RU2233840C2 - Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция - Google Patents
Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2233840C2 RU2233840C2 RU2001129505/04A RU2001129505A RU2233840C2 RU 2233840 C2 RU2233840 C2 RU 2233840C2 RU 2001129505/04 A RU2001129505/04 A RU 2001129505/04A RU 2001129505 A RU2001129505 A RU 2001129505A RU 2233840 C2 RU2233840 C2 RU 2233840C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- amino
- dithiolan
- denotes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical class [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 16
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical class OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 6
- PZSFYPPTZQNPQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dithiolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCSS1 PZSFYPPTZQNPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 3
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical class N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- WIVYTYZCVWHWSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 WIVYTYZCVWHWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGXWRKFUIOSXDW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC(C)=CC(C)=N1 VGXWRKFUIOSXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C(OC)=C1 FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical group CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIQRAJKCBNLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical class CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC=N1 IIIQRAJKCBNLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFKZOPSVIAWSS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n,n-dimethyl-4-nitroaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CN DNFKZOPSVIAWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNXNPZZNZXXJN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-5-nitrobenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N UJNXNPZZNZXXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLACBMHBZVYOAP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 YLACBMHBZVYOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSXGQRBXCWMLA-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxamide hydroiodide Chemical compound I.CC=1C=CSC=1C(N)=O NUSXGQRBXCWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBLUAMIFQNLFC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methylpyridin-2-yl]butan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC(C)=CC(CCCCN)=N1 GOBLUAMIFQNLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019290 autosomal genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-N monomeric N-benzylcarbamic acid Natural products OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FLVPQGBUHGTSPR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(aminomethyl)-4-(dimethylamino)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(CN)C(N(C)C)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 FLVPQGBUHGTSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAGVIBRIOCEES-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(2-aminoethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 RTAGVIBRIOCEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJIELWEAAGFDK-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(aminomethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 UWJIELWEAAGFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRIMPODRHVEIW-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NCCC1=CC=CC=C1 RYRIMPODRHVEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMYHMAIZPMLBJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-5-(dithiolan-3-yl)pentanamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)CCCCC1SSCC1 MFMYHMAIZPMLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTPLFSXMWNELU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-5-(dithiolan-3-yl)pentanamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)CCCCC1CCSS1 CRTPLFSXMWNELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKMUMJYIMVOCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)butyl]-2-(dithiolan-3-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(N)=NC(CCCCNC(=O)CC2SSCC2)=C1 IUKMUMJYIMVOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFIPZNREIKMJHR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)butyl]-5-(dithiolan-3-yl)pentanamide Chemical compound CC1=CC(N)=NC(CCCCNC(=O)CCCCC2SSCC2)=C1 OFIPZNREIKMJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBATPAMOBLQSF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methylpyridin-2-yl]butyl]-5-(dithiolan-3-yl)pentanamide Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC(C)=CC(CCCCNC(=O)CCCCC2SSCC2)=N1 QKBATPAMOBLQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXSGMFTRMVFCX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-2-(dithiolan-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1CCSS1 ZFXSGMFTRMVFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPHYUAANAFXABF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-5-(dithiolan-3-yl)pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CCCCC1CCSS1 XPHYUAANAFXABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ANIREVWMFYABFK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diaminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N ANIREVWMFYABFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-aminophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHDMOGWVRMCTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-nitrophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NXHDMOGWVRMCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFXZDQECDQGMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-n-[(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=C(N)C=C1 TUFXZDQECDQGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDPYNCZCYJBYIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GDPYNCZCYJBYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXUHALBOWYXJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(aminomethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CN)C=C1 URXUHALBOWYXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWWRBHDJIRAWCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)CCCCC1SSCC1 JWWRBHDJIRAWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVKYWTUVUBCKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-(dimethylamino)-5-nitrophenyl]methyl]carbamate Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CNC(=O)OC(C)(C)C NAVKYWTUVUBCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODOULALXGZEBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[5-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]-2-(dimethylamino)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C(N(C)C)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 KODOULALXGZEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIHFRLHDSWNLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[5-amino-2-(dimethylamino)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1CNC(=O)OC(C)(C)C ACIHFRLHDSWNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTGQSQWSKCNFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC(C)(C)C ISTGQSQWSKCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным липоевой кислоты формулы Iа
в которой А обозначает радикалы -(CH2)m-CO-NR3-(CH2)n- или -(СН2)m-, R3 - водород или алкильный радикал C1-C6, Х обозначает радикал
Т вместе с Y обозначает радикал -(CH2)i-, R5 - алкильный радикал, алкокси, диалкиламино, 5-членный гетероцикл. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO, и/или являются агентами, позволяющими регенерировать антиоксиданты. Предметом изобретения являются также способы получения этих соединений, содержащие их фармацевтические препараты, и их использование в терапевтических целях. 5 н.з. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным липоевой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO и/или являющимся агентами, позволяющими регенерировать антиоксиданты или ловушки для реактивных форм кислорода (ROS=reactive oxygen species) и, в более общем случае, влияющие на окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп. Эти антиоксиданты или ловушки для реактивных форм кислорода могут иметь природное происхождение, например витамин Е или глутатион, или синтетическое происхождение, например некоторые соединения, являющиеся ловушками для ROS, или соединения, обладающие одновременно ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз и способностью захватывать ROS. Примеры таких соединений, имеющих синтетическое происхождение, могут быть, в частности, найдены в патентных заявках РСТ WO 96/09653, WO 98/42696 и WO 98/58934.
Изобретение, таким образом, относится, в частности, к производным, соответствующим определенной ниже общей формуле I, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и, в частности, к их использованию в качестве ингибиторов NO-синтаз и/или агентов, позволяющих регенерировать антиоксиданты или ловушки для ROS и, в более общем случае, влияющих на окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп.
С учетом потенциальной роли в патофизиологии NO, ROS и метаболизма глутатиона описанные новые производные, отвечающие общей формуле I, могут оказывать благотворное или благоприятное влияние при лечении патологий, в которых задействован монооксид азота и метаболизм глутатиона, а также окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп. В частности, речь идет о следующих патологиях:
сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения, включающие, например, атеросклероз, мигрень, артериальную гипертонию, септический шок, кардио- и церебральные инфаркты ишемического или геморрагического происхождения, ишемии и тромбозы;
нарушения центральной или периферической нервной системы, такие, например, как нейродегенеративные болезни, из которых можно, в частности, назвать церебральные инфаркты, геморрагию под паутинной оболочкой мозга, старение, проявления старческого слабоумия, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и прионные болезни, амиотрофический латеральный склероз, а также боль, травмы головного или спинного мозга, привыкание к наркотикам, к спирту и к веществам, способствующим привыканию, нарушения эрекции и репродуктивной функции, умственные нарушения, энцефалопатии вирусного или токсического происхождения, депрессия, ощущение тревоги, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна, алиментарные нарушения (анорексия, булимия...);
болезни скелетных мышц и нейромышечных связок (миопатия, миозит), а также кожные болезни;
пролиферативные и воспалительные болезни, такие, например, как атеросклероз, легочная гипертония, дыхательная недостаточность, гломерулонефрит, катаракта, портальная гипертензия, псориаз, ревматоидный артроз и артрит, фиброзы, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечной системы (колит, болезнь Крона) или легочной системы и воздушных путей (астма, синуситы, риниты), а также контактная сверхчувствительность или заторможенная реакция; пересадки органов;
аутоиммунные и вирусные болезни, такие, например, как волчанка, СПИД, паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, включающие ретинопатии, нефропатии, полинейропатии, рассеянный склероз, миопатии;
рак;
аутосомные генетические болезни, такие как болезнь Унферрихта-Люнборга;
неврологические болезни, обусловленные интоксикациями (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестицида, гербицида), лечебными процедурами (радиотерапия) или генетическими расстройствами (болезнь Вильсона);
половое бессилие, обусловленное диабетом;
все патологии, характеризующиеся продуцированием или дисфункцией монооксида азота и/или метаболизма глутатиона и окислительно-восстановительных свойств тиоловых групп.
В отношении совокупности этих патологий существуют экспериментальные свидетельства, доказывающие участие в них монооксида азота или дисфункции метаболизма глутатиона (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant. Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). Изобретение иллюстрирует, в частности, пример, связанный с болезнью Паркинсона (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson's disease pathogenesis, Ann. Neurol. 44 [Supplemented by I], S110-S114, 1998; Donato A et al., Gluthathion in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage, Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). В этом контексте медикаменты, способные ингибировать образование монооксида азота или восстанавливать биологическое функционирование тиоловых групп или глутатиона, могут оказать благотворное влияние.
