RU2207885C2 - Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине. Для формирования струи используется сжимаемая оболочка с отверстием. Оболочка способна сжиматься для того, чтобы выбросить свое содержимое через отверстие с минимальным диаметром по меньшей мере 10 мкм с возможностью образования струи диаметром не менее 20 мкм. В типичном случае один участок стенки оболочки представляет собой плоский участок, а оболочка в типичном случае выполнена в виде блистерной упаковки с участком стенки, представленным плоским основанием блистера. Однако один участок стенки может быть куполообразным и образуется с по меньшей мере одним отверстием в верхней области купола. Технический результат - минимизация содержания или исключение необходимости в использовании консервантов в глазных лечебных растворах. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл. 21 ил.

Description

Изобретение относится к глазным лечебным приборам и в особенности к прибору того типа, который пригоден для подачи в глаз лечебных растворов в виде струи и/или небольших капель.

Глазные лечебные средства в общем случае вводят в глаз в виде глазных капель или мазей. Использование глазных капель связано с рядом недостатков, возникающих, главным образом, из-за трудности, с которой капли воспринимаются пациентом. Капли относительно большие, и инстинктивное моргание провоцируется попаданием капли на глаз, что индивидуально ограничивает количество или дозировку раствора, который на самом деле соприкасается с прицельной зоной глаза. В типичном случае аффективно используется менее 10% капли емкостью 50 мкд, причем остальная часть теряется путем утечки, либо наружу, либо через носослезный проток. Такое использование дорогостоящих лечебных растворов расточительно и вдобавок ведет к значительной неопределенности в отношении эффективности терапии. Аналогичные замечания применимы к использованию мазей, хотя размеры потерь можно снизить путем аккуратного введения. Большая вязкость мазей уменьшает их стремление к утечке или к вытеканию наружу.

В нашей Международной заявке PCT/GB 95/01482 на патент предложены различные способы введения лечебного раствора в глаз. В них использованы системы, в которых лечебный раствор извлекается из резервуара и с регулированием выбрасывается к глазу. Хотя эти способы полезны, им сопутствуют трудности, возникающие из-за неоднократного использования многодозового сопла. Особенно трудно сохранить стерильность лечебного раствора в системе, в которой дозы раствора последовательно извлекаются из резервуара и проходят через повторно используемое сопло без применения консервантов. Применение консервантов вызывает некоторое беспокойство, как это описано на страницах 8-11 статьи "Ophthalmic drug delivery systems" (Drugs in the Pharmaceutical Sciences, Volume 58), Marcel Dekker, опубликованной в 1993 г.

В патенте США 3934585 раскрыты различные механизмы для введения унифицированных доз лечебного раствора в глаз человека. Эти дозы хранятся в раздаточных тюбиках, которые устанавливают в механизмы, когда возникает необходимость в растворе. Действие механизмов направлено на приложение сжатого воздуха к одному концу тюбика, в результате чего из другого конца выбрасывается лечебный раствор.

Цель настоящего изобретения заключается в минимизации содержания или исключении необходимости в использовании консервантов в глазных лечебных растворах без риска загрязнения. Поэтому предусматривается создание индивидуальной упаковки сосуда для лечебного раствора, содержащей герметизированную оболочку, любой один участок стенки которой образован с, по меньшей мере, одним отверстием, причем оболочка способна сжиматься, чтобы выбросить свое содержимое через указанное, по меньшей мере, одно отверстие, это отверстие имеет достаточный диаметр, чтобы дать возможность формирования струи и/или обособленных капель лечебного раствора, выбрасываемого из нее.

Участок стенки упаковки согласно изобретению, образованный с отверстием или отверстиями, в типичном случае представляет собой плоский участок стенки оболочки, а оболочка обычно выполнена в виде блистерной упаковки с плоским основанием блистера в качестве участка стенки. Однако мы установили, что некоторые конкретные преимущества возникают вследствие выбора неплоского участка стенки, в котором образуют отверстие или отверстия. В частности, мы установили, что выбор куполообразной формы для соответствующего участка стенки приводит к повышению надежности упаковок при использовании и способствует выявлению некоторых других преимуществ упаковок. Поэтому индивидуальная упаковка для лечебного раствора содержит оболочку, в которой любой один участок стенки имеет куполообразную форму и образован с, по меньшей мере, одним отверстием в верхней области куполообразной формы, причем оболочка приспособлена к ограничению герметизированного объема лечебного раствора и способна сжиматься, чтобы выбросить содержимое герметизированного объема через указанное, по меньшей мере, одно отверстие. Один другой участок или большее число других участков стенки также могут иметь куполообразную форму, дополнительную к форме участка с отверстием, и эти другие участки способны к обращению (выворачиванию) к одному участку стенки при выбросе содержимого упаковки.

Оболочка индивидуальной упаковки согласно изобретению может быть сжата посредством приложения внешней силы на стороне оболочки, противоположной участку стенки, образованному с отверстием или отверстиями. Когда соответствующий участок стенки по существу плоский, этот способ сдавливания содержимого оболочки может вызвать высокие механические напряжения в участке стенки и особенно вокруг отверстия или отверстий. В некоторых ситуациях это может привести к разрыву самого участка стенки около отверстия или отверстий с тем последствием, что выброс содержимого оболочки становится менее предсказуемым. Эти напряжения уменьшаются при расположении отверстия или отверстий на вершине куполообразной формы.

