RU2195460C2

RU2195460C2 - Novel inhibitors of bone resorption and antagonists of vitronectin receptor

Info

Publication number: RU2195460C2
Application number: RU97104358/04A
Authority: RU
Inventors: Фолькмар ВЕНЕР (DE); Фолькмар Венер; Йохен КНОЛЛЕ (DE); Йохен Кнолле; Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ (DE); Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ; Дени КАРНЬЯТО (FR); Дени КАРНЬЯТО; Жан-Франсуа ГУРВЕС (FR); Жан-Франсуа ГУРВЕС; Том ГАДЕК (US); Том ГАДЕК; Роберт МАКДОУЭЛЛ (US); Роберт МАКДОУЭЛЛ
Original assignee: Хехст АГ; Генентек Инк.
Priority date: 1996-03-20
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 2002-12-27
Also published as: ZA972381B; ID17626A

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to compounds of the formula (I)

where W means R¹-A-B-D-C(R16), R¹-A-B-D-C(R16)=C or cyclic system of the formula (II)

being this system can comprise only one heteroatom among order N; Y means C= O, C= S; Z means N(R⁰); A means direct bond, C_1-3-alkanediyl, -NR²-, -CO-; B means direct bond, C_1-3-alkanediyl, phenylene, -NR²-, -CO-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-; D means direct bond, C_1-3-alkanediyl, phenylene, -NR²-, -CO-, -CO-NR²-; E means direct bond, C_1-3-alkanediyl; F means D; G means formula (III)

; L means N; R⁰ means hydrogen atom; R¹ means

Description

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли и содержащие такие соединения фармацевтические композиции, их получение и применение в качестве лечебного средства, в частности в качестве ингибиторов резорбции костей за счет остеокластов (клеток, разрушающих кость) в качестве ингибиторов роста опухолей и метастазирования опухолей, в качестве средств, уменьшающих интенсивность воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как артериосклероз или повторный стеноз, для лечения и профилактики нефропатий и ретинопатий, как например диабетическая ретинопатия, а также в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые основываются на взаимодействии между рецепторами витронектина и их лигандами при процессах внутреннего взаимодействия клетка - клетка или клетка - матрица. Изобретение относится, далее, к использованию соединений формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей и содержащих такие соединения фармацевтических композиций в качестве лекарственных средств для облегчения или лечения заболеваний, которые по меньшей мере частично обусловлены нежелательной степенью рассасывания костей, ангиогенезом или пролиферацией гладкомышечных клеток. The subject of the present invention is the compounds of formula (I), as well as their physiologically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing such compounds, their preparation and use as a therapeutic agent, in particular as inhibitors of bone resorption due to osteoclasts (cells that destroy bone) as inhibitors of tumor growth and tumor metastasis, as agents that reduce the intensity of inflammation, for the treatment or prevention of cardiovascular diseases such as arteriosclerosis or stenosis, for the treatment and prevention of nephropathies and retinopathies, such as diabetic retinopathy, as well as antagonists of the vitronectin receptor for the treatment and prevention of diseases that are based on the interaction between vitronectin receptors and their ligands during internal cell-cell or cell-matrix interactions . The invention further relates to the use of compounds of formula (I), as well as their physiologically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing such compounds, as medicaments for alleviating or treating diseases that are at least partially due to an undesired degree of bone resorption, angiogenesis or smooth muscle proliferation cells.

Человеческие кости подвергаются непрерывному динамическому процессу превращения, включающему рассасывание и построение костей. Эти процессы регулируются специализированными для этой цели типами клеток. Построение костей основано на создании костной матрицы остеобластами, рассасывание костей основано на разрушении костной матрицы остеокластами. Множество костных заболеваний основано на нарушении равновесия между образованием и рассасыванием костей. Human bones undergo a continuous dynamic process of transformation, including the resorption and construction of bones. These processes are regulated by cell types specialized for this purpose. Bone construction is based on the creation of the bone matrix by osteoblasts, bone resorption is based on the destruction of the bone matrix by osteoclasts. Many bone diseases are based on an imbalance between bone formation and resorption.

