RU2205011C1

RU2205011C1 - Pharmaceutical composition eliciting antibacterial activity

Info

Publication number: RU2205011C1
Application number: RU2002112839/14A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2003-05-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical composition eliciting an antibacterial activity that comprises the following components, wt.-%: clindamycin salt or ester as an active substance, 0.2-10.0; accessory substances: sodium benzoate, 1.0-8.0; vegetable oil, 5.0-15.0; emulsifying agent, 3.0-15.0, and polyatomic alcohol, the balance. Pharmaceutical composition can be used for treatment of skin and mucosa diseases, it elicits high level of therapeutic activity in combination with simultaneous decline of allergic, sensitizing and dehydrating effects. EFFECT: enhanced effectiveness and valuable medicinal properties of composition. 5 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки (бактериальные вагинозы, гнойные воспалительные заболевания кожи, акне и др.). The invention relates to the field of medicine, specifically to a pharmaceutical composition that can be used to treat diseases of the skin and mucous membrane (bacterial vaginosis, purulent inflammatory skin diseases, acne, etc.).

Антибиотик группы линкозамидов - клиндамицин обладает широким спектром терапевтического действия [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 277]. Высокая активность клиндамицина в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов обусловили широкое использование этого препарата для лечения различных инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных вагинозов, которыми страдают до 20% женщин европейских стран, США, России, а также гнойных кожных инфекций и акне. Как правило, клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде производного - соли, например гидрохлорида клиндамицина или пролекарства, например эфира фосфорной кислоты (клиндамицина фосфат). The antibiotic of the linkcosamide group, clindamycin, has a wide range of therapeutic effects [Mashkovsky M. D. Medicines, vol. 2, ed. 13th, Kharkov: Torsing, 1997, p. 277]. The high activity of clindamycin against gram-positive and some gram-negative microorganisms led to the widespread use of this drug for the treatment of various infectious diseases, including bacterial vaginosis, which affects up to 20% of women in European countries, the USA, Russia, as well as purulent skin infections and acne. As a rule, clindamycin is included in the dosage form in the form of a derivative — a salt, for example, clindamycin hydrochloride or a prodrug, for example phosphoric acid ester (clindamycin phosphate).

Известны различные фармацевтические составы на основе клиндамицина или его производных, выполненные в виде мягких лекарственных форм (гелей, кремов). Так, в патенте США 4621075, 1986, приведена фармацевтическая композиция в виде геля для наружного применения, содержащая следующие ингредиенты, мас. %:
Клиндамицина фосфат - 1,0
Цинка ацетат (безводный) - 0,5
Диизопропилсебацинат - 28,5
Этанол - 70,5
Фармацевтическая композиция для лечения акне в виде крема, включающая в качестве действующего вещества клиндамицин или его производное, описана в патенте США 3969516, 1974. В качестве вспомогательных веществ она содержит 2-пирролидон или его N-алкилзамещенное, предпочтительно N-метил-2-пирролидон, и другие целевые добавки. Например, мас.%:
Клиндамицин - 1,0
N-метил-2-пирролидон - 20,0
Стеариновая кислота - 20,0
Минеральное масло - 2,0
Оксипропилметилцеллюлоза (метоцел 90 HG:100) - 0,2
Раствор сорбитола - 19,4
Эмульгатор (твин 60, arlacel 60) - 7,0
Вода - До 100,0
В качестве целевых добавок препарат также может включать стеариловый спирт, спермацет, сорбитанмоноолеат, полисорбат 80, цитрат натрия и ароматизатор.There are various pharmaceutical formulations based on clindamycin or its derivatives, made in the form of soft dosage forms (gels, creams). So, in US patent 4621075, 1986, a pharmaceutical composition is provided in the form of a gel for external use, containing the following ingredients, wt. %:
Clindamycin Phosphate - 1.0
Zinc acetate (anhydrous) - 0.5
Diisopropylsebacinate - 28.5
Ethanol - 70.5
A pharmaceutical composition for treating acne in the form of a cream, comprising clindamycin or a derivative thereof as an active ingredient, is described in US Pat. , and other targeted supplements. For example, wt.%:
Clindamycin - 1.0
N-methyl-2-pyrrolidone - 20.0
Stearic acid - 20.0
Mineral oil - 2.0
Oxypropyl methylcellulose (metocel 90 HG: 100) - 0.2
Sorbitol solution - 19.4
Emulsifier (twin 60, arlacel 60) - 7.0
Water - Up to 100.0
As targeted additives, the preparation may also include stearyl alcohol, spermaceti, sorbitan monooleate, polysorbate 80, sodium citrate and flavoring.

Однако описанные композиции мало пригодны для вагинального применения из-за обезвоживающего действия на слизистые оболочки. Кроме того, недостатком последнего состава является присутствие минерального масла, проявляющего аллергизирующий и сенсибилизирующий эффект. However, the described compositions are not very suitable for vaginal use due to the dehydrating effect on the mucous membranes. In addition, the disadvantage of the latter composition is the presence of mineral oil, which exhibits an allergenic and sensitizing effect.