В соответствующем участке стенки можно образовать одиночное отверстие или решетку отверстий. Различные решетки возможны, и конкретный выбор зависит от ряда факторов. При большем числе отверстий лечебный раствор будет рассеиваться по большей площади цели. Отверстия меньшего размера создают более узкие струи и/или более мелкие капли, которые будут сильнее замедляться при прохождении к зоне цели. Это можно поправить, используя более высокие давления. Одиночное отверстие может направлять струю или поток капель к конкретной зоне цели и минимизировать время, требуемое для выброса лечебного раствора, чтобы обойти характеристику мигания. Предпочтительный минимальный диаметр отверстия выбирают равным, по меньшей мере, 10 мкм, чтобы исключить образование аэрозоля из капель с не достаточным для достижения цели линейным количеством движения. Особенно предпочтительно использовать одиночное отверстие диаметром 100 мкм. Имеет смысл создавать капли не меньше, чем скажем 20 мкм, чтобы исключить образование респираторного аэрозоля.

Еще одно преимущество проистекает от придания участку стенки куполообразной формы, в котором отверстие или отверстия заданы так, что облегчается выброс, по существу, всего содержимого оболочки. Если устройством, используемым для сжимания оболочки, является поршень или молоточек, его рабочему концу можно придать форму, дополнительную куполу, вследствие чего при работе другие участки стенки, которым может быть придана форма, дополнительная к куполу, обращаются к куполообразному участку стенки и тем самым существенно улучшается опорожнение всей оболочки.

Участок стенки оболочки в упаковке согласно изобретению может снабжаться удаляемым покрытием, перекрывающим отверстие или отверстия, и это покрытие удаляется только непосредственно перед выбросом содержимого оболочки. Таким путем содержимое до его востребования защищено от окружающей среды. В варианте компоновки одно или каждое отверстие в участке стенки оболочки закрыто мембраной, приспособленной к разрыву до сжимания оболочки. Эти средства демонстрируют, как лечебные растворы могут сохраняться стерильными в упаковках согласно изобретению. Как следствие этого, потребность в использовании консервантов минимизируется или отпадает.

Использование купольного участка стенки в предпочтительных упаковках настоящего изобретения облегчает создание отдельного герметизированного объема внутри оболочки. В таких случаях можно обойтись без удаляемого покрытия, перекрывающего отверстие или отверстия, или, по меньшей мере, снизить требования к качеству герметизации с помощью него. Согласно этому аспекту изобретения, который, безусловно, может быть также применен в упаковке без куполообразного участка стенки с отверстием или отверстиями, внутрь оболочки вводится разделительная стенка, и эта разделительная стенка отделяет участок стенки с отверстием или отверстиями от области внутри оболочки, которая задает герметизированный объем. Разделительная стенка приспособлена к тому, чтобы разрываться до выброса содержимого из оболочки. Для удобства разделительная стенка может быть приспособлена к разрыву до сжимания оболочки на подэтапе выброса содержимого герметизированного объема через отверстие или отверстия в участке стенки. Однако разделительная стенка может быть приспособлена к разрыву при приложении внешней силы до сжимания оболочки. В частности, когда упаковку устанавливают в выбрасывающее устройство, например в виде отдельного компонента или как части полоски, то может быть предусмотрен механизм для того, чтобы разрушить разделительную стенку прямо перед сжиманием оболочки.

Понятно, что когда упаковка характеризуется герметизированным объемом с разделительной стенкой, то этот герметизированный объем можно образовать как отдельный компонент упаковки до прикрепления участка стенки с отверстием или отверстиями. Эта особенность также обеспечивает ряд конкретных преимуществ, главным образом при производстве связок, содержащих множество законченных упаковок. Индивидуальное изготовление этих компонентов означает, что их можно отдельно контролировать на наличие дефектов до включения в связку. Это также облегчает формирование связок, имеющих упаковки с различными дозами, причем в упаковки можно заключить либо различные лечебные растворы, либо разные количества одного и того же раствора; кроме того, это позволяет разместить под общим куполообразным участком стенки ряд отдельных составляющих, посредством чего различные лечебные растворы могут сохраняться изолированными, а смешиваются непосредственно перед выбросом из отверстия или отверстий.

Упаковки рассчитаны на последовательный или одновременный выброс струи или мелких капель, иногда в виде потока или аэрозоля, которые могут быть диффузными или коллинеарными. Для достижения этого типичное верхнее значение диапазона размеров отверстия на участке стенки оболочки составляет до 1000 мкм, предпочтительно имеет значения от 20 до 200 мкм. Особенно предпочтителен диапазон размеров от 100 до 150 мкм. Используемые одиночное отверстие или решетку отверстий пробивают, механически просверливают, образуют электролитическим формованием или лазерным сверлением в пластиковом листе или фольге, задающей участок стенки. Для электролитического формования предпочтительно использовать металл, в типичном случае - никелевую фольгу.

Вид выпуска, соответствующий конкретной глазной терапии, например одиночное отверстие или множество отверстий и их компоновка, диктуется необходимостью достижения скорости нагнетания, достаточной для того, чтобы обойти "реакцию мигания", при минимальной отрицательной реакции глаза или минимальном неприятном ощущении. Поэтому, если необходимо выпустить большее количество раствора, то, чтобы гарантировать выпуск до мигания пациента при допустимой ударной скорости, необходимо вместо одиночного отверстия использовать множество отверстий для достижения достаточной общей скорости выпуска.

Индивидуальные упаковки можно заполнять так, чтобы каждая оболочка содержала предписанную унифицированную дозу для выброса из нее, в типичном случае не более 10 мкл. Однако, например для целей орошения, могут требоваться большие объемы, такие как 20, 50 или 100 мкл. Множество упаковок может быть объединено в связку, для чего удобно располагать упаковки на общей подложке, предпочтительно в виде полоски с последовательно размещенными вдоль нее упаковками.

