RU2224556C2

RU2224556C2 - Device for carrying out combined laser-mediated drug delivery

Info

Publication number: RU2224556C2
Application number: RU2001135459/14A
Authority: RU
Inventors: В.П. Жаров
Original assignee: Жаров Владимир Павлович
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2001-12-28
Publication date: 2004-02-27

Abstract

FIELD: medical engineering. SUBSTANCE: device has optical source having coordinating optical system, unit for introducing substance having spatial orientation members, unit for controlling connections to it and an additional biological object treatment. The unit for introducing substance has at least one element having absorption band at optical source wavelength. EFFECT: enhanced effectiveness of organism treatment. 10 cl, 12 dwg

Description

Область техники
Изобретение относится к медицине, в частности, к способам и устройствам доставки лекарств в различные зоны организма и клетки с использованием различных видов энергии, включая лазерное излучение.Technical field
The invention relates to medicine, in particular, to methods and devices for delivering drugs to various areas of the body and cells using various types of energy, including laser radiation.

Предшествующий уровень техники
Известны многочисленные способы и устройства для введения лекарств в различные зоны организма, включая игольную инъекцию, безыгольные струйные механические инъекторы, электрофорез, фонофорез, и их многие модификации [1] . Значительные возможности для развития подобных методов появились с использованием лазеров для доставки лекарств [2-11]. В одном из первых предложений лазерное излучение использовалось для абляции рогового слоя, служащего существенным барьером для проникновения лекарств в эпидермис [2-4]. Помещение раствора лекарств на участок кожи с удаленным эпидермисом позволило существенно ускорить проникновение лекарств вглубь кожи. Определенным недостатком этого метода является его инвазивный характер, приводящий к нарушению структуры кожного покрова. В другом решении воздействие лазерным импульсом осуществляется на непрозрачную для излучения тонкую пленку, которая накрывает раствор лекарства, помещаемого непосредственно на кожу [9]. Благодаря оптическому формированию плазмы на поверхности пленки формируется импульс давления, который в силу изменения проницаемости мембран клеток способствует усилению проникновения раствора в кожу. Определенным недостатком этого метода является использование относительно сложных и дорогостоящих лазеров, обеспечивающих необходимые для образования плазмы импульсы с короткой длительностью в диапазоне от единиц мкс до единиц нс, а также сравнительно низкая эффективность импрегнации раствора в кожу.State of the art
Numerous methods and devices are known for administering drugs to various areas of the body, including needle injection, needleless jet mechanical injectors, electrophoresis, phonophoresis, and many modifications thereof [1]. Significant opportunities for the development of such methods have appeared using lasers for drug delivery [2-11]. In one of the first proposals, laser radiation was used to ablate the stratum corneum, which serves as a significant barrier to the penetration of drugs into the epidermis [2-4]. The placement of the drug solution on the skin area with the epidermis removed significantly accelerated the penetration of drugs into the skin. A definite drawback of this method is its invasive nature, leading to a violation of the structure of the skin. In another solution, a laser pulse is applied to a thin film that is opaque to radiation, which covers a solution of a drug placed directly on the skin [9]. Due to the optical formation of plasma, a pressure impulse is formed on the film surface, which, due to a change in the permeability of cell membranes, enhances the penetration of the solution into the skin. A definite drawback of this method is the use of relatively complex and expensive lasers that provide the necessary pulses for plasma formation with a short duration in the range from units of μs to units of ns, as well as the relatively low efficiency of solution impregnation into the skin.

Наиболее близким по технической сущности является изобретение, описанное в патенте [11]. В нем описывается использование лазера для облучения как непосредственно кожи, так и помещенных на нее растворов лекарств или различных поглощающих элементов. The closest in technical essence is the invention described in the patent [11]. It describes the use of a laser to irradiate both the skin itself and the solutions of drugs or various absorbing elements placed on it.

Поглощение лазерного излучения в указанных средах приводит к формированию импульсов давления, которые способствуют усилению проникновения лекарств в кожу. Этому изобретению также присуще относительно низкая эффективность введения лекарств, что не оправдывает использование лазерных источников. В этом, как и во всех других известных способах и устройствах основной целью использования лазера является создание градиента давления в поверхностном слое кожи, который изменяет свойства клеток в сторону лучшего проникновения в кожу лекарств, в частности, улучшает их проницаемость. Наши исследования показали, что эти эффекты не позволяют существенно усилить и убыстрить доставку лекарств. The absorption of laser radiation in these media leads to the formation of pressure pulses, which enhance the penetration of drugs into the skin. The invention is also characterized by a relatively low efficiency of drug administration, which does not justify the use of laser sources. In this, as in all other known methods and devices, the main purpose of using a laser is to create a pressure gradient in the surface layer of the skin, which changes the properties of cells towards better penetration of drugs into the skin, in particular, improves their permeability. Our studies have shown that these effects do not significantly enhance and speed up drug delivery.

Целью настоящего изобретения является устранение перечисленных недостатков, то есть создание устройств с использованием лазерных источников, позволяющих существенно повысить эффективность введения лекарств как через поверхность кожи, так и через различные внутренние зоны и полости организма. The aim of the present invention is to remedy these shortcomings, that is, the creation of devices using laser sources that can significantly increase the efficiency of drug administration through the skin surface and through various internal zones and cavities of the body.

Поставленная цель достигается тем, что оптическое излучение в результате поглощения в замкнутом объеме формирует ускоренное движение вводимого в организм вещества. Для обеспечения такого однонаправленного движения вокруг облучаемого объема создаются асимметричные граничные условия. Это достигается путем выбора определенной пространственной конфигурации и/или оптических, и/или акустических, и/или тепловых свойств окружающей этот объем среды. На объект при этом осуществляется дополнительное воздействие другими физическими факторами и в первую очередь ультразвуком или/и электрическим полем, что позволяет синергетически усилить действие каждого фактора в отдельности. The goal is achieved in that the optical radiation as a result of absorption in a closed volume forms the accelerated movement of the substance introduced into the body. To ensure such unidirectional motion around the irradiated volume, asymmetric boundary conditions are created. This is achieved by selecting a specific spatial configuration and / or optical, and / or acoustic, and / or thermal properties of the environment surrounding this volume. At the same time, an additional effect is exerted on the object by other physical factors and, first of all, by ultrasound or / and an electric field, which allows synergetically enhancing the action of each factor separately.

Примером реализации перечисленных условий может служить оптическое воздействие на поглощающую излучение среду через находящуюся в акустическом контакте с ней оптически прозрачную пластину. К последней для усиления жесткости граничных условий прикладывается давление со стороны воздействия оптическим излучением. Это позволяет обеспечить однонаправленное тепловое расширение поглощающей среды, что в свою очередь вовлекает в движение с ускорением вводимое в биообъект вещество, разделенное с поглощающей средой тонкой гибкой или подвижной непрозрачной преградой. Ультразвук прикладывается к отмеченной оптически прозрачной пластине так, чтобы обеспечить помимо импульсного движения вещества с ускорением под действием света также его периодическое однонаправленное движение под действием ультразвука. При этом действие оптического излучения осуществляется в периоды сжатия поглощающего вещества под действием ультразвука, что повышает резко действие оптического излучения из-за асимметрии граничных условий. Одновременно ультразвук, проникающий через ряд акустически согласованных между собой сред в биообъект, способствует дальнейшему ускорению диффузии вещества, уже проникшего внутрь биообъекта. An example of the implementation of these conditions is the optical effect on the absorbing radiation medium through an optically transparent plate that is in acoustic contact with it. To increase the rigidity of the boundary conditions, pressure is applied to the latter from the side of exposure to optical radiation. This makes it possible to ensure unidirectional thermal expansion of the absorbing medium, which in turn involves the substance introduced into the bioobject, separated from the absorbing medium by a thin flexible or movable opaque barrier, into motion with acceleration. Ultrasound is applied to the marked optically transparent plate in such a way as to ensure, in addition to the pulsed motion of the substance accelerated by the action of light, also its periodic unidirectional motion under the action of ultrasound. The action of optical radiation is carried out during periods of compression of the absorbing substance under the action of ultrasound, which increases sharply the effect of optical radiation due to the asymmetry of the boundary conditions. At the same time, ultrasound penetrating through a series of acoustically matched media into a biological object, further accelerates the diffusion of a substance that has already penetrated into the biological object.

На биообъект может воздействовать также импульсное электрическое поле. При этом движение вещества под влиянием оптического излучения обеспечивается в момент времени, когда электрическое поле повышает проницаемость биообъекта для данного вещества. Пространственная ориентация вектора напряженности электрического поля по отношению к направлению распространения оптического излучения может быть параллельная, перпендикулярная, так и другой направленности. A biological object can also be affected by a pulsed electric field. In this case, the movement of a substance under the influence of optical radiation is provided at a time when the electric field increases the permeability of a biological object for a given substance. The spatial orientation of the electric field vector with respect to the direction of propagation of optical radiation can be parallel, perpendicular, or of another direction.

Оптическое излучение может облучать также и непосредственно сам объект. При этом за счет формирования интенсивных тепловых и сопутствующих им эффектов (акустических, механических, испарения и т.п.) возникает эффект абляции, приводящей к выбросу части или всей облученной ткани и продуктов ее деструкции наружу из облучаемого объема. В образовавшийся кратер до того, как он может схлопнуться или в нем появится кровь или внутритканевая жидкость, предлагается немедленно инжектировать вещество, причем этот процесс синхронизируется с процессом формирования кратера и соответствующего движения продуктов теплового разрушения из зоны облучения. Для исключения возможного обратного движения вещества из кратера под влиянием внутритканевой жидкости, крови или лимфы, предлагается использовать повторно импульс оптического излучения уже для принудительной импрегнации вещества внутрь биообъекта через стенки кратера. Для усиления принудительной импрегнации вещества в перфорированной области предлагается также использовать ультразвук, генерируемый как обычными способами (пьезо- или магнитострикционные эффекты, электроразряд и т.п.), так и в результате поглощения самого оптического излучения, модулированного по интенсивности или с использованием отдельных лазерных импульсов, следующих с высокой частотой повторения. Раствор вещества может также помещаться вокруг раны, куда он может затекать в силу гравитационных и капиллярных эффектов. Optical radiation can also irradiate the object itself. At the same time, due to the formation of intense thermal and related effects (acoustic, mechanical, evaporation, etc.), the effect of ablation arises, leading to the ejection of part or all of the irradiated tissue and its degradation products out of the irradiated volume. It is proposed to inject material immediately into the formed crater before it collapses or blood or interstitial fluid appears in it, and this process is synchronized with the process of crater formation and the corresponding movement of the thermal destruction products from the irradiation zone. To exclude the possible reverse movement of matter from the crater under the influence of interstitial fluid, blood or lymph, it is proposed to reuse the pulse of optical radiation already for forced impregnation of the substance into the biological object through the walls of the crater. To enhance the forced impregnation of a substance in the perforated region, it is also proposed to use ultrasound generated both by conventional methods (piezoelectric or magnetostrictive effects, electric discharge, etc.), or as a result of absorption of optical radiation itself, modulated in intensity or using separate laser pulses following with a high repetition rate. A solution of the substance can also be placed around the wound, where it can flow due to gravitational and capillary effects.