Наряду с этим, авторами данного изобретения были описаны в более ранних патентах ингибиторы NO-синтаз и их применение (патенты US 5081148, US 5360925), а также ассоциации этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными и антирадикальными свойствами (заявка на патент РСТ WO 98/09653). Ими также описаны производные амидинов в заявках на патент РСТ WO 98/42696 и WO 98/58934 и производные аминопиридинов в заявке на патент РСТ WO 00/02860. Эти производные амидинов и аминопиридинов характеризуются тем, что они являются одновременно ингибиторами МО-синтаз и ингибиторами ROS.
Объектом настоящего изобретения являются новые производные липоевой кислоты, способ их получения и их применение в качестве терапевтических средств.
Изобретение, в частности, относится к соединению общей формулы (I);
в которых R1 и R2 независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или могут образовывать простую связь;
А обозначает радикалы - (СН2)m-NR3-СО(СН2)n-, -(СН2)m-СО-NR3-(СН2)n-, -(СН2)m-NR3-(СН2)n-, - (СН2)m-СО-НR3-(CH2)p-NR4-(СН2)n-, -(CH2)m-NR3-CO-NR4-(CH2)n- или -(СН2)m-,
где m и n обозначают целые числа от 0 до 6, а
р обозначает целое число от 2 до 6;
R3 и R4 независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
Х обозначает радикал
в котором группа Т, соединенная с группой Y, обозначает радикал -(CH2)i-, в котором i обозначает целое число от 0 до 6, a R5 обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или радикал -(CH2)m-Q, в котором Q обозначает атом галогена, радикал гидрокси, циано, амино, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, или же R5 может также обозначать 5- или 6-членный гетероцикл, в котором гетероциклические звенья выбраны из радикалов -О-, -N(R6)- и -S-, где R6 обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или связь радикала Х с фенильным циклом;
либо Х обозначает радикал -(CH2)q-, в котором q обозначает целое число от 0 до 6;
и, наконец, Y обозначает один из радикалов
в которых В обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 5- или 6-членный карбоциклический или гетероциклический арил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S, N и, в частности, радикалы тиофен, фуран, пиррол или тиазол, причем радикал арил может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из нормальных или разветвленных радикалов алкил, алкенил или алкокси, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В обозначает NR8R9, в котором R8 и R9 независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или один из R8 и R9 обозначает радикал нитро, а другой атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или же R8 и R9 вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленный неароматический гетероцикл, элементы звена которого выбраны из группы, в которую входят -СН2-, -NH-, -O- или -S-;
или В может также обозначать радикал SR10, в котором R10 обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
и R7 обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
или соль соединения общей формулы I.
Предпочтительно, когда R5 обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, то R5 преимущественно обозначает один из следующих гетероциклов: пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тиазолидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, N-алкилпиперазин, тиоморфолин, морфолин, азетидин.
Изобретение касается, в частности, соединений определенной выше общей формулы I, в которых независимо друг от друга имеются следующие характеристики:
А обозначает один из радикалов - (СН2)m-NR3-СО-(CH2)n-,
-(CH2)m-CO-NR3-(CH2)n- или - (CH2)m-NR3-CO-NR4- (CH2) n,
m обозначает целое число от 0 до 4, a n целое число от 0 до 6,
и R3 и R4 независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
Х обозначает радикал
в котором группа Т, соединенная с группой Y, обозначает радикал -(СН2)i-, в котором i равно 0 или 1. и Rs обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или радикал -(СН2)m-Q, в котором Q обозначает атом галогена, радикал гидрокси, циано, амино, алкокси, алкиламино или диалкиламино, или же R5 обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, в котором гетероциклические звенья выбраны из радикалов -О-, -N(R6)- и -S-, где R6 обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или связь с фенильным циклом радикала X; или
Y обозначает радикал
в котором В обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 5- или 6-членный карбоциклический или гетероциклический арил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N и, в частности, радикалы тиофен, фуран, пиррол или тиазол, причем радикал арил может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из нормальных или разветвленных радикалов алкил, алкенил или алкокси, имеющих от 1 до 6 атомов углерода.
Соединения формулы (I), в которой R1 и R2 образуют простую связь, представлены формулой (Iа)
где А, Х и У имеют указанные выше значения.
Соединения формулы (I), в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, за исключением значения простой связи, обозначены формулой (Ib)
где А, X и У имеют указанные выше значения.
Более конкретно, изобретение относится к следующим описанным в примерах соединениям (иногда в форме солей):
- N-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид;
- N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид;
- N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-ацетамид;
- N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-З-пентанамид;
- N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-З-ацетамид;
- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетамид;
- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
- N-(5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-5-(1,2-дитиолан-З-ил)пентанамид;
- N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(диметилами-но)бензил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
- N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(1Н-пиррол-1-ил)бензил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
и соли этих соединений.
Изобретение, кроме того, предлагает несколько способов для получения описанных выше продуктов общей формулы I, предпочтительные условия которых описаны ниже.
Изобретение касается, в частности, способа получения амидина определенной выше общей формулы I, заключающегося в том, что промежуточное соединение общей формулы II
в которой А и Х имеют значения, указанные выше,
вводят во взаимодействие с промежуточным соединением общей
формулы (I.i)
в которой В имеет определенные выше значения, a L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозильную группу.
Изобретение касается также способа получения соединений общей формулы I, в которой А обозначает определенный выше радикал - (CH2)m-CO-NR3-(CH2)n-, заключающегося в том, что промежуточное соединение общей формулы (VII)a
где R3, Х и Y имеют определенное выше значение, а А′ обозначает радикал -(СН2)n-, в котором n определен выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (I.vi)
где m определено выше.
Изобретение касается также способа получения соединений общей формулы I, в которой А обозначает определенный выше радикал - (CH2)m-NR3-CO-NR4- (СН2)n-, заключающегося в том, что промежуточное соединение общей формулы (VII)b
HN(R4)-A′ -X-Y
(VII)b
где R4, X и Y определены выше, а А′ обозначает радикал -(СН2)n-, в котором n определен выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (I.vi)
где m определен выше, и с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания такого, например, как триэтиламин.
Изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы I, в которой В обозначает амин, заключающемуся в том, что промежуточное соединение общей формулы II
в которой А и Х определены выше,
вводят во взаимодействие
а) с промежуточным соединением общей формулы (I.ii)
в которой L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозил,
b) или с промежуточным соединением общей формулы (I.iii)
в которой L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозил, a Gp обозначает защитную группу карбаматного типа, например трет-бутоксикарбонильную группу,
причем в том случае, когда осуществляют взаимодействие с соединением общей формулы (I.iii), за этой реакцией следует гидролиз в присутствии сильной кислоты, например, трифтор-уксусной кислоты;
c) или с производным формулы (I.iv) (N-метил-N′ -нитро-N-нитрозогуанидин)
d) или с производным формулы (I.v), в котором Gp обозначает защитную группу
В некоторых случаях соединения согласно изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода и, следовательно, обладать двумя возможными энантиомерными формами, т.е. конфигурациями R и S. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все комбинации этих форм, включая рацемические смеси RS. С целью простоты, если в структурных формулах не указывается никакая специфическая конфигурация, следует считать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
С другой стороны, если не дано других уточнений, под алкилом подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Под алкенилом, если не дано других уточнений, подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, имеющий по меньшей мере одну ненасыщенность (двойную связь).
Под радикалами алкилтио, алкокси, алкиламино, диалкиламино и алкенил подразумеваются, соответственно, радикалы алкилтио, алкокси, алкиламино, диалкиламино и алкенил, где алкильный радикал имеет указанные выше значения.
Под нормальным или разветвленным алкильным радикалом с 1-6 атомами углерода подразумевают, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под галогеном подразумеваются атомы фтора, хлора, брома или йода.
Объектом изобретения являются также описанные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственных средств. Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и применение этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для ингибирования нейрональной NО-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, для регенерирования антиоксидантов (которые могут быть природными или синтетическими) или для обеспечения двойной функции: ингибирования NO-синтазы и регенерирования антиоксидантов.
Под фармацевтически приемлемыми солями подразумеваются, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, оксалат и стеарат. В рамки настоящего изобретения входят также, когда они пригодны для использования, соли, образуемые основаниями, такими как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Объектом изобретения является также применение продуктов общей формулы I или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологий, в которых задействованы монооксид азота и/или окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп; таких патологий как расстройства центральной или периферической нервной системы, примером которых прежде всего является болезнь Паркинсона, цереброваскулярные нарушения, пролиферативные и воспалительные болезни, рвоты, септический шок, патологии, обусловленные радиоактивным облучением, солнечным облучением или пересадками органов, аутоиммунные и аутосомальные болезни, рак и все патологии, характеризующиеся продуцированном или дисфункцией, в которых играют роль монооксид азота и/или окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп.
Объектом изобретения является также применение продуктов общей формулы I или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения цереброваскулярных нарушений, таких как мигрень, церебральные инфаркты ишемического или геморрагического происхождения, ишемии и тромбозы.