В основу изобретения поставлена задача разработки оптимального сочетания вспомогательных веществ для антибактериальной фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы, которая сохраняла бы высокий уровень терапевтической активности с одновременным уменьшением побочных эффектов. The basis of the invention is the task of developing an optimal combination of excipients for an antibacterial pharmaceutical composition in the form of a soft dosage form, which would maintain a high level of therapeutic activity while reducing side effects.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новый фармацевтический состав при сохранении антибактериальной активности не обладает аллергическим и сенсибилизирующим действием и не проявляет обезвоживающего эффекта на слизистых оболочках. The technical result obtained by the implementation of the present invention is that the new pharmaceutical composition while maintaining antibacterial activity does not have an allergic and sensitizing effect and does not exhibit a dehydrating effect on the mucous membranes.

Это достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией липофильного компонента и органического кислородсодержащего соединения, и эмульгатор, содержит в качестве липофильного компонента основы растительное масло, в качестве органического кислородсодержащего соединения многоатомный спирт и дополнительно содержит бензоат натрия при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Соль или эфир клиндамицина - 0,2-10,0
Бензоат натрия - 1,0-8,0
Масло растительное - 5,0-15,0
Эмульгатор - 3,0-15,0
Многоатомный спирт - Остальное
Новая фармацевтическая композиция включает в качестве липофильного компонента основы растительные масла - соевое, оливковое, касторовое, кокосовое, косточковое, кукурузное или аналогичные растительные масла или смесь указанных масел, благодаря чему лекарственное средство не вызывает аллергизирующего и сенсибилизирующего действия и не проявляет обезвоживающего эффекта. Предпочтительными видами растительного масла являются соевое, оливковое или касторовое масло.This is achieved by the fact that the proposed pharmaceutical composition comprising a clindamycin salt or ester, a base, which is a combination of a lipophilic component and an organic oxygen-containing compound, and an emulsifier, contains vegetable oil as a lipophilic component of the base, a polyhydric alcohol as an organic oxygen-containing compound and additionally contains sodium benzoate in the following ratio of ingredients, wt.%:
Clindamycin salt or ester - 0.2-10.0
Sodium benzoate - 1.0-8.0
Vegetable oil - 5.0-15.0
Emulsifier - 3.0-15.0
Polyhydric Alcohol - Else
The new pharmaceutical composition includes, as a lipophilic component of the base, vegetable oils - soybean, olive, castor, coconut, kernel, corn or similar vegetable oils or a mixture of these oils, so that the drug does not cause an allergenic and sensitizing effect and does not exhibit a dehydrating effect. Preferred types of vegetable oil are soybean, olive or castor oil.

Введение в композицию бензоата натрия дает возможность создать оптимальное значение рН состава (4,5-6,5), что дополнительно способствует устранению местнораздражающего и аллергизирующего действия. Кроме того, бензоат натрия выполняет в новом составе функцию консерванта. The introduction of sodium benzoate into the composition makes it possible to create the optimal pH value of the composition (4.5-6.5), which further contributes to the elimination of local irritating and allergenic effects. In addition, sodium benzoate serves as a preservative in the new composition.

В качестве действующего вещества композиция включает фармацевтически приемлемую соль клиндамицина, например гидрохлорид, или эфир клиндамицина, предпочтительно клиндамицина фосфат (химическое название - (2S-транс)-метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил) карбонил] -амино]-1-тио-L-трео-α-D-галакто- октопиранозида 2-дигидро-фосфат). As an active substance, the composition includes a pharmaceutically acceptable salt of clindamycin, for example hydrochloride, or clindamycin ester, preferably clindamycin phosphate (chemical name - (2S-trans) -methyl-7-chloro-6,7,8-tridesoxy-6 - [[( 1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl) carbonyl] amino] -1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside 2-dihydro-phosphate).

В качестве кислородсодержащего органического соединения, являющегося гидрофильным компонентом основы, применяются многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, макроголи, в частности полиэтиленоксиды общей формулы Н(O-СН₂-СН₂)_nОН, предпочтительно полиэтиленоксиды со средней молекулярной массой 375-6000, более предпочтительно со средней молекулярной массой 1000-4000, или смеси этих соединений.Polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerin, macrogols, in particular polyethylene oxides of the general formula H (O-CH ₂ -CH ₂ ) _n OH, preferably polyethylene oxides with an average molecular weight of 375-6000, are used as an oxygen-containing organic compound, which is a hydrophilic component of the base , more preferably with an average molecular weight of 1000-4000, or a mixture of these compounds.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие качества композиции требованиям ГФ XI. The claimed ratio of ingredients is optimal, found experimentally and ensures that the quality of the composition meets the requirements of GF XI.