Остеопороз характеризуется потерей костной матрицы. Активированные остеокласты удаляют из костной матрицы многоядерные клетки диаметром вплоть до 400 мкм. Активированные остеокласты отлагаются на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические ферменты и кислоты в так называемой "закрытой зоне", области между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислая окружающая среда и протеазы вызывают разрушение кости. Osteoporosis is characterized by loss of bone matrix. Activated osteoclasts remove multinucleated cells with a diameter of up to 400 microns from the bone matrix. Activated osteoclasts are deposited on the surface of the bone matrix and secrete proteolytic enzymes and acids in the so-called "closed zone", the area between their cell membrane and the bone matrix. Acidic environment and proteases cause bone destruction.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) ингибируют рассасывание костей остеокластами. Костными заболеваниями, против которых можно использовать предлагаемые согласно изобретению соединения, являются прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, вызываемая, например, метастазами, заболевание зубов, гиперпаратиреоз, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезнь Педжета. Далее, соединения формулы (I) можно использовать для облегчения, устранения или терапии костных заболеваний, которые возникают вследствие терапии с применением гликокортикоидов, стероидов или кортикостероидов или за счет недостатка половых гормонов. Все эти заболевания характеризуются утратой костей, которая основана на неравновесии между образованием и разрушением костей. The compounds of formula (I) according to the invention inhibit bone resorption by osteoclasts. Bone diseases against which the compounds according to the invention can be used are primarily osteoporosis, hypercalcemia, osteopenia caused, for example, by metastases, dental disease, hyperparathyroidism, periarticular erosion in rheumatoid arthritis and Paget's disease. Further, the compounds of formula (I) can be used to alleviate, eliminate or treat bone diseases that result from therapy with glycocorticoids, steroids or corticosteroids or due to a lack of sex hormones. All of these diseases are characterized by bone loss, which is based on an imbalance between bone formation and destruction.

Исследования показывают, что появление остеокластов в костях регулируется интегрин-рецепторами на поверхности клеток остеокластов. Studies show that the appearance of osteoclasts in bones is regulated by integrin receptors on the surface of osteoclast cells.

Интегрины представляют собой суперсемейство рецепторов, к которым, между прочим, относятся фибриногенный рецептор α_IIbβ₃ в тромбоцитах и рецептор витронектина α_Vβ₃. Рецептор витронектина α_Vβ₃ представляет собой постоянный мембранный гликопротеин, который экспримируется на поверхности ряда клеток, как эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, остеокласты и опухолевые клетки. Рецептор α_Vβ₃, который экспримируется в мембране остеокластов, направляет процесс наслоения в кости и рассасывания кости и таким образом приводит к остеопорозу.Integrins are a superfamily of receptors, which, among other things, include the fibrinogen receptor α _IIb β ₃ in platelets and the vitronectin receptor α _V β ₃ . The vitronectin receptor α _V β ₃ is a constant membrane glycoprotein that is expressed on the surface of a number of cells, such as endothelial cells, smooth muscle cells, osteoclasts and tumor cells. The receptor α _V β ₃ , which is expressed in the membrane of osteoclasts, directs the process of layering in the bone and resorption of the bone and thus leads to osteoporosis.

При этом α_Vβ₃ связывается с протеинами костной матрицы, как остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонтин, которые содержат трипептидный мотив Аrg-Gly-Asp (или RGD).Moreover, α _V β ₃ binds to the proteins of the bone matrix, such as osteopontin, bone sialoprotein and thrombospontin, which contain the tripeptide motif Arg-Gly-Asp (or RGD).