Наконец, объектом изобретения является также применение продуктов общей формулы I или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений центральной или периферической нервной системы, таких как нейродегенеративные болезни, боль, травмы головного или спинного мозга, привыкание к наркотикам, спирту и веществам, способствующим привыканию, нарушения эрекции и репродуктивной функции, умственные нарушения, энцефалопатии, депрессия, ощущение тревоги, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна и алиментарные нарушения.
Фармацевтические композиции могут быть в твердой форме, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или свечей. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинил-пирролидин и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть также в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде в различных соотношениях.
Введение лекарственных средств согласно изобретению может осуществляться местно, перорально, парентерально, в виде внутримышечных инъекций и т.д.
Предполагаемая вводимая доза лекарственных средств согласно изобретению составляет от 0,1 мг до 10 г, в зависимости от типа используемого активного соединения.
Согласно изобретению, соединения общей формулы I могут быть получены с помощью приведенных ниже способов.
Получение соединений общей формулы I
А) Получение соединений общей формулы I, в которых Y обозначает
Первый вариант
Соединения общей формулы I могут быть получены из промежуточных продуктов общих формул II, III и IV по схеме 1, где А, В, Х и Y имеют значения, указанные выше, a Gp является защитной группой карбаматного типа.
СХЕМА 1
Производные анилина и аминов общей формулы (II) подвергают реакции конденсации с соединениями общей формулы (I.i), в которых L является удаляемой группой (в частности, группой алкокси, алкилтио, сульфоновой кислотой, ариловым спиртом или тозилом) с целью получения целевых замещенных соединений общей формулы I амидинового типа (см. схему 1). В частности, если В = тиофен, производные общей формулы II можно конденсировать с гидройодидом 3-метилтиофентиокарбоксамида, полученным по описанному в литературе способу (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсация может быть осуществлена нагреванием в спирте (например метиловом или изопропиловом), возможно в присутствии ДМФ, при температуре преимущественно от 50 до 100°С обычно в течение нескольких часов или в течение ночи.
В случае, когда B=SR10, например S-СН3, эти соединения могут быть получены конденсацией аминов или анилинов общей формулы II с изотиоцианатом (I.v), в котором Gp является защитной группой, такой, например, как бензоильная группа. Последующее снятие защиты осуществляют отщеплением защитной группы в подходящих условиях, а образовавшуюся тиомочевину обрабатывают, например, галогеналканом с получением конечных соединений общей формулы I.
В случае, когда B=NR8R9, конечные соединения общей формулы I представляют собой гуанидины. Последние могут быть получены, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы II с производными общей формулы (I.ii) или (I.iii). Соединения общей формулы (I.ii), в которых L представляет собой, например, пиразольный цикл, конденсируют с аминами общей формулы II в описанных в литературе условиях (J. Org. Chem. (1992), 2497-2502). То же самое относится к соединениям общей формулы (I.iii), в которых L представляет собой, например, пиразольный цикл, а Gp группу tBuOCO {Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392), или же L является группой -N-SO2-СF3, а Gp группой tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). На последней стадии синтеза деблокирование гуанидиновой функции осуществляют в присутствии сильной кислоты, например трифторуксусной кислоты.
В случае, когда B=-NHNO2, конечные соединения общей формулы I могут быть получены, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы II с реагентом формулы (I.iv) (N-метил-N’-нитро-N-нитрозогуанидином) в условиях, описанных в литературе (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
Соединения общей формулы (I)b получают из соединений общей формулы (I)а, где А, Х и Y определены выше. Превращение липоевых соединений общей формулы (I)а в дигидролипоевые производные общей формулы (I)b, в которых R1=R2=H, осуществляют в спиртовом растворителе, таком, например, как метанол, в присутствии восстанавливающего агента, такого, например, как NaBH4, NаВН3СN или LiAlH4. Соединения общей формулы (I)b, в которых R1 и R2 не являются водородом, получают взаимодействием соединений общей формулы (I)b, в которых R1= R2=Н, с соединением формулы R1-Hal и/или R2-Hal (На1=галоген), где R1 и R2 являются такими, как определены выше, а атом галогена является удаляемой группой. Реакцию проводят, например, в каком-либо подходящем растворителе, таком как ТГФ, ацетон или этилацетат в присутствии основания, такого как КзСОз или триэтиламин, получая промежуточные продукты общей формулы (1)b.
Получение соединений общей формулы II
Промежуточные продукты общей формулы II получают отщеплением защитной группы Gp или восстановлением нитрогруппы.
Промежуточные продукты общей формулы II, у которых А и Х такие, как определены выше, могут быть получены из промежуточных продуктов общей формулы III или IV, схема 1, которые представляют собой соединения, содержащие, соответственно, защищенный амин или анилин (NHGp) в форме, например, карбамата или нитрогруппы. В частном случае БОК-групп последние удаляют классическим путем с помощью трифторуксусной кислоты или НС1, получая в конечном итоге первичные амины и анилины общей формулы II. Восстановление нитрофункции промежуточных продуктов общей формулы IV, схема 1, в которых А и Х такие, как определены выше, осуществляют, например, нагреванием продукта в соответствующем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930;
Tetrahedron betters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl2/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076-1078), или с помощью NaBH4-BiCl3 (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) в растворителе, таком как этанол или с использованием Ni Ренея с добавкой гидразингидрата (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), или же с помощью индия в кипящей смеси этанола с хлоридом аммония (Synlett (1998), 9, 1028). Далее продукт двойного восстановления повторно окисляют в присутствии хлорида железа (III) (FеСl3) (Synlett (1991), 10, 717-718) или йода (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788), получая в конечном итоге амины и анилины, вновь содержащие дитиолан общей формулы II.
Получение соединений общих формул III и IV
Синтез карбоксамидов общих формул III и IV
Карбоксамиды общих формул III и IV, схема 2, у которых А, X, R3 и m такие, как определены выше, получают конденсацией кислот общей формулы (1.vi) с монезащищенными аминами или анилинами общей формулы V или с нитропроизводными общей формулы VI, у которых А′ является радикалом -(СН2)n-. Радикал Rx в схемах синтезов настоящей заявки обозначает R3 или R4. Карбоксамидные связи образуются в классических условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky и A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984) в ТГФ, дихлорметане или ДМФ в присутствии сочетающего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,Г-карбонилдиимидазол (КДИ) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ХДЭК или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) или в присутствии изобутилхлорформиата и М-метилморфолина (Org. Prep. Proced. Int. (1975), 35, 215). Синтезы карбоновых кислот общей формулы (I.vi) и аминов/анилинов общих формул V и VI (не продажных) описаны ниже.
СХЕМА 2
Второй вариант
Соединения общей формулы I могут быть получены из промежуточных продуктов общих формул VII, VIII, IX и Х по схеме 3, где А, В, X и Y являются такими, как определены выше, А′ является радикалом -(CH2)n-, Rx обозначает R3 или R4 и Gp является защитной группой, например защитной группой карбаматного типа.
СХЕМА 3
Синтез карбоксамидов общей формулы I
Карбоксамиды общей формулы I, схема 4, у которых A′ , X, К3, Y и m являются такими, как определены выше, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы VII. Карбоксамидные связи образуются в классических условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky и A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984) в ТГФ, дихлорметане или ДМФ в присутствии сочетающего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,1′ -карбонилдиимидазол (КДИ) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ХДЭК или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) или в присутствии изобутилхлорформиата и N-метилморфолина (Огд. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Синтезы непродажных карбоновых кислот общей формулы (1.vi) описаны ниже.
Синтез мочевин общей формулы I
Мочевины общей формулы I, схема 5, у которых А′ , R4, Х и Y являются такими, как определены выше, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы VII в растворителе, таком как толуол в присутствии дифенилфосфорилазида (ДФФА) и основания, такого, например, как триэтиламин, преимущественно в течение 2-3 час и при нагревании преимущественно до температуры от 40 до 110° С, например при температуре 80° С.
СХЕМА 5
Получение соединений общих формул VII, VIII, IX и Х
Соединения общей формулы VII получают путем отщепления защитной группы. Соединения общей формулы VII, у которых Rx, А′ , Х и Y являются такими, как определены выше, могут быть получены из соединений общей формулы VIII, схема 3, которые являются соединениями, содержащими защищенный амин (NGp) в форме, например, карбамата. В конкретном случае БОК-групп последние удаляют обычным способом с помощью трифторуксусной кислоты (ТФК) или НСl, получая в конечном итоге амины общей формулы VII.
Соединения общей формулы VIII могут быть получены из промежуточных продуктов общих формул IX и Х по схеме 3, где В, А', X, Y и Rx такие, как определены выше, a Gp является защитной группой, например карбонатного типа.
