RU2278119C1 - Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy - Google Patents
Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2278119C1 RU2278119C1 RU2004135497/04A RU2004135497A RU2278119C1 RU 2278119 C1 RU2278119 C1 RU 2278119C1 RU 2004135497/04 A RU2004135497/04 A RU 2004135497/04A RU 2004135497 A RU2004135497 A RU 2004135497A RU 2278119 C1 RU2278119 C1 RU 2278119C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mean
- photodynamic therapy
- pyrtacph
- tetraazachlorines
- pdt
- Prior art date
Links
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HTDMSSDJZNHRNK-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]1(NN=NN=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[ClH]1(NN=NN=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HTDMSSDJZNHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 3
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical class N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 2
- RZABLUKUZPEFOA-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C(C(=C(C=1)N1N(N(N([ClH](C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C)C)C Chemical compound CC=1C(=C(C(=C(C=1)N1N(N(N([ClH](C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C)C)C RZABLUKUZPEFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VFBJMPNFKOMEEW-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-diphenylbut-2-enedinitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/C#N)=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 VFBJMPNFKOMEEW-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- ULAQMKJWFRYWLJ-UHFFFAOYSA-N 15,17,19,24-tetraphenyl-2,4,5,20,21,22,23,24-octazapentacyclo[16.2.1.13,6.18,11.113,16]tetracosa-1,3,5,7,9,11(23),12,14,16,18(21),19-undecaene Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C2=C(C=3C(=NC(=NC4=NN=C(N4C4=CC=CC=C4)C=C4C=CC(C=C(C1)N2)=N4)N3)C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3 ULAQMKJWFRYWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- RPKSPCBUFRFGTO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]1(N(N(N(N(C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[ClH]1(N(N(N(N(C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RPKSPCBUFRFGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1=C(CCI)C2=*(C)C1=*C(*1[C@]3(*)[*@]45)=C(C)C(I=*)=C1*=C(C(*)(C1(*)*)I=C)*3=C1*=C4C(IC)=C(*=I)C5=*2 Chemical compound CC1=C(CCI)C2=*(C)C1=*C(*1[C@]3(*)[*@]45)=C(C)C(I=*)=C1*=C(C(*)(C1(*)*)I=C)*3=C1*=C4C(IC)=C(*=I)C5=*2 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKFMOTBTFHXWCM-UHFFFAOYSA-M [AlH2]O Chemical compound [AlH2]O RKFMOTBTFHXWCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FWBFDXIBOYYUPH-DBLYXWCISA-N isobacteriochlorin Chemical compound C1C\C2=C\C3=N\C(\C=C3)=C/C3=CC=C(N3)\C=C3\CCC(\C=C1/N2)=N3 FWBFDXIBOYYUPH-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- -1 m-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BMFAHGFVLAYRNM-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CCON(C)C BMFAHGFVLAYRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000001443 photoexcitation Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-UHFFFAOYSA-N temoporfin Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(N3)C(C=3C=C(O)C=CC=3)=C3C=CC(=N3)C(C=3C=C(O)C=CC=3)=C3C=CC(N3)=C(C=3C=C(O)C=CC=3)C=3CCC=2N=3)=C1 LYPFDBRUNKHDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к медицине, а более конкретно - к фотосенсибилизаторам для фотодинамической терапии (ФДТ) новообразований и ряда других заболеваний.The present invention relates to medicine, and more specifically to photosensitizers for photodynamic therapy (PDT) of neoplasms and a number of other diseases.
Метод ФДТ основан на использовании препаратов - фотосенсибилизаторов, которые обладают способностью при введении в организм накапливаться преимущественно в опухоли. При последующем световом, например лазерном, облучении патологического участка молекулы фотосенсибилизатора катализируют образование цитотоксических агентов, в частности синглетного кислорода, разрушающих опухолевые клетки.The PDT method is based on the use of drugs - photosensitizers, which, when introduced into the body, accumulate mainly in the tumor. Subsequent light, for example laser, irradiation of the pathological site of the photosensitizer molecule catalyzes the formation of cytotoxic agents, in particular singlet oxygen, which destroy tumor cells.