Horton и сотр. описывают RGD-пептиды и антитело против рецептора витронектина (23С6), которые ингибируют разрушение зубов за счет остеокластов и миграцию остеокластов (Horton и др., Exp. Cell. Res., 195, 368 (1991)). Sato и др. в J. Cell. Biol., 111, 1713 (1990) описывают эхистатин, RGD-пептид из змеиного яда, в качестве эффективного ингибитора рассасывания костей в тканевой культуре в качестве ингибитора прикрепления остеокластов к кости. Fischer и др. (Endocrinology, 132, 1411 (1993)) смогли показать на крысе, что эхистатин также ин виво ингибирует рассасывание костей. Horton et al. describe RGD peptides and an anti-vitronectin receptor antibody (23C6) that inhibit tooth decay due to osteoclasts and osteoclast migration (Horton et al., Exp. Cell. Res., 195, 368 (1991)). Sato et al. In J. Cell. Biol., 111, 1713 (1990) describe echistatin, an RGD peptide from snake venom, as an effective inhibitor of bone resorption in tissue culture as an inhibitor of the attachment of osteoclasts to bone. Fischer et al. (Endocrinology 132, 1411 (1993)) were able to show in rat that echistatin also in vivo inhibits bone resorption.

Рецептор витронектина α_Vβ₃ человеческих гдадкомышечных клеток аорты стимулирует миграцию этих клеток в новую внутреннюю оболочку, что в конце концов приводит к артериосклерозу и повторному стенозу после ангиопластики (Brown и др., Cardiovascular Res., 28, 1815 (1994)).The vitronectin receptor α _V β _{3 of} human adeno-muscle cells of the aorta stimulates the migration of these cells into the new inner membrane, which ultimately leads to arteriosclerosis and re-stenosis after angioplasty (Brown et al., Cardiovascular Res., 28, 1815 (1994)).

Соединения формулы (I), далее, могут служить в качестве носителей активных веществ, чтобы транспортировать целевое активное вещество в место воздействия (= мишень лекарственного средства; см., например, Targeted Druff Delivery, R. C. Juliano, Руководство по экспериментальной фармакологии, том 100, изд. Борн, G.V.R. и др., Springer Verlag). Под активно действующими веществами понимаются такие, которые можно применять для лечения вышеуказанных заболеваний. The compounds of formula (I), further, can serve as carriers of active substances to transport the target active substance to the site of exposure (= drug target; see, for example, Targeted Druff Delivery, RC Juliano, Manual of Experimental Pharmacology, Volume 100, Born, GVR et al., Springer Verlag). Active substances are understood to be those that can be used to treat the above diseases.

Brooks и др. (Cell, 79, 1157 (1994)) показали, что антитела против α_Vβ₃ или α_Vβ₃-антагонистов могут вызывать "сморщивание" опухолей вследствие того, что они индуцируют апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Chersh и др. (Science, 270, 1500 (1995)) описывает антитела против α_Vβ₃ или α_Vβ₃-антагонисты, которые ингибируют индуцированные bFGF процессы ангиогенеза в глазах крысы, что может быть полезным с терапевтической точки зрения при лечении ретинопатий.Brooks et al. (Cell, 79, 1157 (1994)) have shown that antibodies against α _V β ₃ or α _V β ₃ antagonists can cause wrinkling of tumors because they induce apoptosis of blood vessel cells during angiogenesis. Chersh et al. (Science, 270, 1500 (1995)) describe antibodies against α _V β ₃ or α _V β ₃ antagonists that inhibit bFGF-induced angiogenesis in rat eyes, which may be useful from a therapeutic point of view in the treatment of retinopathies .

В европейских патентах А 449079, А 530505, А 566919, международной заявке на патент WO 93/18057 описывают производные гидантоина, а в международной заявке на патент WO 95/1408 описывают 5-членные гетероциклические соединения, которые обладают ингибирующими агрегацию тромбоцитов активностями. In European patents A 449079, A 530505, A 566919, international patent application WO 93/18057 describe hydantoin derivatives, and international patent application WO 95/1408 describe 5-membered heterocyclic compounds that have platelet aggregation inhibitory activities.

