RU2322256C2

RU2322256C2 - 5-cnac в качестве агента для пероральной доставки фрагментов паратироидного гормона

Info

Publication number: RU2322256C2
Application number: RU2004107899/15A
Authority: RU
Inventors: Мойзе АЗРИА (CH); Мойзе АЗРИА; Саймон Дейвид БЕЙТМАН (US); Саймон Дейвид БЕЙТМАН
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-08-16
Publication date: 2008-04-20
Also published as: ES2333587T3; CY1109661T1; CN1543357A; JP4959917B2; BR0211932A; PL210258B1; US20090264367A1; BRPI0211932B1; NZ531018A; KR20040030120A; ZA200400242B; JP2009242410A; HUP0401441A3; RU2004107899A; JP2005501852A; DE60233803D1; CA2453646C; EP1420827A1; EP1420827B1; ATE443527T1

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтические композиции для лечения или профилактики остеопороза для эффективного перорального введения фрагментов паратироидного гормона (РТН) (1-28)-(1-41). Изобретение также относится к способу перорального введения указанной композиции, а также способу стимуляции образования костной ткани при остеопорозе, способу лечения или профилактики остеопороза и применению 5-CNAC для получения фармацевтической композиции, содержащей фрагменты (1-28)-(1-41) РТН для лечения или профилактики остеопороза. Заявленное изобретение позволяет достичь более высоких концентраций содержания фрагментов (1-28)-(1-41) РТН в плазме крови и сохранить эти концентрации более длительное время. Использование 5-CNAC в составе композиции позволяет вводить фрагменты РТН перорально. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Уровень техники

Область техники

Настоящее изобретение относится к пероральной доставке паратироидного гормона (РТН). Паратироидные гормоны млекопитающих, например человека (hPTH), крупного рогатого скота (bPTH) и свиньи (рРТН), представляют собой одну полипептидную цепь из 84 аминокислотных остатков с мол. массой приблизительно 9500. Более конкретно настоящее изобретение относится к фрагментам РТН, представляющим собой N-концевой фрагмент, содержащий по меньшей мере от 28 аминокислотных остатков (РТН 1-28) вплоть до и включая 41 аминокислотного остатка (РТН 1-41). Более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям для пероральной доставки РТН, включающим фрагменты от РТН (1-28) до РТН (1-41) и N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту (5-CNAC).

Известный уровень техники

При исследовании действия РТН на организм животных и человека с использованием самого РТН, пептидных фрагментов РТН и аналогов РТН была установлена возможность его применения для стимуляции роста и резорбции костной ткани, что вызвало интерес к его применению для лечения остеопороза и связанных с этим дисфункций костной ткани. Однако пероральная доставка РТН в организм млекопитающих оказалась сложной задачей из-за, по меньшей мере частично, недостаточной устойчивости РТН в желудочно-кишечном тракте, а также неспособности РТН беспрепятственно проникать в кровоток через стенки желудочно-кишечного тракта.

В US 5773647 (патент '647) описано 193 соединения-носителя, которые могут применяться для доставки активных агентов, включая РТН. Одним из названных в списке соединений является N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновая кислота (5-CNAC) формулы

В примере 2 патента '647 (столбец 6) описано получение 11 композиций, содержащих различные дозировки, причем некоторые из композиций предназначены для введения в толстую кишку (IC), а некоторые для введения через желудочный зонд (РО), и содержащих паратироидный гормон и носитель, разный в каждой композиции. IC композицию получали при использовании в качестве носителя 5-CNAC. В примере 3 описаны испытания in vivo на самцах крыс Sprague-Dawley при введении растворов, полученных в примере 2. Затем у каждого животного отбирали пробы крови и определяли концентрацию РТН.

Неожиданно было установлено, что 5-CNAC в комбинации с конкретными фрагментами РТН, т.е. фрагментами РТН, включающими по меньшей мере N-концевые фрагменты от РТН (1-28) вплоть до и включая РТН (1-41), при пероральном введении создает неожиданно высокий уровень РТН в крови по сравнению с другими вариантами РТН и другими носителями. При этом наблюдается резкое возрастание С_max РТН в плазме и обеспечивается стимуляция роста костной ткани.

