RU2247560C1

RU2247560C1 - Composite formulation with antituberculous activity

Info

Publication number: RU2247560C1
Application number: RU2003137622/15A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН")
Priority date: 2003-12-29
Filing date: 2003-12-29
Publication date: 2005-03-10

Abstract

FIELD: pharmaceutical industry.

SUBSTANCE: invention provides high-activity antituberculous formulation made in the form of solid dosage form containing as active principle combination of lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, and pyridoxine hydrochloride plus pharmaceutically acceptable auxiliaries.

EFFECT: increased assortment of antituberculous drugs.

4 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used to treat tuberculosis.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие резистентности микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам.Despite the significant successes achieved in recent decades in many areas of medicine, including tuberculosis therapy, the incidence rates of tuberculosis are still quite high. The main problems of treating tuberculosis include the limited arsenal of anti-TB drugs and the rapid development of resistance of mycobacterium tuberculosis to the drugs used.

В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты. Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 70% больных, а 30% пациентов переходят в разряд хронических больных.In standard chemotherapy for tuberculosis, isoniazid, isonicotinic acid hydrazide, is used as the main and most effective anti-TB drug. Characterized by high therapeutic activity, isoniazid has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Isoniazid resistance of mycobacterium tuberculosis develops in 70% of patients, and 30% of patients become chronic patients.

Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.The development of resistance of mycobacteria is much slower with the simultaneous use of several drugs. However, with combined therapy, patients with tuberculosis, due to the difficulties and the length of the selection of effective drugs, as well as the course of therapy themselves, either do it irregularly or do not finish it, which causes a return of the disease and the rapid emergence of secondary drug resistance. Therefore, the World Health Organization (WHO) recommends the abandonment of mono- and combination therapy and indicates the need to use combined anti-TB drugs in one dosage form.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.In the patent of the Russian Federation No. 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed that contains isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active components does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of additional other anti-TB drugs.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, US Pat. No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation containing rifampicin, thiacetazone and, optionally, isoniazid or ethambutol.

Стандартный курс комбинированной терапии туберкулеза состоит в назначении изониазида и рифампицина, к которым обычно добавляют другие противотуберкулезные препараты - пиразинамид и/или этамбутол. Известно комбинированное средство, содержащее в одной таблетке изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2003 г., с.Б-490).The standard course of combination therapy for tuberculosis is to prescribe isoniazid and rifampicin, to which other anti-TB drugs, pyrazinamide and / or ethambutol, are usually added. A combination agent is known containing isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol in one tablet (Medicines in Russia: A Handbook. - M .: AstraFarmService, 2003, p. B-490).

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип).In the patent of the Russian Federation No. 2195937, 2003, a combined anti-tuberculosis drug is proposed containing, as an active principle, a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and methocell, methyl cellulose ethers containing 14-30% methoxy groups as a excipient (prototype )

Однако известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов.However, well-known analogue drugs have a number of disadvantages. With the course use of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed.

Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает эффективность при лечении туберкулеза и служит причиной возврата заболевания и развитию резистентности к лекарственным средствам.In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the effectiveness in the treatment of tuberculosis and causes the disease to return and the development of drug resistance.

Таким образом, создание комбинированных противотуберкулезных препаратов сопряжено с разрешением ряда проблем - подбором эффективной комбинации лекарственных средств и их соотношений, которая способствует преодолению резистентности к лекарствам, а также сочетаемости различных лекарственных средств в процессе изготовления и хранения.Thus, the creation of combined anti-TB drugs is associated with the resolution of a number of problems - the selection of an effective combination of drugs and their ratios, which helps to overcome drug resistance, as well as the compatibility of various drugs in the manufacturing and storage process.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного противотуберкулезного средства, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.The objective of the present invention is to provide a highly effective anti-TB drug in which toxic side effects are minimized, which will expand the range of anti-TB drugs.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый фармацевтический состав с противотуберкулезным действием включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, маc.ч.:The problem is solved in that the proposed pharmaceutical composition with anti-tuberculosis action includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride, and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of ingredients of the active principle, mass. hours:

Ломефлоксацин 1,0Lomefloxacin 1.0

Протионамид 0,4-1,2Protionamide 0.4-1.2

Пиразинамид 1,35-2,75Pyrazinamide 1.35-2.75

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3Ethambutol hydrochloride 1.4-3.3

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0Pyridoxine hydrochloride 0.01-1.0

Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов в указанном соотношении является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.The proposed combination of active ingredients in the specified ratio is new for combined anti-TB drugs, selected experimentally and allows you to get a technical result that matches the task.