Производные анилина/аминов общей формулы IX могут быть сконденсированы с соединениями общих формул (1.i), (1.ii) и (I.iii), в которых L является удаляемой группой, или с соединениями общих формул (1.iv) и (1.v), как было ранее описано для соединений общей формулы I в схеме 1, с образованием в конечном итоге соединений общей формулы VIII, схема 3. В тех случаях, когда R3 обозначает радикал 2-гидрокси-4,6-диметоксибензил, a Gp обозначает трет-бутокси-карбонил (БОК), условия реакции приводят к N-дебензилированию in situ с непосредственным образованием соединений общей формулы VIII, схема 6.
СХЕМА 6
Соединения общей формулы IX получают восстановлением нитрогруппы соединений общей формулы X. Восстановление нитрофункции соединений общей формулы X, схема 3, у которых Rx, A′ и Х являются такими, как определены выше, осуществляют, например, нагреванием продукта в каком-либо подходящем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl2/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076-1078), или с помощью NaBH4-BiCl3 (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) в растворителе, таком как этанол или с использованием Ni Ренея с добавкой гидразингидрата {Monatshefte fur Chemie (1995), 126, 725-732), или же с помощью индия в кипящей смеси этанола с хлоридом аммония (Synlett (1998), 9, 1028), получая в конечном итоге первичные амины и анилины общей формулы IX.
Получение непродажных соединений общей формулы Х описано ниже.
В) Получение соединений общей формулы I, в которых Y обозначает
Соединения общей формулы I, в которых А, X, Y и R7 такие, как определены выше, могут быть получены из промежуточных продуктов общей формулы II по реакции, проиллюстрированной на схеме 7.
СХЕМА 7
Конечные молекулы общей формулы I получают после отщепления 2,5-диметилпиррольной защитной группы от соединений общей формулы II при нагревании в присутствии гидроксиламингидрохлорида при температуре от 60 до 100° С в растворителе, таком, например, как этанол, согласно экспериментальному протоколу, описанному в J. Chem. Perkin Trans. (1984), 12, 2801-2807.
Получение соединений общей формулы II
Соединения общей формулы II могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза:
1) Способы получения замещенных 2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридинов общей формулы (II.x)
1.1) Синтетические предшественники, приводящие к промежуточным продуктам общей формулы II, получают, схема 8, из соединений общей формулы (II.1), таких, например, как 2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4,6-диметилпиридин. Последний получают из продажного 6-амино-2,4-лютидина по экспериментальной прописи, приведенной в J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 12, 2801-2807. Обработка соединений общей формулы (II.1) сильным основанием, таким, например, как n-BuLi, при температуре от -50 до -30° С в безводном растворителе, таком как диэтиловый эфир в инертной атмосфере и, возможно, в присутствии N,N,N′ ,N′ -тетраметилэтилендиамина позволяет получить литиевое производное (промежуточный продукт (II.2)), которое в присутствии электрофила Е+ дает аддукты общей формулы (II.x).
СХЕМА 8
1.2) Среди электрофилов Е+, которые могут реагировать с литированным соединением общей формулы (II.2), имеются, например, защищенные галогенамины. Амины общей формулы (II.3) получают из промежуточного продукта (II.2), который конденсирован, например, с защищенными галогенаминами (например в виде силилированных производных или фталимидов) в описанных выше условиях. Амины общей формулы (II.4) получают в конечном итоге после удаления защиты в условиях, которые описаны в литературе (T.W.Greene и P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
2) Способы получения соединений общей формулы II
Получение карбоксамидов общей формулы II
Карбоксамиды общей формулы II, у которых m, R3, А′ и R7 такие, как определены выше, могут быть также получены, схема 10, конденсацией карбоновых кислот общей формулы (I.vi) с аминами общей формулы (II.4) в описанных выше условиях. Синтез непродажных карбоновых кислот общей формулы (I.vi) описан ниже.
СХЕМА 10
3) Получение некоторых непродажных промежуточных продутов синтеза
Непродажные кислоты общей формулы (I.vi), у которых m такой, как определен выше, могут быть получены с использованием литературных методов. Например, трис-норлипоевую кислоту получают в 5 стадий в соответствии с экспериментальной прописью (Tetrahedron letters (1997), 38 (33), 5785-5788).
Когда Х обозначает радикал -(CH2)q-, селективно монозащищенные первичные амины общей формулы V и IX, у которых R3 обозначает Н, могут быть получены по описанным в литературе методам (например: Synthesis (1984), 12, 1032-1033; Synth. Соmmun.(1990), 20 (16), 2559-2564; J. Amer. Chem. Soc. (1993), 115 (9), 3548-3557; J. Med. Chem. (1989), 32 (2), 391-396; J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117 (11), 3308-3309). Первичные нитроамины общей формулы VI, у которых R3 обозначает Н, могут быть получены по описанным в литературе методам (например: J. Chem. Soc. (1947), (1487).
Когда Х обозначает радикал фенилен, а n и R5 такие, как описаны выше, амины/анилины общей формулы V, у которых R3 обозначает Н, могут быть получены по методам, проиллюстрированным на приведенной ниже схеме 2.1.
СХЕМА 2.1
Соединения общей формулы V, схема 2.1, получают из нитроаминов или нитроанилинов общей формулы (VI.1). Защиту аминной или анилиновой функции осуществляют, например, в каком-либо подходящем растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или ацетонитрил в присутствии Fmoc-Cl (Tetrahedron Letters (1989), 30 (11), 1401-1404) или (БОК)2, или предшественников других известных специалистам защитных групп (Gp), в результате чего получают соединения общей формулы (V.2) (или соединения общей формулы X). Восстановление нитрофункции в промежуточных продуктах общей формулы (V.2) обычно осуществляют путем каталитического гидрирования в этаноле в присутствии 10% Pd/C или с помощью других ранее описанных методов, получая анилины (V.3) (или соединения общей формулы IX). Защиту анилиновой функции общей формулы (V.3) осуществляют, например, в присутствии Fmoc-Cl или (БОК)2, или предшественников других известных специалистам защитных групп (Gp), при условии, что Ср1≠ Ср2, схема 2.1. Последняя стадия синтеза состоит в регенерировании первичного амина путем монодеблокирования. Когда, например, Gp1=Fmoc, деблокирование может быть, например, осуществлено в каком-либо подходящем растворителе, таком как ДМФ или диоксан в присутствии основания такого как пиперидин, морфолин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин (Tetrahedron Letters (1989), 30 (11), 1401-1404). Когда Gp2=БOK, деблокирование осуществляют традиционным способом с помощью трифторуксусной кислоты или НС1, получая в конечном итоге монезащищенные анилины общей формулы V. Соединения общих формул IX и X, у которых R3 является радикалом 2-гидрокси-4,6-диметоксифенолом, Gp представляет собой группу БОК, а n и R5 такие, как описаны выше, получают из нитроаминов или нитроанилинов общей формулы (VI.1), схема 6.1.
Соединения общих формул IX и Х получают, схема 6.1, конденсацией 2-гидрокси-4,6-диметоксибензальдегида с амином/анилином общей формулы (VI.1) в восстановительной среде. Реакция протекает в спиртовом растворителе, таком, например, как метанол, в присутствии восстанавливающего агента, такого, например, как NaBH4 или NаВН3СN. Защиту образовавшегося вторичного амина осуществляют после этого стандартным способом с помощью (БОК)2 в дихлорметане, получая соединения общей формулы X. Восстановление нитрофункции соединений общей формулы Х осуществляют каталитическим гидрированием в этаноле в присутствии 10% Pd/C, получая анилины IX.
Когда Х обозначает радикал фенилен, a Rs обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом азота или группу, содержащую гетероатом W (группа, обозначаемая Wα β , в которой W=0, N или S, α обозначает алкил и β отсутствует, когда W=0 или S, или β обозначает Н или алкил, когда W=N), схемы 3.1 и 3.2, непродажные амины/анилины общей формулы X, у которых R3 является водородом, получают с использованием методов, описанных в литературе (например: J. Med. Chem. (1980), 23, 973-975; J. Med. Chem. (1990), 33, 633-641; Chem. Heterocycl. Compd. (EN), (1969), 5, 683-687; J. Org. Chem. USSR (EN) (1989), 3, 599-600; J. Med. Chem. (1994), 37, 467-475; J. Med. Chem. (1999), 42, 4362-4379). Соединения общей формулы X, могут быть, например, получены с помощью способов, проиллюстрированных на схеме 3.1.
СХЕМА 3.1
Соединения общей формулы X, схема 3.1, у которых n, Het и Woβ являются такими, как определены выше, получают из галогеннитробензонитрилов общей формулы (Х.2). Восстановление нитрильной функции промежуточных продуктов общей формулы (Х.2), схема 3.1, осуществляют, например, в каком-либо подходящем растворителе, таком как эфир или ТГФ, в присутствии диборана или LAH. После этого образовавшиеся галогеннитроанилины/амины (Х.З) защищают в форме БОК (Х.4) или с помощью других известных специалистам защитных групп (Gp), после чего соединения общей формулы (Х.4) подвергают нуклеофильному замещению гетероциклической группой (het) в растворителе, таком как ДМСО или ДМФ в присутствии основания, такого как К2СО3, КОН или NaOH с получением промежуточных продуктов общей формулы X.
