RU2324478C2 - Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин - Google Patents
Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2324478C2 RU2324478C2 RU2006122738/15A RU2006122738A RU2324478C2 RU 2324478 C2 RU2324478 C2 RU 2324478C2 RU 2006122738/15 A RU2006122738/15 A RU 2006122738/15A RU 2006122738 A RU2006122738 A RU 2006122738A RU 2324478 C2 RU2324478 C2 RU 2324478C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diamine
- hydrophobic
- polyguanidine
- hmda
- bapdda
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003139 biocide Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NYNKJVPRTLBJNQ-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-dodecylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(CCCN)CCCN NYNKJVPRTLBJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 25
- -1 dibutyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- GLRGDPDTBLJQJD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propoxybutoxy)propane-1,1-diamine Chemical compound CCCOCCCCOCCC(N)N GLRGDPDTBLJQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- YOOSAIJKYCBPFW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropoxy)butoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCCCOCCCN YOOSAIJKYCBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100021792 Gamma-sarcoglycan Human genes 0.000 description 12
- 101000616435 Homo sapiens Gamma-sarcoglycan Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 7
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 6
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEBYTHDTHQQJMC-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C2C3C1=CCC23 Chemical compound CC(C1)C2C3C1=CCC23 IEBYTHDTHQQJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical group CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical group CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FHYNZKLNCPUNEU-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]oxolan-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)OCC1CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FHYNZKLNCPUNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical class [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004656 dimethylamines Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- SGNLZDSZLBOVGT-UHFFFAOYSA-N (n'-benzylcarbamimidoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C(=N)NCC1=CC=CC=C1 SGNLZDSZLBOVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMBEBOHGREEOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylguanidine Chemical compound CCNC(=N)NCC MCMBEBOHGREEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химической технологии. Способ включает поликонденсацию α,ω-диамина с солью гуанидина. Используют гидрофобный α,ω-диамин в смеси с гексаметилендиамином или в смеси с 4,9-диоксадодекадиамином H2N-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2 при следующих соотношениях, мас.%: гидрофобный α,ω-диамин - 16-60, гексаметилендиамин или 4,9-диоксадодекандиамин - 84-40, причем в качестве гидрофобного α,ω-диамина используют 1,10-декаметилендиамин H2N-(CH2)10-NH2 или 1,12-додекаметилендиамин (H2N-(CH2)12-NH2 или N,N-бис-(3-аминопропил)додециламин
Биоцидный полигуанидин получают указанным способом. Он обладает гидрофильно-гидрофобными свойствами и представлен следующей формулой:
где n=30-50;
R1 и R2 = H, CH3, C2H5, C4H9, C8H17, CH2C6H5.
Изобретение позволяет получать растворимые в воде продукты. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области химической технологии, а именно к способу получения антисептического средства - полигуанидина, который может быть использован в качестве дезинфекционного средства широкого спектра действия в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве.
Известен способ получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, включающий поликонденсацию гексаметилендиамина с гуанидингидрохлоридом при температуре 150-160°С в течение 10-15 час (Химическая промышленность, 1984 г., №2, с.82). Получают растворимый в воде биоцидный полимер полигексаметиленгуанидин (ПГМГ) со следующей структурной формулой повторяющегося звена:
Известен способ получения поли-4,9-диоксадодекангуанидина поликонденсацией 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина с гуанидин-гидрохлоридом (Пат. РФ №2137785, кл. С08G 73/00). Образуется растворимый в воде биоцидный полимер полидиоксадодекан гуанидингидрохлорид (ПДОДДГ) со структурной формулой повторяющегося звена:
Биоцидные свойства ПГМГ и ПДОДДГ и их растворимость в воде обусловлены наличием в повторяющихся звеньях их макромолекул гидрофильной физиологически активной гуанидиновой группировки. Наличие в макромолекуле гидрофобной углеводородной цепочки облегчает проникновение антисептика внутрь микробной клетки.