Выброс содержимого оболочек в упаковках согласно изобретению наиболее просто осуществляется путем сплющивания стенки оболочки, находящейся против участка с отверстием или отверстиями, предпочтительно посредством механической системы. Стенка может иметь упрочненную область для ориентации сплющивания. Например, оболочку можно сминать со стороны, противоположной участку стенки, посредством поршневого, молоточкового или консольного механизма, воздействие которого можно демпфировать, чтобы регулировать скорость механизма, с ударной силой, достаточной для выброса и распространения содержимого на предопределенное минимальное расстояние. В качестве варианта оболочка может быть образована в виде цилиндрической камеры с противолежащей частью стенки в виде поршня, предназначенного для перемещения по направлению к участку стенки, чтобы выдавить содержимое оболочки через отверстие или отверстия.

Другой технический прием, который можно использовать для сжимания оболочки в упаковках согласно изобретению, требует применения пьезоэлектрических элементов. Такие элементы дают возможность точной регулировки степени сжатия и могут быть расположены, например, напротив передней поверхности оболочки, противоположной участку стенки, или могут быть в виде кольца, охватывающего тело оболочки. В любой компоновке такой элемент может работать однократно или многократно, чтобы выбросить обособленные капли или последовательности капель. Этим элементом может быть ультразвуковой преобразователь, который особенно пригоден для формирования аэрозоля с помощью решетки отверстий в участке стенки оболочки.

В приборах также могут использоваться другие особенности, чтобы осуществить успешную доставку лечебного раствора к цели. Для поддержания глаза открытым можно предусмотреть световое излучение, в типичном случае белое. В качестве варианта можно использовать цветовую систему, в которой особый цвет указывает на стадию терапии. Например, в приборе, поднесенном к глазу, включается источник красного света, а зеленый включается только после того, как предопределенная доза отправляется.

Приборы могут также иметь в своем составе ряд элементов безопасности, которые уже успешно применяются в дозирующих узлах различных видов. Безусловно, число упаковок в приборе конечное, и можно предусмотреть регистратор доз, чтобы обеспечить индикацию числа доз, оставшихся или выпущенных. Можно также ввести механизм задержки, чтобы предотвратить случайный выпуск нескольких доз. В сочетании с характерными признаками сигналов вывода, указанными выше, это обеспечивает существенное преимущество.

Понятно, что приборы могут быть персональными, или индивидуального пользования, или предназначенными для применения на более регулярной основе в лечебных учреждениях. Для любого случая применения можно предусмотреть средство для обеспечения надлежащего промежутка между прибором и глазом, на который он нацелен, и этот промежуток может быть сделан регулируемым, особенно когда прибор предназначен к применению в лечебных учреждениях. В этом отношении необходимо заметить, что механизмы, предусмотренные в настоящем изобретении, способны выбрасывать струю и/или капли в основном горизонтально или вертикально вверх в пределах минимального расстояния, вследствие чего пользователю нет необходимости размещать прибор так, чтобы манипуляции производились из положения строго выше глаза.

Изобретение будет описано посредством примера и со ссылками на сопровождающие схематичные чертежи, на которых
фигура 1 - перспективный вид прибора, в котором оболочку индивидуальной упаковки сминают, чтобы выбросить ее содержимое;
фигура 2 - подробный вид сминающей установки в приборе, показанном на фигуре 1;
фигура 3 - перспективный вид прибора, в котором поршневой механизм использован для того, чтобы выбросить содержимое оболочки;
фигура 4 - подробный вид поршневого блока из фигуры 3;
фигура 5 - перспективный вид прибора, в котором пьезоэлектрическое устройство использовано для выброса содержимого оболочки;
фигура 6 - подробный вид пьезоэлектрической установки из фигуры 5;
фигура 7 - перспективный вид прибора, подобного показанному на фигурах 5 и 6, но предназначенного для использования совместно с отдельными упаковками;
фигура 8 - подробный вид, показывающий установку, поднесенную к пьезоэлектрическому элементу;
фигура 9 - перспективный вид прибора, в котором использована электростатическая зарядная система для выброса содержимого оболочки;
фигура 10 - подробный вид дозирующего узла из прибора, показанного на фигуре 9;
фигура 11 - поперечное сечение предпочтительной упаковки согласно изобретению;
фигуры 12, 13 и 14 - поперечные сечения еще одной предпочтительной упаковки согласно изобретению на различных этапах изготовления;
фигура 15 - еще одна предпочтительная упаковка согласно изобретению;
фигура 16 - горизонтальная проекция отрезка полоски или "патронташной" ленты с индивидуальными упаковками в виде капсул, воплощающих изобретение;
фигура 17 - простое сжимающее устройство для выброса содержимого капсулы, показанной на фигуре 16;
фигура 18 - устройство, показанное на фигуре 17, приведенное в действие для того, чтобы выбросить содержимое капсулы;
фигура 19 - поперечное сечение еще одной упаковки унифицированной дозы, воплощающей изобретение;
фигура 20 - прибор для выброса содержимого из упаковки, показанной на фигуре 19;
фигура 21 - график, показывающий миотическую реакцию кроликов, подвергнутых обработке с использованием прибора, представленного на фигуре 20.