Краткое описание изобретения

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, пригодным для пероральной доставки фрагментов РТН и способам введения таких композиций.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для пероральной доставки терапевтически эффективного количества фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41). Предпочтительно РТН означает паратироидный гормон человека, hPTH.

Другим вариантом изобретения является способ перорального введения эффективной дозы РТН, который включает пероральное введение пациенту, нуждающемуся в РТН, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).

Еще одним вариантом изобретения является способ стимуляции образования новой костной ткани, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в образовании новой костной ткани, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).

Еще одним вариантом изобретения является способ лечения или профилактики остеопороза, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении или профилактике, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).

Еще одним вариантом изобретения является применение 5-CNAC для получения фармацевтической композиции, пригодной для пероральной доставки фрагментов РТН, выбранных из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).

Прочие признаки и преимущества изобретения становятся очевидными из описания изобретения.

Описание изобретения

Фрагменты РТН означают фрагменты любого паратироидного гормона, прежде всего паратироидного гормона млекопитающих, например человека (hPTH), крупного рогатого скота (bPTH) и свиньи (рРТН), и прежде всего hPTH, которые содержат N-концевые фрагменты, содержащие по меньшей мере от 28 (РТН 1-28) вплоть до и включая 41 аминокислотный остаток (РТН 1-41). Конкретно указанные фрагменты включают, без ограничения перечисленным, РТН (1-28), РТН (1-31), РТН (1-34), РТН (1-37), РТН (1-38) и РТН (1-41). Более предпочтителен паратироидный гормон человека (1-34). Указанные фрагменты паратироидного гормона являются коммерческими препаратами, или их можно получить методом рекомбинантных ДНК или пептидным синтезом.

Для целей настоящего изобретения 5-CNAC, т.е. N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту, можно использовать в форме свободной кислоты, ее аналогов, ее мононатриевой или динатриевой солей, сольватов натриевых солей с этанолом и моногидратов натриевых солей или их любых комбинаций. Более предпочтительны свободная кислота, динатриевая соль 5-CNAC и ее моногидрат. N-(5-Хлорсалицилоил)-8-аминокапроновая кислота описана в вышеуказанном патенте '647, содержание которого, таким образом, включено в описание в качестве ссылки. Указанную кислоту можно получить методами, приведенными в описании заявки. Натриевые соли и спиртовые сольваты и их гидраты, а также методы их получения описаны в WO 00/059863.

Динатриевую соль можно получить из этанольного сольвата выпариванием или высушиванием этанольного сольвата известными в данной области методами с образованием безводной динатриевой соли. Высушивание обычно проводят при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 120°С, предпочтительно от приблизительно 85°С до приблизительно 90°С, наиболее предпочтительно при приблизительно 85°C. Стадию высушивания обычно проводят при давлении 26 дюймов рт. столба или выше. Безводная динатриевая соль обычно содержит менее приблизительно 5 мас.% этанола, предпочтительно менее приблизительно 2 мас.% этанола в расчете на общую (100%) массу безводной динатриевой соли.

Динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты можно также получить из суспензии N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты в воде при обработке двумя молярными эквивалентами водного раствора гидроксида натрия, алкоксида натрия или т.п. Пригодные алкоксиды натрия включают, без ограничение перечисленным, метоксид натрия, этоксид натрия и их комбинации.

Еще один способ получения динатриевой соли представляет собой взаимодействие N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты с одним молярным эквивалентом гидроксида натрия с образованием мононатриевой соли и последующее добавление еще одного молярного эквивалента гидроксида натрия с образованием динатриевой соли.

Динатриевую соль можно выделить в виде твердого вещества концентрированием раствора, содержащего динатриевую соль, перегонкой в вакууме до образования густой пасты. Затем эту пасту можно высушить в вакуумном сушильном шкафу с получением динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты в виде твердого вещества. Твердое вещество можно также получить при высушивании водного раствора динатриевой соли в распылительной сушилке.

Как описано в WO 00/059863, этанольные сольваты включают, без ограничения перечисленным, молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов этанола с молекулами или ионами динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты. Обычно этанольный сольват содержит приблизительно одну молекулу или один ион этанола на каждую молекулу динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.