ПГМГ и ПДОДДГ используют в качестве дезинфицирующих средств, так как их разбавленные растворы быстро и эффективно подавляет широкий спектр грамотрицательных и грамположительных бактерий, грибов и плесеней.
Недостатком полигуанидинов является недостаточная активность для противотуберкулезной дезобработки: биоцидный эффект в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) достигается только после 5 часового воздействия 4% раствора препарата, что не приемлемо в дезинфекционной практике. Низкая активность известных полигуанидинов в отношении туберкулезной инфекции объясняется неоптимальной величиной гидрофильно-гидрофобного баланса молекулы полимера. Дело в том, что МБТ (и другие микобактерий - возбудители проказы, азотфиксирующие бактерии) имеют гидрофобную липидно-восковую оболочку (кислоты с С30-радикалом), через которую сильно затруднен проникновение внутрь клетки гидрофильных антисептиков, в том числе полигуанидинов.
Для повышения эффективности полигуанидинов в отношении МБТ необходимо усиливать их гидрофобные свойства, вводя в молекулу углеводородные заместители. Однако при этом существует вероятность понижения их активности в отношении других микроорганизмов, имеющих менее гидрофобную клеточную оболочку; в предельном случае полимер может потерять растворимость в воде.
Наиболее близким к предлагаемому способу является дезинфицирующее средство при туберкулезе, представляющее собой водный раствор полигуанидина, который получают поликонденсацией гексаметилендиамина или 4,9-диоксидодекан-1,12-диамина с гуанидингидрохлоридом в присутствии высших моноаминов (октадециламина, бензиламина) /Пат. РФ №2176523, кл. A61L 2/16, 2000 г./. В случае бензиламина реакция поликонденсации протекает по схеме:
Модифицированные высшими моноаминами полигуанидины подавляют МБТ в течение 10-15 мин при концентрации раствора 1%; в отношении прочих микроорганизмов их активность близка к ПГМГ.
Недостатком такого способа регулирования гидрофильно-гидрофобного баланса полиалкиленгуанидинов является тот факт, что в процессе поликонденсации высшие моноамины обрывают полимерные цепи, что приводит к резкому снижению молекулярной массы полимера. Так, введение 10 мол.% высшего моноамина в полимеризационную смесь снижает степень полимеризации полиалкиленгуанидина с n=30-50 до n≤10, а введение 90 мол.% высшего моноамина снижает степень полимеризации до n≤5.
Техническая задача данного изобретения заключается в получении растворимых в воде полиалкилен- и полиоксиалкиленгуанидинов с оптимальным гидрофильно-гидрофобным балансом макромолекулы, эффективно подавляющих как микобактерии с гидрофобной липидно-восковой оболочкой, так и другие болезнетворные бактерии.
Техническая задача решается тем, что в способе получения биоцидного полигуанидина, включающем поликонденсацию α,ω-диамина с солью гуанидина, используют гидрофобный α,ω-диамин в смеси с гексаметилендиамином или в смеси с 4,9-диоксадодекадиамином Н2N-(СН2)3-O-(СН2)4-O-(СН2)3-NH2 при следующих соотношениях, мас.%:
| гидрофобный α,ω- диамин | 16-60 |
| гексаметиледиамин или | |
| 4,9-диоксадодекандиамин | 84-40, |
причем в качестве гидрофобного α,ω-диамина используют 1,10-декаметилендиамин H2N-(CH2)10-NH2 или 1,12-додекаметилендиамин (H2N-(CH2)12-NH2 или N,N-бис-(3-аминопропил) додециламин
В качестве гидрофобных заместителей в гуанидингидрохлориде используют диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензил-радикалы.
Биоцидный полигуанидин, полученный вышеуказанным способом, обладает гидрофильно-гидрофобными свойствами со следующей формулой:
где n=30-50;
R1 и R2=Н, СН3, С2Н5, С4Н9, C8H17, СН2С6Н5.