Прибор, показанный на фигуре 1, содержит корпус 2 с открытым раструбом 4 на одном конце и с дозирующим узлом 6 прибора, расположенным на его основании. Показанный прибор предназначен для глазной терапии, а раструб служит для гарантии того, что дозирующий узел расположен правильно и отнесен на необходимое расстояние от глаза, чтобы обработка была аффективной. Упаковки согласно изобретению закреплены на ленте 8, которая проходит от расходного ролика 10 по передней стороне дозирующего узла 6 и поступает на приемную катушку 12. Ведущий вал 14 предусмотрен для перемотки ленты, чтобы поместить свежую упаковку в дозирующий узел для выброса ее содержимого. Клавиша 16 предназначена для инициирования действия дозирующего узла, когда он соответствующим образом загружен.

Оболочка каждой упаковки на ленте 8 выполнена в виде блистерной упаковки 18, зависимой от непрерывной подложки 20, как это лучше показано на фигуре 2. Доступная сторона блистерной упаковки 18 закрыта непрерывной металлической фольгой 22, и в пределах каждого блистера фольга имеет десять отверстий размером 40 мкм, образованных методом электролитического формования. Верхний слой фольги представлен защитным слоем 24, который постепенно удаляется с фольги по мере того, как блистерная упаковка достигает дозирующего узла 6. Он отводится подпружиненной приемной катушкой 26, которая протягивает защитный слой вокруг направляющего стержня 28 на стороне входа дозирующего узла. Аналогичный направляющий стержень 28 расположен на стороне выхода дозирующего узда, и лента 8 удерживается против них посредством подпружиненных распорок 30. Эти распорки 30 разнесены на расстояние, по существу равное размеру блистера 18, вдоль длины ленты 8, вследствие чего они также служат для центрирования блистера в дозирующем узле 6.

Дозирующий узел, показанный на фигуре 2, имеет в своем составе поршень 32 на колодке 34, которая расположена в корпусе 36 и фиксирована в нем посредством защелки 38. Чтобы вызвать выброс содержимого блистерной упаковки 18 через отверстие в фольге 22, нажимают клавишу 16 для освобождения пружины (непоказанной), которая направляет поршень 32 к блистеру 18 и сминает его до фольги 22. Затем ведущий вал 14 поворачивается, чтобы подвести следующий заполненный блистер к поршню, при этом ведущий вал 14 также связан с поршнем 32 для возврата его в исходное положение до того, как новый заполненный блистер достигнет места выброса.

В приборе, показанном на фигуре 3, оболочки 40 упаковок размещены в гнездах "патронташной" ленты 42, которая, как и в варианте осуществления изобретения, показанном на фигуре 1, проходит от подающей катушки 44 мимо дозирующего узла 46 и попадает на приемную катушку 48, связанную с ведущим валом 50 с целью намотки. Корпус 52 имеет раструб 54, но необходимо отметить, что ориентация корпуса относительно раструба уже является иной.

В дозирующем узле, который лучше показан на фигуре 4, каждая оболочка 40 последовательно совмещается с поршнем 54 механизма 56 цилиндра. Каждая оболочка 40 выполнена цилиндрической и имеет на переднем конце сопло 58, образованное с одним или множеством отверстий. Этот конец закрыт изолирующим слоем 60 из фольги. Другой конец оболочки 40 закрыт силиконовым поршнем 62, и когда дозирующий узел приводится в действие, поршень 54 входит в контакт с поршнем 62, и таким образом содержимое оболочки сдавливается. Это давление продвигает содержимое через отверстие или отверстия 58, одновременно разрушая изолирующий слой 60 из фольги, после чего содержимое выбрасывается в виде аэрозоля, как это показано позицией 64.

Прибор, показанный на фигурах 5 и 6, некоторым образом подобен показанному на фигурах 1 и 2, но в этом варианте осуществления изобретения выброс производится с помощью пьезоэлектрического элемента. Лента 66, содержащая отдельные упаковки, разматывается посредством ведущего вала 68, чтобы поместить упаковку в дозирующий узел 70. В дозирующем узле оболочка 72 упаковки совмещается с пьезоэлектрическим кольцевым преобразователем 74, в то время как защитный слой 76 удаляется, по существу, тем же образом, как показано на фигуре 1 варианта осуществления изобретения. Удаление покрытия, как и раньше, приводит к обнажению металлической фольги 78, покрывающей блистер 72, с десятью отверстиями размером 40 мкм, образованными электролитическим формованием.

Как и в случае, показанном на фигуре 2, дозирующий узел в этом варианте осуществления изобретения содержит поршень 80, расположенный в цилиндре 82 и фиксированный в корпусе 84 посредством защелки 86. Нажатием клавиши 88 приводится в действие пружина, передвигающая поршень по направлению к блистеру 72, но только до места, где его окружает пьезоэлектрический кольцевой преобразователь 74. Затем средство (непоказанное) возбуждает преобразователь 74, чтобы сжать его вокруг блистера 72 и тем самым выбросить содержимое через отверстия в металлической фольге. И в этом случае, как описывалось выше со ссылками на фигуры 1 и 2, перемотка ленты с помощью ведущего вала 68 также сопровождается отведением поршня 80. Однако в этом варианте осуществления изобретения ведущий вал 68, кроме того, приводит в действие нож для отделения использованного блистера от ленты 66, который затем выбрасывается через отверстие 88 в корпусе прибора.

Показанное на фигурах 7 и 8 может рассматриваться как упрощенный вид варианта осуществления изобретения согласно фигурам 5 и 6. В этом варианте осуществления изобретения предусмотрены отдельные установки, а корпус 90 прибора снабжен накопительным отсеком 92 для хранения упаковок. При использовании прибора упаковку 94 необходимо вынуть из накопительного отсека 92 и вручную установить в кольцевой преобразователь 96, закрепленный на основании раструба 98 корпуса. Батарея 100 и необходимые электронные схемы 102 размещены в камере 104, расположенной между накопительным отсеком 92 и преобразователем 96. Для применения загруженного таким образом прибора с видимой стороны упаковки 94 удаляют покрытие 106, чтобы открыть участок 108 стенки оболочки, снабженный соплом размером 50 мкм. Когда нажатием клавиши (непоказанной) включают электронные схемы 102, кольцевой преобразователь 96 сжимается вокруг упаковки 94, чтобы выбросить его содержимое через сопло.