Оптическое излучение может воздействовать также на зоны внутри различных объектов. Это возможно в случае прозрачных для оптического излучения объектов или подведения излучения к этим зонам с помощью оптических волокон. Примером может служить облучение зон внутри клетки, куда предварительно вводятся вещества тем или иным известным способом, например, с помощью микроинжекции, электрического поля и т.д. Формирование асимметричной зоны поглощения только с одной стороны вещества или капсулы, внутри которой он находится, позволяет формировать асимметричные силы, действующие на вещество или капсулу и приводящие последние в движение. С помощью согласующей оптической системы можно сформировать любую требуемую геометрию оптического пятна, что в свою очередь позволяет манипулировать движением вещества в любом заданном направлении и с любой скоростью. Например, это может быть форма линии, серпа, сплошного или дискретного (состоящего из нескольких точек) кольца, внутри которого находится вещество и т.д. Необходимая асимметрия внутри кольца достигается, например, за счет смещения центра кольца относительно положения вещества или его носителей. Optical radiation can also affect areas inside various objects. This is possible in the case of objects that are transparent to optical radiation or bring the radiation to these zones using optical fibers. An example is the irradiation of zones within a cell where substances are preliminarily introduced in one way or another in a known manner, for example, by micro-injection, electric field, etc. The formation of an asymmetric absorption zone on only one side of the substance or capsule inside which it is located allows the formation of asymmetric forces acting on the substance or capsule and setting the latter in motion. Using the matching optical system, it is possible to form any desired geometry of the optical spot, which in turn allows you to manipulate the movement of matter in any given direction and at any speed. For example, this can be the shape of a line, a sickle, a solid or discrete (consisting of several points) rings, inside which a substance is located, etc. The necessary asymmetry inside the ring is achieved, for example, by shifting the center of the ring relative to the position of the substance or its carriers.

На биообъект может воздействовать также постоянное электрическое поле или/и прикладывается электрический ток, то есть реализуется новый комбинированный метод фотоэлектрофореза, когда на объект воздействует оптическое излучение и обеспечивается эффект электрофореза. Дополнительная роль оптического излучения в данном случае заключается в создании электрических заряженных частиц в растворе и вещества в виде ионов, электронов, радикалов благодаря многочисленным явлениям фотодиссоциации, фотоионизации и многочисленным фотохимическим реакциям, включая фотодинамический эффект в фотосенсибилизаторах и сонодинамический эффект при воздействии ультразвука на неустойчивые к нему химические соединения или лекарства. Как и в предыдущих схемах, оптическое излучение обеспечивает также ускоренное движение веществ внутрь объекта. Для этого может использоваться как один тип излучения, так и несколько с различными длинами волн, действующих одновременно или с небольшой временной задержкой друг относительно друга. A biological object can also be affected by a constant electric field or / and an electric current is applied, that is, a new combined photoelectrophoresis method is implemented when the object is exposed to optical radiation and an electrophoresis effect is provided. An additional role of optical radiation in this case is to create electric charged particles in a solution and substances in the form of ions, electrons, and radicals due to the numerous phenomena of photodissociation, photoionization, and numerous photochemical reactions, including the photodynamic effect in photosensitizers and the sonodynamic effect when ultrasound acts on unstable ones chemical compounds or drugs. As in the previous schemes, optical radiation also provides accelerated movement of substances into the object. For this, one type of radiation can be used, as well as several with different wavelengths acting simultaneously or with a small time delay relative to each other.

Комбинированное воздействие на различные внутренние зоны, органы и полости может осуществляться путем фокусировки различных видов энергии в требуемую зону, включая помимо оптического излучения, также ультразвук, электромагнитные волны другого диапазона, в частности, микроволны или рентгеновское излучение. Предполагается, что в эти зоны предварительно доставляются указанные вещества как сами, так и с помощью различных носителей, например, путем инжекции с помощью полой иглы или в виде местного или общего введения. Оптическое излучение может быть сфокусировано с помощью линзовой или зеркальной системы в случае оптической прозрачности биообъекта или подведено с помощью гибких световодов, размещенных в эндоскопах или внутри полой иглы. The combined effect on various internal zones, organs and cavities can be carried out by focusing various types of energy in the desired zone, including, in addition to optical radiation, also ultrasound, electromagnetic waves of a different range, in particular microwaves or x-rays. It is assumed that these substances are preliminarily delivered to these zones both themselves and with the help of various carriers, for example, by injection with a hollow needle or in the form of local or general administration. Optical radiation can be focused using a lens or mirror system in the case of optical transparency of a biological object or can be brought in using flexible optical fibers placed in endoscopes or inside a hollow needle.

Концентрация указанных видов энергии позволяет сформировать значительные градиенты температуры и давления, которые формируют асссиметричные силы, действующие на введенные вещества и приводящие последние в принудительное движение в заданном направлении. Для создания асимметричных граничных условий возможно введение в зону облучения различных проб различной пространственной конфигурации (оптических, акустических, тепловых и т.д., например, в виде шариков, капсул, плоских микропластин и т.д.). Если в облучаемом объеме уже существовали градиенты концентрации давления, как например в случае опухоли, то формирование локальных градиентов под действием внешних излучений позволяет превысить уже существующие градиенты и, тем самым, осуществить принудительное движение веществ против существующих градиентов. The concentration of these types of energy allows the formation of significant temperature and pressure gradients that form asymmetric forces acting on the introduced substances and leading the latter to forced movement in a given direction. To create asymmetric boundary conditions, it is possible to introduce into the irradiation zone various samples of various spatial configurations (optical, acoustic, thermal, etc., for example, in the form of balls, capsules, flat microplates, etc.). If pressure concentration gradients already existed in the irradiated volume, as, for example, in the case of a tumor, the formation of local gradients under the influence of external radiation makes it possible to exceed the existing gradients and, thereby, to force the substances against existing gradients.

Во всех описанных методах под веществами понимаются различные лекарства в виде порошка, мазей или растворов, фотосенсибилизаторы, соносенсибилизаторы, различные химические соединения, гены или среды с их содержанием, микроимплантанты, металлические и неметаллические частицы и микросферы, а также их возможные комбинации. Вещества могут помещаться или прикрепляться к различным носителям в виде капсул, в том числе с антителами на их внешней поверхности, липосом, микросфер с антителами и т.п. In all the described methods, substances are understood as various drugs in the form of powder, ointments or solutions, photosensitizers, sonosensitizers, various chemical compounds, genes or media containing them, microimplants, metal and nonmetallic particles and microspheres, as well as their possible combinations. Substances can be placed or attached to various carriers in the form of capsules, including with antibodies on their outer surface, liposomes, microspheres with antibodies, etc.

Устройство для введения указанных веществ в биообъект содержит оптический источник как когерентный, так и некогерентный, согласующую оптическую систему в угле системы линз, зеркал, гибких световодов или их комбинаций, узел ввода, который представляет собой в простейшем случае контейнер, заполненный раствором вещества, или пространство в подложке, куда помещается это вещество в различном виде. Устройство дополнительно содержит блок управления, соединенный с узлом ввода, дополнительные источники воздействия на биообъект, в том числе источник электрического поля и/или ультразвука, соединенные с блоком управления и узлом ввода. Узел ввода содержит элементы, один из которых имеет полосы поглощения на длине волны используемого оптического источника, то есть способен поглощать оптическое излучение и преобразовать поглощенную энергию при доминировании так называемой нерадиационной релаксации в тепловую энергию среды. Пространственная ориентация и свойства других элементов выбраны так, чтобы расширение облученного объема происходило бы только в одном требуемом направлении. Это в свою очередь обеспечивает движение с ускорением вещества в заданном направлении. При этом блок управления по заданной программе обеспечивает синхронизированную работу различных источников узла ввода, в том числе подведение вещества к биообъекту до, во время или после комбинированного воздействия. Узел ввода может быть выполнен в виде последовательно расположенных вдоль оптической оси согласующей оптической системы и ряда элементов, находящихся в механическом (или акустическом) контакте друг с другом. Такие элементы могут быть выполнены в виде: оптически прозрачного элемента в виде оптической пластины или световода; поглощающей среды в виде жидкости, например воды; оптически непрозрачной гибкой или подвижной тонкой пленки и указанного вещества. К указанному оптическому элементу пристыкован источник ультразвука (УЗ) и/или дополнительный элемент, обеспечивающий необходимое давление на оптический элемент. Введен также дополнительный узел подачи вещества, соединенный с блоком управления и узлом ввода, содержащий полую трубку, по которой раствор вещества подается в узел ввода в пространство между биообъектом и тонкой пленкой. Подача осуществляется с помощью насоса, какого-либо поршневого устройства (обычного медицинского шприца и др.) и т.д. A device for introducing these substances into a bioobject contains an optical source, both coherent and incoherent, matching the optical system in the corner of a system of lenses, mirrors, flexible optical fibers or their combinations, an input unit, which in the simplest case is a container filled with a solution of a substance, or space in the substrate where this substance is placed in various forms. The device further comprises a control unit connected to the input unit, additional sources of influence on the biological object, including a source of electric field and / or ultrasound, connected to the control unit and input unit. The input node contains elements, one of which has absorption bands at the wavelength of the used optical source, that is, it is capable of absorbing optical radiation and converting the absorbed energy when the so-called non-radiation relaxation dominates into the thermal energy of the medium. The spatial orientation and properties of other elements are selected so that the expansion of the irradiated volume would occur in only one desired direction. This in turn provides movement with acceleration of the substance in a given direction. At the same time, the control unit according to the specified program ensures the synchronized operation of various sources of the input unit, including the supply of the substance to the biological object before, during or after the combined exposure. The input node can be made in the form of sequentially located along the optical axis of the matching optical system and a number of elements that are in mechanical (or acoustic) contact with each other. Such elements can be made in the form of: an optically transparent element in the form of an optical plate or fiber; an absorbing medium in the form of a liquid, for example water; optically opaque flexible or movable thin film and the specified substance. An ultrasound source (US) and / or an additional element, which provides the necessary pressure on the optical element, are docked to the specified optical element. An additional substance supply unit has been introduced, connected to the control unit and the input unit, containing a hollow tube through which the substance solution is supplied to the input unit into the space between the bioobject and a thin film. The supply is carried out using a pump, any piston device (conventional medical syringe, etc.), etc.

Оптический элемент может быть выполнен в виде световода, которой находится внутри полой трубки с раствором вещества, а источник УЗ пристыкован к световоду и/или к внешней поверхности указанной трубки. The optical element can be made in the form of a fiber, which is located inside a hollow tube with a solution of a substance, and the ultrasound source is connected to the fiber and / or to the outer surface of the tube.