Соединения общей формулы Х такие, как определены выше, могут быть также получены с использованием способа, аналогичного способу, представленному на приведенной ниже схеме 3.2:
СХЕМА 3.2
Соединения общей формулы X, схема 3.2, у которых R5 обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом азота или группу, содержащую гетероатом W (определенный выше Wα β ), получают из галоген-нитробензонитрилов общей формулы (Х.2). Соединения общей формулы (Х.2) подвергают нуклеофильному замещению соответствующим реагентом в каком-либо растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, в присутствии основания, такого как К2СО3, КОН или NaOH с получением промежуточных продуктов общей формулы (Х.5).
Восстановление нитрильной функции промежуточных продуктов общей формулы (Х.5), схема 3.2, осуществляют, например, в каком-либо подходящем растворителе, таком как эфир или ТГФ, в присутствии диборана или LAH. После этого образовавшиеся галогеннитроанилины/амины (Х.6) защищают в форме БОК или с помощью других известных специалистам защитных групп (Gp) с тем, чтобы получить в конечном итоге промежуточные продукты общей формулы X, схема 3.2.
Следующие примеры представлены для того, чтобы проиллюстрировать приведенные ниже процедуры и ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Гидрохлорид N-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид
1.1) N-{4-[{1,1-Диметилэтокси)карбониламино]фенил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид
К раствору 2 г (9,694 ммоль) DL-липоевой кислоты в 40 мл дихлорметана последовательно добавляют 1,84 г (8,81 ммоль) N-БОК-1,4-фенилендиамина, 1,6 мл триэтиламина, 1,7 г (12,6 ммоль) гидроксибензотриазола, 4,82 г (25,2 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,6 мл триэтиламина. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 25° С смесь разбавляют 100 мл воды и продолжают перемешивание в течение еще 30 мин. Продукт трижды экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органический раствор высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный рыжеватого цвета осадок суспендируют в эфире (100 мл), отфильтровывают и промывают в таком же объеме эфира, получая бледно-розовый с оранжевым отливом порошок с выходом 80,5%, т.пл.190-195° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,39 (м, 2Н, СН2); 1,57 (с, 9Н, БОК); 1,61 (м, 4Н, СН2); 1,88 (м, 1Н, CH2); 2,27 (м, 2Н, CH2); 2,50 (м, 1Н, СН2); 3,15 (м, 2Н, СН3); 3,63 (м, 1Н, -S-
-); 7,34 (д, 2Н, аром., J=8,70 Гц); 7,45 (д, 2Н, аром., J=9,00 Гц); 9,24 (с, 1Н, CONH), 9,77 (с, 1Н, CONH-БОК).
1.2) N-(4-Аминофенил)-1,2-дитиолан-3-пентанамид
Через раствор промежуточного продукта 1.1 (6,5 г; 16,4 ммоль) в смеси (200 мл) эфир/этанол/ацетон/дихлорметан (1/1/1/1) пропускают путем барботирования газообразного НС1 при 0° С. Температуру поднимают до комнатной температуры в течение ночи, пропускают через реакционный поток аргона и досуха упаривают растворители. После этого остаток упаривания вливают в 100 мл холодного насыщенного раствора NаНСО3 и трижды экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органическую фазу высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. После этого производят очистку на колонке с силикагелем (элюент: гептан с 50% этилацетата и затем дихлорметан с 5% этанола), получая твердое вещество бежевого цвета с выходом 29%, т.пл. 55-60° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,38 (м, 2Н, СН2); 1,57 (м, 4Н, СН2); 1,87 (м, 1Н, СН2); 2,22 (м, 2Н, СН2); 2,40 (м, 1Н, СН2); 3,18 (м, 2Н, СН2); 3,62 (м, 1Н, -S-
-); 4,78 (с, 2Н, NH2); 6,48 (д, 2Н, аром., J=8,64 Гц); 7,20 (д, 2Н, аром., J=8,64 Гц); 9,39 (с, 1 Н, 
).
1.3) Гидрохлорид N-14-[[(2-тиенил) (имино)метил]амино]фенил} -1,2-дитиолан-З-пентанамида
Промежуточный продукт 1.2 (0,703 г; 2,37 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (15 мл) и добавляют 1,014 г гидройодида S-метил-2-тиофентиокарбоксимида (3,56 ммоль) (Ann. Chim. (1962), 7, 303-353). После нагревания в течение 15 час при 60° С реакционную смесь досуха упаривают в вакууме. Остаток поглощают дихлорметаном и насыщенным водным раствором NаНСОз. После разделения слоев органическую фазу последовательно промывают 50 мл насыщенного водного раствора NаНСО3, водой и рассолом. Органический раствор высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. После этого свободное основание растворяют в 30 мл дихлорметана, охлаждают раствор на ледяной бане и прибавляют по каплям 6,3 мл 1н раствора НСl в безводном диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 15 час при 25° С полученные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая после сушки 1,6 г твердого продукта светло-бежевого цвета с выходом 77%, т.пл. 258,7-258,9° С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,43 (м, 2Н, СН2); 1,62 (м, 4Н, СН2); 1,88 (м, 1Н, CH2); 2,38 (м, 3Н, СН2); 3,18 (м, 2Н, СН2); 3,63 (м, 1Н, -S-
-); 7,20-8,20 (м, 7Н, аром.); 8,79 (с ушир., 1Н, NH+); 9,78 (с ушир., 1Н, NН+ ); 10,36 (с, 1Н, 
); 11,49 (с ушир., 1Н, NH+).
ИК: vc=N (амидин): 1580 см-1; Vc=o (амид): 1659 см-1.
Пример 2
N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид
2.А. Первый вариант способа
Использована та же последовательность операций, которая описана для соединения 1. Желтый твердый продукт с т.пл. 146-148° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,32 (м, 2Н, СН2); 1,60 (м, 4Н, СН2); 1,88 (м, 1Н, СН2); 2/07 (т, 2Н, CH2, J=7,36 Гц); 2,41 (м, 1Н, СН2); 2,65 (м, 2Н, СН2); 3,10-3,30 (м, 4Н, СН2); 3,60 (м, 1 Н, -S-
-); 6,33 (с ушир., 2Н, NH, амидин); 6,78 (д, 2Н, аром., J=8,04 Гц); 7,08 (м, 1Н, тиофен); 7,12 (д, 2Н аром., J=8,16 Гц); 7,60-7,80 (м, 2Н, тиофен); 7,81 (т, 1Н, 
, J=5,56 Гц).
ИК: vC=N (амидин): 1590 см-1; Vс=o (амид): 1629 см-1.
2.В. Второй вариант способа
Синтез соединения примера 2 может быть также осуществлен по методу, проиллюстрированному на схемах 3 (с Gp=БOK и R3=2-гидрокси-4,6-диметоксибензил) и 6.
2.B.1) 3,5-Диметокси-2-({[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил) фенол
В колбу с 200 мл безводного метанола в инертной атмосфере последовательно добавляют 9,0 г (49,4 ммоль) 4,6-диметоксисалицилальдегида, 11,6 г (54,3 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенетиламина и 7,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 15 мин, после чего порциями добавляют 2,1 г (55,5 ммоль) NaBH4. Перемешивание продолжают еще 10 час и добавляют 10 мл воды. Через четверть часа реакционную смесь дважды экстрагируют 100 мл СН2Сl2. Органическую фазу последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл рассола, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток после этого очищают на колонке с силикагелем (элюент: CH2Cl2/EtOH, 20/1), получая оранжевое масло с выходом 58%.
2.В.2) Трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-4, 6-диметокси-бензил{2-(4-нитрофенил)этил]карбаминовой кислоты
Использована та же последовательность операций, которая описана для промежуточного продукта 7.B.1, с заменой пнитробензиламина на промежуточный продукт 2.В.1. Получают белое твердое вещество с выходом 60%, т.пл.133,5-134,4° С.
2.В.3) Трет-бутиловый эфир 2-(4-аминофенил)этил(2-гидрокси-4, 6-диметоксибензил)карбаминовой кислоты
Использована та же последовательность операций, которая описана для промежуточного продукта 7.В.2, с заменой промежуточного продукта 7.1 на промежуточный продукт 2.В.2. Получают прозрачное желтое масло с выходом 90%.
2.В.4) Трет-бутиловый эфир 2-(4-{[амино (2-тиенил) метили-ден]амино}фенил)этилкарбаминовой кислоты
Использована та же последовательность операций, которая описана для промежуточного продукта 1.3, с заменой промежуточного продукта 1.2 на промежуточный продукт 2.В.3. В этих условиях протекает N-дебензилирование с образованием первичного амина, монозащищенного группой БОК. Получают желтое твердое вещество с выходом 79%, т.пл. 144° С.