Как можно видеть, оболочка упаковки 94 упрочнена по внутреннему периметру посредством участка 110. Это сдерживает разрушение оболочки до сжатия кольцевого преобразователя, а ее внутренняя форма способствует повышению скорости выброса жидкости из оболочки через сопло.

На фигурах 9 и 10 показан вариант осуществления изобретения, в котором содержимое оболочки выбрасывается посредством системы электростатической зарядки. В корпусе 116 предусмотрены защищенная полоска 112 упаковок 114 и ведущий вал 118 для продвижения полоски 112, чтобы поместить упаковку 114 в дозирующий узел 120 способом, в общих чертах описанным со ссылками на фигуры 1 и 2. Однако в этом воплощении оболочки 122 упаковок 114 образованы из электрически проводящего материала. На дозирующем узле 120 расположен контакт 124 для зацепления стенки оболочки и предусмотрено коммутационное устройство (непоказанное), возбуждаемое при нажатии дозирующей клавиши 126, для приложения электрического потенциала с генератора 128 к стенке оболочки, чтобы зарядить содержимое и принудить его к выбросу через отверстие 130. Энергия для генератора 128 обеспечивается батареей 132, также расположенной в корпусе 116. Поскольку стенка оболочки в каждой упаковке является проводящей, то стенки на протяжении полоски 112 должны быть изолированы друг от друга. Поэтому, как показано на фигуре 10, полоска имеет изолирующий участок 134 между упаковками 114.

Для проведения комбинированной обработки приборы согласно настоящему изобретению можно снабдить в заданных местах различными растворами. Таким образом, для последующей подачи в дозирующий узел можно включить упаковки, вмещающие различные растворы, и в случае размещения упаковок на полоске или "патронташной" ленте их можно подавать в нужной последовательности. Например, анестезирующее или диагностическое средство, скажем флуоресцеин, может быть помещено в каждую вторую упаковку на полосе.

На фигурах с 11 по 15 показаны предпочтительные упаковки, предназначенные для использования в приборах, описанных выше, которые имеют "двухкупольную" структуру. Упаковка, показанная на фигуре 11, имеет оболочку 202, в которой удерживается некоторое количество лечебного раствора 204. Как показано, нижняя часть упаковки выполнена в виде блистера, образованного в ламинированном фольгой нижнем листе 206, который накрыт ламинированным фольгой верхним листом 208, образующим купол, который задает верхнюю часть оболочки 202. Нижний и верхний листы 206, 208 сцеплены, причем они соприкасаются друг с другом, чтобы герметизировать оболочку на стыке между собой.

На верхнем участке верхнего листа 208 образовано отверстие 210, которое закрыто защитным листом 212, создающим герметичный контакт с внешней поверхностью верхнего листа 208 вокруг отверстия 210. Защитный лист 212 в типичном случае выполнен в виде листа пластика или металлической фольги.

При использовании упаковку, показанную на фигуре 11, устанавливают в прибор, соответствующим образом располагая оболочку 202 относительно средства, такого как поршень или пневматический источник давления, для принудительного перемещения нижнего листа 206, когда он образует нижнюю часть оболочки 202, к отверстию 210 и к верхнему листу 208. Защитный лист 212 удаляют, а систему приводят в действие. Как следствие этого, лечебный раствор 204, находящийся в оболочке 202, выбрасывается через отверстие 210 по направлению к выбранной цели.

На фигурах 12-14 показана упаковка, для которой отдельные компоненты упаковки с лечебным раствором можно изготавливать раздельно, а затем прикреплять к верхнему листу, завершая выполнение соответствующих упаковок. Такой компонент показан на фигуре 12 и содержит нижний лист 206, которому придана форма блистера для удержания некоторого количества раствора 204. Блистер закрыт промежуточным слоем 214, герметизированным по периферии блистера с нижним листом, но включающим ослабленный участок 216, который фактически покрывает блистер. Тем не менее, показанный компонент герметизирован, а лечебный раствор 204 в блистере должным образом защищен от контакта с внешней атмосферой. Он также допускает стерилизацию герметизированного объема в автоклаве.

На фигуре 13 показан участок верхнего листа 208, снабженный отверстием 210, предназначенный для размещения поверх блистера компонента, показанного на фигуре 12. Собранная комбинация показана на фигуре 14.

Каждый компонент, показанный на фигуре 12, изготавливают как отдельную деталь, и ее качество можно контролировать, чтобы гарантировать, что в качестве компонента, дозирующего лечебный раствор, она будет надежной во всех отношениях. Для завершения упаковки, из которой лечебный раствор 204 может выбрасываться в соответствии с изобретением, верхний лист 208 накладывают и герметизируют совместно с купольным участком, включая отверстие 210, расположенное непосредственно напротив блистера, в котором удерживается лечебный раствор 204. Если необходимо образовать полоску упаковок, непрерывную длину верхнего листа 208 создают с помощью ряда купольных участков, которые одновременно могут использоваться для завершения и соединения связки упаковок согласно изобретению. Такая связка показана на фигуре 14.