В международной заявке на патент WO 94/12181 описывают замещенные ароматические или неароматические циклические системы, а в международной заявке на патент WO 94/08577 описывают замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногеновых рецепторов и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Из европейских патентов ЕР-А 518586 и ЕР-А 528587 известны аминоалкил- или гетероциклилзамещенные производные фенидаланина, из международной заявки на патент WO 95/31710 известны арильные производные в качестве ингибиторов рассасывания костей за счет остеокластов. В международной заявке на патент WO 95/28426 описываются RGD-пептиды в качестве ингибиторов рассасывания костей, ангиогенеза и повторного стеноза. В международной заявке на патент WO 96/00574 описываются бензодиазепины, а в международной заявке на патент WO 96/00730 описываются темплаты (матрицы) антагонистов фибриногеновых рецепторов, в частности бензодиазепины, которые связываются с несущим азот пятичленным кольцом, в качестве антагонистов рецептора витронектина. International patent application WO 94/12181 describes substituted aromatic or non-aromatic ring systems, and international patent application WO 94/08577 describes substituted heterocycles as antagonists of fibrinogen receptors and platelet aggregation inhibitors. Aminoalkyl or heterocyclyl substituted phenidalanine derivatives are known from European patents EP-A 518586 and EP-A 528587, aryl derivatives are known from the international patent application WO 95/31710 as bone resorption inhibitors due to osteoclasts. International patent application WO 95/28426 describes RGD peptides as inhibitors of bone resorption, angiogenesis and repeated stenosis. The international patent application WO 96/00574 describes benzodiazepines, and the international patent application WO 96/00730 describes templates (matrices) of fibrinogen receptor antagonists, in particular benzodiazepines, which bind to the nitrogen bearing five-membered ring, as vitronectin receptor antagonists.

Предметом настоящего изобретения являются пятичленные гетероциклы общей формулы (I)

где W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶); R¹-A-B-D-C(R¹⁶) =C;

или

причем циклические системы

могут содержать один или два гетероатома из ряда О, N, S, могут быть насыщенными или одно- или многократно ненасыщенными и могут быть замещены 1-3 заместителями из R¹⁶ или однократно или двукратно могут быть замещены кислородом или серой через двойную связь;
Y означает С=O, C=S или -СН₂-;
Z означает N(R⁰), О, S или -СН₂-;
А означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, -NR²-N-CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(O)S-NR²-, -NR²-C(S)-O-, NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₁₂)-циклоалкандиил,

-NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(С₅-С₁₄)-арилен-С(O)-NR²-, -О-, -S(O)_n-, (С₅-С₁₄)-арилен-, -СО-, (С₅-С₁₄)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR²-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -N= CR²-, -R²C= N-, -CR²=CR³-, -(С₅-С₁₄)-арилен-S(O)_n-, которые, каждый, могут быть замещены группой NR² и/или одно- или двукратно -(С₁-С₈)-алкандиилом, как например -(С₁-С₈)-алкандиил-CO-NR²-(С₁-С₈)-аландиил, -(С₁-С₈)-алкандиил- СО-NR²- или -СО-NR²-(С₁-С₈)-алкандиил;
В означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арилен, (С₃-С₈)-циклоалкандиил,

-NR²-, -С(O)-, NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -O-, -S-, -CR²=CR³-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкандиилом, как например

-(CH₂)₂-NR²-C(O)-; или двухвалентный остаток 5- или 6-членного насыщенного или ненасыщенного цикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен одно- или двукратно (С₁-С₆)-алкилом или кислородом или серой через двойную связь;
D означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арилен, -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-,-OC(O)-, -С(O)O-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-,

-NR²-N= CR²-, -N=CR²-, -R²C=N-, -CH(OH)-, которые, каждый, одно- или двукратно могут быть замещены (С₁-С₈)-алкандиилом, -CR²=CR³- или (С₅-С₆)-ариленом, как например

-фенилен-NR²-C(O)- или -(CH₂)₂-S(O)₂-CH₂-;
Е означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₂-С₆)-алкендиил, (С₂-С₆)-алкиндиил,фенилен,фенилен-(С₁-С₃)-алкандиил,(С₁-С₃)-алкандиил-фенилен;
F имеет значение, указанное для D;
G означает