Недостатком применяющихся в клинической практике фотосенсибилизаторов на основе производных гематопорфиринов, например HPD (hematoporphyrin derivative), фотофрин-2, является невысокая интенсивность поглощения в полосе фотовозбуждения (625-640 нм). Значительное собственное поглощение биологической ткани в этой спектральной области обусловливает малую глубину проникновения излучения и затрудняет лечение опухолей больших размеров (R. Bonnett. Photosensitizers of the porphyrin and phthalocyanine series for photodynamic therapy. Chem. Soc. Rev., 24(1), 19-33, 1995). В этом отношении преимущество имеют фотосенсибилизаторы на основе хлоринов (дигидропорфиринов), более интенсивная длинноволновая полоса поглощения которых смещена в красную область по сравнению с порфиринами. Среди них следует отметить водорастворимые моно-L-аспартилхлорин e6u (препараты NPe6, MACE) и другие различные формы хлорина e6, в частности отечественные препараты "Фотодитазин", "Радахлорин", а также синтетические хлорины - 5,10,15,20-тетракис(м-гидроксифенил)хлорин (темопорфин, m-THPC, фоскан) и производные бензопорфирина (бензопорфирин монокислота, кольцо А) с максимумом поглощения при 690 нм. Однако эти соединения весьма труднодоступны, к тому же их коэффициент экстинкции, как правило, невысок.A drawback of clinical photosensitizers based on hematoporphyrin derivatives, for example, HPD (hematoporphyrin derivative), photofrin-2, is the low absorption intensity in the photoexcitation band (625-640 nm). Significant intrinsic absorption of biological tissue in this spectral region causes a small depth of radiation penetration and complicates the treatment of large tumors (R. Bonnett. Photosensitizers of the porphyrin and phthalocyanine series for photodynamic therapy. Chem. Soc. Rev. 24 (1), 19- 33, 1995). In this regard, chlorine-based photosensitizers (dihydroporphyrins) have an advantage, the more intense long-wavelength absorption band of which is shifted to the red region compared to porphyrins. Among them, it should be noted water-soluble mono-L-aspartylchlorin e 6u (preparations NPe6, MACE) and other various forms of chlorin e 6 , in particular, domestic preparations Photoditazine, Radachlorin, as well as synthetic chlorins - 5,10,15,20 -tetrakis (m-hydroxyphenyl) chlorin (temoporfin, m-THPC, foscan) and benzoporphyrin derivatives (benzoporphyrin monoacid, ring A) with a maximum absorption at 690 nm. However, these compounds are very difficult to access, in addition, their extinction coefficient, as a rule, is low.
Весьма перспективными фотосенсибилизаторами являются производные фталоцианина, тетрабензотетраза - аналога порфиринов. Так, фотосенсибилизатор "Фотосенс" на основе сульфированного фталоцианина гидроксиалюминия, поглощающий при 675 нм с коэффициентом экстинкции, превышающим 105 л×моль-1·см-1 (E.A.Лукьянец. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. Росс. хим. журнал, 42(5), 9-16, 1998), разрешен к клиническому применению в России для лечения ряда онкозаболеваний различных локализаций. Однако и в области поглощения "Фотосенса" собственное поглощение несенсибилизированных тканей остается значительным. Известно, что оно является минимальным только при длинах волн, превышающих 700 нм, в области так называемого "терапевтического окна". Кроме того, недостатком "Фотосенса" является длительное удерживание в коже, что требует тщательного соблюдения пациентами светового режима. "Фотосенс" является наиболее близким аналогом предлагаемых в настоящей заявке фотосенсибилизаторов.Very promising photosensitizers are derivatives of phthalocyanine, tetrabenzotetrase - an analog of porphyrins. Thus, the photosensitizer "Photosens" based on sulfonated phthalocyanine hydroxyaluminium, absorbing at 675 nm with an extinction coefficient exceeding 10 5 L × mol -1 · cm -1 (EA Lukyanets. New sensitizers for photodynamic therapy. Ross. Chemical journal, 42 (5 ), 9-16, 1998), is approved for clinical use in Russia for the treatment of a number of oncological diseases of various localizations. However, even in the Photosens absorption region, the intrinsic absorption of unsensitized tissues remains significant. It is known that it is minimal only at wavelengths exceeding 700 nm in the region of the so-called “therapeutic window”. In addition, the disadvantage of "Photosense" is the long retention in the skin, which requires careful observance by patients of the light regime. "Photosens" is the closest analogue of the photosensitizers proposed in this application.