При таком подходе гидрофобный α,ω-диамин встраивается в полимерную цепь полиалкиленгуанидина или полиоксиалкиленгуанидина, усиливая гидрофобные свойства полимера, но, в отличие от прототипа, не снижает степень его полимеризации.
Реакция протекает по схеме:
где n=30-50;
R1 и R2=H, СН3, С2Н5, С4Н9, C8H17, СН2С6Н5
В качестве гидрофильных α,ω-диамина и α,ω-диаминоэфира используют гексаметилендиамин (ГМДА) H2N-(CH2)6-NH2 и 4,9-диоксадодекандиамин (ДОДДА) H2N-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2.
В качестве гидрофобных α,ω-диаминов используют 1,10-декаметилендиамин (ДМДА) H2N-(CH2)10-NH2, 1,12-додекаметилендиамин (ДДМДА) H2N-(CH2)12-NH2 и N,N-бис-(3-аминопропил)додециламин (БАЛДДА)
БАПДДА известен в качестве антисептического препарата, в том числе средства для борьбы с туберкулезной инфекцией. В молекуле БАПДДА, помимо шести СН2-групп в основной цепи (как в ГМДА), имеется гидрофильная третично-аминная группировка и при ней в боковой цепи гидрофобный додецильный заместитель, который является специфическим антимикробным заместителем и при введении в различные химические соединения (в том числе анионообменные смолы) придает им антимикробные свойства.
В качестве соли гуанидина используют гуанидингидрохлорид (ГГХ) или замещенный ГГХ, содержащий следующие заместители: диметил-, диэтил-, бутил-, октил- и бензил- гуанидингидрохлорид.
В качестве критерия для оценки биоцидных свойств полигуанидинов используют их минимальную подавляющую концентрацию (МПК) относительно (P.aerug.) (бактерия с гидрофильной оболочкой) и их активность в отношении МБТ (микобактерия с гидрофобной оболочкой).
Синтез модифицированных полигуанидинов осуществляют по общей методике термической поликонденсации соли гуанидина с α,ω-диамином или α,ω-диаминоэфиром с некоторыми вариациями температуры и продолжительности процесса, которые связаны с более высокой реакционной способностью аминоэфиров и полиаминов по сравнению с алкиламинами.
Некоторые из полученных полигуанидинхлоридов переводят в форму полиоснования, а затем фосфата. Для этого их последовательно обрабатывают спиртовым раствором NaOH и концентрированной фосфорной кислотой.
Полученные соединения испытывают по общей методике (Методы испытания дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности. Москва, 1998 г.) на стандартном штамме синегнойной палочки (P.aerug.) и на антитуберкулезную активность in vitro на сапрофитном штамме МБТ Micobacterium M-5 и Micobacterium terrae. Для проверки эффективности обеззараживания препаратом по истечении определенного времени делают контрольные смывы с поверхности. Для культивирования МБТ используют картофельно-глицериновый агар и среду Петраньяни. Для исключения статического действия в опытах используют нейтрализаторы: твин 80, сапонин, цистеин и гистидин. Критерием полного 99,9-100% обеззараживания поверхностей служат посевы с объектов, обработанных водопроводной водой.
В табл.1 приведена антимикробная активность в отношении P.aerug. гомо- и сополимеров, полученных при поликонденсации смеси гидрофильных ГМДА или ДОДДА с гидрофобными ДМДА, ДДМДА и БАПДДА (в качестве гуанидинового мономера использован незамещенный ГТХ). В этом случае регулирование гидрофильно-гидрофобного баланса макромолекулы полигуанидина осуществляют изменением длины или строения углеводородного радикала в α,ω-диамине.