Заявляемая композиция может быть получена известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм, например добавлением производного клиндамицина и бензоата натрия к предварительно приготовленной эмульсии растительного масла, спирта и эмульгатора, или гомогенизированием смеси производного клиндамицина и спирта с остальными ингредиентами. Однако приведенные способы не являются исчерпывающими и даны только в качестве примеров. The inventive composition can be obtained by known methods used for the preparation of soft dosage forms, for example, by adding a derivative of clindamycin and sodium benzoate to a pre-prepared emulsion of vegetable oil, alcohol and emulsifier, or by homogenizing a mixture of the derivative of clindamycin and alcohol with other ingredients. However, the above methods are not exhaustive and are given only as examples.

В качестве эмульгатора могут быть использованы поверхностно-активные вещества ионогенного или неионогенного типов, как высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, полисорбаты, глицериды, твины, спены, жиросахара или смеси поверхностно-активных веществ. As an emulsifier, surfactants of ionic or nonionic types can be used, such as high molecular weight alcohols, their hydroxyalkyl derivatives, sodium salts of sulfoesters of these alcohols, polysorbates, glycerides, twins, foams, sugar sugars or mixtures of surfactants.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of the Global Fund XI (in appearance, uniformity, microbiological purity and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of more than 2 years.

Биологические испытания заявляемой композиции проводили на нелинейных белых крысах-самках со средней массой 206±2 г. Исследуемый состав вводили группам животных по 12 особей в каждой интравагинально один раз в день в течение 2-х недель в дозах 9,8 (терапевтическая) и 29,4 мг/кг по действующему веществу. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено аллергическое и раздражающее действие на слизистую оболочку влагалища. Изучение фармакологического действия новой композиции показало наличие у нее антибактериальной активности (в отношении Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Gardnerella vaginalis и др.) аналогичной активности препарата сравнения - 2% крема клиндамицина фосфата. Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу). Biological tests of the claimed composition was performed on non-linear white female rats with an average weight of 206 ± 2 g. The studied composition was administered to animal groups of 12 animals in each intravaginally once a day for 2 weeks at doses of 9.8 (therapeutic) and 29 , 4 mg / kg according to the active substance. According to the results of the experiment, in experimental animals no allergic and irritating effect on the vaginal mucosa was revealed. A study of the pharmacological action of the new composition showed that it had antibacterial activity (against Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Gardnerella vaginalis, and others) with a similar activity of the comparison drug - 2% clindamycin phosphate cream. The invention is illustrated by the following examples (see table).

Пример 1. Смесь клиндамицина фосфата (2,0 г) и части пропиленгликоля (40,0 г) добавляют к эмульсии, полученной из 10 г соевого масла, 15,0 г эмульгатора, 28,0 г пропиленгликоля и 5,0 г бензоата натрия и перемешивают при нагревании до однородного состояния, после чего охлаждают. Example 1. A mixture of clindamycin phosphate (2.0 g) and a portion of propylene glycol (40.0 g) is added to an emulsion obtained from 10 g of soybean oil, 15.0 g of emulsifier, 28.0 g of propylene glycol and 5.0 g of sodium benzoate and stirred while heating to a homogeneous state, and then cooled.

Полученный крем удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям). The resulting cream meets the requirements for a pharmaceutical product (in appearance, uniformity, microbiological purity and other indicators).

Примеры 2, 3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 применяют клиндамицина гидрохлорид и оливковое масло и в качестве многоатомного спирта смесь пропиленгликоля и полиэтиленоксида с молекулярной массой 1000, а в примере 3 - касторовое масло и в качестве многоатомного спирта смесь пропиленгликоля и полиэтиленоксида с молекулярной массой 1500, и бензоат натрия вводят в композицию совместно с действующим веществом. Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления композиций представлены в таблице. Examples 2, 3 are performed similarly, with the difference that clindamycin hydrochloride and olive oil are used in example 2 and a mixture of propylene glycol and polyethylene oxide with a molecular weight of 1000 is used as a polyhydric alcohol, and castor oil and a mixture of propylene glycol as polyhydric alcohol are used in example 3 polyethylene oxide with a molecular weight of 1500, and sodium benzoate are introduced into the composition together with the active substance. The resulting compositions satisfy the requirements for a pharmaceutical agent. The results of the manufacture of the compositions are presented in the table.

Claims

1. A pharmaceutical composition having antibacterial activity, which includes a clindamycin salt or ester, a base, which is a combination of a lipophilic component and an organic oxygen-containing compound, and an emulsifier, characterized in that it contains vegetable oil as a lipophilic component of the base, an polyhydric alcohol as an organic oxygen-containing compound and additionally contains sodium benzoate in the following ratio of ingredients, wt. %:
Clindamycin salt or ester - 0.2-10.0
Sodium benzoate - 1.0-8.0
Vegetable oil - 5.0-15.0
Emulsifier - 3.0-15.0
Polyhydric Alcohol - Else
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains clindamycin clindamycin phosphate as an ester.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains soybean, olive or castor oil or a mixture thereof as a vegetable oil.

4. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that it contains propylene glycol and / or polyethylene oxides as a polyhydric alcohol.

5. The pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it is made in the form of a cream.