L означает C(R¹⁶) или N;
R⁰ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, который в случае необходимости одно- или многократно замещен фтором; (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил; (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, (С₁-С₈)-алкил-С(О)-, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-С(O)-, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил-С(O)-, (С₅-С₁₄)-арил-С(O)- или (C₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил-С(O)-, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором;
R¹ означает R²-C(= NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C-(=NR²)-NR²- или 4-14-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую циклическую систему, которая возможно может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и возможно одно- или многократно замещена заместителями из ряда R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵;
R², R³, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости одно- или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (C₅-C₁₄)-apил,
(C₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, Н₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C_l4)-apил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(С₁-С₈)-aлкил-NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹,
R⁸C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(= NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(= NR⁸)-NR⁸- или (С₁-С₁₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, независимо друг от друга, означают водород, фтор, ОН, (С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-арил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹,
R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹,
R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (C₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором;
R⁹ означает прямую связь или (С₁-С₈)-алкандиил;
R¹⁰ означает C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)_nR¹¹ или 4-8-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S, как например тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;
R¹¹ означает ОН, (С₁-С₈)-алкоксил, (C₅-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксил, (С₅-С₁₄)-арилоксигруппу, (С₁-С₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксил, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₈-алкил)-аминогруппу, (С₅-С₁₄)-арил- (С₁-С₈)-алкиламиногруппу, (С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметилоксигруппу, (C₅-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметилоксигруппу или (C₅-C₁₄)-ариламиногруппу или L- или D-аминокислоту;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости замещен одно- или многократно фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸ОR⁹, R⁸ОС-(О)R⁹,
R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(C₅-C_l4)-apил-R⁹, НО-(С₁-С₈)-алкил-N-(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-NR²-, R²R³B-C(=NR²), =O, =S; причем два соседних заместителя из R¹²-R¹⁵ вместе могут означать, далее, -OCH₂O-, OCH₂СН₂О-, -OC(CH₃)₂O-;
R¹⁶ означает водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости одно- или многократно замещен фтором; (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-адкил, (С₂-С₂₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил;
m означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n означает 1 или 2;
p, q, независимо друг от друга, означают 0 или 1;
а также их физиологически приемлемые соли,
причем исключаются соединения, в которых R¹-A-B-D-C(R¹⁶) или R¹-A-B-D-C(R¹⁶)= C равны R¹-K-C(R¹⁶), соответственно, R¹-К-СН =С (R¹⁶= Н), причем здесь:
R¹ означает X-NH-C(= NH)-(CH₂)_p, X¹-NH-(CH₂)_p или 4-имидазолил- СН₂-, причем р может означать целое число 0-3;
X означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкилкарбонил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, (С₁-С₁₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆ )-алкоксикарбонил, (С₆-С₁₄)-алкилкарбонил, (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонил,
(С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, гидроксил, (С₁-С₆)-алкоксил, (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₆)-алкоксил или аминогруппу, причем арильные группы в Х представляют собой исключительно карбоциклы, в случае необходимости одно- или двукратно замещенные;
X¹ означает (С₄-С₁₄)-арилкарбонил, (С₄-С₁₄)-арилоксикарбонил, (С₄-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, (C₄-C₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксил или R'-NH-C(= N-R"), причем R' и R", независимо друг от друга, имеют указанные для Х значения и причем арильные группы в X¹ представляют собой исключительно карбоциклы, в случае необходимости одно- или многократно замещенные; и
К означает (С₁-С₆)-алкандиил, (С₃-С₇)-циклоалкандиил, фенилен, фенилен-(С₁-С₆)-алкандиил, (С₁-С₆)-алкандиил-фенилен, фенилен-(С₂-С₆)-алкендиил или двухвалентный остаток 5- или 6-членного, насыщенного или ненасыщенного цикла, который может содержать 1 или 2 атома азота и может быть одно- или двукратно замещен (С₁-С₆)-алкилом или кислородом или серой через двойную связь.The subject of the present invention are five-membered heterocycles of the general formula (I)

where W is R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ); R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C;