При содержании в поликонденсирующейся смеси 16-60 мас.% ДМДА или ДДМДА и 84-40 мас.% ГМДА (примеры 1-7, 10) получают хорошо растворимые в воде сополимеры, обладающие широким спектром антимикробной активности: для подавления МБТ в течение 10-20 минут требуется 0,5% раствор сополимера. В отношении P.aerug. активность заявленных сополимеров выше, чем у прототипа (МПК в 2-15 раз меньше). Наибольшую антибактериальную активность в отношении P.aerug. проявляют сополимеры, содержащие 22-30% ДДМДА (примеры 4-6). В повторяющихся звеньях таких сополимеров на одну гидрофильную гуанидиновую группировку приходится ~7 гидрофобных -СН2-групп, что обеспечивает оптимальный гидрофильно-гидрофобный баланс макромолекулы.
В отличие от этого гомополимеры ДМДА и ДДМДА, содержащие в повторяющемся звене соответственно 10 и 12 групп -СН2-, не растворяются в воде, поэтому не могут служить в качестве дезинфекционных средств (запредельные примеры 9* и 11*); это же относится и к сополимеру, содержащему более 60% ДДМДА (запредельный пример 8*).
В табл.1 (примеры 12-18) показано, что низкими значениями МПК в отношении P.aerug. обладают сополимеры, полученные поликонденсацией смеси гидрофильных α,ω-диамина или α,ω-диаминоэфира с гидрофобным БАПДДА (примеры 12-18). Гомополимер БАПДДА, а также его сополимеры с ГМДА и ДОДДА, содержащие 13-72 мас.% БАПДДА, хорошо растворимы в воде и биоцидны: 0,25% раствор БАПДДА в течение 10 минут подавляет МБТ; для подавления P.aerug. достаточна концентрация 0,012-0,003%, что в 10-30 раз меньше по сравнению с прототипом и в 2-8 раз меньше по сравнению с аналогом. Получение сополимеров на основе БАПДДА и α,ω-диамина или диаминоэфира позволяет экономить дорогой и опасный в обращении БАПДДА.
Следует отметить, что БАПДДА («лонзабак») используется за рубежом в качестве антисептического препарата, в том числе и против туберкулезной инфекции. Однако этот препарат имеет высокую стоимость, и, самое главное, весьма опасен в обращении, высоко токсичен для гидробионтов, неустойчив при хранении. Большинство отрицательных свойств препарата обусловлено присутствием в его молекуле трех не протонированных аминогруппировок, придающих сильно щелочную реакцию и, как следствие, едкость, поражение кожи, глаз, слизистых оболочек, а также карбонизация при контакте с воздухом с образованием твердой белой соли.
Аналогичными свойствами обладают и другие использованные в работе α,ω-диамины - ГМДА, ДОДДА, ДМДА и в меньшей степени ДДМДА. Три из указанных диаминов являются кристаллическими веществами и одно (ДОДДА) - жидким. Наиболее летучий ГМДА (температура кипения - 190°С, температура плавления - 45°С) является и наиболее опасным. Жидкий ДОДДА также карбонизируется в заметной степени при контакте с воздухом. Высококипящие и сравнительно высокоплавкие ДМДА И ДДМДА наиболее стабильны и безопасны в обращении.
В табл.2 приведена антимикробная активность и растворимость в воде полиалкилен- и полиоксиалкиленгуанидинов, полученных при поликонденсации ГМДА или ДОДДА с замещенными производными ГГХ. В этом случае регулирование гидрофильно-гидрофобного баланса макромолекулы полигуанидина осуществляют варьированием гидрофобных свойств гуанидинового мономера.
Гидрофобные производные ГГХ получают, замещая в его молекуле один или два атома водорода на углеводородный радикал. Для этого хлориды диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензиламина сплавляют с дициандиамидом при 150-200°С. Реакция протекает по схеме:
Хлориды замещенных гуанидинов представляют собой твердые, не летучие, гигроскопичные соли, напоминающие по свойствам незамещенный ГГХ.