В предлагаемом изобретении ставится задача создания фотосенсибилизаторов для ФДТ с интенсивным поглощением в спектральной области 710-750 нм. Указанная задача решается тем, что в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ предлагаются новые соединения - производные тетраазахлорина - общей формулыIn the present invention, the task is to create photosensitizers for PDT with intense absorption in the spectral region of 710-750 nm. This problem is solved by the fact that as a photosensitizer for PDT, new compounds are proposed - derivatives of tetraazachlorin - of the general formula
где R1R2=С6Н4, R3=R4=R5=СН3, М=НН(H2TBTAC);where R 1 R 2 = C 6 H 4 , R 3 = R 4 = R 5 = CH 3 , M = HH (H 2 TBTAC);
R1R2=1,2-С10Н6; R3=R4=R5=СН3, М=Zn(Zn-1,2-TNTAC);R 1 R 2 = 1,2-C 10 H 6 ; R 3 = R 4 = R 5 = CH 3 , M = Zn (Zn-1,2-TNTAC);
R1=R2=С6Н5; R3=R4=R5=СН3, М=НН (H2TACPh6);R 1 = R 2 = C 6 H 5 ; R 3 = R 4 = R 5 = CH 3 , M = HH (H 2 TACPh 6 );
R1=R3=Н, R2=R4=С6Н5, R5R5=СН2N(СН3)СН2, М=НН (H2PyrTACPh4);R 1 = R 3 = H, R 2 = R 4 = C 6 H 5 , R 5 R 5 = CH 2 N (CH 3 ) CH 2 , M = HH (H 2 PyrTACPh 4 );
R1R2=4-С(СН3)3С6Н3, R3=R4=Н, R5R5=СН2N(СН3)СН2, М=НН (H2TBtTACPyrBN-Me).R 1 R 2 = 4-С (СН 3 ) 3 С 6 Н 3 , R 3 = R 4 = Н, R 5 R 5 = СН 2 N (СН 3 ) СН 2 , М = НН (H 2 TB t TACPyrB N-Me ).
например, тетраметилтрибензотетраазахлорин (Н2ТВТАС), тетраметилтри-1,2-нафто-тетраазахлорин цинка (Zn-1,2-TNTAC), тетраметилгексафенилтетраазахлорин (Н2TACPh6), N-метилпирролидино-[3,4-b]тетрафенилтетраазахлорин (H2PyrTACPh4), N-метилпирролидино-[3,4-b]три-(4'-трет.-бутил)бензотетраазахлорин (H2TBtTACPyrN-Ме).for example, tetramethyltribenzotetraazachlorin (H 2 TBTAC), tetramethyltri-1,2-naphtho-tetraazachlorin zinc (Zn-1,2-TNTAC), tetramethylhexaphenyltetraazachlorin (H 2 TACPh 6 ), N-methylpyrrolidino- [3,4-tetra tetrafluoro H 2 PyrTACPh 4 ), N-methylpyrrolidino- [3,4-b] tri- (4'-tert.-butyl) benzotetraazachlorin (H 2 TB t TACPyr N-Me ).
Предлагаемые производные тетраазахлорина синтезированы по разработанным нами методам. Тетраметилтрибензотетраазахлорин (Н2ТВТАС) и гексафенилтетраазахлорин (Н2TACPh6) получены конденсацией смеси тетраметилсукцинонитрила с соответствующими 1,2-динитрилами в диметиламиноэтаноле в присутствии диметиламиноэтилата лития, а три-1,2-нафтотетраазахлорин цинка (Zn-1,2-TNTAC) - аналогичной конденсацией в высококипящих органических растворителях в присутствии хлорида цинка [Патент РФ №2188200, кл. C 07 D 487/22 (2002). БИ №24 (2002)]. N-Метилпирролидино[3,4-b]тетрафенилтетраазахлорин (H2PyrTACPh4) и -три-(4'-трет.-бутил)бензотетраазахлорин (Н2ТВtACPyrN-Me) получены по аналогии с тетраарилпорфиринами (Silva A.M.G, Tome AC., Neves G.P.M.S., Silva A.M.S, Cavaleiro J.A.S., II J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1999, р.1767) реакцией 1,3-циклоприсоединения соответствующих тетраазапорфинов с азометинилидом, генерируемым in situ из N-метилглицина и параформа. Все синтезированные тетраазахлорины нерастворимы в воде и использовались в виде их эмульсий в водных 4% растворах Кремофора EL и Проксанола 268 (таблица 1, чертеж).The proposed tetraazachlorin derivatives are synthesized according to the methods developed by us. Tetramethyltribenzotetraazachlorin (H 2 TBTAC) and hexaphenyltetraazachlorin (H 2 TACPh 6 ) were obtained by condensation of a mixture of tetramethylsuccinonitrile with the corresponding 1,2-dinitriles in dimethylaminoethanol in the presence of lithium dimethylaminoethylate and tri-1,2-nitro-nitro-nitrin - similar condensation in high boiling organic solvents in the presence of zinc chloride [RF Patent No. 2188200, cl. C 07 D 487/22 (2002). BI No. 24 (2002)]. N-Methylpyrrolidino [3,4-b] tetraphenyltetraazachlorin (H 2 PyrTACPh 4 ) and tri- (4'-tert.-butyl) benzotetraazachlorin (H 2 TB t ACPyr N-Me ) were obtained by analogy with tetraarylporphyrins (Silva AMG, Tome AC., Neves GPMS, Silva AMS, Cavaleiro JAS, II J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1999, p. 1767) by the reaction of 1,3-cycloaddition of the corresponding tetraazaporphins with azomethinilide generated in situ from N-methylglycine and paraform. All synthesized tetraazachlorins are insoluble in water and were used as their emulsions in aqueous 4% solutions of Cremophor EL and Proxanol 268 (table 1, drawing).