or

moreover, cyclic systems

may contain one or two heteroatoms from the series O, N, S, may be saturated or once or multiple unsaturated and may be substituted by 1-3 substituents from R ¹⁶ or may be substituted once or twice with oxygen or sulfur via a double bond;
Y is C = O, C = S or —CH ₂ -;
Z is N (R ⁰ ), O, S or —CH ₂ -;
And means a direct bond, (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl, -NR ² -N-CR ² -, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) O-, - NR ² -C (O) S-, -NR ² -C (O) S-NR ² -, -NR ² -C (S) -O-, NR ² -C (S) -S-, -NR ² -S (O) _n -NR ² -, -NR ² -S (O) _n -O-, -NR ² -S (O) _n -, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkanediyl,

-NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -, - (C ₅ -C ₁₄ ) -arylene-C (O) -NR ² -, -O-, -S (O) _n -, (C ₅ -C ₁₄ ) -arylene-, -CO-, (C ₅ -C ₁₄ ) -arylene-CO-, -NR ² -, -SO ₂ -NR ² -, -O-C (O) -, -C (O) -O-, -N = CR ² -, -R ² C = N-, -CR ² = CR ³ -, - (C ₅ -C ₁₄ ) -arylene-S (O) _n - which, each, can be substituted by an NR ² group and / or once or twice - (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl, such as - (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl-CO-NR ² - (C ₁ -C ₈ ) -alanediyl, - (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl-CO-NR ² - or -CO-NR ² - (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl;
B means a direct bond, (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl, (C ₅ -C ₁₀ ) -arylene, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkanediyl,

-NR ² -, -C (O) -, NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C ( S) -NR ² -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S (O) -, -S (O) ₂ -, -S (O) -NR ² -, -NR ² -S (O) -, -NR ² -S (O) ₂ -, -O-, -S-, -CR ² = CR ³ -, which, each, can be substituted once or twice (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, such as

- (CH ₂ ) ₂ —NR ² —C (O) -; or a divalent residue of a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring, which may contain one or two nitrogen atoms and may be substituted once or twice (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or oxygen or sulfur through a double bond;
D is a direct bond, (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl, (C ₅ -C ₁₀ ) -arylene, -O-, -NR ² -, -CO-NR ² -, -NR ² -CO-, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (S) -NR ² -, - OC (O) -, -C (O) O-, -CO-, -CS-, -S ( O) -, -S (O) ₂ -, -S (O) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) -, -NR ² -S (O) ₂ -, -S-, -CR ² = CR ³ -,

-NR ² -N = CR ² -, -N = CR ² -, -R ² C = N-, -CH (OH) -, which, each, can be substituted once or twice (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl, -CR ² = CR ³ - or (C ₅ -C ₆ ) -arylene, such as

-phenylene-NR ² —C (O) - or - (CH ₂ ) ₂ —S (O) ₂ —CH ₂ -;
E means a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₂ -C ₆ ) -alkenediyl, (C ₂ -C ₆ ) -alkinediyl, phenylene, phenylene- (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, ( C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl-phenylene;
F has the meaning indicated for D;
G means