2.В.5) N′ -[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Использована та же последовательность операций, которая описана для промежуточного продукта 1.2, с заменой промежуточного продукта 1.1 на промежуточный продукт 2.В.4.
Получают белое твердое вещество с выходом 79%, т.пл. 169,2-170,5° С.
2.В.6) N-{2-{4-[[2-Тиенил) (имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид
Использована та же последовательность операций, которая описана для промежуточного продукта 1.1, с заменой М-БОК-1,4-фенилендиамина на промежуточный продукт 2.В.5. Получают желтое твердое вещество с выходом 79%, т.пл. 146-148° С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,32 (м, 2Н, CH2); 1,60 (м, 4Н, СН2); 1,88 (м, 1Н, CH2); 2,07 (т, 2Н, CH2, J=7,36 Гц); 2,41 (м, 1Н, CH2); 2,65 (м, 2Н, CH2); 3,10-3,30 (м, 4Н, CH2); 3,60 (м, 1Н, -S-
-); 6,33 (с ушир., 2Н, NH2, амидин); 6,78 (д, 2Н, аром., J=8,04 Гц); 7,08 (м, 1Н, тиофен); 7,12 (д, 2Н, аром., J=8,16 Гц); 7,60-7,80 (м, 2Н, тиофен); 7,81 (т, 1Н, 
, J=5,56 Гц).
ИК: vC=N (амидин): 1590 см-1; vC=O (амид): 1629 см-1.
2.С. Еще один метод по второму варианту
Может быть также использован еще один синтез, проиллюстрированный на схеме 3, где Gp=БOK. Последовательность операций в этом случае аналогична описанной ниже для способа 7.
В с заменой п-нитробензиламина на 4-нитрофенетиламин.
Пример 3
Гидрохлорид N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]
фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-ацетамида 3.А. Первый вариант способа
Использована та же последовательность операций, которая описана для соединения 1, с заменой липоевой кислоты на трис-норлипоевую кислоту [2-(1,2-дитиолан-3-ил)уксусная кислота] (полученную по методу Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785). Желтое твердое вещество.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,91 (м, 1Н, СН2); 2,30-2,60 (м, 3Н, СН2); 2,70-2,90 (м, 2Н, СН2); 3,17 (м, 2Н, СН2); 3,40 (м, 2Н, СН2); 3,93 (м, 1Н, -S-
-); 7,30-7,50 (м, 5Н, аром.); 8,10-8,30 (м, 3Н, аром. + 
; 8,86 (с ушир., 1H,NH+); 9,80(с ушир., 1Н, NH+); 11,50 (с ушир., 1Н, NH+). MS:MH+=392,1.
3.В. Второй вариант способа
Синтез соединения примера 3 может быть также осуществлен по методу, проиллюстрированному на схемах 3 (с Gp=БOK и R3=2-гидрокси-4,6-диметоксибензил) и 6. Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для способа 2.В, с заменой липоевой кислоты на трис-норлипоевую кислоту [2-(1,2-дитиолан-3-ил)уксусная кислота] (полученную по методу Tetrahedron Letters (1997), 38, 33, 5785). Желтое твердое вещество.
3.С. Еще один метод по второму варианту
Может быть также использован еще один синтез, проиллюстрированный на схеме 3, где Gр=БОК. Последовательность операций в этом случае аналогична описанной ниже для способа 7. В с заменой п-нитробензиламина на нитрофенетиламин и липоевой кислоты на трис-норлипоевую кислоту [2-(1,2-дитиолан-3-ил)уксусная кислота] (полученную по методу Tetrahedron Letters (1997), 38, 33, 5785)).
Пример 4
N-[4-(6-Амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-3-пентанамид
4.1) 6-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-2-пиридинбутанамин
Растворяют в атмосфере аргона 1 г (5 ммоль) 2-(2, 5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4,6-диметилпиридина (полученного из 6-амино-2,4-лютидина по методу J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1984, 12, 2801) в 10 мл безводного диэтилового эфира с 1,132 мл (7,5 ммоль) N,N,N,N-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА). Охлаждают реакционную смесь до -20° С и прибавляют по каплям 2,4 мл (6 ммоль) 2,5 М раствора BuLi в гексане. Реакционную смесь выдерживают 5 час при -20° С, охлаждают до -45° С, добавляют 1,68 г (6 ммоль) 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана, после чего оставляют смесь на ночь для самопроизвольного подъема температуры до комнатной. Добавляют 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают смесь 2 часа при 25° С. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно 40 мл воды и 40 мл рассола, высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан с 5% этанола), получая желтое масло с выходом 62%.
ЯМР 1H (СDСl3, 400 МГЦ, δ ): 1,52 (м, 2H, СН2); 1,78 (м, 2Н, СН2); 2,11 (с, 6Н, 2× СН3 пиррол); 2,39 (с, 3Н, СН3, пиридин); 2,72 (т, 2Н, СН2, J=7,02 Гц); 2,79 (t, 2H, СН2, J=7,62 Гц); 5,87 (с, 2H, пиррол); 6,85 (с, 1Н, пиридин); 6,98 (с, 1Н, пиридин).
4.2) N-{4-[6- (2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-2-пиридинил]бутил}-1, 2-дитиолан-3-пентанамид
Использованная последовательность операций та же, что и описанная для промежуточного продукта 1.1 с заменой N-БOK-1,4-фенилендиамин на промежуточный продукт 4.1. Получают желтое масло.
ЯМР 1H (CDCl3, 400 МГц, δ ): 1,30-2,00 (м, 11Н, CH2); 2,07 (м, 2Н, CH2); 2,11 (с, 6Н, 2× СН3 пиррол); 2,40 (с, 3Н, СН3 пиридин); 2,45 (м, 1Н, CH2); 2,82 (м, 2Н, CH2); 3,10-3,30 (м, 4Н, CH2); 3,57 (м, 1Н, -S-
-); 5,87 (с, 2Н, пиррол); 5,94 (s ушир., 1Н, 
); 6,87 (с, 1Н, пиридин); 6,99 (с, 1 Н, пиридин). MS:MH+ = 446,2
4.3) N- [4-[6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-3-пентанамид
Растворяют промежуточный продукт 4.2 (1,53 г; 3,43 ммоль) в 55 мл этанола с добавкой 18 мл воды и добавляют 1,2 г (17,2 ммоль) гидроксиламина-гидрохлорида. Реакционную смесь кипятят в течение 24 час. После падения температуры до 25° С смесь разбавляют 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют продукт 100 мл дихлорметана. После разделения фаз органический раствор промывают последовательно 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 40 мл рассола, высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток упаривания очищают на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан с 2,5% этанола), получая желтое масло с выходом 76%.
ЯМР 1H (CDCl3, 400 МГц, δ ): 1,30-1,80 (м, 10Н, СН2); 1,89 (м, 1Н, СН2); 2,16 (м, 2Н, CH2); 2,19 (с, 3Н, СН3 пиридин); 2,40 (м, 1Н, СН2); 2,58 (м, 2Н, СН2); 3,05-3,30 (м, 4Н, CH2); 3,56 (м, 1Н, -S-
-); 4,35 (с ушир., 2Н, NH2); 5,80 (с ушир., 1Н, 
); 6,17 (с, 1Н, пиридин); 6,35 (с, 1Н, пиридин). ИК: Vc=0 (амид): 1637 см-1.
Пример 5
Фумарат N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинид)бутил]-1,2-дитиолан-3-ацетамида
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для соединения 4, с заменой липоевой кислоты на трис-норлипоевую кислоту [2-(1,2-дитиолан-3-ил)уксусная кислота] (полученную по методу Tetrahedron Letters (1997), 38, 33, 5785). Свободное основание после этого превращают в соль с помощью фумаровой кислоты в смеси растворителей ацетон/метилэтилкетон (50/50). Получают фумарат в виде кремового цвета порошка с выходом 14,8%.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,40 (м, 2Н, СН2); 1,57 (м, 2Н, CH2); 1,92 (м, 1Н, CH2); 2,15 (с, 3Н, СН3 пиридин); 2,30-2,70 (м, 5Н, CH2); 3,03-3,18 (м, 4Н, CH2); 3,94 (м, 1Н, -S-
-); 6,17 (с, 1Н, пиридин); 6,26 (с, 1Н, пиридин); 6,00-6,60 (с ушир., 2Н, -CO2H фумаровая кислота); 6,60 (с, 2Н, 
=
, фумаровая кислота); 7,90 (с ушир., 1Н, 
). ИК: Vc=0 (амид): 1649 см-1. MS: ME+ = 326,2.
