RU2199331C1 - Method of preparing agent eliciting anticoagulant, fibrinolytic, antiplateletic, antithrombotic and thrombolytic effect - Google Patents
Method of preparing agent eliciting anticoagulant, fibrinolytic, antiplateletic, antithrombotic and thrombolytic effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2199331C1 RU2199331C1 RU2001128615/14A RU2001128615A RU2199331C1 RU 2199331 C1 RU2199331 C1 RU 2199331C1 RU 2001128615/14 A RU2001128615/14 A RU 2001128615/14A RU 2001128615 A RU2001128615 A RU 2001128615A RU 2199331 C1 RU2199331 C1 RU 2199331C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anticoagulant
- fibrinolytic
- antithrombotic
- antiplateletic
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 10
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims description 4
- -1 antiplateletic Substances 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 241000736199 Paeonia Species 0.000 abstract description 5
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 241000347119 Aspilia Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения биологически активного препарата, который может быть использован в фармакологии, химико-фармацевтической промышленности, медицине, физиологии и патофизиологиии. The invention relates to methods for producing a biologically active drug, which can be used in pharmacology, chemical-pharmaceutical industry, medicine, physiology and pathophysiology.
Известен способ получения антикоагулянта из растения, произрастающего в Южной Африке, - Aspilia africana, заключающийся в экстракции биологически активной фракции, очистки ее путем гель-хроматографии на колонке с сефадексом G-50 [1-3]. There is a method of obtaining an anticoagulant from a plant growing in South Africa, Aspilia africana, which consists in extracting a biologically active fraction, purifying it by gel chromatography on a column with Sephadex G-50 [1-3].
Указанный способ имеет следующие недостатки. Растение, используемое для получения средства, обладающего антикоагулянтной активностью, имеет редкий ареал распространения. Технология получения биологически активного вещества трудоемка, а целевой прордукт, полученный известным способом, дает побочные эффекты. The specified method has the following disadvantages. The plant used to obtain funds with anticoagulant activity has a rare distribution area. The technology for producing a biologically active substance is laborious, and the target product obtained in a known manner gives side effects.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату являетя способ получения биологически активного вещества, обладающего фибринолитической, антикоагулянтной и антидиабетогенной активностями, из растения средней полосы России. В качестве сырья используют кору корней пиона желтого -Paeonia lutea, которую измельчают и экстрагируют этиловым спиртом (40 %) при соотношении сырье: экстрагент 1:10, настаивают 5-7 суток, после чего осадок удаляют фильтрованием [4]. The closest in technical essence and the achieved result is a method of obtaining a biologically active substance with fibrinolytic, anticoagulant and antidiabetogenic activities from a plant in central Russia. As the raw material, the bark of the roots of yellow peony -Paeonia lutea is used, which is crushed and extracted with ethyl alcohol (40%) at a ratio of raw materials: extractant 1:10, insist 5-7 days, after which the precipitate is removed by filtration [4].
Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента препаратов, обладающих противосвертывающим действием, а также расширение спектра его действия, поскольку препарат, помимо фибринолитической, антикоагулянтной активностей обладает антитромбоцитарной, тромболитической и антитромботической активностями. The technical task of the present invention is to expand the range of drugs with anticoagulant effects, as well as expanding the spectrum of its action, since the drug, in addition to fibrinolytic, anticoagulant activities, has antiplatelet, thrombolytic and antithrombotic activities.
Для решения поставленной задачи используют корень пиона - Paeonia officinalis. Корни тщательно моют холодной водой, высушивают в термостате при 36,5-37,5oС в течение 23-25 ч, высушенный корень (кора + сердцевина) измельчают до зернисто-порошкообразного состояния, заливают дистиллированной водой из расчета на 1 г порошка 50 мл воды, кипятят на водяной бане в течение 15-20 мин, выдерживают в темном месте в течение 20-24 ч, осадок отделяют центрифугированием при 3000 об/мин в течение 30-40 мин, а надосадочную жидкость доводят до первоначального объема дистиллированной водой. При пероральном хроническом введении животным (крысам) препарата в течение 7 дней установлено повышение в плазме крови животных суммарной фибринолитической активности в 1,5 раза, неферментативного фибринолиза - в 1,4 раза, активности активатора плазминогена - в 2,2 раза, активированного частичного тромбопластинового времени - в 1,7 раза, снижение агрегации тромбоцитов в 4 раза по сравнению с контрольной группой (таблица).To solve this problem, use the root of the peony - Paeonia officinalis. The roots are thoroughly washed with cold water, dried in a thermostat at 36.5-37.5 o C for 23-25 hours, the dried root (bark + core) is crushed to a granular-powder state, filled with distilled water per 1 g of powder 50 ml of water, boiled in a water bath for 15-20 minutes, kept in a dark place for 20-24 hours, the precipitate was separated by centrifugation at 3000 rpm for 30-40 minutes, and the supernatant was brought to its original volume with distilled water. With oral chronic administration of the drug to rats for 7 days, an increase in total plasma fibrinolytic activity of 1.5 times in non-enzymatic fibrinolysis of 1.4 times in plasma of animals, activity of plasminogen activator in 2.2 times, partially thromboplastin activated time - 1.7 times, a decrease in platelet aggregation by 4 times compared with the control group (table).