Этанольный сольват динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты можно получить при растворении N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты в этаноле. Обычно 1 г N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты растворяют в объеме от приблизительно 1 мл до приблизительно 50 мл этанола, а в общем случае от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл этанола. Затем этанольный раствор N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты вводят в реакцию с молярным избытком натриевой соли, такой как мононатриевая соль, в расчете на N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту, т.е. на каждый моль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты добавляют более одного моля катионов натрия, с образованием этанольного сольвата. Пригодные мононатриевые соли включают, без ограничения перечисленным, гидроксид натрия, алкоксиды натрия, такие как метоксид натрия и этоксид натрия, и любую их комбинацию. Предпочтительно к этанольному раствору добавляют по меньшей мере приблизительно два молярных эквивалента мононатриевой соли, т.е. на один моль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты приходится по меньшей мере два моля катионов натрия.

Обычно реакцию проводят при температуре кипения смеси или ниже, например при комнатной температуре. Затем этанольный сольват выделяют известными в данной области методами, такими как концентрирование образующейся суспензии перегонкой при атмосферном давлении, охлаждение концентрированной суспензии и отделение твердого вещества фильтрованием. Затем полученное твердое вещество можно высушить в вакууме с получением этанольного сольвата.

Гидраты динатриевых солей N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты можно получить при высушивании этанольного сольвата с образованием безводной динатриевой соли, как описано выше, и гидратированием безводной динатриевой соли. Предпочтительно образуется моногидрат динатриевой соли. Поскольку безводная динатриевая соль высоко гигроскопична, гидрат образуется при выдерживании во влажной атмосфере. Обычно стадию гидратирования проводят при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 50°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно 30°С, и относительной влажности по меньшей мере 50%. По другому варианту безводную динатриевую соль можно гидратировать при обработке паром.

Количество вводимого фрагмента РТН обычно составляет эффективное количество, стимулирующее образование новой костной ткани, т.е. терапевтически эффективное количество. Это количество изменяется в зависимости от возраста, массы тела, пола и состояния субъекта, подлежащего лечению, природы и тяжести нарушения, подлежащего лечению и т.п. Однако количество может быть меньшим по сравнению с тем количеством, которое вводится в виде множества композиций, т.е. общее эффективное количество можно вводить в виде суммарных стандартных доз. Количество РТН может быть выше эффективного количества, если композиция обеспечивает замедленное высвобождение фармакологически активного агента. Общее количество РТН определяют методами, известными специалисту в данной области. Однако в общем случае удовлетворительные результаты получают при системном введении суточной дозы от приблизительно 0,001 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 мкг/кг до приблизительно 6 мкг/кг массы тела.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат эффективное для доставки количество 5-CNAC, т.е. количество, достаточное для доставки РТН с целью достижения требуемого эффекта. Обычно 5-CNAC присутствует в количестве от приблизительно 2,5% до 99,4%, более предпочтительно от 25% до 50% в расчете на массу общей композиции.

Пероральное введение фармацевтических композиций по изобретению можно проводить по непрерывной схеме, т.е. один или более раз в сутки или в неделю, в прерывистом режиме, т.е. нерегулярно в течение суток или недели, или периодически, т.е. регулярно в течение суток или недель с последующим периодом без введения лекарственного средства.

Лекарственная форма фармацевтических композиций по настоящему изобретению может представлять собой любую известную форму, т.е. жидкие или твердые формы.

Жидкие лекарственные формы включают эмульсии в растворах, суспензии, сиропы и эликсиры. Наряду с РТН и 5-CNAC жидкие составы могут также включать известные эксципиенты, такие как солюбилизирующие агенты, например этанол, масла, такие как хлопковое, касторовое и кунжутное масла, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и растворители, такие, как вода.

Твердые лекарственные формы включают капсулы, мягкие гелевые капсулы, таблетки, крахмальные капсулы, порошки, гранулы или другие твердые пероральные лекарственные формы, полученные известными в данной области методами.