Пример 6
N-[4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил]-2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетамид
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для соединения 1, с заменой липоевой кислоты на трис-норлипоевую кислоту [2-(1,2-дитиолан-3-ил)уксусная кислота] (полученную по методу Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785). Желтая пена.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,00 (м, 1Н, CH2); 2,40-2,80 (м, 3Н, СН2); 3,00-3,30 (м, 2Н, CH2); 4,10(м, 1Н, -S-
-); 6,50-6,80 (с ушир., 2Н, NH+); 6,80-7,10 (м, 3Н, аром.); 7,50-7,80 (м, 4Н, аром.); 9,93 (с, 1Н, 
). NH+ = 364,1.
Пример 7
N-[4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид
7.А. Первый вариант способа
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для соединения 1, с заменой N-БOK-1,4-фенилендиамина на трет-бутиловый эфир 4-(аминометил)фенилкарбаминовой кислоты. Твердое вещество, т.пл.151,9-152,1° С.
7.В. Второй вариант способа
7.В.1) Трет-бутил-4-нитробензилкарбамат
Растворяют 5,66 г (30,0 ммоль) гидрохлорида п-нитробензиламина в смеси 100 мл дихлорметана с 9,2 мл триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют несколькими порциями 7,2 г (33,0 ммоль) (БОК)20, перемешивают 12 час при 23° С и вливают в смесь воды со льдом. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл рассола. После высушивания на сульфате магния, фильтрации, упаривания в вакууме и растирания в диизопропиловом эфире получают белое твердое вещество с выходом 67,4%, т.пл. 107,8° С.
7.В.2) Трет-бутил-4-аминобензилкарбамат
В автоклав из нержавеющей стали с магнитным бруском загружают раствор промежуточного продукта 7.B.I (5,1 г; 20,2 ммоль) в 66 мл смеси дихлорметана, этилацетата и ТГФ (1 мл/60 мл/5 мл), а также 1,0 г 10% Pd/C. Реакционную смесь перемешивают под давлением водорода (1,5 бар) в течение 12 час при температуре 20° С. После этого Pd/C удаляют фильтрацией, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток упаривания очищают растиранием с диизопролиловым эфиром, получая серовато-белый порошок с выходом 42%, т.пл.74,4° С.
7.В.3) Трет-бутиловый эфир 4-{[амино(2-тиенил)метили-ден]амино}бензилкарбаминовой кислоты
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для промежуточного продукта 1.3, с заменой промежуточного продукта 1.2 промежуточным продуктом 7.В.2. Получают оранжевое масло с выходом 99%.
ЯМР 1H (AMCO-d6, 400 МГц, δ ): 1,40 (с, 9Н, 3хСН3); 4,19 (д, 2Н, CH2, J=6,00 Гц); 7,30-7,40 (м, 5Н, аром.); 7,46 (т, 1Н, CONH, J=6,00 Гц); 8,10-8,20 (м, 2Н, тиофен); 9,00-10,00 (с ушир., 2Н, NH, амидин); 11, 10-11,40 (с ушир., 1Н, HI). МН+ = 332,2.
7.8.4) N′ -[4-(аминометил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для промежуточного продукта 1.2, с заменой промежуточного продукта 1.1 промежуточным продуктом 7.В.3. Получают белое твердое вещество с выходом 92%, т.пл. 241,1-241,6° С.
7.8.5) N-(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для промежуточного продукта 1.1, с заменой N-БОК-1,4-фенилендиамина промежуточным продуктом 7.В.4. Получают белое твердое вещество с выходом 40%, т.пл. 151,9-152,1° С.
Пример 8
N-(5-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-5-(1,2 дитиолан-3-ил)пентанамид
(полученный по второму варианту способа)
8.1. 5-(1,2-Дитиолан-3-ил)-N-(2-метокси-5-нитрофенил)пентанамид
К раствору 4,12 г (21,0 ммоль) DL-липоевой кислоты в 50 мл ДМФ добавляют последовательно 3,36 г (21,0 ммоль) 2-метокси-5-нитроанилина, триэтиламин (6,0 мл), 3,0 г (22,0 ммоль) гидроксибензотриазола и 4,21 (22,0 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. После перемешивания в течение 18 час при 80° С реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и продолжают перемешивание в течение дополнительных 30 мин. Продукт трижды экстрагируют 200 мл дихлорметана. Органический раствор высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая после сушки 2,6 г желтого твердого продукта (выход 37%), т.пл 116,7-117,1° С.
8.2. N-(5-Амино-2-метоксифенил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид
К раствору 2,6 г (13,20 ммоль) промежуточного продукта 8.1 в 40 мл этанола добавляют последовательно 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 12,0 г (0,183 моль) порошка индия. После этого реакционную смесь кипятят в течение 4,5 час (Synlett (1998), 9, 1028), охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на целите. Фильтрат подщелачивают 50%-ным раствором гидроксида натрия до рН 10. Восстановленный продукт 4 раза экстрагируют 150 мл дихлорметана. Органический раствор высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло каштанового цвета. Масло растворяют в 50 мл этилацетата и охлаждают смесь до 0° С на ледяной бане. После этого прибавляют по каплям 10%-ный раствор бикарбоната калия в воде, перемешивают смесь приблизительно 10 мин при 0° C и прибавляют по каплям раствор йода (0,8 г в 10 мл этилацетата) до устойчивой йодной окраски. Продукт экстрагируют 4 раза 100 мл этилацетата, после чего органический раствор высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Далее проводят очистку на колонке с силикагелем (элюент: 5% этанол в дихлорметане), получая масло каштанового цвета (1,0 г, выход 63%). MH+ = 327,20.
8.3. N-(5-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-5-(1, 2-дитиолан-З-ил)пентанамид МН+=436,10.
Пример 9
N-[5-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(диметиламино)бензил]-5-(1,2 дитиолан-3-ил)пентанамид
(полученный по второму варианту способа)
9.1. 2-(Диметиламино)-5-нитробензонитрил
Растворяют в атмосфере аргона 1,66 г (10,0 ммоль) 2-фтор-5-нитробензонитрила, 1,22 г (15,1 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 3,46 г (25,1 ммоль) бикарбоната калия в ДМФ (30 мл), после чего реакционную среду нагревают в течение 18 час при 80° С, охлаждают до 0° C, добавляют ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл рассола, высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток упаривания очищают растиранием с диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают изопентаном, получая после сушки 2,0 г желтого твердого продукта (выход 100%), т.пл. 109-110,5° С.
9.2. 2-(Аминометил)-N,N-диметил-4-нитроанилин
Промежуточный продукт 9.1 (1,5 г; 7,85 ммоль) растворяют в атмосфере аргона в ТГФ (40 мл) и добавляют раствор диборана (16 мл, 1 М в ТГФ). После этого реакционную смесь кипятят в течение 6 час, добавляют метанол (30 мл) и затем в течение 15 мин барботируют через смесь газообразный НСl. Реакционную среду досуха упаривают, поглощают раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл рассола, высушивают на сульфате магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток упаривания очищают кристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир-дихлорметан, получая желтый твердый продукт с выходом 82%, т.пл. 196-200° С.
9.3. Трет-бутиловый эфир 2-(диметиламино)-5-нитробензил-карбаминовой кислоты
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для стадии 7. B.1 примера 7, с заменой гидрохлорида п-нитробензиламина на промежуточный продукт 9.2. Получают желтое твердое вещество с выходом 100%, т.пл. 101-102° С.
9.4. Трет-бутиловый эфир 5-амино-2-(диметиламино)бензилкарбаминовой кислоты
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для стадии 7. В. 2 примера 1, с заменой промежуточного продукта 7.В.1 на промежуточный продукт 9.3. Получают масло каштанового цвета с выходом 15%. MH+ = 266,20.
9.5. Трет-бутиловый эфир 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(диметиламино)бензилкарбаминовой кислоты
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для стадии 1.3 примера 1, с заменой промежуточного продукта 1.2 на промежуточный продукт 9.4. Получают желтое твердое вещество с выходом 64%, т.пл. 175,8-177,0° С.
9.6. N′ -[3-(аминометил)-4-(диметиламино)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для стадии 1.2 примера 1, с заменой промежуточного продукта 1.1 на промежуточный продукт 9.5. Получают желтое твердое вещество с выходом 66%, т.пл. 169,0-170,0° С.
9.7. N-[5-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(диметиламино)бензил]-5-(1, 2-дитиолан-З-ил)пентанамид
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для стадии 1.1 примера 1, с заменой N-БОК-1,4-фенилендиамина на промежуточный продукт 9.6. Получают белое твердое вещество с выходом 67%, т.пл. 183,5-185,0° С.
Пример 10
N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(1Н-пиррол-1-ил)бензил]-5-(1,2 дитиолан-3-ил)пентанамид
Использованная последовательность операций та же, что и последовательность операций, описанная для соединения примера 9, с заменой в первой стадии гидрохлорида диметиламина на пиррол. Получают белое твердое вещество с выходом 72%, т.пл. 156,1-157, 6° С.