Другим исполнением оптического элемента является световод, а источник УЗ пристыкован к световоду или к полой трубке с раствором вещества, соединенной с узлом подачи раствора и расположенной рядом со световодом. Another embodiment of the optical element is a fiber, and the ultrasound source is docked to the fiber or to a hollow tube with a solution of a substance connected to the solution supply unit and located next to the fiber.

Устройство может содержать источник импульсного электрического поля с парой или несколькими парами плоских электродов, плоскость которых ориентирована параллельно оптической оси согласующей системы или перпендикулярно ей. В последнем случае электроды выполнены прозрачными или частично прозрачными для оптического излучения. Допускается также использование нескольких пар электродов, ориентированных вокруг всего объекта или только его доступной части. The device may include a pulsed electric field source with a pair or several pairs of flat electrodes, the plane of which is oriented parallel to or perpendicular to the optical axis of the matching system. In the latter case, the electrodes are transparent or partially transparent to optical radiation. It is also allowed to use several pairs of electrodes oriented around the entire object or only its accessible part.

Узел ввода может быть размещен внутри контейнера в виде цилиндра, одно из оснований является открытым, а второе закрытым, причем стенки цилиндра выполнены полыми. Полый объем внутри этих стенок или объем внутри цилиндра соединен посредством полой трубки с устройством разрежения. А в закрытом основании цилиндра размещены и/или зафиксированы торец оптического световода и трубка, соединенная с узлом подачи раствора. The input node can be placed inside the container in the form of a cylinder, one of the bases is open, and the second is closed, and the walls of the cylinder are made hollow. The hollow volume inside these walls or the volume inside the cylinder is connected via a hollow tube to a vacuum device. And in the closed base of the cylinder, the end of the optical fiber and the tube connected to the solution supply unit are placed and / or fixed.

Устройство может содержать источник электрического тока, один из электродов которого помещен на биообъекте рядом с узлом ввода и/или совмещен с цилиндрическими стенками. Второй электрод выполнен в виде втулки, обжимающей световод, или совмещен с тонкой непрозрачной для излучения пленкой. Все эти элементы выполняются из проводящих электрический ток материалов, например, металла или графита. Узел ввода выполняется также в виде полузамкнутого объема, содержащего оптическое окно для ввода оптического излучения в виде оптической пластины или дистального конца световода. Остальные стенки выполнены жесткими, одна из которых содержит малое отверстие, а к объему присоединена узкая трубка для подачи раствора с лекарством внутрь объема. Другим исполнением является замена отверстия на гибкую или подвижную мембрану, которая при движении благодаря тепловому расширению облученной внутри объема жидкости или газа приводит в движение находящееся с другой стороны мембраны вещество. Еще одним вариантом является введение дополнительного полузамкнутого объема с отверстием, с которым граничит стенка с указанной мембраной. В данный объем вводится указанное вещество, которое благодаря движению мембраны выбрасывается в виде струи или аэрозоля из этого объема. Возможно также путем выбора параметров оптического излучения строго дозировать поступления вещества в виде отдельных капель. The device may contain an electric current source, one of the electrodes of which is placed on a biological object near the input node and / or combined with cylindrical walls. The second electrode is made in the form of a sleeve, compressing the fiber, or combined with a thin film opaque to radiation. All these elements are made of conductive materials, such as metal or graphite. The input node is also made in the form of a semi-enclosed volume containing an optical window for inputting optical radiation in the form of an optical plate or the distal end of the fiber. The remaining walls are made rigid, one of which contains a small hole, and a narrow tube is attached to the volume to supply the solution with the medicine into the volume. Another embodiment is the replacement of the hole with a flexible or movable membrane, which, when moving due to the thermal expansion of the liquid or gas irradiated inside the volume, drives the substance located on the other side of the membrane. Another option is the introduction of an additional semi-enclosed volume with an opening, which borders the wall with the specified membrane. The specified substance is introduced into this volume, which due to the movement of the membrane is ejected in the form of a jet or aerosol from this volume. It is also possible, by choosing the parameters of optical radiation, to strictly dose the substance in the form of separate drops.

В данном устройстве в качестве оптических источников могут использоваться многие известные источники, включая лазеры в различных режимах, включая импульсный, импульсно-периодический с повторением импульсов и непрерывный с модуляцией интенсивности их излучения. In this device, many known sources can be used as optical sources, including lasers in various modes, including pulsed, pulse-periodic with repetition of pulses and continuous with modulation of the intensity of their radiation.

Таким образом, благодаря целому ряду ограничительных признаков, предлагаемое изобретение выгодно отличается от существующих аналогов и прототипа. Наиболее отличительным признаком является преобразование поглощенной энергии лазерного излучения в перемещение самого лекарства или дополнительного элемента, граничащего с лекарством. Это достигается благодаря тепловому расширению облученной среды, находящейся в жестких граничных условиях, достигаемых за счет частичной или полной замкнутости облучаемого объема. Принципиальным моментом в данном изобретении, который был неизвестен ранее, является приложение внешнего дополнительного усилия к оптическому элементу, через которое излучение вводится в указанный объем. Последнее объясняется тем, что расширение облученного объема формирует такой большой импульс отдачи, который приводит даже к "подпрыгиванию" оптического элемента над объектом в момент действия лазерного импульса. В результате этого большая часть поглощенной энергии расходуется на равномерное расширение облученного объема во всех направлениях, или в кинетическую энергию указанной пластины. На движение же вещества в требуемом направлении остается мало энергии, чем и объясняется низкая эффективность известных методов. Более того, без жестких внешних граничных условий, даже если вещество и приходит в движение, при взаимодействии его с поверхностью биообъекта возникает также импульс отдачи, тормозящий движение вещества внутрь объекта. Во всех известных способах предлагается или прямое воздействие лазерного излучения на биообъект, или косвенное посредством импульсов давления, которые, как заявляется, приводят к изменению проницаемости кожного покрова. В предлагаемом изобретении основным эффектом является ускоренное движение лекарства, на которое расходуется большая часть энергии оптического излучения. Благодаря высокой кинетической энергии вещества и постоянному внешнему давлению вещество эффективно проникает в естественные физиологические поры, включая даже эффект перфорации кожного покрова струей раствора с веществом. Огромное значение имеет одновременное использование ультразвука, который создает дополнительное внешнее усилие. Для получения наибольшего синергизма действия импульсы оптического излучения должны действовать в моменты формирования пучности УЗ волны в облучаемой зоне. Для лучшего проникновения вещества предлагается использовать импульсное электрическое поле, которое в момент своего действия скачком повышает проницаемость мембран клетки, и именно в этот момент предлагается инжектировать вещества в клетки с помощью оптического излучения. В данном изобретении также впервые предлагается комбинированный способ управления транспортом веществ или лекарств как внутри клеток, так и внутри тканей организма за счет дистанционного формирования асимметричных градиентов температуры и давления, обеспечивающих направленный транспорт веществ внутри тканей организма. Thus, due to a number of restrictive features, the present invention compares favorably with existing analogues and prototype. The most distinctive feature is the conversion of the absorbed energy of the laser radiation into the movement of the drug itself or an additional element adjacent to the drug. This is achieved due to the thermal expansion of the irradiated medium located in severe boundary conditions, achieved due to the partial or complete closure of the irradiated volume. A fundamental point in this invention, which was previously unknown, is the application of external additional force to the optical element through which radiation is introduced into the specified volume. The latter is explained by the fact that the expansion of the irradiated volume forms such a large recoil momentum, which even leads to a "bounce" of the optical element over the object at the time of the laser pulse. As a result of this, most of the absorbed energy is spent on uniform expansion of the irradiated volume in all directions, or in the kinetic energy of this plate. There is little energy left to move the substance in the required direction, which explains the low efficiency of the known methods. Moreover, without strict external boundary conditions, even if a substance comes into motion, when it interacts with the surface of a biological object, a recoil momentum also arises, which slows down the movement of the substance inside the object. In all known methods, it is proposed either the direct effect of laser radiation on a biological object, or indirectly by means of pressure pulses, which, as claimed, lead to a change in the permeability of the skin. In the present invention, the main effect is the accelerated movement of the drug, which consumes most of the energy of optical radiation. Due to the high kinetic energy of the substance and the constant external pressure, the substance effectively penetrates the natural physiological pores, including even the effect of perforation of the skin with a stream of solution with the substance. Of great importance is the simultaneous use of ultrasound, which creates additional external force. To obtain the greatest synergy of action, pulses of optical radiation should act at the moments of formation of the antinode of the ultrasonic wave in the irradiated zone. For the best penetration of matter, it is proposed to use a pulsed electric field, which at the time of its action abruptly increases the permeability of cell membranes, and it is at this moment that it is proposed to inject substances into cells using optical radiation. The present invention also for the first time proposes a combined method of controlling the transport of substances or drugs both inside cells and inside body tissues due to the remote formation of asymmetric temperature and pressure gradients that provide directional transport of substances inside the body tissues.

Краткое описание фигур
Фиг. 1 - общая схема лазерно-акустической импрегнации лекарств: 1 - биообъект (кожная или слизистая поверхность); 2 - раствор лекарства с различными компонентами; 3 - контейнер для фиксации раствора; 4 - тонкая поглощающая пленка; 5 - поглощающая жидкость; 6 - оптическая пластинка; 7 - ультразвуковой (УЗ) преобразователь (пьезоэлементы); 8 - корпус узла ввода; 9 - направление силы поджатия; 10 - оптическая согласующая система (линза); 11 - оптический источник (лазер): 12 - УЗ колебания.Brief Description of the Figures
FIG. 1 - general scheme of laser-acoustic impregnation of drugs: 1 - bioobject (skin or mucous surface); 2 - drug solution with various components; 3 - container for fixing the solution; 4 - a thin absorbing film; 5 - absorbing liquid; 6 - optical plate; 7 - ultrasonic (ultrasound) transducer (piezoelectric elements); 8 - input unit housing; 9 - direction of preload force; 10 - optical matching system (lens); 11 - optical source (laser): 12 - ultrasonic vibrations.

Фиг.2 - световодный импрегнатор: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 3 - контейнер для фиксации раствора; 4 - поглощающая пленка; 5 - поглощающая жидкость; 8 - корпус узла ввода; 9 - внешнее усилие; 12 - УЗ колебания; 13 - световод; 14 - втулка с внешней резьбой. Figure 2 - light guide impregnator: 1 - bioobject; 2 - drug solution; 3 - container for fixing the solution; 4 - absorbing film; 5 - absorbing liquid; 8 - input unit housing; 9 - external force; 12 - ultrasonic vibrations; 13 - optical fiber; 14 - sleeve with external thread.