Кроме того, фармацевтические композиции могут включать добавки в обычных количествах, включающие, без ограничения перечисленным, регулятор рН, консервант, отдушку, маскирующий агент, ароматизатор, увлажнитель, регулятор осмотического давления, краситель, ПАВ, пластификатор, замасливатель, такой как стеарат магния, добавка, повышающая текучесть, связующий агент, солюбилизатор, эксципиент, разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, например, Avicel РН 102 (фирма FMC Corp.) или любую их комбинацию. Другие добавки могут включать фосфаты, лимонную кислоту, гликоли и другие диспергирующие агенты.

Композиция может также включать один или более ингибиторов фермента, таких как актинонин или эпиактинонин и их производные, апротинин, тразилол и ингибитор Боумана-Бирка.

Кроме того, в композиции по настоящему изобретению может присутствовать ингибитор транспорта, т.е. ρ-гликопротеин, такой как кетопрофин.

Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают обычными методами, например, получением смеси фрагмента РТН, 5-CNAC и любых других ингредиентов перемешиванием и заполнением капсул или вместо заполнения капсул формованием с последующим таблетированием или прямым прессованием в таблетки. Кроме того, известными методами можно получить твердую дисперсию с последующей переработкой с образованием таблетки или капсулы.

Предпочтительно ингредиенты в фармацевтических композициях по настоящему изобретению гомогенно или равномерно перемешаны в каждой твердой лекарственной форме.

Паратироидные гормоны рекомендованы для профилактики и лечения всех дисфункций костной ткани, которые ассоциированы с увеличенным отложением или резорбцией кальция или при которых необходима стимуляция образования костной ткани или фиксация в костной ткани кальция, которые включают остеопороз различной этиологии (например, подростковый, вызванный менопаузой, пост-менопаузный, пост-травматический, вызванный преклонным возрастом или кортикостероидной терапией или малоподвижным образом жизни), переломы, остеопатию, включающую острые или хронические состояния, ассоциированные с деминерализацией скелета, размягчение костной ткани, потеря костной ткани периодонта или потеря костной ткани вследствие артрита или остеоартрита или онкологического заболевания (например, метастазы в костях), или лечение гипопаратиреоза.

Паратироидные гормоны прежде всего рекомендованы для профилактики или лечения остеопороза различной этиологии.

В другом варианте изобретения РТН могут применяться в качестве вспомогательного средства или адъюванта при других видах лечения, например при терапии с использованием ингибитора резорбции костной ткани, например лечении остеопороза, прежде всего терапии с использованием кальция, кальцитонина или его аналога или производного, например, кальцитонина лосося, угря или человека, стероидного гормона, например, эстрогена, частичного агониста эстрогена или эстроген-гестагеновой комбинации, SERM (селективного модулятора эстрогенового рецептора), например, ралоксифена, лазофоксифена, TSE-424, FC1271, тиболона (Livial®), витамина D или его аналога или активатора высвобождения РТН, или бифосфонатов, например, клодроновой кислоты, этидроновой кислоты, памидроновой кислоты, аледроновой кислоты, ибандроновой кислоты, золедроновой кислоты, ризедроновой кислоты или тилудроновой кислоты и их солей и гидратов.

В том случае если РТН вводят в сочетании, например, в качестве адъюванта при терапии с целью подавления резорбции костной ткани, дозы при совместном введении с ингибитором изменяются в зависимости от типа применяемого ингибитора (стероида или кальцитонина), состояния, подлежащего лечению, типа терапии (лечебная или профилактическая), от схемы лечения и т.п.

Пероральное введение по настоящему изобретению можно проводить любому животному, которое нуждается в этом, включая, без ограничения перечисленным, млекопитающих, таких как грызуны, коровы, свиньи, собаки, кошки и приматы, прежде всего человек.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Следующие капсулы получали, как описано ниже:

Капсулы 1А содержали по 800 мкг hPTH^*, капсулы 1В содержали по 400 мг 5-CNAC^**/800 мкг hPTH^*.

^*Фрагмент РТН означает паратироидный гормон человека, коммерческий препарат, фрагмент 1-34 (фирма Sigma).

^**5-CNAC означает динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.

Для получения капсул, содержащих только hPTH, взвешивали 400 мкг hPTH и непосредственно помещали в капсулу. Для получения капсул, содержащих 5-CNAC/hPTH, взвешивали индивидуальные компоненты, смешивали в сухом состоянии, тщательно перемешивали до получения гомогенной смеси и вручную заполняли капсулы (по 400 мг приготовленной смеси в каждую капсулу).