Использование упаковки, показанной на фигуре 14 в виде части связки, в общем случае аналогично использованию упаковки, показанной на фигуре 11, с двумя существенными различиями. Во-первых, защитный лист 212 не является обязательным, поскольку лечебный раствор 204 уже герметизирован внутри объема, заданного слоем 214. Тем не менее, защитные листы некоторых видов все же можно использовать, хотя понятно, что сцепление между защитным листом 212 и верхним листом 208 вокруг отверстий 210 не будет столь же полезным для герметизации оболочки той же протяженности, как в случае воплощения, показанного на фигуре 11. Во-вторых, когда оболочку сжимают и, особенно, когда герметизированный объем, содержащий лечебный раствор 204, сдавливают, первое последствие заключается в разрушении ослабленного участка 216 слоя 214, и при этом ослабленный участок 216 может быть рассчитан на разрыв вдоль заданной оси. После этого выброс будет по существу такой же, как в воплощении, показанном на фигуре 11. Ослабленный участок 216 может также поглощать некоторую часть сдавливающей силы во время сплющивания блистера, что приводит к снижению давления и к уменьшению склонности блистера или купола к разрушению или к разрыву.

Если из-за специфики системы создания сжатия или по какой-либо другой причине существует необходимость в разрушении ослабленного участка 216 до фактического сжимания оболочки, то это может быть сделано. Прибор для выброса можно видоизменить так, что слоистый материал нижнего и верхнего листов 206, 208 и слой 214, закрепленный на одной из двух сторон блистера, будут растягиваться поперек блистера, чтобы обеспечить разрушение ослабленного участка 216 до того, как поршень, например, придет в соприкосновение с нижним листом 206 для сплющивания оболочки. Направление такого растяжения показано на левой стороне фигуры 14 стрелками по соседству с упаковкой.

На фигуре 15 показана упаковка, в которой два лечебных раствора локализованы раздельно в одной и той же оболочке внутри соответствующих герметизированных объемов, закрытых ослабленными участками промежуточного слоя 214. Изготовление, оборка и использование упаковки по существу аналогичны тем, которые описаны со ссылками на фигуры 12, но на фигуре 15 дополнительно показан поршень или молоточек 218 для эффективного выброса лечебных растворов через отверстие 210.

Понятно, что формы блистера в листе 206 и купола в листе 208 могут быть дополнительными, вследствие чего, когда поршень, к примеру поршень 218, прикладывается к блистеру или к блистерам, как показано на фигуре 15, весь участок листа, ограничивающий блистер или блистеры, в конечном счете приходит в соприкосновение с участком листа, ограничивающим купол, чтобы, по существу, полностью освободить оболочку от лечебного раствора или растворов, ранее помещенных в нее. Это, конечно, особенно важно для проведения процедур, когда дозы должны быть строго определенными.

Раздельное изготовление отдельных компонентов упаковок согласно изобретению облегчает не только контроль качества, но также стерилизацию и другие подготовительные процедуры. В вариантах осуществления изобретения, описанных выше, может использоваться ламинированный фольгой верхний лист 208, в котором образовано только одно отверстие 210. Однако в частном случае, когда необходимо иметь множество отверстий, предпочтительным материалом для верхнего листа 208 является металлическая фольга, в которой отверстия могут быть образованы фоторезистивным электролитическим формованием. Сцепление металлической фольги непосредственно с ламинированными нижними листами может отрицательно действовать на лечебный раствор, не защищенный иным образом в блистере. Роль этих эффектов намного снижается, когда лечебный раствор укрывается в герметизированном объеме под промежуточным слоем 214 и когда верхний лист прикрепляется к промежуточному слою 214.

В некоторых случаях желательно иметь плавный выброс лекарственного раствора через отверстие или отверстия в куполообразном участке стенки или, на самом деле, желательно иметь отверстие или отверстия, через которые раствор выбрасывается таким путем из любой упаковки, из числа описанных здесь. Для последнего случая предпочтительное отверстие (или отверстия) должно сужаться по направлению к краю выпуска с диаметром впуска в типичном случае примерно в три раза большим, чем диаметр выпуска. Предпочтительная осевая длина отверстия или отверстий составляет от 1 до 5 диаметров выпуска, а на выпуске отверстие может быть по существу цилиндрическим.

Термины "купол" и "куполообразный" использованы в приведенном выше описании фигур с 11 по 15 в очень широком смысле. Они не предполагают задания особой формы или необходимости симметричной формы перегородок в упаковках согласно изобретению. Разные формы могут использоваться для достижения эквивалентного эффекта. Что, однако, важно, так это расположение отверстия или отверстий в верхней области упаковки, чтобы выбрасываемый раствор направлялся к отверстию или к отверстиям при сжатии оболочки.

В совокупности, показанной на фигурах 16, 17 и 18, отдельные капсулы 222 лечебного раствора закреплены на полоске 224. Каждая капсула 222 имеет грушевидную форму и удерживается на подложке или на несущем листе 226 для использования по мере необходимости. Каждая капсула имеет ослабленный участок 228 стенки, расположенной в вырезе несущего листа 226.

При использовании полоска 224 перемещается в приборе (непоказанном) для помещения капсулы 224 в выбрасывающий узел. В выбрасывающем узле два противолежащих поршня или молоточка 230 принуждаются к ускоренному движению навстречу друг другу. Этим капсула 224 сдавливается, как показано на фигуре 18, что приводит к выталкиванию содержимого из капсулы в показанном направлении. Поршни или молоточки затем отдаляются, освобождая пустую капсулу, которую после этого выбрасывают.

Ослабленный участок 228 стенки может быть очень небольшим, чтобы точно сконцентрировать выброс на заданное место. Кроме того, можно иметь линию слабых мест, расположенную поперек диаметра, или в качестве варианта - решетку слабых точек, которая разрушается предопределенным образом.