Фиг. 3 - различные схемы импрегнации: а) оптическое воздействие непосредственно на биообъект или раствор; б) оптическое воздействие на поглощающую пленку; в) подача лекарств с помощью отдельного канала: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 4 - поглощающая пленка; 13 - световод; 15 - трубка. FIG. 3 - various impregnation schemes: a) an optical effect directly on a biological object or solution; b) the optical effect on the absorbing film; c) the supply of drugs through a separate channel: 1 - bioobject; 2 - drug solution; 4 - absorbing film; 13 - optical fiber; 15 - tube.

Фиг. 4 - схема инжекции лекарства в оптически перфорированную зону биообъекта: а) инжекция после перфорации, б) инжекция во время перфорации, 1 - биообъект; 15 - трубка для подачи раствора; 2 - раствор лекарства; 10 - согласующая оптическая система; 16 - зона перфорации. FIG. 4 is a diagram of injection of a drug into an optically perforated zone of a bioobject: a) injection after perforation, b) injection during perforation, 1 - bioobject; 15 - tube for supplying a solution; 2 - drug solution; 10 - matching optical system; 16 - perforation zone.

Фиг. 5 - ко мбинированный метод сонофотофореза: 1 - биообъект; 2 - раствор; 3 - контейнер узла ввода; 12 - УЗ колебания; 13 - световод; 17 - полые стенки контейнера; 18 - устройство разрежения; 19 - узел подачи раствора. FIG. 5 - a combined method of sonophotophoresis: 1 - bioobject; 2 - solution; 3 - container input node; 12 - ultrasonic vibrations; 13 - optical fiber; 17 - hollow walls of the container; 18 is a vacuum device; 19 - site supply solution.

Фиг.6 - лазерная УЗ импрегнация: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 3 - контейнер для фиксации раствора; 4 - тонкая поглощающая пленка; 6 - оптическая пластинка; 7 - УЗ преобразователь; 9 - направление внешнего усилия; 13 - световод; 15 - трубка для подачи раствора; 20 - зеркальное покрытие. 6 - laser ultrasound impregnation: 1 - bioobject; 2 - drug solution; 3 - container for fixing the solution; 4 - a thin absorbing film; 6 - optical plate; 7 - ultrasonic transducer; 9 - direction of external effort; 13 - optical fiber; 15 - tube for supplying a solution; 20 - mirror coating.

Фиг.7 - транспортировака лекарств внутри клетки: 1 - объект (клетка); 10 - фокусирующая оптическая система; 21 - мишень для введения лекарств; 22 - капсула с лекарством; 23 - область асимметричного воздействия на капсулу. Fig.7 - transport of drugs inside the cell: 1 - object (cell); 10 - focusing optical system; 21 - target for drug administration; 22 - a capsule with a medicine; 23 - area of asymmetric effects on the capsule.

Фиг. 8 - комбинация электрооптического воздействия с взаимно перпендикулярной (а), параллельной (б) и смешанной (в) ориентацией электрического поля и оптического воздействия а: 1 - биообъект; 10 - оптическая система; 24 - электроды; б: 1 - биообъект (клетка); 2 - раствор лекарства; 3 - контейнер для фиксации раствора; 10 - оптическая система; 24 - электроды (второй нижний прозрачный для излучения); в: 1 - биообъект; 13 - световоды; 24 - электроды. FIG. 8 - a combination of electro-optical effects with mutually perpendicular (a), parallel (b) and mixed (c) orientation of the electric field and optical effects a: 1 - bioobject; 10 - optical system; 24 - electrodes; b: 1 - bioobject (cell); 2 - drug solution; 3 - container for fixing the solution; 10 - optical system; 24 - electrodes (second lower transparent for radiation); in: 1 - bioobject; 13 - optical fibers; 24 - electrodes.

Фиг.9 - комбинированный инжектор: 2 - раствор лекарства; 5 - поглощающая излучение жидкость; 13 - световод; 25 - первая камера; 26 - отверстие; 27 - тонкая гибкая непрозрачная мембрана; 28 - вторая камера. Figure 9 - combined injector: 2 - drug solution; 5 - radiation absorbing liquid; 13 - optical fiber; 25 - the first camera; 26 - hole; 27 - thin flexible opaque membrane; 28 - the second camera.

Фиг. 10 - цилиндрический инжектор: 2 - раствор лекарства; 29 - цилиндрический контейнер; 30 - отверстия в цилиндрической стенке контейнера; 13 - световод. FIG. 10 - cylindrical injector: 2 - drug solution; 29 - a cylindrical container; 30 - holes in the cylindrical wall of the container; 13 - light guide.

Фиг. 11 - инжекция с помощью твердых частиц: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 31 - твердые частицы; 6 - оптическая пластина; 32 - оптическое излучение. FIG. 11 - injection using solid particles: 1 - bioobject; 2 - drug solution; 31 - solid particles; 6 - optical plate; 32 - optical radiation.

Фиг. 12 - инжекция внутри биообъекта: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 4 - поглощающее покрытие (пленка); 13 - световод; 15 - трубка; 33 - полость иглы или канала эндоскопа. FIG. 12 - injection inside the bioobject: 1 - bioobject; 2 - drug solution; 4 - absorbing coating (film); 13 - optical fiber; 15 - tube; 33 - the cavity of the needle or channel of the endoscope.

На фиг.1 показана общая схема лазерно-акустической импрегнации лекарств. Согласно этой схеме, на биообъект 1 наносится раствор лекарства 2. Для его фиксации на поверхность кожи или слизистой оболочки помещается контейнер 3, который в простейшем случае представляет собой шайбу с центральным отверстием. Для исключения вытекания раствора контейнер слегка поджимается сверху или в его полых объемах, обращенных к поверхности биообъекта, создается небольшое разрежение, в результате чего контейнер присасывается к поверхности биообъекта. Возможно использование также любого известного смазочного вещества, наносимого на торец контейнера ближе к его периферии. Сверху на этот контейнер помещается тонкая поглощающая пленка 4. В свою очередь на нее наносится тонкий слой поглощающей жидкости 5, который сверху накрывается оптической пластиной 6. На эту пластину 6 сверху крепится пакет пьезоэлементов 7. Вся конструкция размещается в корпусе узла ввода 8. Сверху создается дополнительное давление 9, например ручным или пружинным поджатием. Необходимое усилие может быть обеспечено собственным весом узла ввода. Устройство работает следующим образом. Вначале УЗ колебания 12 обеспечивает начальное небольшое проникновение раствора в естественные физиологические поры и межклеточное пространство. Затем лазерный импульс, формируемый в источнике 11, через согласующую оптическую систему 10 фокусируется через пластину 6 в поглощающий слой 5. Резкое тепловое асимметричное расширение этого слоя 5 в сторону биообъекта 1 приведет в движение тонкую пленку 4, которая в свою очередь вовлечет в движение раствор 2. Асимметрия теплового расширения возникает из-за жестких граничных условий благодаря использованию пластины 6. Дополнительно весь узел поджимается к биообъекту. После оптического воздействия влияние УЗ колебаний позволяет ускорить диффузию раствора, который уже был импрегнирован в толщу кожного покрова благодаря оптическому воздействию. Для усиления поглощения в жидкость 5 могут быть добавлены различные поглощающие добавки или частицы, в частности, частицы графита. Figure 1 shows the General scheme of laser-acoustic impregnation of drugs. According to this scheme, a solution of medicine 2 is applied to bioobject 1. To fix it, a container 3 is placed on the surface of the skin or mucous membrane, which in the simplest case is a washer with a central hole. To prevent leakage of the solution, the container is slightly compressed from above or in its hollow volumes, facing the surface of the biological object, a small vacuum is created, as a result of which the container is sucked to the surface of the biological object. It is also possible to use any known lubricant applied to the end face of the container closer to its periphery. A thin absorbent film 4 is placed on top of this container. In turn, a thin layer of absorbing liquid 5 is deposited on it, which is covered by an optical plate 6. The package of piezoelectric elements 7 is attached on top of this plate 6. The entire structure is placed in the housing of the input unit 8. Top is created additional pressure 9, for example, by manual or spring preload. The necessary effort can be provided by the dead weight of the input unit. The device operates as follows. Initially, ultrasonic vibrations 12 provides an initial small penetration of the solution into the natural physiological pores and intercellular space. Then, the laser pulse generated in the source 11, through the matching optical system 10, is focused through the plate 6 into the absorbing layer 5. The sharp asymmetric thermal expansion of this layer 5 towards the biological object 1 will cause the motion of a thin film 4, which in turn will attract solution 2 The asymmetry of thermal expansion occurs due to severe boundary conditions due to the use of plate 6. In addition, the entire assembly is pressed against the bioobject. After optical exposure, the influence of ultrasonic vibrations allows to accelerate the diffusion of a solution that has already been impregnated into the thickness of the skin due to optical exposure. To enhance absorption, various absorbent additives or particles, in particular graphite particles, can be added to liquid 5.

На фиг.2 показана схема подвода оптического излучения с помощью гибкого световода. Figure 2 shows a diagram of the supply of optical radiation using a flexible fiber.

Так же как и на предыдущей схеме на биообъект 1 наносится лекарство в виде раствора 2, фиксируемого в контейнере 3. На поверхность контейнера сверху накладывается тонкая поглощающая пленка 4 с поглощающей жидкостью 5 на ее поверхности. Отличием этой схемы является создание жестких граничных условий за счет использования торца световода 13. Корпус узла ввода 8 прикрепляется к световоду 13 с помощью резьбового соединения, для чего световод обжимается втулкой 14 с внешней резьбой. К световоду 13 прикладывается внешнее усилие 9 и УЗ колебания 12. Достоинством этой схемы является ее компактность и легкость ее подвода ко внутриполостным поверхностям во рту, носу, ушном проходе, ректальной зоне и т.п. As in the previous scheme, a medicine is applied to bioobject 1 in the form of a solution 2 fixed in a container 3. A thin absorbing film 4 with an absorbing liquid 5 on its surface is superimposed on the surface of the container. The difference of this scheme is the creation of severe boundary conditions through the use of the end of the fiber 13. The housing of the input unit 8 is attached to the fiber 13 using a threaded connection, for which the fiber is crimped by a sleeve 14 with an external thread. An external force 9 and ultrasonic vibrations 12 are applied to the fiber 13. The advantage of this scheme is its compactness and ease of its approach to intracavitary surfaces in the mouth, nose, ear canal, rectal area, etc.