Пример 2

Испытания на приматах

Капсулы, полученные, как описано в примере 1, вводили макакам резус по следующей схеме.

Животных разбивали на группы по 4 особи и каждому животному вводили одну капсулу, полученную, как описано в примере 1.

Накануне вечером перед введением дозы макак резус связывали и удерживали в креслах в полном сознании в продолжении всего периода испытаний. Капсулы вводили пероральным способом через зонд, а затем вводили 10 мл воды.

Образцы крови отбирали через 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 и 6 ч после введения. Уровень hPTH определяли методом радиоиммунного анализа. Содержание РТН в плазме каждой группы усреднялось и рассчитывалось максимальное среднее значение. Результаты, полученные в группе, получавшей только РТН, приведены в таблице 1, а результаты, полученные в группе, получавшей 5-CNAC/hPTH, приведены в таблице 2.

Таблица 1
hPTH
Концентрация hPTH в плазме (пг/мл) после перорального введения макакам резус
Доза: 1 капсула 1А
Животное	Время (часы)
№	0	0,25	0,50	0,75	1	1,5	2	3	4	5	6
R927	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
S982	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Среднее	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
SD	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
SEM	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
LLOQ = 25 пг/мл, 0 означает концентрации ниже LLOQ

Таблица 2
HPTH/5-CNAC
Концентрация hPTH в плазме (пг/мл) после перорального введения макакам резус
Доза: 1 капсула 1 В
Животное	Время (часы)
№	0	0,25	0,50	0,75	1	1,5	2	3	4	5	6
R944	0	83	191	300	360	262	154	35	0	0	0
S963	0	127	332	663	1258	150	34	0	0	0	0
Среднее	0	105	262	482	809	206	94	17	0	0	0
SD	0	31	100	257	635	79	85	25	0	0	0
SEM	0	22	71	182	449	56	60	17	0	0	0

Из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, видно, что 5-CNAC существенно улучшает пероральную доставку фрагмента hPTH. Кроме того, данные таблицы 2 свидетельствуют о резком возрастании С_max РТН в плазме, достаточном для стимуляции образования костной ткани.

Следующие варианты изобретения и примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. В пределах объема изобретения возможны многочисленные варианты и модификации, которые вполне очевидны для специалиста в данной области.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики остеопороза для перорального введения, включающая терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН выбирают из РТН (1-28), РТН (1-31), РТН (1-34), РТН (1-37), РТН (1-38) и РТН (1-41).

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН означает РТН (1-34).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН означает рекомбинантный РТН.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, где РТН означает рекомбинантный РТН.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН означает паратироидный гормон человека.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где паратироидный гормон человека означает hPTH (1-34).

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где 5-CNAC выбирают из свободной кислоты, динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты и ее моногидрата.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где 5-CNAC означает N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, где 5-CNAC означает динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.

11. Способ перорального введения эффективной дозы РТН, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в РТН, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов РТН (1-28) - РТН (1-41).

12. Способ по п.11, где РТН выбирают из РТН (1-28), РТН (1-31), РТН (1-34), РТН (1-37), РТН (1-38) и РТН (1-41).

13. Способ по п.11, где РТН означает hPTH (1-34).

14. Способ по п.11, где РТН означает рекомбинантный РТН.

15. Способ по п.11, где РТН означает рекомбинантный hPTH.

16. Способ по п.11, где 5-CNAC выбирают из свободной кислоты, динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты и ее моногидрата.

17. Способ по п.11, где 5-CNAC означает N(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту.

18. Способ по п.11, где 5-CNAC означает динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.

19. Способ стимуляции образования новой костной ткани, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в образовании новой костной ткани, фармацевтической композиции, включающей терапевтичеки эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов РТН (1-28) - РТН (1-41).

20. Способ лечения или профилактики остеопороза, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении или профилактике, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов РТН (1-28) - РТН (1-41).

21. Применение 5-CNAC для получения фармацевтической композиции, пригодной для пероральной доставки фрагментов РТН, выбранных из РТН (1-28) - PTH-41).