Из табл.2 видно, что наибольшей антимикробной активностью обладают полимеры на основе диметил- и диэтилгуанидина (примеры 21-23). При использовании дибутил- и октил- ГГХ получены полигуанидины с ограниченной растворимостью в воде (запредельные примеры 20* и 24*).
Полученные гомо- и сополимеры нейтральны, нелетучи и значительно менее гигроскопичны, чем соли низкомолекулярных гуанидинов. Кожная токсичность их чрезвычайно низка (IV класс опасности).
Благодаря оптимальному гидрофильно-гидрофобному балансу макромолекулы водные растворы полученных полимеров и сополимеров могут быть использованы в качестве дезинфицирующих средств для борьбы с широким спектром болезнетворных микроорганизмов, включая микобактерии туберкулеза.
Пример 1. Поликонденсация смеси ГМДА/ДДМДА состава 84:16 мас.% с ГТХ.
В стеклянном стаканчике с механической мешалкой, пропущенной через перевернутую стеклянную воронку, покрывающую верхний обрез стакана, нагревают на силиконовой бане смесь, состоящую из 2 г ДДМДА, 10,5 г ГМДА и 9,6 г ГГХ. Температуру бани поддерживают 120°С в течение 1 часа, затем 3 часа при 150°С и 1 часа при 180°С. При этом выделение аммиака заканчивается, и расплав полученного полимера выливают в фарфоровую чашку для охлаждения. Примеры 2-9. Поликонденсация смесей ГМДА /ДДМДА состава от 82:18 до 37:63 мас.% (или ДДМДА) с ГГХ.
По указанной в примере 1 методике сплавляют следующие смеси ГГХ, ГМДА и ДДМДА:
| Пример № | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| ГГХ, г | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| ГМДА, г | 10,3 | 10,15 | 10,0 | 9,6 | 5,8 | 9,3 | 8,7 | - |
| ДДМДА, г | 2,2 | 2,5 | 2,8 | 3,4 | 10,0 | 4,0 | 5,0 | 20,0 |
Гомополимер ДДМДА, полученный по примеру 9, нерастворим в воде, но растворим в растворе HCl с рН=3. Сополимер ГМДА с ДДМДА, полученный по примеру 8, ограниченно растворим в воде, лучше растворяется в растворе HCl с рН 5.
Для превращения хлорида в фосфат порцию 10 г сополимера, полученного по примеру 6, растворяют в 50 мл спирта и добавляют раствор 2 г NaOH в 10 мл спирта, декантируют с осадка NaCl и добавляют по каплям 3,5 мл концентрированной Н3PO4. Осадок фосфата высушивают на воздухе.
Примеры 10-11. Поликонденсация смеси ГМДА /ДМДА состава 40:60 мас.% (или ДМДА) с ГГХ.
По методике, описанной в примере 1, конденсируют смесь 8,5 г ДМДА, 5,8 г ГМДА и 9,6 г ГГХ. Сополимер растворим в воде.
По той же методике конденсируют смесь 17 г ДМДА и 9,6 г ГГХ. Полученный гомополимер ограниченно растворим в воде, лучше - в растворе HCl с рН 5.
Пример 12. Поликонденсация БАПДДА с ГГХ.
В описанном в примере 1 приборе нагревают (100-120-140°С) смесь 6 мл 50% водного раствора БАППДА и 1 г ГГХ. Наблюдают удаление воды и аммиака. Получают твердый стеклообразный слегка окрашенный в желтый цвет, растворимый в воде полимер.
Примеры 13-18. Поликонденсация смесей БАПДДА с ГМДА и ДОДДА, содержащих 13-72 мас.% БАПДДА.
В том же приборе сплавляют смеси ГМДА, БАПДДА и ГГХ следующих составов:
| Пример № | 13 | 14 | 15 |
| ГГХ, г | 2,0 | 10,0 | 18,0 |
| БАПДДА, г*) | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| ГМДА, г | 1,16 | 10,5 | 20,0 |
| *)В расчете на 100% препарат | |||
Для превращения хлорида в фосфат порцию 20 г сополимера, полученного по примеру 15, растворяют в 40 мл спирта, добавляют раствор 4 г NaOH в 10 мл спирта, декантируют с осадка NaCl и добавляют 7,0 мл концентрированной Н3PO4. Осадок фосфата сополимера высушивают на воздухе.