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.The present invention is illustrated by the following examples.
ПРИМЕР 1. Синтез N-метилпирролидино[3,4-b]тетрафенилтетраазахлорина (H2PyrTACPh4). Нагревают при перемешивании раствор 50 мг (0.08 ммоль) тетрафенилтетраазапорфина в 5 мл о-дихлорбензола до 100°С в атмосфере аргона и добавляют 14 мг (0.16 ммоль) саркозина и 12 мг (0.4 ммоль) параформа. Далее реакционную смесь нагревают до 150°С и выдерживают при этой температуре в течение 1.5 ч. Затем охлажденную реакционную массу хроматографируют на силикагеле хлороформом. Вторую фракцию (смесь хлорина и изобактериохлорина) повторно хроматографируют на окиси алюминия толуолом. Собирают малиновую фракцию и после удаления растворителя получают 15 мг (27.5%) H2PyrTACPh4. Масс-спектр, m/z: 675 (М+). ЭСП, λмакс.(соотношение интенсивностей), хлороформ: 711 (1.0), 656 пл. (0.39), 547 (0.49), 358 (1.02), 333 (0.99).EXAMPLE 1. Synthesis of N-methylpyrrolidino [3,4-b] tetraphenyltetraazachlorin (H 2 PyrTACPh 4 ). A solution of 50 mg (0.08 mmol) of tetraphenyltetraazaporphine in 5 ml of o-dichlorobenzene is heated to 100 ° C under argon atmosphere with stirring, and 14 mg (0.16 mmol) of sarcosine and 12 mg (0.4 mmol) of paraform are added. Next, the reaction mixture is heated to 150 ° C and maintained at this temperature for 1.5 hours. Then, the cooled reaction mass is chromatographed on silica gel with chloroform. The second fraction (a mixture of chlorin and isobacteriochlorin) is rechromatographed on alumina with toluene. The raspberry fraction is collected and after removal of the solvent, 15 mg (27.5%) of H 2 PyrTACPh 4 is obtained. Mass spectrum, m / z: 675 (M + ). ESP, λmax. (Intensity ratio), chloroform: 711 (1.0), 656 pl. (0.39), 547 (0.49), 358 (1.02), 333 (0.99).
Аналогично из три-(4'-трет.-бутил)бензотетраазапорфина получен N-метилпирролидино-[3,4-b]три-(4'-трет.-бутил)бензотетраазахлорин (H2TBtTACPyrN-Me).Similarly, from tri- (4'-tert.-butyl) benzotetraazaporphine N-methylpyrrolidino- [3,4-b] tri- (4'-tert.-butyl) benzotetraazachlorin (H 2 TB t TACPyr N-Me ) was obtained.
ПРИМЕР 2. Синтез тетраметилгексафенилтетраазахлорина (H2TACPh6). Растворяют 0.01 г (14 ммоль) лития при нагревании в 20 мл диметиламиноэтанола, охлаждают до комнатной температуры. Добавляют смесь 0.82 г (3.6 ммоль) дифенилмалеонитрила и 0.49 г (3.6 ммоль) тетраметилсукцинонитрила, медленно нагревают при перемешивании до кипения и продолжают кипячение в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют 100 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно горячей водой, 50% водным этанолом, сушат на воздухе. Остаток растирают, экстрагируют этанолом для удаления примесей, затем хлорбензолом. Хлорбензольный экстракт упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле хлороформом, собирают малиновую фракцию. Получают 0.025 г (3.8%) H2TACPh6. Найдено, %: С 78.45; Н 5.66; N 12.76. C56H44N8H2O. Вычислено, %: С 79.41; Н 5.47; N 13.23. Масс-спектр, m/z: 829.2 (М+). Электронный спектр поглощения. λмакс., нм (lg ε), хлороформ: 727 (4.63), 691пл. (3.85), 662пл. (3.69), 557 (4.10), 488 (3.57), 371 (4.32), 336 (4.33).EXAMPLE 2. Synthesis of tetramethylhexaphenyltetraazachlorin (H 2 TACPh 6 ). Dissolve 0.01 g (14 mmol) of lithium by heating in 20 ml of dimethylaminoethanol, cool to room temperature. A mixture of 0.82 g (3.6 mmol) of diphenylmaleonitrile and 0.49 g (3.6 mmol) of tetramethylsuccinonitrile is added, it is slowly heated to boiling with stirring and boiling is continued for 4 hours. Then the reaction mixture is cooled, diluted with 100 ml of water, the precipitate formed is filtered off, washed successively with hot water, 50% aqueous ethanol, and dried in air. The residue was triturated, extracted with ethanol to remove impurities, then with chlorobenzene. The chlorobenzene extract was evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with chloroform, and the raspberry fraction was collected. Obtain 0.025 g (3.8%) of H 2 TACPh 6 . Found,%: C 78.45; H 5.66; N, 12.76. C 56 H 44 N 8 H 2 O. Calculated,%: C 79.41; H 5.47; N 13.23. Mass spectrum, m / z: 829.2 (M + ). Electronic absorption spectrum. λ max , nm (log ε), chloroform: 727 (4.63), 691pl. (3.85), 662pl. (3.69), 557 (4.10), 488 (3.57), 371 (4.32), 336 (4.33).