Известно, что биологический антагонизм между метаболитами витаминов, в частности витамина B₆ (пиридоксина гидрохлорид) и их структурными аналогами с противотуберкулезным действием, в первую очередь пиразинамидом и/или протионамидом, при их одновременном введении снижает эффективность противотуберкулезных препаратов. Однако биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза. Эксперименты in vitro проводили на тест-культуре H37RV - лабораторном штамме M.Tuberculosis, которую выращивали в течение 2 недель в жидкой питательной среде Школьниковой с добавлением различных концентраций препаратов. Все разведения препаратов и питательные среды готовили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета (Руководство по экспериментальному /доклиническому/ изучению новых фармакологических веществ, М., 2000). Жизнеспособность микобактерий туберкулеза после воздействия препарата оценивали по способности их к росту на среде Левенштейна-Йенсена (после удаления препарата путем отмывания физиологическим раствором). Отмечено усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Так, при концентрации 0,125 мкг/мл (по действующему началу) рост КОЕ (колониеобразующих единиц) после 2-недельной инкубации культуры микобактерий у нового препарата в 1,2 раза ниже, чем у прототипа, а при концентрации 0,31 мкг/мл (по действующему началу) - в 1,3 раза ниже. Экспериментальные исследования in vivo проводили на мышах, которых заражали культурой микобактерий туберкулеза, выделенных от больного с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты оценивали по высеваемости колоний микобактерий туберкулеза из легочной ткани мышей (КОЕ/г ткани) на среде Левенштейна-Йенсена. Данные исследований свидетельствуют, что заявляемый противотуберкулезный состав характеризуется значительным повышением антимикробной активности в отношении полирезистентной культуры микобактерий туберкулеза по сравнению с прототипом и монопрепаратами, как пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, протионамид или ломефлоксацин, вводимых в эффективных терапевтических дозах.It is known that biological antagonism between metabolites of vitamins, in particular vitamin B ₆ (pyridoxine hydrochloride) and their structural counterparts with anti-tuberculosis action, primarily pyrazinamide and / or protionamide, when administered simultaneously, reduces the effectiveness of anti-TB drugs. However, biological studies in vitro and in vivo showed that the claimed composition has a high anti-tuberculosis activity, while the composition also affects drug-resistant strains of mycobacterium tuberculosis. In vitro experiments were performed on the H37RV test culture, a laboratory strain of M. tuberculosis, which was grown for 2 weeks in Shkolnikova's liquid nutrient medium with the addition of various drug concentrations. All dilutions of the preparations and culture media were prepared in accordance with the requirements of the Pharmacological Committee (Guide to the experimental / preclinical / study of new pharmacological substances, M., 2000). The viability of mycobacterium tuberculosis after exposure to the drug was evaluated by their ability to grow on Levenshtein-Jensen medium (after removing the drug by washing with saline). An increase in the bactericidal activity of the new drug compared with the prototype was noted. So, at a concentration of 0.125 μg / ml (according to the current principle), the growth of CFU (colony forming units) after a 2-week incubation of mycobacterial culture in the new drug is 1.2 times lower than in the prototype, and at a concentration of 0.31 μg / ml ( according to the current beginning) - 1.3 times lower. In vivo experimental studies were performed on mice infected with a culture of tuberculosis mycobacteria isolated from a patient with multidrug resistance. The results were evaluated by seeding colonies of mycobacterium tuberculosis from the lung tissue of mice (CFU / g of tissue) on Levenshtein-Jensen medium. Research data indicate that the claimed anti-tuberculosis composition is characterized by a significant increase in antimicrobial activity against a multiresistant culture of tuberculosis mycobacteria compared to the prototype and single drugs like pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, protionamide or lomefloxacin, administered in effective therapeutic doses.

Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.A study of the toxic effect of the new drug showed that after two weeks of intragastric administration to rats at a dose of 500 mg / kg (according to the current principle), hematological (red blood cells, hemoglobin, white blood cells, reticulocytes, platelets) and biochemical (total lipids and glucose) blood parameters as indicators of toxicity do not differ from control. No structural abnormalities in organs and tissues were noted, and the irritating effect of the new composition on the mucous membrane of the gastrointestinal tract was also not detected.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new drug is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например, оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".The proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, esters polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spans), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline c llyuloza, natriykroskarboksimetiltsellyuloza, polyvinylpyrrolidone, a lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors. Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of a derivative of cellulose, for example, hydroxypropyl methylcellulose, or a ready-made mixture of the brand "Opadry".

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.The preparation of the claimed dosage form can be carried out in accordance with known methods for the manufacture of solid dosage forms, for example, by wet granulation followed by the addition of a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients with the formation of the dosage form of a given configuration and size and, if necessary, coating.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими. Пример 1. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), протионамид 150 мг (0,75 м.ч.), пиразинамид – 370 мг (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 325 мг (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 10 мг (0,05 м.ч.), вспомогательные вещества – 145 мг, в том числе крахмал - 55,0 мг, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза - 60,0 мг, поливинилпирролидон - 10,0 мг, аэросил - 10,0 мг, стеарат магния - 10,0 мг. Средняя масса таблетки 1200,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку). Ломефлоксацин (в виде гидрохлорида), протионамид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид смешивают с крахмалом и увлажняют 10% водным раствором поливинилпирролидона до однородного состояния.The invention is illustrated by the following examples (see table), which are only illustrative, but not limiting. Example 1. Lomefloxacin - 200 mg (1 m.h.), protionamide 150 mg (0.75 m.h.), pyrazinamide - 370 mg (1.85 m.h.), ethambutol hydrochloride 325 mg (1.625 m. h.), pyridoxine hydrochloride 10 mg (0.05 m.h.), excipients - 145 mg, including starch - 55.0 mg, croscarboxymethyl cellulose sodium - 60.0 mg, polyvinylpyrrolidone - 10.0 mg, aerosil - 10.0 mg; magnesium stearate 10.0 mg. The average tablet weight is 1200.0 mg (the amount of ingredients in mg is indicated per 1 tablet). Lomefloxacin (in the form of hydrochloride), protionamide, pyrazinamide and ethambutol hydrochloride are mixed with starch and moistened with a 10% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone until smooth.

Смесь гранулируют и высушивают. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, натрийкроскарбоксиметилцеллюлозой, аэросилом и стеаратом магния и таблетируют. На полученные ядра со средней массой 1200 мг наносят пленкообразующий состав марки Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки оранжевого цвета со средней массой 1260 мг.The mixture is granulated and dried. Dry granules are ground, mixed with pyridoxine hydrochloride, croscarboxymethyl cellulose sodium, aerosil and magnesium stearate and tableted. A film-forming composition of the Opadry brand is applied to the obtained cores with an average weight of 1200 mg until a satisfactory film is obtained. Orange-coated tablets with an average weight of 1260 mg are obtained.

Пример 2. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), протионамид – 80 мг (0,4 м.ч.), пиразинамид – 270 мг (1,35 м.ч.), этамбутола гидрохлорид – 280 мг (1,4 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид – 20 мг (0,1 м.ч.), вспомогательные вещества (крахмал - 36,0 мг, лактоза 55,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 50,0 мг, поливинилпирролидон - 15,0 мг, полиэтиленгликоль – 5 мг, тальк - 11,0 мг, стеарат кальция - 8,0 мг). Средняя масса таблетки 1030,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку). Смесь ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой, лактозой и частью крахмала (70%) гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в водном спирте, в который добавляют полиэтиленгликоль, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, остатком крахмала, тальком и стеаратом кальция и таблетируют.Example 2. Lomefloxacin - 200 mg (1 m.h.), protionamide - 80 mg (0.4 m.h.), pyrazinamide - 270 mg (1.35 m.h.), ethambutol hydrochloride - 280 mg (1 , 4 m.h.), pyridoxine hydrochloride - 20 mg (0.1 m.h.), excipients (starch - 36.0 mg, lactose 55.0 mg, microcrystalline cellulose - 50.0 mg, polyvinylpyrrolidone - 15 , 0 mg, polyethylene glycol - 5 mg, talc - 11.0 mg, calcium stearate - 8.0 mg). The average tablet weight is 1030.0 mg (the amount of ingredients in mg is indicated per 1 tablet). A mixture of lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide and ethambutol hydrochloride with microcrystalline cellulose, lactose and a portion of starch (70%) is granulated using a solution of polyvinylpyrrolidone in aqueous alcohol to which polyethylene glycol is added and dried. The dry granules are ground, mixed with pyridoxine hydrochloride, starch residue, talc and calcium stearate and tableted.

