мг/кг/день (280 мг капсулы) эстрамустина (Эстрацит, Фармация энд Апджон) ежедневно в первые пять дней цикла, внутривенно гидрокортизон (Гидрокотизон, Гедеон Рихтер) дважды в день по 20 мг на протяжении всего цикла и перорально дексаметазон по 7,5 мг (КРКА, Словения) дважды в день в первый день цикла.Each weekly cycle consisted of an intravenous administration of docetaxel (Taxotere, Aventis Pharma) at a dose of 70 mg / kg body weight on the second day of the cycle; orally 10 mg / kg / day (280 mg capsules) of estramustine (Estracit, Pharmacy and Upjon) daily in the first five days of the cycle, intravenous hydrocortisone (Hydrocotisone, Gideon Richter) twice a day for 20 mg throughout the cycle and orally dexamethasone 7 , 5 mg (Krka, Slovenia) twice a day on the first day of the cycle.

Одна половина пациентов (1-ая группа) получала, кроме того, ежедневные внутривенные инъекции по 2 мл стерильного 12,5% раствора натриевой соли СМА внутривенно (250 мг) (Неовир, Фармсинтез, Россия). Вторая половина пациентов получала коме химиогормонотерапии интерферон бета-1а (Авонекс, Биоген Б.В., Нидерланды) в дозе 3 млн ME ежедневно подкожно.One half of the patients (group 1) received, in addition, daily intravenous injections of 2 ml of a sterile 12.5% solution of CMA sodium salt intravenously (250 mg) (Neovir, Farmsintez, Russia). The second half of the patients received interferon beta-1a chemo-hormone therapy coma (Avonex, Biogen B.V., Netherlands) at a dose of 3 million ME daily subcutaneously.

По окончании курса химиогормонотерапии прогрессирование не отмечено у ни у одного пациента 1 группы (0%), а во 2 группе - у 2 пациентов (40%); стабилизация отмечена у 1 пациентов группы 1 (20%) и 2 пациентов 2 группы (40%); частичная регрессия отмечена у 4 пациентов 1 группы (80%) и у 1 пациентов (20%) 2 группы.At the end of chemo-hormone therapy, progression was not observed in any patient of group 1 (0%), and in group 2 - in 2 patients (40%); stabilization was observed in 1 patients of group 1 (20%) and 2 patients of group 2 (40%); partial regression was observed in 4 patients of the 1st group (80%) and in 1 patients (20%) of the 2nd group.

Снижение ПСА более чем на 50% от исходного уровня отмечено у 4 пациентов группы 1 (80%) и у 2 пациентов группы 2. При этом у половины пациентов группы 2 развились побочные эффекты, связанные с введением интерферона: повышение температуры тела, сыпь. Такие эффекты не наблюдались в группе пациентов, получавших заявляемое лекарственное средство. Таким образом, натриевая соль СМА высокоэффективна при химиогормонотерапии распространенного рака простаты, при этом более эффективна, чем интерферон бета-1а, и имеет меньшие побочные эффекты.A decrease in PSA by more than 50% from the initial level was observed in 4 patients of group 1 (80%) and in 2 patients of group 2. Moreover, half of the patients in group 2 developed side effects associated with the introduction of interferon: fever, rash. Such effects were not observed in the group of patients receiving the claimed drug. Thus, the sodium salt of SMA is highly effective in chemo-hormone therapy of advanced prostate cancer, while it is more effective than interferon beta-1a and has fewer side effects.

Claims

1. The use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters as a means for inducing or enhancing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy.

2. The use according to claim 1 in combination with antiandrogen hormone therapy to increase its effectiveness.

3. The use according to claim 1, characterized in that the salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid are selected from the group comprising sodium, meglumine, egglumine salts, and a salt with 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl ) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D) -glucofuranose, and the 9-oxoacridine-10-acetic acid ester is ethyl ester.

4. A tool for inducing or enhancing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy, used as a single dose containing from 0.5 to 100 mg / kg body weight of 9-oxoacridine-10-acetic acid, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof .

5. A tool for overcoming hormone refractory in prostate cancer, used in a single dose containing from 0.5 to 100 mg / kg of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salt or its ester.