На фиг.3 показаны различные варианты узла подачи раствора, который в данном случае совмещается с узлом ввода. В наиболее простой схеме на фиг.3а на биообъект или раствор 2 воздействует оптическое излучение, доставляемое с помощью световода 13. Световод помещается в трубку 15, через которую раствор 2 подается к биообъекту 1. На световод могут также накладываться УЗ колебания. Отличием фиг. 3б является использование тонкой непрозрачной пленки 4, прикрепляемой к торцу световода 13. В этом случае используется тепловое расширение самой пленки 4, причем для повышения эффективности она может быть выполнена частично прозрачной. На фиг.3в показан вариант подачи раствора 2 с помощью трубки 15, расположенной рядом со световодом 13. Удобством этой схемы является возможность независимого перемещения и фиксации этой трубки и световода. Figure 3 shows the various options for the node supply solution, which in this case is combined with the input node. In the simplest scheme of FIG. 3a, a biological object or solution 2 is exposed to optical radiation delivered by a light guide 13. The light guide is placed in a tube 15, through which the solution 2 is supplied to a biological object 1. Ultrasound vibrations can also be superimposed on the light guide. The difference between FIG. 3b is the use of a thin opaque film 4, attached to the end of the fiber 13. In this case, the thermal expansion of the film 4 is used, and to increase the efficiency it can be made partially transparent. FIG. 3c shows an option for supplying solution 2 using a tube 15 located next to the light guide 13. The convenience of this scheme is the ability to independently move and fix this tube and the light guide.

На фиг.4 представлена схема инжекции в биообъект 1 раствора лекарства 2 через трубку 15, подведенную к области перфорации 16. Эта область определяется положением фокуса оптической системы 10. В результате лазерного импульса формируется кратер 16 в силу тепловой абляции биообъекта в пределах облученного объема. Продукты абляции выбрасываются с большой скоростью из кратера в силу их резкого теплового расширения непосредственно как во время лазерного импульса, так и с небольшой временной задержкой после него. Сразу же после этого в образовавшийся кратер инжектируется раствор лекарства. Инжекция может быть осуществлена как независимым известным способом, например механическим, так и с помощью предлагаемых в данном изобретении способов, то есть элемент 15 выполняется одним из описанных выше способов. При этом один и тот же лазерный импульс может использоваться как для перфорации объекта, так и для инжекции лекарства. Для этого часть его может быть отведена от основной оптической системы и направляться к выходу элемента 15. Figure 4 presents the scheme of injection into the bioobject 1 of the drug solution 2 through the tube 15, brought to the perforation area 16. This region is determined by the focus position of the optical system 10. As a result of the laser pulse, crater 16 is formed due to thermal ablation of the bioobject within the irradiated volume. Ablation products are ejected at high speed from the crater due to their sharp thermal expansion directly both during the laser pulse and with a short time delay after it. Immediately after this, a drug solution is injected into the resulting crater. The injection can be carried out as an independent known method, for example mechanical, or using the methods proposed in this invention, that is, element 15 is performed by one of the methods described above. In this case, the same laser pulse can be used both for perforating an object and for injecting a drug. For this, part of it can be diverted from the main optical system and sent to the output of element 15.

На фиг.5 представлена одна из возможных реализаций комбинированного метода сонофотофореза. В этом методе на биообъект 1 как и раньше наносится раствор лекарства 2. Контейнер для его фиксации 3 выполнен в виде полого цилиндра с полыми цилиндрическими стенками 17. Этот полый объем соединяется полой трубкой с блоком разрежения 18, который в простейшем случае может представлять собой медицинскую грушу. Создание разрежения в стенках контейнера позволяет обеспечить более плотный контакт основания контейнера 3 к поверхности биообъекта 1, что будет препятствовать вытеканию раствора из объема воздействия. Подвод световой и УЗ энергии осуществляется с помощью одного и того же световода 13. Подвод раствора 2 осуществляется с помощью узла подачи 19, из которого, в частности, раствор поступает на поверхность биообъекта 1 через верхнюю крышку контейнера 3. На поверхности биообъекта вне контейнера или рядом со световодом могут размещаться электроды для дополнительного воздействия импульсным или непрерывным электрическим полем для улучшения проницаемости мембран клеток или дополнительного направленного движения электрически заряженных частиц в растворе соответственно. Figure 5 presents one of the possible implementations of the combined method of sonophotophoresis. In this method, as before, a solution of the drug 2 is applied to the bioobject 1. The container for fixing it 3 is made in the form of a hollow cylinder with hollow cylindrical walls 17. This hollow volume is connected by a hollow tube to the vacuum unit 18, which in the simplest case can be a medical bulb . Creating a vacuum in the walls of the container allows for a more tight contact of the base of the container 3 to the surface of the biological object 1, which will prevent the leakage of the solution from the exposure volume. The supply of light and ultrasonic energy is carried out using the same light guide 13. The supply of solution 2 is carried out using the supply unit 19, from which, in particular, the solution enters the surface of bioobject 1 through the top cover of the container 3. On the surface of the bioobject outside the container or nearby electrodes can be placed with a fiber for additional exposure to a pulsed or continuous electric field to improve the permeability of cell membranes or additional directional movement of electrically charged particles in solution accordingly.

На фиг.6 показан вариант импрегнации лекарства на достаточно протяженной поверхности биообъекта 1. Раствор 2 фиксируется с помощью контейнера 3, на котором помещается непрозрачная для излучения пленка 4. Сверху на пленку помещается оптическая пластина 6 с зеркальными поверхностями 20. Подвод световой энергии к этой пластине осуществляется посредством гибкого световода 13, дистальный конец которого подводится к боковой поверхности пластины 6 или фиксируется в небольшом отверстии последней. Сверху на пластину 6 накладывается УЗ преобразователь 7, к которому прикладывается также дополнительное усилие 9. Подача раствора 2 может осуществляться посредством трубки 15. Отличием данной схемы от предыдущих является формирование асимметричного движения лекарства по направлению к биообъекту 1 за счет асимметричного теплового расширения непосредственно самой пленки 4. Последняя должна находиться в плотном механическом контакте с пластиной 6 или прикрепляться к последней тем или иным способом (клеем, напылением и т.п.). Для лучшего объемного теплового расширения данная пластина может быть частично прозрачной, так чтобы оптическое излучение поглощалось во всем ее объеме, а не только на поверхности. Как описано раньше, УЗ колебания обеспечивают непрерывное усиление диффузии раствора вглубь биообъекта, в то время как один или несколько лазерных импульсов обеспечивают дискретное движение раствора внутрь биообъекта. Figure 6 shows a variant of drug impregnation on a fairly long surface of a bioobject 1. Solution 2 is fixed using a container 3 on which a film 4 opaque to radiation is placed. An optical plate 6 with mirror surfaces 20 is placed on top of the film. The light energy supply to this plate is carried out by means of a flexible fiber 13, the distal end of which is supplied to the side surface of the plate 6 or is fixed in a small hole of the latter. An ultrasonic transducer 7 is superimposed on top of the plate 6, to which an additional force is also applied 9. The supply of solution 2 can be carried out by means of a tube 15. The difference between this scheme and the previous ones is the formation of an asymmetric movement of the drug towards bioobject 1 due to the asymmetric thermal expansion of the film 4 itself The latter should be in close mechanical contact with the plate 6 or attached to the latter in one way or another (glue, spraying, etc.). For better volumetric thermal expansion, this plate can be partially transparent, so that optical radiation is absorbed in its entire volume, and not just on the surface. As described earlier, ultrasonic vibrations provide a continuous increase in the diffusion of the solution deep into the biological object, while one or more laser pulses provide a discrete movement of the solution inside the biological object.

На фиг.7 представлена схема доставки и транспортировки лекарства внутри клетки 1, куда они доставляются как независимо любым известным способом, например, микроинжекцией, так и с помощью одного из способов, описанных в данном изобретении. Для подвода к мишени 21 капсулы с лекарством 22 осуществляется формирование асимметричной области поглощения 23 посредством соответствующей ориентации фокуса оптической системы 4. Резкое тепловое расширение облученной области 23 и ее асимметричное расположение по отношению к капсуле 21 вовлечет в движение последнюю в направлении, определяемом взаимной ориентацией светового пятна и капсулы. Для более точного задания направления световое пятно может быть сформировано в виде непрерывной или состоящей из нескольких пятен линии, сектора или кольца. Figure 7 presents a diagram of the delivery and transportation of drugs inside the cell 1, where they are delivered either independently by any known method, for example, microinjection, or using one of the methods described in this invention. To supply the capsule with the drug 22 to the target 21, an asymmetric absorption region 23 is formed by the corresponding orientation of the focus of the optical system 4. A sharp thermal expansion of the irradiated region 23 and its asymmetric arrangement with respect to the capsule 21 will involve the latter in the direction determined by the mutual orientation of the light spot and capsules. To more accurately specify the direction of the light spot can be formed in the form of a continuous or multiple spots of a line, sector or ring.

На фиг. 8а представлена схема комбинации электрического и оптического воздействия взаимно перпендикулярной ориентацией электрического поля и оптического воздействия. Лекарство предварительно инжектируется внутрь биообъекта 1 с помощью, например, микроиглы, и затем к биообъекту прикладывается импульсное электрическое поле с помощью двух электродов 24. В момент улучшения проницаемости мембран клеток формируется лазерный импульс, который направляется на биообъект 1 посредством оптической системы 10. Резкое тепловое расширение межклеточной жидкости в облученной зоне позволяет ускорить движение лекарств вместе с жидкостью, что усилит их проникновение через мембраны клеток. Дополнительно на электроды возможно наложение УЗ колебаний, что позволит также ускорить диффузию лекарств внутри биообъекта. Возможно применение также фокусированного ультразвука за счет выполнения указанных электродов не плоскими, а сферическими. При этом желательно обеспечить условие, чтобы движение лекарств происходило в момент максимального улучшения проницаемости мембран клеток. На фиг. 8б показана параллельная ориентация электрического поля и направления оптического воздействия. Для реализации такой геометрии один из электродов 24 выполняется полностью или частично прозрачным для возможности облучения раствора 2 непосредственно рядом с биообъектом 1 (клеткой). Тепловое расширение возникает в тонком слое раствора с лекарством между поверхностью клетки и электрода 24. На фиг.8в представлена схема с двумя игольчатыми электродами, которые вкалываются в ткань и подводятся к требуемой зоне. Одновременно туда же подводится оптическое излучение с помощью двух световодов 13, совмещенных с электродами. Функции электродов может выполнять внешнее металлизированное покрытие или только две металлические втулочки, закрепленные на дистальном конце световодов. В пространство между этими электродами инжектируется раствор с помощью полой иглы. Эта игла (или только ее дистальная часть) может выполнять также функции электродов, а внутри нее возможно также и размещение световодов. In FIG. 8a is a diagram of a combination of electrical and optical effects with a mutually perpendicular orientation of the electric field and optical effects. The medicine is pre-injected into the bioobject 1 using, for example, a microneedle, and then a pulsed electric field is applied to the bioobject using two electrodes 24. A laser pulse is formed at the moment of improving the permeability of the cell membranes, which is directed to the bioobject 1 through the optical system 10. A sharp thermal expansion intercellular fluid in the irradiated zone allows you to accelerate the movement of drugs along with the fluid, which will increase their penetration through the cell membrane. In addition, ultrasound vibrations can be superimposed on the electrodes, which will also accelerate the diffusion of drugs inside the biological object. It is also possible to use focused ultrasound due to the implementation of these electrodes are not flat, but spherical. In this case, it is desirable to ensure that the movement of drugs occurs at the time of maximum improvement in the permeability of cell membranes. In FIG. 8b shows the parallel orientation of the electric field and the direction of the optical effect. To implement such a geometry, one of the electrodes 24 is fully or partially transparent so that the solution 2 can be irradiated directly next to the bioobject 1 (cell). Thermal expansion occurs in a thin layer of a drug solution between the surface of the cell and electrode 24. Fig. 8c shows a diagram with two needle electrodes that are injected into the tissue and brought to the desired area. At the same time, optical radiation is also fed into it using two optical fibers 13 combined with electrodes. The functions of the electrodes can be performed by an external metallized coating or only two metal bushes fixed to the distal end of the optical fibers. A solution is injected into the space between these electrodes using a hollow needle. This needle (or only its distal part) can also act as electrodes, and inside it is also possible the placement of optical fibers.