ПРИМЕР 3. Определение фототоксичности N-метилпирролидино[3,4-b]тетрафенилтетраазахлорина безметального (H2PyrTACPh4) in vitro.EXAMPLE 3. In vitro determination of phototoxicity of N-methylpyrrolidino [3,4-b] tetraphenyltetraazachlorin metastane (H 2 PyrTACPh 4 ).
Тестирование проводили на культуре клеток эпидермоидной карциномы гортаноглотки человека НЕр2. Клетки рассевали в концентрации 40×103 кл/мл в лунки 96-луночного планшета ("Costar", США) в среде ИГЛА-МЕМ, содержащей 7% эмбриональную телячью сыворотку. Через 24 часа (начало логарифмической фазы роста культуры) вносили вещество в последовательных разведениях, инкубировали клетки в течение 2-5 часов и проводили облучение галогеновой лампой мощностью 500 Вт с использованием фильтра КС-13 (λ≥640 нм). Плотность мощности составляла 13.6-15.0 мВт/см2. Расчетная световая доза во всех экспериментах составляла 10 Дж/см2. Контролем служили: 1) клетки, не подвергавшиеся обработке красителем, растворителем и облучению, 2) клетки, подвергавшиеся облучению без предварительной инкубации с красителем, 3) клетки, инкубированные с красителем без последующего облучения, 4) клетки, обработанные 4% Кремофором с последующим облучением.Testing was performed on a cell culture of human epidermoid carcinoma of the larynopharynx HEP2. Cells were scattered at a concentration of 40 × 10 3 cells / ml in the wells of a 96-well plate (Costar, USA) in Igla-MEM medium containing 7% fetal calf serum. After 24 hours (the beginning of the logarithmic phase of culture growth), the substance was added in successive dilutions, the cells were incubated for 2-5 hours, and a 500 W halogen lamp was irradiated using a KS-13 filter (λ≥640 nm). The power density was 13.6-15.0 mW / cm 2 . The calculated light dose in all experiments was 10 J / cm 2 . The control was: 1) cells that were not treated with dye, solvent and irradiation, 2) cells that were irradiated without prior incubation with dye, 3) cells incubated with dye without subsequent irradiation, 4) cells treated with 4% Cremophor followed by irradiation .
Результаты определения фототоксичности приведены в таблице 2.The results of the determination of phototoxicity are shown in table 2.
ПРИМЕР 4. Определение фотодинамической активности водных эмульсий тетраазахлоринов in vivo.EXAMPLE 4. Determination of the photodynamic activity of aqueous emulsions of tetraazachlorins in vivo.
Солидную форму асцитной карциномы Эрлиха (ОЭ) прививали подкожно на наружную поверхность нижней конечности мышей-самок линии СВА. Для имплантации использовали разведенную асцитическую жидкость (~2.2×106 опухолевых клеток), взятую от мыши-донора на 7 день роста опухоли.The solid form of Ehrlich ascites carcinoma (OE) was grafted subcutaneously onto the outer surface of the lower extremity of CBA female mice. Diluted ascitic fluid (~ 2.2 × 10 6 tumor cells) taken from a donor mouse on the 7th day of tumor growth was used for implantation.
Образцы тетраазахлоринов в 4% Кремофоре EL или Проксаноле 268 фильтровали через мембранный фильтр 0.22 мкм и вводили животным внутривенно (в хвостовую вену) однократно на 6 день роста опухоли за 48, 24 или 0.5 часа до проведения ФДТ.Samples of tetraazachlorins in 4% Cremophor EL or Proxanol 268 were filtered through a 0.22 μm membrane filter and administered to animals intravenously (in the tail vein) once on the 6th day of tumor growth 48, 24 or 0.5 hours before PDT.