По такой же методике конденсируют смеси ДОДДА, БАПДДА и ГГХ следующих составов:
| Пример № | 16 | 17 | 18 |
| ГГХ, г | 2 | 4 | 10 |
| БАПДДА, г*) | 3 | 3 | 3 |
| ДОДДА, г | 2 | 6 | 18 |
| *) В расчете на 100% препарат | |||
Для превращения хлорида в фосфат порцию 20 г сополимера, полученного по примеру 18 фосфатируют согласно предыдущей методике с использованием 2 г NaOH и 3,5 мл Н3PO4.
Примеры 19-25. Поликонденсация ГМДА и ДОДДА с замещенными ГГХ.
Сначала получают замещенные ГГХ. Для этого в стеклянном стаканчике, описанном в примере 1, сплавляют при 150-200°С порции по 1 молю хлоридов диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензиламина с 0,5 моля дициандиамида (ДЦДА):
| Хлорид моноамина | Диметиламин 81,5 г | Диэтиламин 109,5 г | Дибутиламин 165,5 г | Бензиламин 142,5 г | Октиламин 164,5 г |
| ДЦДА | 42 г | 42 г | 42 г | 42 г | 42 г |
После охлаждения до комнатной температуры расплав гуанидиновых солей закристаллизовывается.
Затем в том же приборе конденсируют смеси, состоящие из 29 г ГМДА и 0,25 моля полученных замещенных ГГХ:
| Пример № | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| α,ω-диамин (диаминоэфир) | ГМДА, 29 г | ГМДА, 29 г | ГМДА, 29 г | ГМДА, 29 г | ДОДД А,29 г | ГМД А, 29 г |
 |
R1=H; 46 г |
R1=H; R2=C8H17 51,6 г |
R1=R2=CH3 31 г |
R1=R2=СН3 15,5 г |
R1=R2-C2H5 38 г |
R1=R2=С4Н9 52 г |
Полученные полимеры при охлаждении до комнатной температуры застывают в стеклообразные, слабо окрашенные смолы. Полимеры, полученные по запредельным примерам 20* и 24*, растворяются только в сильно кислой среде.
| Таблица 1. Антимикробная активность полиалкиленгуанидинов на основе гомополимеров гидрофобных α,ω-диаминов и смеси гидрофобных и гидрофильных α,ω-диаминов (α,ω-диаминоэфира) и ГГХ. |
|||||
| Пример № | α,ω-Диамин (диаминоэфир) | Состав смеси α,ω- ди- амино в М1:М2, мас.% | Растворимость | Минимальная подавляющая концентрация в отношении P.aerug., мг/мл | |
| M1 | М2 | ||||
| Прототип | Полиалкиленгуанидин на основе ГМДА и бензиламина | Р | 0,090 | ||
| Аналог | ГМДА | - | 100 | Р | 0,023 |
| 1 | ГМДА | ДДМДА | 84:16 | Р | 0,049 |
| 2 | ГМДА | ДДМДА | 82:18 | Р | 0,049 |
| 3 | ГМДА | ДДМДА | 80:20 | Р | 0,049 |
| 4 | ГМДА | ДДМДА | 78:22 | Р | 0,022 |
| 5 | ГМДА | ДДМДА | 74:26 | Р | 0,011 |
| 6 | ГМДА | ДДМДА | 70:30 | Р | 0,006 |
| 7 | ГМДА | ДДМДА | 63:37 | Р | 0,049 |
| 8* | ГМДА | ДДМДА | 37:63 | ЧР | - |
| 9* | - | ДДМДА | 100 | HP | - |
| 10 | ГМДА | ДМДА | 40:60 | Р | 0,049 |
| 11* | - | ДМДА | 100 | HP | - |
| 12 | - | БАПДДА | 100 | Р | 0,006 |
| 13 | ГМДА | БАПДДА | 28:72 | Р | - |
| 14 | ГМДА | БАПДДА | 78:22 | Р | 0,003 |
| 15 | ГМДА | БАПДДА | 87:13 | Р | 0,003 |
| 16 | ДОДДА | БАПДДА | 40:60 | Р | 0,006 |
| 17 | ДОДДА | БАПДДА | 67:23 | Р | - |
| 18 | ДОДДА | БАПДДА | 86:14 | Р | 0,012 |
| * - Запредельные примеры: HP - полимер не растворим в воде, ЧР - полимер частично растворим в воде. | |||||
| Таблица 2 Антимикробная активность полигуанидинов на основе ГМДА и ДОДДА и гидрофобизованных производных ГГХ |
|||
| Пример № | R3, R1, R2 в  |
МПК, % P.aemg. | Растворимость в воде |
| 19 |  |
0,090 | Р |
| 20* | R3=(СН2)6; R1=H, R2=C8H17 |
- | ЧР |