На фиг. 9 представлена схема инжектора, состоящего их двух камер. В первой камере 25 находится раствор с лекарством 2. Эта камера через гибкую или подвижную мембрану 27 граничит со второй камерой 28, в которой находится поглощающая жидкость 5. Подвод излучения посредством световода 13 приводит к резкому расширению жидкости 5, что приводит к смещению мембраны 27, так как все другие стенки выполняются жесткими. Движение мембраны 27 приведет к инжекции раствора через малое отверстие в камере 26. Мембрана 27 может быть размещена также в боковой стенке камеры 25, так что расширение будет направлено перпендикулярно оси световода. Отверстие в камере 26 может быть также ориентировано в том же направлении. In FIG. 9 is a diagram of an injector consisting of two chambers. In the first chamber 25 there is a solution with the drug 2. This chamber through a flexible or movable membrane 27 borders on the second chamber 28, in which the absorbing liquid 5 is located. The radiation supply through the light guide 13 leads to a sharp expansion of the liquid 5, which leads to the displacement of the membrane 27, since all other walls are rigid. The movement of the membrane 27 will lead to the injection of the solution through a small hole in the chamber 26. The membrane 27 can also be placed in the side wall of the chamber 25, so that the expansion will be directed perpendicular to the axis of the fiber. The hole in the chamber 26 may also be oriented in the same direction.

На фиг. 10 представлен один из частных случаев, когда поглощение оптического излучения в растворе 2 приводит к его инжекции в силу теплового расширения через многочисленные отверстия 30 в цилиндрических стенках контейнера 29. In FIG. 10 presents one of the special cases when the absorption of optical radiation in solution 2 leads to its injection due to thermal expansion through numerous holes 30 in the cylindrical walls of the container 29.

На фиг.11 представлен вариант инжекции в биообъект 1 раствора 2, в котором находятся твердые частицы 31. Их облучение осуществляется через оптическую пластинку 6. Как и в других схемах, к пластине могут подводиться УЗ колебания и внешнее давление. Односторонний нагрев частиц приведет к формированию импульса отдачи, что приведет к резкому ускоренному движению частиц и проникновению их в биообъект 1. Одновременно в образовавшиеся каналы проникает раствор с лекарством. Для формирования импульса отдачи можно использовать различные оптически индуцированные явления, включая несимметричное тепловое расширение, абляцию части облученной поверхности, образование плазмы, парообразование и их возможные комбинации. В качестве частиц можно использовать частицы угля, графита, металлические (например, золотые) шарики, окислы алюминия и т.п. Частицы могут быть как в растворе, так и в виде сухого порошка. Эта технология позволяет также ввести в биообъекты различные тепловые пробы для реализации лазерной тепловой микрохирургии, или магнитные частицы для различных вариантов магнитной доставки лекарств или манипуляции частиц. Figure 11 shows a variant of injection of a solution 2 into a biological object 1, in which solid particles 31 are located. Their irradiation is carried out through an optical plate 6. As in other schemes, ultrasonic vibrations and external pressure can be applied to the plate. One-sided heating of particles will lead to the formation of a recoil impulse, which will lead to a sharp accelerated movement of particles and their penetration into bio-object 1. At the same time, a solution with a drug penetrates into the formed channels. Various optically induced phenomena can be used to form a recoil impulse, including asymmetric thermal expansion, ablation of a part of the irradiated surface, plasma formation, vaporization, and their possible combinations. As particles, particles of coal, graphite, metal (for example, gold) balls, aluminum oxides, etc. can be used. Particles can be either in solution or in the form of a dry powder. This technology also allows the introduction of various thermal samples into biological objects for the implementation of laser thermal microsurgery, or magnetic particles for various options for magnetic drug delivery or particle manipulation.

На фиг.12 показан вариант инжекции раствора лекарства 2 внутри биообъекта 1 путем подачи раствора через полую трубку 15 с одновременным облучением раствора 2 оптическим излучением, подводимым через световод 13. Подвод раствора может быть осуществлен также с помощью полой иглы, внутри которой находится световод. On Fig shows a variant of the injection of a solution of the drug 2 inside the biological object 1 by supplying the solution through the hollow tube 15 with simultaneous irradiation of the solution 2 with optical radiation supplied through the light guide 13. The solution can also be supplied using a hollow needle, inside which there is a light guide.

Примеры практической реализации
Пример 1. Инжекция фотосенсибилизаторов (Ф) при лечении онкологических, дерматологических заболеваний или инфицированных ран методом фотодинамической терапии (ФДТ). Одной из проблем ФДТ терапии является долгое время и низкая селективность накопления Ф в опухоли. Предлагаемое изобретение позволяет решить эту проблему несколькими способами в зависимости от локализации опухоли.Practical examples
Example 1. Injection of photosensitizers (F) in the treatment of cancer, dermatological diseases or infected wounds by photodynamic therapy (PDT). One of the problems of PDT therapy is a long time and low selectivity of accumulation of F in the tumor. The present invention allows to solve this problem in several ways, depending on the location of the tumor.

1.1 Поверхностная локализация. Для внедрения Ф в опухоль можно воспользоваться устройством, представленным на фиг.1. В качестве источника излучения используется импульсный эрбиевый лазер, работающий в режиме свободной генерации со следующими параметрами: длительность импульса в диапазоне 0,1-1 мс, энергия в импульсе до 5 Дж. С помощью оптической линзы с фокусом 30 мм излучение фокусируется сквозь оптическую пластину из CaF₂ (как альтернатива кварц или сапфир) толщиной 3 мм в тонкий слой поглощающей жидкости, в роли которой используется обычная вода, толщиной от нескольких микрон до 50 мкм. Вода помещается на тонкую пленку из черного полистирола толщиной несколько мкм.1.1 Surface localization. For the introduction of f into the tumor, you can use the device shown in Fig.1. A pulsed erbium laser operating in the free-oscillation mode with the following parameters is used as a radiation source: pulse duration in the range 0.1–1 ms, pulse energy up to 5 J. Using an optical lens with a focus of 30 mm, the radiation is focused through an optical plate from CaF ₂ (as an alternative to quartz or sapphire) 3 mm thick into a thin layer of absorbing liquid, in the role of which ordinary water is used, with a thickness of several microns to 50 microns. Water is placed on a thin black polystyrene film several microns thick.

Последняя находится сверху на контейнере в виде шайбы толщиной 1-1,5 мм и внутренним диаметром 5-10 мм, которая в свою очередь размещается на поверхности биообъекта. Внутрь контейнера помещается раствор с Ф типа отечественного "фотосеанса" (как альтернатива, фотогем, ало, зарубежный фотофрин и многие другие). Сверху к оптической пластине прикреплен пакет пьезоакустических преобразователей с внешним диаметром 20 мм и диаметром отверстия 10 мм и толщиной 5 мм. Преобразователь формирует УЗ колебания с частотой от 30 до 800 кГц. Выбор частоты определяется молекулярным весом вводимого вещества (для легких выбирается более высокая частота). УЗ колебания способствуют начальному проникновению раствора в приповерхностный слой в несколько десятков мкм. Резкое тепловое расширение слоя воды под действием лазерного импульса приводит к резкому ускорению движения тонкой пленки и соответственно раствора, что способствует его большему проникновению в опухоль на глубину до 1 мм. Последующее действие УЗ колебаний в течение 5-20 мин (в зависимости от размера опухоли) обеспечивает дальнейшее продвижение фотосенса на требуемую глубину. Затем эта операция повторяется на других участках опухоли. Для возможности одновременной обработки большой поверхности размер шайбы может быть увеличен и вместо одного внутреннего отверстия может использоваться сетка со многими отверстиями. Шайба может быть выполнена как из металла, так и из различных видов пластмасс. The latter is located on top of the container in the form of a washer with a thickness of 1-1.5 mm and an inner diameter of 5-10 mm, which in turn is placed on the surface of the bioobject. Inside the container is placed a solution with type F of the domestic "photo session" (as an alternative, photogam, alo, foreign photofrin and many others). On top of the optical plate is attached a package of piezoacoustic transducers with an external diameter of 20 mm and a hole diameter of 10 mm and a thickness of 5 mm. The converter generates ultrasonic vibrations with a frequency of 30 to 800 kHz. The choice of frequency is determined by the molecular weight of the substance administered (a higher frequency is chosen for the lungs). Ultrasonic vibrations contribute to the initial penetration of the solution into the surface layer of several tens of microns. A sharp thermal expansion of the water layer under the action of a laser pulse leads to a sharp acceleration of the motion of a thin film and, accordingly, a solution, which contributes to its greater penetration into the tumor to a depth of 1 mm. The subsequent action of ultrasonic vibrations for 5-20 minutes (depending on the size of the tumor) provides further promotion of photosens to the required depth. Then this operation is repeated in other areas of the tumor. To allow simultaneous processing of a large surface, the size of the washer can be increased and a mesh with many holes can be used instead of one inner hole. The washer can be made of both metal and various types of plastics.

1.2 Подповерхностная локализация. В этом случае используется схема, представленная на фиг.4а. Тот же эрбиевый лазер, как и в примере 1.1, используется для перфорации биоткани на глубину до 5 мм с последующей инжекцией туда раствора Ф. Так как при ФДТ одним из основных эффектов является образование радикалов, токсичных для опухолевых клеток, то для инжекции раствора Ф можно воспользоваться схемой прямого облучения раствора, находящегося в контейнере и прозрачного для лазерного излучения (фиг.4б). После инжекции возможно приложение УЗ колебаний для лучшего проникновения раствора Ф через стенки перфорированного участка. 1.2 Subsurface localization. In this case, the circuit shown in Fig. 4a is used. The same erbium laser, as in Example 1.1, is used to perforate the biological tissue to a depth of 5 mm followed by injection of solution F. Since PDT is one of the main effects of the formation of radicals toxic to tumor cells, injection of solution F can use the scheme of direct irradiation of a solution located in a container and transparent to laser radiation (figb). After injection, the application of ultrasonic vibrations is possible for better penetration of the solution Ф through the walls of the perforated area.