Сенсибилизированную опухоль облучали с помощью аппарата терапевтического онкологического для фотодинамической терапии АТО-1 и фильтрами КС-18 с максимумом пропускания на длине волн 700 нм и СЗС для фильтрации ультрафиолетовой части спектра. Плотность мощности излучения - 250 мВт/см2, плотность дозы - 300 Дж/см2. Перед облучением шерсть над опухолью удаляли. Продолжительность наблюдения за животными составляла 25 дней после лечения.A sensitized tumor was irradiated using an ATO-1 therapeutic oncological apparatus for photodynamic therapy and KS-18 filters with a maximum transmission at a wavelength of 700 nm and SZS for filtering the ultraviolet part of the spectrum. The radiation power density is 250 mW / cm 2 , the dose density is 300 J / cm 2 . Before irradiation, the hair over the tumor was removed. The duration of observation of animals was 25 days after treatment.
Эффективность воздействия оценивали по изменению объема опухоли (Vоп) и значениям торможения роста опухоли (ТРО), рассчитанным по формулам (2) и (3):The effectiveness of the impact was evaluated by the change in tumor volume (V op ) and the values of inhibition of tumor growth (SRW), calculated by the formulas (2) and (3):
где D1, D2 и D3 - три взаимно перпендикулярных диаметра опухоли.where D 1 , D 2 and D 3 are three mutually perpendicular diameters of the tumor.
При исследовании фотодинамической активности in vivo водных эмульсий Н2PyrTACPh4 в 4% Кремофоре на мышах с опухолью Р-388 облучение проводили через 30 минут после введения с использованием аппарата АТО-1 с фильтрами КС-10 и СЗС. Плотность мощности излучения - 300 мВт/см2, световая доза - 270 Дж/см2.In the study of the in vivo photodynamic activity of aqueous emulsions of H 2 PyrTACPh 4 in 4% Cremophor in mice with a P-388 tumor, irradiation was performed 30 minutes after administration using the ATO-1 apparatus with KS-10 and SZS filters. The radiation power density is 300 mW / cm 2 , the light dose is 270 J / cm 2 .
Результаты определения фотодинамической активности приведены в таблицах 3-5.The results of the determination of photodynamic activity are shown in tables 3-5.
Эмульсия Н2PyrTACPh4 в 4% Кремофоре (Н2PyrTACPh4-CrEL) обладает фотоиндуцированной активностью на культуре опухолевых клеток человека (таблица 2). В стандартных условиях скрининга ИК50 при облучении составляет в среднем 1-33 мкМ (культура НЕР2) и 1.63 мкМ (культура А549), "темновая" токсичность в этом диапазоне концентраций отсутствует. Варьирование времени инкубации и условий облучения позволяет заключить, что близкая к максимуму эффективная концентрация H2PyrTACPh4 в клетках достигается к 2 часам и фототоксичность на этот срок обусловлена преимущественно внутриклеточным фотосенсибилизатором. Аналогичная эмульсия Zn-1,2-TNTAC обладает сравнительно низкой фотоиндуцированной активностью: величина ИК50 для него оказалась равной 31.0 мкМ (культура НЕР2).The emulsion of H 2 PyrTACPh 4 in 4% Cremophor (H 2 PyrTACPh 4 -CrEL) has photo-induced activity on a culture of human tumor cells (table 2). Under standard screening conditions, the IR 50 during irradiation averages 1-33 μM (HEP2 culture) and 1.63 μM (A549 culture); there is no "dark" toxicity in this concentration range. Varying the incubation time and irradiation conditions allows us to conclude that a near-maximum effective concentration of H 2 PyrTACPh 4 in cells is reached by 2 hours and phototoxicity for this period is mainly due to the intracellular photosensitizer. A similar Zn-1,2-TNTAC emulsion has a relatively low photo-induced activity: the IC 50 value for it turned out to be 31.0 μM (HEP2 culture).