Пример 3. Ломефлоксацин - 100 г (1 м.ч.), протионамид - 120 г (1,2 м.ч.), пиразинамид 275 г (2,75 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 330 г (3,3 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 100 г (1,0 м.ч.), вспомогательные вещества - кукурузный крахмал - 25,0 г, микрокристаллическая целлюлоза - 72,5 г, двуокись кремния - 2,5 г. Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с ломефлоксацином, протионамидом, пиразинамидом, этамбутола гидрохлоридом, пиридоксина гидрохлоридом и крахмалом. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.Example 3. Lomefloxacin - 100 g (1 mph), protionamide - 120 g (1.2 mph), pyrazinamide 275 g (2.75 mph), ethambutol hydrochloride - 330 g (3, 3 parts by weight), pyridoxine hydrochloride 100 g (1.0 parts by weight), excipients - corn starch - 25.0 g, microcrystalline cellulose - 72.5 g, silicon dioxide - 2.5 g. Microcrystalline cellulose and silicon dioxide is mixed to obtain a preliminary mixture. This mixture, in turn, is mixed with lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and starch. The resulting mixture is filled in hard gelatin capsules of a suitable size using conventional capsule filling machines.

Пример 4. Ломефлоксацин - 60,0 г (1 м.ч.), протионамид - 45,0 г (0,75 м.ч.), пиразинамид 111 г (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 97,5 г (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 0,6 г (0,01 м.ч.), вспомогательные вещества поливинилпирролидон - 9,7 г, корригент вкуса (натрийсахаринат) - 10,2 г, ароматизатор - 10,3 г, манитол - 332,8 г, натрийлаурилсульфат - 17,5 г. Увлажняют раствором поливинилпирролидона смесь остальных ингредиентов, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.Example 4. Lomefloxacin - 60.0 g (1 m.h.), protionamide - 45.0 g (0.75 m.h.), pyrazinamide 111 g (1.85 m.h.), ethambutol hydrochloride 97, 5 g (1.625 mph), pyridoxine hydrochloride 0.6 g (0.01 mh), excipients polyvinylpyrrolidone - 9.7 g, flavor flavor (sodium saccharinate) - 10.2 g, flavor - 10, 3 g, mannitol - 332.8 g, sodium lauryl sulfate - 17.5 g. A mixture of the remaining ingredients is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone, granulated on a granulate plant and dried. Granules are prepared for the preparation of a water-dispersible oral suspension.

Таблица 1Table 1 ИнгредиентыIngredients Содержание, мас.ч.Content, parts by weight ПримерыExamples 11 22 33 44 ЛомефлоксацинLomefloxacin 1,01,0 1,01,0 1,01,0 1,01,0 ПротионамидProtionamide 0,750.75 0,40.4 1,21,2 0,750.75 ПиразинамидPyrazinamide 1,851.85 1,351.35 2,752.75 1,851.85 Этамбутола гидрохлоридEthambutol hydrochloride 1,6251,625 1,41.4 3,33.3 1,6251,625 Пиридоксина гидрохлоридPyridoxine hydrochloride 0,050.05 0,10.1 1,01,0 0,010.01 Вспомогательные веществаExcipients 0,7250.725 0,90.9 1,01,0 6,346.34

Claims

1. A pharmaceutical composition with an anti-tuberculosis action in the form of a solid dosage form, comprising a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride and pyridoxine hydrochloride, and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of active principle ingredients, wt .h .:

Lomefloxacin 1.0,

Protionamide 0.4-1.2,

Pyrazinamide 1.35-2.75,

Ethambutol hydrochloride 1.4-3.3,

Pyridoxine hydrochloride 0.01-1.0.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of tablets.

3. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains starch, polyvinylpyrrolidone, croscarboxymethyl cellulose sodium, aerosil, magnesium stearate as auxiliary substances.

4. The pharmaceutical composition according to claim 2 or 3, characterized in that it has a shell.