| 21 | R3=(СН2)6; R1=R2=СН3 |
0,011 | Р |
| 22 | R3=(СН2)3О(СН2)4O(СН2)3; R1=R2=СН3 |
0,022 | Р |
| 23 | R3=(СН2)6; R1=R2=C2H5 |
0,022 | Р |
| 24* | R3=(СН2)6; R1=R2=C4H9 | - | ЧР |
| * Запредельные примеры: HP - полимер не растворим в воде, ЧР - полимер частично растворим в воде. | |||
Claims (3)
1. Способ получения биоцидного полигуанидина, включающий поликонденсацию α,ω-диамина с солью гуанидина, отличающийся тем, что используют гидрофобный α,ω-диамин в смеси с гексаметилендиамином или в смеси с 4,9-диоксадодекадиамином Н2N-(СН2)3-O-(СН2)4-O-(СН2)3-NH2 при следующих соотношениях, мас.%:
причем в качестве гидрофобного α,ω-диамина используют 1,10-декаметилендиамин H2N-(CH2)10-NH2 или 1,12-додекаметилендиамин (H2N-(CH2)12-NH2 или N,N-бис-(3-аминопропил)додециламин
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидрофобных заместителей в гуанидингидрохлориде используют диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензилрадикалы.
3. Биоцидный полигуанидин, полученный способом по п.1, обладающий гидрофильно-гидрофобными свойствами со следующей формулой
где n=30-50;
R1 и R2 = H, CH3, C2H5, C4H9, C8H17, CH2C6H5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006122738/15A RU2324478C2 (ru) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006122738/15A RU2324478C2 (ru) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006122738A RU2006122738A (ru) | 2008-01-10 |
| RU2324478C2 true RU2324478C2 (ru) | 2008-05-20 |
Family
ID=39019794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006122738/15A RU2324478C2 (ru) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2324478C2 (ru) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011043690A1 (ru) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Tets Viktor Veniaminovich | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин |
| RU2505280C2 (ru) * | 2009-05-18 | 2014-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для орального применения, содержащие соединения полигуанидиния, и способы их получения и применения |
| US10080728B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-09-25 | Viktor Veniaminovich Tets | Hemostatic agent |
| US10299480B2 (en) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Viktor Veniaminovich Tets | Antiviral agent |
| CN110915809A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-27 | 吉林师范大学 | 一种可杀灭布氏杆菌的消毒剂的制备方法 |
| RU2747538C2 (ru) * | 2018-10-30 | 2021-05-06 | Дмитрий Анатольевич Светлов | Биоцидный препарат |
| US11285170B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-03-29 | Viktor Veniaminovich Tets | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof |
| RU2794663C1 (ru) * | 2022-02-15 | 2023-04-24 | Общество с ограниченной ответственностью "Байкалдез" | Способ синтеза новых водорастворимых сополимеров гуанидинового ряда |
-
2006
- 2006-06-27 RU RU2006122738/15A patent/RU2324478C2/ru active
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2505280C2 (ru) * | 2009-05-18 | 2014-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для орального применения, содержащие соединения полигуанидиния, и способы их получения и применения |