1.3 Внутритканевая локализация. В этом случае необходимо воспользоваться схемой, изображенной на фиг.12. С помощью иглы осуществляется прокол кожи и ввод иглы в центр опухоли, что контролируется с помощью диагностического ультразвука, рентгена или магнитно-резонансной томографии. После этого в полую часть иглы диаметром 1-1,5 мм вводится световод диаметром 600 мкм. Затем в иглу вводится раствор Ф, который под дополнительным давлением поступает в ткань вокруг конца иглы. Через световод пропускается излучение второй гармоники Nd: YAG лазера (532 нм, длительность импульса в диапазоне от 1 мкс до 10 нс, энергия 1-100 мДж), которое в силу поглощения в Ф формирует быстрорасширяющуюся локальную область вокруг световода, которая ускоряет диффузию Ф в ткань. Для подачи раствора можно использовать отдельную трубку, расположенную рядом со световодом. Для усиления эффекта можно ввести в область облучения в конце световода какое-либо поглощающее вещество, например, индицианин зеленый. Поскольку последний обладает максимумом поглощения в районе 780-800 нм, то для его облучения можно воспользоваться полупроводниковым лазером с длиной волны в указанном диапазоне и длительностью импульса порядка 1 мкс. Для дальнейшего усиления диффузии возможно воспользоваться созданием тепловых и акустических градиентов в районе инжекции раствора, в частности, фокусированным ультразвуком или микроволновым излучением. 1.3 Interstitial localization. In this case, it is necessary to use the circuit shown in Fig. 12. A needle is used to puncture the skin and insert the needle into the center of the tumor, which is controlled by diagnostic ultrasound, X-ray, or magnetic resonance imaging. After that, a fiber with a diameter of 600 μm is inserted into the hollow part of the needle with a diameter of 1-1.5 mm. Then, solution F is introduced into the needle, which, under additional pressure, enters the tissue around the end of the needle. The second harmonic of the Nd: YAG laser (532 nm, pulse duration in the range from 1 μs to 10 ns, energy 1-100 mJ) is transmitted through the fiber, which, due to absorption in Ф, forms a rapidly expanding local region around the fiber, which accelerates the diffusion of Ф in the cloth. To supply the solution, you can use a separate tube located next to the light guide. To enhance the effect, one can introduce into the irradiation region at the end of the fiber some absorbing substance, for example, indicyanine green. Since the latter has an absorption maximum in the region of 780–800 nm, one can use a semiconductor laser with a wavelength in this range and a pulse duration of the order of 1 μs to irradiate it. To further enhance diffusion, it is possible to take advantage of the creation of thermal and acoustic gradients in the area of injection of the solution, in particular, focused ultrasound or microwave radiation.

Пример 2. Фотоэлектрофорез при лечении дерматологических заболеваний. В этом случае используется схема, близкая к изображенной на фиг.5. Цилиндрический контейнер с внутренним диаметром 5-10 мм прикладывается к области патологии. С помощью блока разрежения создается пониженное давление в полостях стенок контейнера, что обеспечивает плотный контакт их с кожей. Затем на дно контейнера заливается необходимый раствор лекарства, например любого антибиотика, антисептика и т.п. Один из электродов размещается вне контейнера или совмещается с его стенками, выполненными из металла. Второй в виде цилиндрической втулки обжимает дистальный конец световода, который опускается в раствор. Электрофорез обеспечивается при плотности тока между этими электродами порядка 0,05-0,2 мА/см². Одновременно на раствор действует импульсное лазерное излучение, обеспечивающее за счет теплового расширения верхнего слоя раствора движение нижних слоев с ускорением с последующей импрегнацией в кожный покров. Одновременно тепловые и сопутствующие им эффекты (тепловая диссоциация, испарение, кавитационные эффекты, образование радикалов и т.п.) способствуют образованию заряженных частиц, что повышает эффект электрофореза. Излучение выбирается в спектральном диапазоне поглощения раствора или растворенных в нем компонент. Например, это может быть лазер на красителе с перестройкой длины волны в широком спектральном диапазоне от 350 нм до 1 мкм, работающий в импульсном режиме с длительностью импульсов от 1 мкс до 1 нс с энергией в импульсе до 10-100 мДж. Для дополнительного формирования ионов и других проводящих частиц в растворе в силу эффектов фотодиссоциации, фотоионизации, фотодинамических эффектов (образование радикалов в фотосенсибилизаторах) и т.п. можно воспользоваться также и непрерывными лазерами видимого и ближнего ИК диапазона типа аргонового, криптонового, гелиево-неонового, полупроводниковыми и т.п. с мощностью от единиц мВт до единиц Вт. Особенно следует отметить перспективность сочетания электрофореза с ФДТ, когда оптическое излучение используется для формирования заряженных частиц, а электрофорез обеспечивает транспорт последних в глубь биообъекта и перемешивание их как внутри клетки, так и во всей опухоли в целом.Example 2. Photoelectrophoresis in the treatment of dermatological diseases. In this case, a circuit close to that shown in FIG. 5 is used. A cylindrical container with an internal diameter of 5-10 mm is applied to the pathology area. Using the vacuum unit creates a reduced pressure in the cavities of the walls of the container, which ensures tight contact with the skin. Then, at the bottom of the container, the necessary solution of the drug is poured, for example any antibiotic, antiseptic, etc. One of the electrodes is placed outside the container or combined with its walls made of metal. The second in the form of a cylindrical sleeve compresses the distal end of the fiber, which is lowered into the solution. Electrophoresis is provided at a current density between these electrodes of the order of 0.05-0.2 mA / cm ² . At the same time, pulsed laser radiation acts on the solution, which, due to thermal expansion of the upper layer of the solution, provides movement of the lower layers with acceleration, followed by impregnation into the skin. At the same time, thermal and related effects (thermal dissociation, evaporation, cavitation effects, the formation of radicals, etc.) contribute to the formation of charged particles, which increases the effect of electrophoresis. Radiation is selected in the spectral range of absorption of the solution or components dissolved in it. For example, it can be a dye laser with wavelength tuning in a wide spectral range from 350 nm to 1 μm, operating in a pulsed mode with a pulse duration of 1 μs to 1 ns with a pulse energy of up to 10-100 mJ. For the additional formation of ions and other conductive particles in solution due to the effects of photodissociation, photoionization, photodynamic effects (the formation of radicals in photosensitizers), etc. You can also use cw visible and near-IR lasers such as argon, krypton, helium-neon, semiconductor, etc. with power from units of mW to units of watts. Of particular note is the promise of combining electrophoresis with PDT, when optical radiation is used to form charged particles, and electrophoresis provides transport of the latter deep into the bioobject and mixing them both inside the cell and throughout the tumor as a whole.

Пример 3. Комбинация импульсного электрического поля и лазерно-акутистической инжекции. Одной из проблем генной терапии является селективная доставка генов или соединений на их основе в область патологии, в частности, в раковые клетки. Одним их широко распространенных методов, служащих для этой цели, является использование импульсного электрического поля величиной до нескольких сотен Вольт и длительностью от единиц мкс до единиц мс. Однако в целом эффективность этого метода не высока, причем использование относительно высокого напряжения может изменить свойства клеток или их повредить. В случае введения генов в отдельные клетки можно воспользоваться схемой, представленной на фиг.8б. В этом случае клетки помещаются в кювету с оптически прозрачным дном толщиной несколько мм, со стороны которого клетки облучаются лазерном импульсом одновременно с электрическим воздействием. Последнее осуществляется с помощью двух электродов, один из которых находится на дне кюветы, а второй сверху. Здесь может использоваться эрбиевый лазер с параметрами, представленными в примере 1. Поглощение излучения в растворе, в частности воды, примыкающем ко дну кюветы, обеспечивает резкое расширение нагретого слоя раствора в вертикальном направлении, что позволяет инжектировать часть молекул раствора внутрь клетки в тот момент, когда проницаемость ее улучшилась за счет действия электрического поля. В качестве источника излучения может использоваться гольмиевый лазер с длиной волны 2,1 мкм и длительностью импульса 100-500 мкс и энергией в отдельном импульсе 0,1-1 Дж. Example 3. The combination of a pulsed electric field and laser-acoustic injection. One of the problems of gene therapy is the selective delivery of genes or compounds based on them to the field of pathology, in particular to cancer cells. One of the widespread methods used for this purpose is the use of a pulsed electric field of magnitude up to several hundred volts and a duration from units of ms to units of ms. However, in general, the effectiveness of this method is not high, and the use of a relatively high voltage can change the properties of cells or damage them. In the case of introducing genes into individual cells, you can use the scheme shown in figb. In this case, the cells are placed in a cuvette with an optically transparent bottom several mm thick, on the side of which the cells are irradiated with a laser pulse simultaneously with electrical exposure. The latter is carried out using two electrodes, one of which is at the bottom of the cell, and the second is on top. An erbium laser with the parameters presented in Example 1 can be used here. Absorption of radiation in a solution, in particular water adjacent to the bottom of the cuvette, provides a sharp expansion of the heated layer of the solution in the vertical direction, which allows some of the solution molecules to be injected into the cell at a time when its permeability improved due to the action of an electric field. A holmium laser with a wavelength of 2.1 μm and a pulse duration of 100-500 μs and an energy in a single pulse of 0.1-1 J can be used as a radiation source.

В случае лечения опухоли лекарственный раствор инжектируется внутрь опухоли и одновременно с электрическими импульсами опухоль облучается лазерным излучением с относительно большой глубиной проникновения в опухоль, и при этом имеющим поглощение в выбранном растворе. Это может быть первая гармоника Nd: YAG лазера (1,06 мкм), проникающая во многие ткани до глубины в несколько см. Для усиления поглощения в растворе в него могут быть добавлены различные органические красители или малые поглощающие частицы типа медицинского угля. Одновременно на область патологии можно воздействовать обычным или фокусированным ультразвуком с областью фокуса в области опухоли. В зависимости от веса и типа молекул в растворе частота УЗ колебаний выбирается в диапазоне от единиц кГц до сотен кГц. Частота фокусированного УЗ выбирается в диапазоне 0,6-1,8 МГц. In the case of treatment of a tumor, a drug solution is injected into the tumor and, simultaneously with electrical impulses, the tumor is irradiated with laser radiation with a relatively large penetration depth into the tumor, while having absorption in the selected solution. This may be the first harmonic of the Nd: YAG laser (1.06 μm), penetrating many tissues to a depth of several cm. To enhance absorption in the solution, various organic dyes or small absorbing particles such as medical coal can be added to it. At the same time, the area of pathology can be influenced by conventional or focused ultrasound with a focus area in the tumor area. Depending on the weight and type of molecules in the solution, the frequency of ultrasonic vibrations is selected in the range from units of kHz to hundreds of kHz. The frequency of the focused ultrasound is selected in the range of 0.6-1.8 MHz.