В таблице приведены данные, подтверждающие достижение технического результата. The table shows the data confirming the achievement of a technical result.
Предлагаемое изобретение имеет преимущества перед известными решениями подобного рода. The present invention has advantages over known solutions of this kind.
1. Полученный продукт обладает антикоагулянтным эффектом. 1. The resulting product has an anticoagulant effect.
2. Полученный препарат предупреждает развитие тромбоопасных состояний или лизирует образовавшиеся тромбы. 2. The resulting preparation prevents the development of thrombotic conditions or lyses the formed blood clots.
Пример 1
Берут корень пиона Paeonia officinalis, моют холодной водой, высушивают в термостате при 37oС в течение 22 ч, после чего корень измельчают до порошкообразного состояния. Взвешивают 0,5 г порошка и заливают 50 мл дистиллированной воды, далее кипятят на водяной бане в течение 20 мин, после чего оставляют при комнатной температуре в темном месте в течение 20 ч, затем центрифугируют при 3000 об/мин в течение 30 мин. Осадок отбрасывают, а надосадочную жидкость замораживают при температуре -20oС и высушивают на лиофильной сушке.Example 1
The root of the peony Paeonia officinalis is taken, washed with cold water, dried in an thermostat at 37 ° C for 22 hours, after which the root is ground to a powder state. 0.5 g of powder is weighed and filled with 50 ml of distilled water, then boiled in a water bath for 20 minutes, then left at room temperature in a dark place for 20 hours, then centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes. The precipitate is discarded, and the supernatant is frozen at a temperature of -20 o C and dried on freeze drying.
1%-ный целевой продукт обладал антикоагулянтной активностью, превышающей антикоагулянтную активность контроля в 2,5 раза, неферментативной фибринолитической активностью, превышающей контроль в 1,8 раза, и снижал агрегацию тромбоцитов на 35%. The 1% target product had anticoagulant activity exceeding the anticoagulant activity of the control 2.5 times, non-enzymatic fibrinolytic activity exceeding the control 1.8 times, and reduced platelet aggregation by 35%.
При пероральном введении белым крысам (12 самцов с массой тела 180 г) 1%-ного целевого продукта в течение 7 дней в плазме крови животных через 24 ч после последнего введения установлено повышение суммарной фибринолитической активности в 1,5 раза, неферментативного фибринолиза - в 1,4 раза, активности активатора плазминогена - в 2,2 раза, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени - в 1,7 раза. Снижение агрегации тромбоцитов в 4 раза по сравнению с контрольной группой (10 крыс), получающих вместо целевого продукта тот же объем 0,85%-ного раствора NaCl. Для определения антитромботической и тромболитической активности целевого продукта у обеих групп животных вызывали тромбы в изолированной зажимами v.jugularis по методу Wessler. У всех животных опытной группы, получавших препарат пиона, тромбы или не образовывались (на фоне введенного целевого продукта) - антитромботическая активность, или растворялись в 100% случаев после введения целевого продукта - тромболитическая активность. Oral administration to white rats (12 males weighing 180 g) of 1% of the target product for 7 days in the blood plasma of animals 24 hours after the last administration showed an increase in total fibrinolytic activity by 1.5 times, non-enzymatic fibrinolysis by 1 , 4 times, plasminogen activator activity — 2.2 times, increase in activated partial thromboplastin time — 1.7 times. A 4-fold decrease in platelet aggregation compared with the control group (10 rats) receiving the same volume of a 0.85% NaCl solution instead of the target product. To determine the antithrombotic and thrombolytic activity of the target product, blood clots in isolated v.jugularis clamps were induced in both groups of animals by the Wessler method. In all animals of the experimental group treated with the peony preparation, blood clots either did not form (against the background of the administered target product) - antithrombotic activity, or thrombolytic activity was dissolved in 100% of cases after administration of the target product.
Пример 2
Берут корень пиона Paeonia officinalis, моют холодной водой, высушивают в термостате при 36,5oС в течение 24 ч, далее процесс ведут, как и в примере 1, кипятят на водяной бане 15 мин и настаивают при 37oС в течение суток, центрифугируют 40 мин. Получают целевой продукт с заданными свойствами.Example 2
Take the root of the peony Paeonia officinalis, wash it with cold water, dry it in an thermostat at 36.5 o C for 24 hours, then the process is conducted, as in example 1, boil in a water bath for 15 minutes and insist at 37 o C for a day, centrifuged for 40 minutes Get the target product with the desired properties.