| US8758729B2 (en) | 2009-05-18 | 2014-06-24 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions containing polyguanidinium compounds and methods of manufacture and use thereof |
| WO2011043690A1 (ru) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Tets Viktor Veniaminovich | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин |
| US8993712B2 (en) | 2009-10-08 | 2015-03-31 | Viktor Veniaminovich Tets | Method for producing biocidal polyguanidine, and biocidal polyguanidine |
| EP3098253A1 (en) | 2009-10-08 | 2016-11-30 | Tets, Viktor Veniaminovich | Method for producing biocidal polyguanidine and biocidal polyguanidine |
| US10299480B2 (en) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Viktor Veniaminovich Tets | Antiviral agent |
| US10080728B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-09-25 | Viktor Veniaminovich Tets | Hemostatic agent |
| US11285170B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-03-29 | Viktor Veniaminovich Tets | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof |
| RU2747538C2 (ru) * | 2018-10-30 | 2021-05-06 | Дмитрий Анатольевич Светлов | Биоцидный препарат |
| CN110915809A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-27 | 吉林师范大学 | 一种可杀灭布氏杆菌的消毒剂的制备方法 |
| RU2794663C1 (ru) * | 2022-02-15 | 2023-04-24 | Общество с ограниченной ответственностью "Байкалдез" | Способ синтеза новых водорастворимых сополимеров гуанидинового ряда |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006122738A (ru) | 2008-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2324478C2 (ru) | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин | |
| US7001606B2 (en) | Biocidal polymers based on guanidine salts | |
| CN102388905B (zh) | 季铵盐接枝胍盐的杀菌剂及其制备方法 | |
| AT505102B1 (de) | Biozid, insbesondere fungizid wirkendes mittel | |
| WO2002085951A2 (en) | Water soluble, randomly substituted partial n-, partial o-acetylated chitosan, preserving compositions containing chitosan, and processes for making thereof | |
| WO2015069764A1 (en) | Polycationic amphiphiles as antimicrobial agents | |
| JP3657264B2 (ja) | 動物の駆虫剤としてのイオネンポリマー | |
| EP2948496B1 (de) | Neue bioaktive polymere | |
| PL201886B1 (pl) | Zastosowanie N,N-bis(3-aminopropylo)oktyloaminy, środek dezynfekcyjny zawierający tę substancję oraz zastosowanie tego środka | |
| JP2550036B2 (ja) | コンタクトレンズ用液剤組成物 | |
| US9999224B2 (en) | Antimicrobial reverse thermal gel and methods of forming and using same | |
| US20040062744A1 (en) | Bactericidal disinfectant, antibacterial drug, and antibacterial material | |
| RU2317950C1 (ru) | Дезинфицирующее средство | |
| US20050261437A1 (en) | Preparation of crosslinked polymers containing biomass derived materials | |
| RU2272045C1 (ru) | Полидиаллиламины и содержащее их дезинфицирующее средство | |
| CN111246891A (zh) | 用于防治艰难梭菌孢子的消毒剂组合物 | |
| US8778325B2 (en) | Water-soluble and biodegradable antimicrobial agent | |
| Hung et al. | Synthesis of oligoguanidine-Based on polycondensation and compare their Antimicrobial Activities with Chloramine B | |
| RU2330048C2 (ru) | Сополимер солей гексаметиленгуанидина и способ его получения | |
| WO2010087736A1 (ru) | Дезинфицирующее средство и способ его получения |