Упаковка, показанная на фигуре 19, содержит наложенные листы 232 и 234, выполненные, например, из слоистого материала толщиной 30 мкм с алюминиевой фольгой и из медной фольги толщиной 40 мкм соответственно, имеющие определенную форму и удерживаемые на термоклеевом адгезионном слое 236, чтобы образовать герметизированный пузырек, в котором заключена унифицированная доза 238 емкостью 8 мкл лечебного раствора. Каждый лист 232, 234 образует, по существу, половину стенки пузырька, а на вершине купола, созданного слоем 234 медной фольги, выполнено единичное отверстие диаметром 100 мкм, в типичном случае пробивкой, механическим сверлением, электролитическим формованием или лазерным сверлением. Слой 236 образует выступы по обеим сторонам пузырька, а полоска упаковок может быть изготовлена объединением в непрерывную длину слоя 236.

Прибор, показанный на фигуре 20, содержит дозирующий узел 240 с двумя прижимными планками 242, которые задают траекторию для полости упаковок, показанного на фигуре 19 вида с неразрывными выступами, образованными слоем 236 и располагающимися между соответствующими парами планок. Когда прибор подготовлен к работе, планки 242 прижаты друг к другу для удержания выступов и, следовательно, пузырька в нужном месте в дозирующем узде. Планки можно прижать путем закручивания элементов 244 или посредством автоматического механизма, приводимого в действие при пуске прибора.

Положение упаковки в дозирующем узле выравнивается относительно удлиненного поршня 246, размещенного внутри основного корпуса 248 с возможностью осевого линейного перемещения. Поршень 242 поддерживается, главным образом, задней панелью 250, закрепленной на корпусе 248, и направляется к переднему концу корпуса ходовым винтом 252, с которым поршень связан. Сдавленный пружиной 258 между панелью 250 и ходовым винтом 252, он удерживается в этом состоянии посредством захвата 254, который зацепляет переднюю поверхность ходового винта 252. Во время действия спусковой механизм 254 расцепляет ходовой винт 252, и после этого поршень 246 приводится в движение пружиной 258 для вхождения в соприкосновение с ближайшей стороной "пузырька" и принуждает содержимое упаковки к выбрасыванию через отверстие размером 100 мкм. Для "повторного взвода" прибора с целью дальнейшего использования поршень 246 просто отводят влево, как показано, против действия пружины 258 до тех пор, пока ходовой винт 252 не задвинется за захват 254. Ходовой винт 252 балансируется противовесом 256 на другом конце поршня 246, который также можно использовать для вытягивания поршня против действия пружины.

Показанный на фигуре 20 прибор был использован для исследования восприимчивости глаз кроликов к обработке согласно изобретению. Кролики, отобранные для исследования, до обработки подвергались акклиматизации в течение 4-5 дней. За 2 дня до исследования они подвергались физическим ограничениям, чтобы подготовить их к процедурам, связанным с дозированным введением лекарственных средств. Прибор показанного на фигуре 20 вида использовался для однократного введения аэрозоля изотонического 2%-ного раствора гидрохлорида пилокарпина в роговичную поверхность левого глаза каждого из 5 кроликов, при этом в правые глаза лекарственное средство не вводилось. Задавались следующие параметры: диаметр сопла 100 мкм; расстояние между наконечником сопла и глазом животного 2,5 см; аэрозоли направлялись к центру роговицы глаза животного.

Миотическая реакция (уменьшение диаметра зрачка) на различных временных интервалах, следующих за применением раствора гидрохлорида пилокарпина контролировалась при постоянной освещенности путем использования видеофотографии. Диаметр зрачка левого глаза представлялся соразмерно диаметру фиксированной эталонной апертуры, установленной на том же расстоянии от видеокамеры. Действительный размер затем рассчитывался по известному диаметру эталонной апертуры.

В таблице показан диаметр зрачка левого глаза на различных временных интервалах, следующих за применением тестовой дозы, и он же графически представлен на фигуре 21.

Приборы согласно изобретению в типичном случае могут формировать капли диаметром порядка 200 мкм и дают возможность выпускать множество капель в отмеренных дозах очень небольшого объема, при этом 5 мкл являются типичным значением. Однако в некоторых случаях применения могут быть необходимы более мелкие капли, как и более крупные - в других. Типичное значение скорости выброса составляет 10 м/с, но в частных случаях применения могут быть необходимы другие скорости. Способ, которым доза доставляется, обеспечивает существенное преимущество по сравнению с традиционными методами обработки, в которых предусматривается использование больших доз, скажем 50 мкл. При использовании прибора согласно изобретению намного большая часть лечебного раствора будет на самом деле эффективно соприкасаться с глазом, что способствует снижению расхода, уменьшению опасности систематического всасывания, а также снижению обводнения глаза и опасности провоцирования мигания или слезоточивости, которые могут привести к бесполезности обработки.

Глазные растворы для обработки, которые могут использоваться совместно с изобретением, могут быть водными или неводными растворами, факультативно содержащими терапевтическое соединение или соединения, такие как
1) Антиглаукомные/снижающие внутриглазное давление соединения:
а) Антагонисты β-адренорецепторов, например картеолол, кетамолол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол, тимолол и т.д.

б) Миотические средства, например пилокарпин, карбахол, физостигмин и т. д.

в) Симпатомиметические средства, например адреналин, дипивефрин и т.д.

г ) Ингибиторы углеродной ангидразы, например ацетозоламид, дорзоламид и т.д.