Фотодинамическая активность in vivo водных эмульсий H2PyrTACPh4 изучена на мышах с солидной формой асцитной карциномы Эрлиха (ОЭ). H2PyrTACPh4 в водном растворе 4% Кремофора EL (в дозах 0.1-6.0 мг/кг) и 4% Проксанола 268 (в дозах 1.0-7.0 мг/кг) не подавлял роста опухоли в отсутствие светового воздействия, т.е. не обладал "темновой" цитотоксичностью (таблица 3). При проведении ФДТ через 48 и 24 часа после внутривенного введения Н2PyrTACPh4 в дозах 1.0, 3.0 и 6.0 мг/кг отмечен выраженный противоопухолевый эффект на всем протяжении наблюдения (ТРО=52.2-92.3%). При проведении сеанса облучения через 0.5 часа после введения фотосенсибилизатора в дозе 1.0 мг/кг терапевтический эффект регистрировался на протяжении 25 дней наблюдения (ТРО=61.9-65.1), а в дозе 0.5 мг/кг - только на 15-ый день после ФДТ (61.8%).The in vivo photodynamic activity of aqueous emulsions of H 2 PyrTACPh 4 was studied in mice with a solid form of Ehrlich ascites carcinoma (OE). H 2 PyrTACPh 4 in an aqueous solution of 4% Cremophor EL (at doses of 0.1-6.0 mg / kg) and 4% Proxanol 268 (at doses of 1.0-7.0 mg / kg) did not inhibit tumor growth in the absence of light exposure, i.e. did not have “dark” cytotoxicity (table 3). When PDT was performed 48 and 24 hours after intravenous administration of H 2 PyrTACPh 4 at doses of 1.0, 3.0 and 6.0 mg / kg, a pronounced antitumor effect was observed throughout the observation period (TPO = 52.2-92.3%). When conducting an irradiation session 0.5 hours after administration of the photosensitizer at a dose of 1.0 mg / kg, the therapeutic effect was recorded during 25 days of observation (TPO = 61.9-65.1), and at a dose of 0.5 mg / kg, only on the 15th day after PDT (61.8 %).
Раствор H2PyrTACPh4 в 4% Проксаноле 268 проявлял высокую фотодинамическую активность в отношении экспериментальной ОЭ при введении в дозах 3.5 и 7.0 мг/кг за 24 часа до сеанса ФДТ - торможение роста опухоли достигало 91.8-100% (таблица 3). При более низких дозах (1.0 и 0.5 мг/кг) биологически значимое подавление роста опухоли отмечалось при облучении через 0.5 часа после введения и составляло 52.6-70.0% на 15-25 день наблюдения. Сравнение фотодинамической активности H2PyrTACPh4 в Кремофоре EL и Проксаноле 268 не выявило существенных различий (таблица 3).A solution of H 2 PyrTACPh 4 in 4% Proxanol 268 showed high photodynamic activity against experimental OE when administered at doses of 3.5 and 7.0 mg / kg 24 hours before the PDT session - inhibition of tumor growth reached 91.8-100% (table 3). At lower doses (1.0 and 0.5 mg / kg), biologically significant inhibition of tumor growth was observed upon irradiation 0.5 hours after administration and amounted to 52.6-70.0% on the 15-25th day of observation. Comparison of the photodynamic activity of H 2 PyrTACPh 4 in Cremophor EL and Proxanol 268 did not reveal significant differences (table 3).
Водные эмульсии H2TACPh6, H2TBTAC и H2TBtTACPyrN-Me в 4% Проксаноле 268 в аналогичных условиях также не обладали "темновой" токсичностью и проявляли выраженную активность при проведении сеанса ФДТ через 2 часа после введения (таблица 4). Следует отметить высокую активность Н2ТВТАС, обеспечивающего высокие значения ТРО при низких дозах (до 0.35 мг/кг).Aqueous emulsions of H 2 TACPh 6 , H 2 TBTAC, and H 2 TB t TACPyr N-Me in 4% Proxanol 268 under similar conditions also did not possess “dark” toxicity and showed pronounced activity during the PDT session 2 hours after administration (table 4 ) It should be noted the high activity of H 2 TWTAS, which provides high TPO values at low doses (up to 0.35 mg / kg).
Изучена также фотодинамическая активность in vivo водных эмульсий H2PyrTACPh4 в 4% Кремофоре на мышах с опухолью Р-388. ФДТ с H2PyrTACPh4-CrEL приводило к развитию характерных тканевых реакций - отека с последующим формированием некротического струпа у всех животных через 8-9 дней после облучения. ФДТ с H2PyrTACPh4-CrEL приводила к выраженному подавлению роста опухоли Р-388 на все сроки наблюдения и увеличению продолжительности жизни животных (таблица 4). Лечебный эффект ФДТ выше при дозе фотосенсибилизатора 1.0 мг/кг, чем при дозе 0,5 мг/кг: ТРО превышало 80% при дозе 1.0 мг/кг и 70% при дозе 0.5 мг/кг; УПЖ при дозе 1.0 мг/кг составило 42.9%, при дозе 0.5 мг/кг - 24.9%.The in vivo photodynamic activity of aqueous emulsions of H 2 PyrTACPh 4 in 4% Cremophor in mice with P-388 tumor was also studied. PDT with H 2 PyrTACPh 4 -CrEL led to the development of characteristic tissue reactions - edema, followed by the formation of a necrotic scab in all animals 8-9 days after irradiation. PDT with H 2 PyrTACPh 4 -CrEL led to a marked inhibition of tumor growth of P-388 for all periods of observation and to increase the life expectancy of animals (table 4). The therapeutic effect of PDT is higher at a dose of 1.0 mg / kg photosensitizer than at a dose of 0.5 mg / kg: SRW exceeded 80% at a dose of 1.0 mg / kg and 70% at a dose of 0.5 mg / kg; UPJ at a dose of 1.0 mg / kg was 42.9%, at a dose of 0.5 mg / kg - 24.9%.