Пример 3
Берут корень пиона Paeonia officinalis, высушивают в термостате при 37,5oС в течение 24 ч, затем процесс ведут, как в примере 1. Получают целевой продукт с заданными свойствами.Example 3
Take the root of the peony Paeonia officinalis, dried in an oven at 37.5 o C for 24 hours, then the process is conducted, as in example 1. Get the target product with the desired properties.
Источники информации
1. Niemetz Hanna. Thromb. Ressearch. 1987, v 47, p. 401-407.Sources of information
1. Niemetz Hanna. Thromb. Ressearch. 1987, v 47, p. 401-407.
2. SU 1601832 A, 1989. 2. SU 1601832 A, 1989.
3. RU 2055591 С1, 1993. 3. RU 2055591 C1, 1993.
4. Успенская М.С., Пасторова В.Е., Новиков B.C., Ляпина Л.А., Ульянов А. М. , Тарасов Ю.А. Способ получения препарата, обладающего фибринолитической, антитромбоцитарной, антикоагулянтной и антидиабетогенной активностями. - Патент РФ 2143270, А 61 К 35/78. 4. Uspenskaya M.S., Pastorova V.E., Novikov B.C., Lyapina L.A., Ulyanov A.M., Tarasov Yu.A. A method of obtaining a drug having fibrinolytic, antiplatelet, anticoagulant and antidiabetogenic activities. - RF patent 2143270, A 61
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128615/14A RU2199331C1 (en) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Method of preparing agent eliciting anticoagulant, fibrinolytic, antiplateletic, antithrombotic and thrombolytic effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128615/14A RU2199331C1 (en) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Method of preparing agent eliciting anticoagulant, fibrinolytic, antiplateletic, antithrombotic and thrombolytic effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2199331C1 true RU2199331C1 (en) | 2003-02-27 |
Family
ID=20253894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001128615/14A RU2199331C1 (en) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Method of preparing agent eliciting anticoagulant, fibrinolytic, antiplateletic, antithrombotic and thrombolytic effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2199331C1 (en) |
-
2001
- 2001-10-24 RU RU2001128615/14A patent/RU2199331C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ОУДИ П.Полный мед. Травник. - М.: Дорлинг Киндерсли Лимитед, 2000, с.144. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cohen et al. | A tropomyosin-like protein from human platelets | |
| AU2002342778B2 (en) | Solvent extraction process | |
| Sipping et al. | Antioxidant and anti-inflammatory activities of Ganoderma resinaceum (Boud) fruiting bodies extracts | |
| CN112791126A (en) | Peony stamen extract and its preparation method and application | |
| AU2002342778A1 (en) | Solvent extraction process | |
| RU2199331C1 (en) | Method of preparing agent eliciting anticoagulant, fibrinolytic, antiplateletic, antithrombotic and thrombolytic effect | |
| CN114213506A (en) | Ginseng-derived anti-angiogenesis and anti-tumor active peptide and preparation method and application thereof | |
| Jáuregui-Zúñiga et al. | Modifications on the morphology of synthetically-grown calcium oxalate crystals by crystal-associated proteins isolated from bean seed coats (Phaseolus vulgaris) | |
| US4012502A (en) | Snake venom inhibitor material and method of purification | |
| CN110664764A (en) | Single-flavor low-temperature vacuum drying extraction powder and extraction method thereof | |
| CN107353273B (en) | The method of luteolin and Rubus corchorifolius element is extracted from Rubus corchorifolius | |
| CN105017201B (en) | A kind of preparation method of pure natural Ligustrum quihoui fruit anthocyanidin | |
| CN109517033B (en) | Active peptide, recombinant vector, recombinant cell, anti-inflammatory composition, and preparation method and application thereof | |
| RU2710261C1 (en) | Method for complex treatment fresh fruits of hawthorn | |
| RU2143270C1 (en) | Method of preparing preparation showing fibrinolytic, antithrombocytic, anticoagulant and antidiabetogenic activities | |
| Folorunso et al. | Comparative studies of the Biochemical parameters of the leaves and seeds of Moringa oleifera | |
| JP2006225315A (en) | Method for producing ice crystal control substance from lichen | |
| KR100261657B1 (en) | Method of manufacturing rumbaurokinase | |
| CN103415533A (en) | Ice crystallization inhibitor derived from plant seeds | |
| JPH05168435A (en) | Processed food of leaves and its production | |
| SU967484A1 (en) | Method of producing alpha-fucosospecific lectine | |
| KR102501812B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising the extraction of flower apple skk14 as an effective component for prevention or treatment of thrombosis and health functional food comprising the same | |
| KR102104114B1 (en) | Preparing method for lactic acid bacteria culture | |
| US3655875A (en) | Clam extract effective against sarcoma 180 and krebs-2 carcinoma in mice | |
| RU2055591C1 (en) | Method of preparing complex showing fibrinolytic, thrombolytic and anticoagulative activities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031025 |