Пример 4. Инжекция твердых частиц в ткани и клетки. В раствор помещаются выбранные частицы, и раствор вместе с этими частицами помещается на поверхность биообъекта, а затем облучается лазерным излучением (фиг.11). В качестве оптических источников могут использоваться импульсные эрбиевый или неодимовый лазеры в режиме свободной генерации с длительностью импульса порядка 100 мкс и энергией до нескольких Дж. Диапазон плотностей энергии в зависимости от размера светового пятна лежит в диапазоне 10-10⁵ Дж/см². Под действием асимметричного расширения или импульса отдачи (в силу абляции частиц при ионизации, образования плазмы, пузырьков газа, кавитации и т.п.) частицы с большой скоростью (до 500 м/с) внедряются на достаточную большую глубину в толщу ткани (до нескольких мм в случае мягких тканей). Раствор затем проникает в образовавшиеся каналы в ткани. Кинетическая энергия частиц может лежать в диапазоне 1-1000 мкДж. В качестве частиц могут использоваться частицы окислов алюминия, корунда размером от нескольких единиц до нескольких десятков мкм. Возможно использование также малых золотых шариков размером в десятки нм. Кроме формирования каналов для проникновения лекарств эти шарики могут служить тепловыми пробами, которые внедряются в клетки. Последующее вторичное использование лазерного излучения позволяет селективно их нагревать и таким образом модифицировать свойства как локальных областей вокруг локализации тепловых проб в клетке, так и клетку в целом вплоть до ее полного повреждения. При диагностике для исключения повреждения частиц они могут покрываться защитной оболочкой, что также может препятствовать попаданию токсичных продуктов оптической абляции частиц в ткань.Example 4. Injection of solid particles into tissues and cells. The selected particles are placed in the solution, and the solution together with these particles is placed on the surface of the biological object, and then irradiated with laser radiation (Fig. 11). As optical sources, pulsed erbium or neodymium lasers can be used in the free-running mode with a pulse duration of the order of 100 μs and an energy of up to several J. The range of energy densities depending on the size of the light spot lies in the range 10-10 ⁵ J / cm ² . Under the action of an asymmetric expansion or recoil impulse (due to particle ablation during ionization, plasma formation, gas bubbles, cavitation, etc.), particles at high speed (up to 500 m / s) penetrate to a sufficiently large depth in the tissue thickness (up to several mm in the case of soft tissue). The solution then penetrates into the formed channels in the tissue. The kinetic energy of the particles can lie in the range of 1-1000 μJ. As particles, particles of aluminum oxides, corundum from a few units to several tens of microns in size can be used. It is also possible to use small gold balls with a size of tens of nm. In addition to forming channels for drug penetration, these balls can serve as thermal samples that are introduced into the cells. Subsequent secondary use of laser radiation allows them to be selectively heated and thus modify the properties of both local areas around the localization of thermal samples in the cell and the cell as a whole until it is completely damaged. In diagnostics, to prevent damage to particles, they can be covered with a protective shell, which can also prevent the toxic products of optical ablation of particles from entering the tissue.

Представленными примерами и их модификациями не исчерпываются все возможные технические реализации предложенных способов и устройств. Например, они могут использоваться в комбинации с небольшими иголками, прикладываемыми к коже и на которые накладываются УЗ колебания, импульсное и непрерывное электрическое поле, или внутрь вводятся световоды. Длина этих иголок должна быть небольшой в пределах от единиц до нескольких десятков мкм для создания каналов, через которые будет поступать раствор лекарств, и этот процесс может быть усилен с помощью дополнительных физических факторов. The presented examples and their modifications do not exhaust all possible technical implementations of the proposed methods and devices. For example, they can be used in combination with small needles attached to the skin and on which ultrasonic vibrations, a pulsed and continuous electric field are superimposed, or optical fibers are inserted inside. The length of these needles should be small ranging from units to several tens of microns to create channels through which the drug solution will flow, and this process can be enhanced by additional physical factors.

Следует отметить, что многие из описанных способов доставки лекарств могут использоваться непосредственно во время лазерной хирургии или терапии. В этом случае возможна как доставка лекарств или других компонент (тепловые пробы, фотосенсибилизаторы, поглощающие добавки), так и одновременная лазерная обработка тканей при участии этих компонент, например ФДТ или селективная тепловая микрохирургия. Растворы лекарств могут импрегнироваться в различные зоны, включая кожу (лечение дерматологических заболеваний типа псориаза, акни, угрей, и т. п. ), внутренние полости (гастроэнтерология, стоматология, гинекология, проктология, заболевания ухо-горло-нос), различные сосуды, включая импрегнацию гепарина и т.п. It should be noted that many of the described drug delivery methods can be used directly during laser surgery or therapy. In this case, it is possible to deliver drugs or other components (thermal samples, photosensitizers, absorbing additives), as well as simultaneous laser processing of tissues with the participation of these components, for example, PDT or selective thermal microsurgery. Drug solutions can be impregnated in various areas, including the skin (treatment of dermatological diseases such as psoriasis, acne, acne, etc.), internal cavities (gastroenterology, dentistry, gynecology, proctology, ear-throat-nose diseases), various vessels, including impregnation of heparin and the like.

Источники информации
1. М.Д. Гаевый. Фармакология. М., Медицина, 1983.Sources of information
1. M.D. Gay. Pharmacology. M., Medicine, 1983.

2. S. L. Jacques et al. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser. L. Investigative Dermatology. 88, 88-93 (1987). 2. S. L. Jacques et al. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser. L. Investigative Dermatology. 88, 88-93 (1987).

3. US Patent 4775361, 1988, S.L.Jacqueset all. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser to enhance percutaneous transport. 3. US Patent 4,775,361, 1988, S. L. Jacqueset all. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser to enhance percutaneous transport.

4. J.S.Nelson et al. Mid-infrared laser ablation of stratum corneum enhances in vitro precutaneous transport of drug. J. of Investigative Dermatology, 97, 874-879 (1991). 4. J. S. Nelson et al. Mid-infrared laser ablation of stratum corneum enhances in vitro precutaneous transport of drug. J. of Investigative Dermatology, 97, 874-879 (1991).

5. H. Shangguan et al. Photoacoustic drug dekivery: the effect of laser parameters on spatial distribution of deklevered drug. Proc. SPIE, 2391, 1995, 394-402. 5. H. Shangguan et al. Photoacoustic drug dekivery: the effect of laser parameters on spatial distribution of deklevered drug. Proc. SPIE, 2391, 1995, 394-402.

6. US Patent, 5614502, 1997, T.J.Flotte et al, High-pressure impulse transient drug delivery for the treatment of proliferative diseases. 6. US Patent, 5614502, 1997, T.J. Flotte et al, High-pressure impulse transient drug delivery for the treatment of proliferative diseases.

7. US Patent 5658892, 1997. T.J.Flotte et al. Compaund delivery using high-pressure impulse transients. 7. US Patent 5658892, 1997. T. J. Flotte et al. Compaund delivery using high-pressure impulse transients.

8. N. N. Byl. The use of ultrasound as an enhances for transcutaneous drug delivery^рhonophoresis. Physical therapy, 75, 539-551, 1995. 8. N. N. Byl. The use of ultrasound as an enhances for transcutaneous drug delivery ^ phonophoresis. Physical therapy, 75, 539-551, 1995.

9. S. Lee. et al. Topical drug delivery in humans with a single photomechanical wave. Pharmaceutical Res. 1999, 16:1717-1721. 9. S. Lee. et al. Topical drug delivery in humans with a single photomechanical wave. Pharmaceutical Res. 1999, 16: 1717-1721.

10. US Patent, 6022316, 2000, J.A.Eppstein et al. Apparatus and method for electraporation of microporated tissue for enhancing flux rates for monitoring and delivery applications. 10. US Patent, 6022316, 2000, J. A. Eppstein et al. Apparatus and method for electraporation of microporated tissue for enhancing flux rates for monitoring and delivery applications.

11. US Patent, 6315772, 2001, K.S.Marchitto et al. Laser assisted pharmaceutical delivery and fluid removal. 11. US Patent, 6315772, 2001, K.S. Marchitto et al. Laser assisted pharmaceutical delivery and fluid removal.

Claims

1. A device for introducing a substance into a biological object, containing an optical source with a matching optical system, a substance input unit, including elements whose spatial orientation and properties are selected so that the substance can move in a given direction, characterized in that it contains a control unit connected to the input node and additional sources of influence on the biological object, for example, a source of electric field and / or ultrasound, and the input node contains at least one element having bands absorption at the wavelength of the optical source.

2. The device according to claim 1, characterized in that the input node is made in the form of an optically transparent element sequentially installed along the optical axis in the form of an optical plate or optical fiber absorbing medium in the form of a liquid, for example water, an optically opaque flexible or movable thin film, wherein an ultrasound source and an additional element adapted to pressure on it are docked to the transparent element, and the substance supply unit is connected to the control unit and the input unit, contains a hollow tube mounted with the possibility of supplying the substance into the space between the bioobject and a thin film.

3. The device according to claim 2, characterized in that the optically transparent element is made in the form of a fiber placed inside a hollow tube with a substance, and the ultrasound source is connected to the fiber and / or to the outer surface of the tube.

4. The device according to claim 2, characterized in that the optically transparent element is made in the form of a fiber, and the ultrasound source is connected to the fiber or to a hollow tube with a substance connected to the substance supply unit.

5. The device according to claim 1, characterized in that the source of the electric field is pulsed and contains a pair or several pairs of flat electrodes, the plane of which is parallel or perpendicular to the optical axis of the matching optical system, and the electrodes can be made transparent to optical radiation.

6. The device according to claim 1, characterized in that the input node is placed inside the container in the form of a cylinder, one of the bases is open and the second is closed, the cylinder walls are hollow and this volume inside the walls or the volume inside the cylinder is connected via a hollow tube to the device rarefaction, and in the closed base of the cylinder are placed and / or fixed the end of the optical fiber and the tube connected to the node supply solution.

7. The device according to claim 1, characterized in that the device contains an electric current source, one of the electrodes of which is placed next to the input node and / or combined with cylindrical walls, and the second is made in the form of a metal or graphite sleeve, crimping the fiber, or combined with a thin film made of a material that conducts electric current.

8. The device according to claim 1, characterized in that the input node is made in the form of a semi-enclosed volume containing an optical window for inputting optical radiation in the form of an optical plate or a distal end of the fiber, and the remaining walls are made rigid, one of which contains a small hole, and a narrow tube is attached to the volume to supply the solution with the medicine into the volume.

9. The device according to claim 1 or 8, characterized in that the input node is made in the form of a closed volume containing an optical window for inputting optical radiation in the form of an optical plate or a distal end of the fiber, and the remaining walls are made rigid, one of which has a flexible or a movable membrane and this membrane borders on another semi-closed volume with rigid walls, in one of which there is a small hole, and a tube of the supply unit for supplying the solution with the substance to this volume is connected to this volume.

10. The device according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the optical sources are pulsed radiation sources, including lasers, pulsed with periodic repetition of pulses and continuous lasers with modulation of the intensity of their radiation.