Таким образом, предлагаемые в настоящем изобретении производные тетраазахлорина с интенсивным поглощением в спектральной области 710-750 нм представляют собой новый класс эффективных фотосенсибилизаторов ближней ИК области спектра, которые могут быть использованы для лечения методом ФДТ глубоких опухолевых тканей.Thus, the intensively absorbed tetraazachlorin derivatives of the present invention in the spectral region of 710-750 nm represent a new class of effective near-infrared photosensitizers that can be used for PDT treatment of deep tumor tissues.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004135497/04A RU2278119C1 (en) | 2004-12-06 | 2004-12-06 | Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004135497/04A RU2278119C1 (en) | 2004-12-06 | 2004-12-06 | Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004135497A RU2004135497A (en) | 2006-05-20 |
| RU2278119C1 true RU2278119C1 (en) | 2006-06-20 |
Family
ID=36657956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004135497/04A RU2278119C1 (en) | 2004-12-06 | 2004-12-06 | Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2278119C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2479586C1 (en) * | 2012-03-13 | 2013-04-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Method of producing non-metal tetraazachlorins |
-
2004
- 2004-12-06 RU RU2004135497/04A patent/RU2278119C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2479586C1 (en) * | 2012-03-13 | 2013-04-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Method of producing non-metal tetraazachlorins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004135497A (en) | 2006-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pushpan et al. | Porphyrins in photodynamic therapy-a search for ideal photosensitizers | |
| US5506255A (en) | Rhodoporphyrin and phylloerythrin related photosensitizers for photodynamic therapy | |
| Bonnett et al. | Porphyrins as photosensitizers | |
| US5484778A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use | |
| DK2346874T3 (en) | Process for the preparation of chlorines and their pharmaceutical applications | |
| US5166197A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy | |
| JPH01275528A (en) | Treatment of porphyria and cancer | |
| Sobotta et al. | Photochemical studies and nanomolar photodynamic activities of phthalocyanines functionalized with 1, 4, 7-trioxanonyl moieties at their non-peripheral positions | |
| EP2931728B1 (en) | Chlorin derivative useful in photodynamic therapy and diagnosis | |
| Riega et al. | Chalcogen bearing tetrasubstituted zinc (II) phthalocyanines for CT26 colon carcinoma cells photodynamic therapy | |
| RU2479585C1 (en) | Photosensitiser for photodynamic therapy | |
| Roeder | Tetrapyrroles: a chemical class of potent photosensitizers for the photodynamic treatment of tumours | |
| US20090149525A1 (en) | Novel derivatives of porphyrin, particularly chlorins and/or bacteriochlorins, and uses thereof in photodynamic therapy | |
| US20230075925A1 (en) | Non-peripheral quaternary ammonium-modified zinc phthalocyanine and preparation method and use thereof | |
| RU2278119C1 (en) | Tetraazachlorines as photosensibilizators for photodynamic therapy | |
| CN102134244A (en) | Medical photosensitizer and preparation method thereof | |
| RU2549953C2 (en) | Photosensitiser for photodynamic therapy | |
| RU2071320C1 (en) | Sensitizing agent for photodynamic disruption of malignant neoplasma cells | |
| Losev et al. | Energetics of chlorins as potent photosensitizers of PDT | |
| RU2810784C1 (en) | Method of obtaining water-soluble metal complex of chlorin e6 with copper | |
| Canyurt | Efforts towards synthesis of hydrogen sulfide activated bodipy based pdt agent | |
| CN102382112B (en) | Compound for curing tumors, preparation method and application thereof | |
| CN103446586B (en) | The application of chlorin titanium compound in preparation tumor | |
| RU2725641C1 (en) | Tetra(pyren-1-yl)tetracyanoporphyrazine as a multifunctional agent for therapy of malignant growths | |
| RU2707754C1 (en) | Fluorinated porphyrin derivatives exhibiting anti-tumor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171207 |