д) Простагландины, например α-PGF-2.

2) Антимикробные соединения (включая антибактериальные и антигрибковые), например хлорамфеникол, хлортетрациклин, ципрофлоксамин, фрамицетин, фузидная кислота, гентамицин, неомицин, норфоксацин, офлоксацин, полимиксин, пропамидин, тетрациклин, тобрамицин, хинолины и т.д.

3) Антивирусные соединения, например ацикловир, цидофовир, идоксуридин, интерфероны и т.д.

4) Ингибиторы восстановления альдозы, например толрестат и т.д.

5) Противовоспалительные и/или противоаллергические соединения, например стероидные соединения, такие как бетаметазон, клобетазон, дексаметазон, фторметолон, гидрокортизон, преднизолон и т.д., а также нестероидные соединения, такие как антазолин, бромфенак, диклофенак, индометацин, лодоксамид, сапрофен, кромогликат натрия и т.д.

6) Средства для искусственного увлажнения/осушения глаза, успокоительные капли, жидкости для орошения и т.д., например физиологический раствор, вода или масла; все они, факультативно, содержат полимерные соединения, к примеру ацетилцистеин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксимеллозу, гиалуроновую кислоту, поливиниловый спирт, производные полиакриловой кислоты и т.д.

7) Диагностические средства, например флуореоцеин, бенгальский розовый краситель и т.д.

8) Местные анестезирующие средства, например аметокаин, лигнокаин, оксбупрокаин, проксиметакаин и т.д.

9) Соединения, которые помогают залечиванию дефектов поверхности роговицы, например циклоспорин, диклофенак, урогастрон, и факторы роста, такие как фактор роста эпидермиса и т.д.

10) Мидриатические и циклоплегичеокие средства, например атропин, циклопентолат, гоматропин, гизоцин, тропикамид и т.д.

11) Соединения для обработки крыловидной плевы, такие как митомицин С, ингибиторы кодлагеназы (например битамаотат) и т.д.

12) Соединения для терапии дегенерации желтого пятна, и/или диабетической ретинопатии, и/или предотвращения катаракты.

13) Соединения для систематических воздействий с последующим всасыванием в кровоток после глазного введения, например инсулин.

Вышеуказанные соединения могут быть в виде свободных кислот или оснований, или, как вариант, в виде содей. В некоторых случаях для оптимизации терапии могут быть желательны комбинации соединений, например антибактериальных с противовоспалительными. Соединения могут составляться в виде водных или неводных (например масляных) растворов или суспензий.

Рецептура может включать, факультативно, дополнительные наполнители, например загустители, такие как гели, мукоадгезивы и полимеры, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, регуляторы рН/тонуса и т.д.

Должно быть понятно, что приборы согласно изобретению могут быть выполнены как в виде единого блока, так и в виде показанных модульных систем, в которых механизм выброса и источник лечебного раствора предусматриваются отдельными или, по меньшей мере, независимыми друг от друга. Конечно, модульные системы позволяют выбирать жидкость или лечебный раствор и иметь желаемую связь с механизмом выброса. Это дает возможность использовать один и тот же механизм выброса для различных видов обработки. Такой прибор согласно изобретению, рассчитанный на использование, главным образом, в лечебных учреждениях для реализации возможности выбора обработки может быть, по меньшей мере частично, автоматизирован.

Claims (17)

1. Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту путем использования линейного момента количества движения раствора, заключенного в сжимаемой оболочке, имеющей, по меньшей мере, одно отверстие на участке ее стенки, предназначенное для формирования струи и/или капель выбрасываемого из него раствора, согласно которому нацеливают оболочку с обеспечением промежутка между прибором и целевым местом, затем сжимают оболочку для выпуска ее содержимого через отверстие с минимальным диаметром по меньшей мере 10 мкм с возможностью образования струи и/или капель диаметром не менее 2 0 мкм.

2. Способ по п.1, в котором оболочку сжимают посредством сплющивания ее стенки.

3. Способ по п.2, в котором стенка включает в себя упрочненную область, чтобы ориентировать ее сплющивание.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором оболочку сжимают посредством относительного перемещения по меньшей мере одной ее стенки.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором оболочка выполнена в виде блистерной упаковки.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором раствор выбрасывают через отверстие в плоском участке стенки оболочки.

7. Способ по п.5 или 6, в котором участок стенки представлен плоским основанием блистера.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором имеется этап удаления покрытия, закрывающего указанный участок стенки и отверстие в нем.

9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором отверстие закрывают мембраной, разрываемой при сжимании оболочки.

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором лечебный раствор представляет собой глазной лечебный раствор.

11. Способ по любому из пп.1-10, в котором герметизированная оболочка является одной из множества оболочек, связанных общей несущей подложкой, и включающий этап размещения одной из упаковок в дозирующем узле до выброса лечебного раствора из нее.

12. Способ по п.8 или 11, в котором этап размещения упаковки в дозирующем узле синхронизируют с удалением покрытия.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором оболочку сжимают посредством сдавливания оболочки с внешней стороны и напротив ее участка стенки.

14. Способ по п.13, в котором оболочку сжимают посредством поршневого или молоточкового механизма для продвижения участка стенки оболочки к противоположному участку стенки.

15. Способ по п.13, в котором оболочку сжимают посредством пьезоэлектрического элемента.

16. Способ по п.15, в котором пьезоэлектрический элемент выполнен в виде кольцевого преобразователя, расположенного вокруг оболочки.

17. Способ обработки, включающий способ по любому предшествующему пункту, в котором сформированную струю и/или поток капель направляют к целевому месту.

Images