Фармакологические исследования соединений согласно изобретению
Изучение влияния на конституционную нейрональную NO-синтазу мозжечка крысы
Ингибиторную активность продуктов изобретения определяют путем измерения их влияния на превращение с помощью МО-синтазы [3Н]L-аргинина в [3H-цитруллин с использованием модифицированного метода Bredt и Snyder (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Мозжечки крыс породы Sprague-Dawley (300 г Charles River) быстро отбирают, препарируют при 4° С и гомогенизируют в определенном объеме экстракционного буфера (HEPES 50 мМ, EDTA 1 мМ, рН 7,4, pepstatin A 10 мг/мл, leupeptine 1 - мг/мл). Гомогенаты затем центрифугируют при 21000 г в течение 15 мин при 4° С. Измерение производят в стеклянных пробирках, в которых распределены 100 мкл инкубационного буфера, содержащего 100 мМ HEPES (рН 7,4), 2 мМ 3DTA, 2,5 мМ CaCl2, 2 мМ дитиотреитола, 2 мМ восстановленного НАДФ и 10 мкг/мл кальмодулина. Добавляют 25 мкл раствора, содержащего 100 нМ [3Н]L-аргинина (удельная активность 56,4 Кюри/ммоль, Amersham) и 40 мкМ нерадиоактивного L-аргинина. Реакцию инициируют добавлением 50 мкл гомогената, в результате чего конечный объем составляет 200 мкл (недостающие 25 мкл представляют собой либо воду, либо тестируемый продукт). Через 15 мин реакцию останавливают с помощью 2 мл останавливающего буфера (20 мМ HEPES, рН 5,5, 2 мМ ЭDTA). После пропускания образцов через колонку с 1 мл смолы DOWEX количественно измеряют радиоактивность на жидкостном сцинцилляционном спектрометре.
Описанные выше соединения примеров 1, 2, 3, 4, 5 показывают значения CI50 ниже 4,5 мкМ.
Изучение влияния на окислительный стресс, вызванный глутаматом в культуре клеток (НТ-22)
Ингибирующую активность соединений согласно изобретению определяют путем измерения их способности защищать клетки гиппокампальной линии мышей (НТ-22) от окислительного стресса, вызываемого глутаматом. Биосинтез глутатиона - незаменимого элемента для детоксификации клеток в отношении свободных радикалов требует активного внутриклеточного транспорта цистина. Глутамат, препятствуя прониканию цистина, вызывает понижение уровня глутатиона, что приводит к смерти клетки от окислительного стресса (Davis, J.B. and Maher, P., Brain Res. (1994), 652: 169-173; Murphy, Т.Н. et al.. Neuron (1989) 2: 1547-1558). Клетки культивируют при 37° С в среде DMEM, к которой добавлено 10% плодной сыворотки теленка. Испытания проводятся на планшетах с 96 лунками, в каждой из которых содержится по 5000 клеток. Глутамат (5 мМ) добавляют к среде, содержащей или не содержащей испытуемые продукты. Выживаемость клеток тестируют через 24 часа по методу МТТ (Hansen, M.B. et al., J. Immunol. Methods (1989), 119, 203-210). Способность соединений защищать клетки от токсического действия глутамата оценивают в виде величины CE50, рассчитываемой по отношению к выживаемости клеток, не подвергшихся действию глутамата, выживаемость которых принимают за 100%.
Описанные выше соединения примеров 1, 2, 3, 5 показывают значения СЕ50 ниже 30 мкМ.
Claims (10)
1. Производные липоевой кислоты общей формулы (Iа)
в которой А обозначает радикалы -(CH2)m-CO-NR3-(CH2)n- или
-(СН2)m-, где m и n обозначают целые числа 0-6,
R3 обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
Х обозначает радикал
в котором группа Т, соединенная с группой Y, обозначает радикал -(CH2)i-, в котором i обозначает целое число 0-6, a R5 обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или радикал алкокси или диалкиламино, содержащий 1-6 атомов углерода, или же R5 может также обозначать 5-членный гетероцикл, в котором гетероциклические звенья выбраны из радикалов -O-,-NH- и -S-; либо Х обозначает радикал -(CH2)q-, в котором q обозначает целое число 0-6;
Y обозначает один из радикалов:
в которых В обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 5- или 6-членный карбоциклический или гетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, в частности, радикалы тиофен, фуран, пиррол или тиазол, причем радикал арил может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из нормальных или разветвленных радикалов алкил или алкокси;
R7 обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода.
2. Производные липоевой кислоты по п. 1, отличающиеся тем, что Х обозначает радикал
в котором группа Т, соединенная с группой Y, обозначает радикал -(СН2)i-, в котором i обозначает целое число 0-6,
R5 обозначает радикал пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тиазолидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, N-алкилпиперазин, тиоморфолин, морфолин или азетидин.
3. Производные липоевой кислоты по п. 1, отличающиеся тем, что они представляют собой одно из следующих соединений:
-N-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид;
-N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид;
-N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-ацетамид;
-N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-3-пентанамид;
-N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-3-ацетамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетамид;
-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
-N-(5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
-N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(диметиламино)бензил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
-N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(1Н-пиррол-1-ил)бензил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;
4. Способ получения производных липоевой кислоты общей формулы Iа по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение общей формулы (II)
в которой А обозначает радикалы -(CH2)m-CONH-(CH2)n- или -(СН2)m-, где m и n обозначают целые числа 0-6,
Х обозначает радикал фенилен или -(CH2)q-, где q обозначает целое число 0-6,
вводят в реакцию с промежуточным соединением общей формулы (I.i):
в которой В обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 5- или 6-членный карбоциклический или гетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, в частности, радикалы тиофен, фуран, пиррол или тиазол, причем радикал арил может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из нормальных или разветвленных радикалов алкил или алкокси, имеющих 1-6 атомов углерода,
L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозил.
5. Способ получения производных липоевой кислоты общей формулы Iа по п. 1, в которой А обозначает радикал -(СН2)m-СONR3-(CH2)n-, где R3 обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, отличающийся тем, что промежуточный продукт общей формулы (VII)a:
HN(R3)-A’-X-Y
(VII) a
где R3 такой, как определен выше;
Х и Y такие, как определены в п. 1;
А’ обозначает радикал -(СН2)n-, в котором n является целым числом 0-6,
вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (I.vi):
где m является целым числом 0-6.
6. Производное липоевой кислоты общей формулы Iа, описанной в одном из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль для приготовления лекарственного средства, обладающего одновременно ингибирующей активностью по отношению к NO-синтазе и способностью регенерировать антиоксиданты.
7. Производное липоевой кислоты по п. 6 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, в которых задействован монооксид азота и/или окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении NO-синтазы и способностью регенерировать антиоксиданты, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-3, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
Приоритет по пунктам:
24.02.2000 по пп.1, 2, 4 и 5;
31.03.2000 по пп.3, 6-8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR99/04132 | 1999-04-02 | ||
| FR00/02315 | 2000-02-24 | ||
| FR0002315A FR2805537A1 (fr) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001129505A RU2001129505A (ru) | 2003-08-27 |
| RU2233840C2 true RU2233840C2 (ru) | 2004-08-10 |
Family
ID=8847348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001129505/04A RU2233840C2 (ru) | 2000-02-24 | 2000-03-31 | Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2805537A1 (ru) |
| RU (1) | RU2233840C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2534525C1 (ru) * | 2013-09-24 | 2014-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Гликозидные производные 1,2-дитиол-3-тиона или 1,2-дитиол-3-она и лекарственные средства на их основе |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1205972B (de) * | 1963-08-20 | 1965-12-02 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung eines Liponsaeure-derivates |
| JPH06250330A (ja) * | 1993-03-01 | 1994-09-09 | Konica Corp | 写真フィルムの加工方法 |
| AU728488B2 (en) * | 1997-04-02 | 2001-01-11 | Sankyo Company Limited | Dithiolan derivatives, their preparation and their therapeutic effect |
-
2000
- 2000-02-24 FR FR0002315A patent/FR2805537A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-03-31 RU RU2001129505/04A patent/RU2233840C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2534525C1 (ru) * | 2013-09-24 | 2014-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Гликозидные производные 1,2-дитиол-3-тиона или 1,2-дитиол-3-она и лекарственные средства на их основе |
| RU2534525C9 (ru) * | 2013-09-24 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Гликозидные производные 1,2-дитиол-3-тиона или 1,2-дитиол-3-она и лекарственные средства на их основе |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2805537A1 (fr) | 2001-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100758763B1 (ko) | 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물 | |
| EP1115720B1 (fr) | Derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparationleur application a titre de medicaments et les compositi ons pharmaceutiques les contenant | |
| US6936715B2 (en) | Lipoic acid heterocyclic or benzene derivatives, preparation and use thereof as medicines | |
| US6821986B2 (en) | Amino acid derivatives and their use as medicines | |
| RU2233840C2 (ru) | Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция | |
| FR2791677A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110401 |