6. The tool according to claim 4 or 5, characterized in that the salt of 9-oxoacridine-10-acetic acid is selected from the group comprising sodium, meglumine, egglumine salts, and a salt with 3-O- (N, N-dimethylamino-n -propyl) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose, and the 9-oxoacridine-10-acetic acid ester is ethyl ester.

7. A combination for the treatment of prostate cancer and the prevention of its recurrence, comprising an effective amount of 9-oxoacridine-10-acetic acid, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and at least one androgen reducing agent.

8. The combination according to claim 7, characterized in that the salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid are selected from the group comprising sodium, meglumine, egglumine salt, and the salt 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose, and the 9-oxoacridine-10-acetic acid ester is ethyl ester.

9. The combination according to claim 7, characterized in that the androgen reducing agent is selected from the group consisting of simple or steroidal antiandrogens, steroid synthesis inhibitors, androgen synthesis inhibitors, 5-alpha reductase inhibitors, glucocorticoids, estrogens, agonists (analogues) luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) and LHRH antagonists.

10. A method of treating prostate cancer in which an effective amount of 9-oxoacridine-10-acetic acid, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof is administered to a patient in need thereof, and a hormone therapy is performed to reduce the effect of androgens.

11. The method according to claim 10, characterized in that the salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid are selected from the group comprising sodium, meglumine, egglumine salt and salt with 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose, and the 9-oxoacridine-10-acetic acid ester is ethyl ester.

12. The method according to claim 10, characterized in that the hormone therapy aimed at reducing the action of androgens is an orchiectomy.

13. The method according to claim 10, characterized in that the hormone therapeutic effect aimed at reducing the action of androgens is the introduction of one or more than one agent selected from the group comprising simple or steroidal antiandrogens, steroid synthesis inhibitors, androgen synthesis inhibitors, inhibitors 5-alpha-reductases, glucocorticoids, estrogens, agonists (analogues) of the releasing hormone luteinizing hormone (LHRH) and LHRH antagonists.

14. The method according to item 13, wherein the 5-alpha reductase inhibitor is finasteride or creeping palm fruit extract (Serenoa Repens).

15. The method according to claim 10, characterized in that the hormone therapy is a maximum androgen blockade.

16. The method according to claim 10, characterized in that the hormone therapeutic effect is an intermittent (intermetting) androgen blockade.

17. The method according to claim 10, characterized in that in addition to the patient’s body, one or more chemotherapeutic agents are administered.

18. The method according to claim 10, characterized in that 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salt or its ester is administered before the start of hormone therapy.

19. The method according to claim 10, characterized in that 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salt or its ester is administered simultaneously with hormone therapy.

20. The method according to claim 10, characterized in that the introduction of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its salt or its ester begins before the start of hormone therapy and continues during hormone therapy.

21. A method for the prevention of recurrence of prostate cancer, in which an effective amount of a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salt and its ester is administered to a patient in need thereof, and hormone therapy directed to decreased action of androgens.

22. The method according to item 21, wherein the salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid are selected from the group consisting of sodium, meglumine, egglumine salt and salt 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) - 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose, and the 9-oxoacridine-10-acetic acid ester is ethyl ester.

23. The method according to item 21, wherein the hormone therapeutic effect aimed at reducing the effect of androgens is the introduction of one or more agents selected from the group comprising simple or steroidal antiandrogens, steroid synthesis inhibitors, androgen synthesis inhibitors, inhibitors 5-alpha-reductases, glucocorticoids, estrogens, agonists (analogues) of the releasing hormone luteinizing hormone (LHRH) and antagonists.

24. The method according to claim 20, wherein the 5-alpha reductase inhibitor is finasteride or creeping palm fruit extract (Serenoa Repens).

25. A method of inducing or enhancing the sensitivity of prostate cancer to hormone therapy aimed at decreasing the action of androgens, wherein an effective amount of a compound selected from the group consisting of 9-oxoacridine-10-acetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and its esters is administered.

26. The method according A.25, characterized in that the salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid are selected from the group consisting of sodium, meglumine, egglumine salt and salt with 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose, and the 9-oxoacridine-10-acetic acid ester is ethyl ester.