L is C (R ¹⁶ ) or N;
R ⁰ means hydrogen, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, which, if necessary, is once or repeatedly substituted by fluorine; (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl; (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl-C (O) -, (C ₃ - C ₁₂ ) -cycloalkyl-C (O) -, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl-C (O) -, (C ₅ -C ₁₄ ) aryl-C ( O) - or (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl-C (O) -, moreover, the alkyl radicals may be substituted once or repeatedly by fluorine;
R ¹ means R ² -C (= NR ² ) NR ² -, R ² R ³ NC (= NR ² ) -, R ² R ³ NC - (= NR ² ) -NR ² - or a 4-14 membered mono - or a polycyclic, aromatic or non-aromatic cyclic system, which may optionally contain 1-4 heteroatoms from the series N, O and S and may be substituted one or more times by substituents from the series R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ ;
R ² , R ³ , independently of one another, mean hydrogen, (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl, which is optionally substituted once or more with fluorine, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₄ ) -apyl,
(C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, H ₂ N, R ⁸ ONR ⁹ , R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ - C _l4 ) -apyl-R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , HO- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl-NR ⁸ R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (O) R ⁹ , R ⁸ C (O) NR ⁸ R ⁹ ,
R ⁸ C (O) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (= NR ⁸ ) -, R ⁸ R ⁸ NC (= NR ⁸ ) -NR ⁸ - or (C ₁ -C ₁₈ ) -alkylcarbonyloxy - (C ₁ - C ₆ ) alkoxycarbonyl;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , independently of one another, are hydrogen, fluoro, OH, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, or R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ SR ⁹ , R ⁸ CO ₂ R ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl-R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ N (R ² ) C (O) OR ⁹ , R ⁸ S (O) _n N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ OC (O) N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ C (O) N (R ² ) R ⁹ ,
R ⁸ N (R ² ) C (O) N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) S (O) _n N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ S (O) _n R ⁹ , R ⁸ SC (O) N (R ² ) R ⁹ ,
R ⁸ C (O) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) C (O) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) S (O) _n R ⁹ ;
R ⁸ is hydrogen, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₄ ) aryl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, moreover, the alkyl radicals may be substituted once or repeatedly by fluorine;
R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl;
R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ , C (S) R ¹¹ , S (O) _n R ¹¹ , P (O) _n R ¹¹ or a 4-8 membered, saturated or unsaturated heterocycle that contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms from the series N, O, S, such as tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl;
R ¹¹ means OH, (C ₁ -C ₈ ) -alkoxyl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkoxyl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryloxy, (C ₁ -C ₈ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, NH ₂ , mono- or a di- (C ₁ -C ₈ alkyl) amino group, (C ₅ -C ₁₄ ) aryl- (C ₁ -C ₈ ) alkylamino group, (C ₁ -C ₈ ) dialkylaminocarbonylmethyloxy group, (C ₅ -C ₁₄ ) aryl- (C ₁ -C ₈ ) dialkylaminocarbonylmethyloxy group or (C ₅ -C ₁₄ ) arylamino group or L- or D-amino acid;
R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , independently of one another, are hydrogen, (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl, which is optionally substituted once or repeatedly with fluorine, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, H ₂ N, R ⁸ ONR ⁹ , R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ OS- (O) R ⁹ ,
R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C _l4 ) -apyl-R ⁹ , HO- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl-N- (R ² ) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) C (O) R ⁹ , R ⁸ C (O) N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ C (O) R ⁹ , R ² R ³ NC (= NR ² ) -NR ² -, R ² R ³ BC (= NR ² ), = O, = S; moreover, two adjacent substituents from R ¹² -R ¹⁵ together can mean, further, -OCH ₂ O-, OCH ₂ CH ₂ O-, -OC (CH ₃ ) ₂ O-;
R ¹⁶ means hydrogen, (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl, which, if necessary, once or repeatedly substituted by fluorine; (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₂ -C ₂₀ ) alkenyl, (C ₂ -C ₁₀ ) alkynyl;
m is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
n is 1 or 2;
p, q, independently of one another, mean 0 or 1;
as well as their physiologically acceptable salts,
moreover, compounds in which R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) or R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C are equal to R ¹ -KC (R ¹⁶ ), respectively, R ¹ -K-CH = C (R ¹⁶ = H ), what does it have to do with:
R ¹ means X-NH-C (= NH) - (CH ₂ ) _p , X ¹ -NH- (CH ₂ ) _p or 4-imidazolyl-CH ₂ -, and p may mean an integer 0-3;
X is hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, (C ₁ -C ₁₈ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, (C ₆ -C ₁₄ ) -alkylcarbonyl, (C ₆ -C ₁₄ ) -aryloxycarbonyl,
(C ₆ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, hydroxyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxyl, (C ₆ -C ₁₄ ) aryl (C ₁ -C ₆ ) -alkoxyl or an amino group, wherein the aryl groups in X are solely carbocycles, optionally substituted once or twice;
X ¹ is (C ₄ -C ₁₄ ) arylcarbonyl, (C ₄ -C ₁₄ ) aryloxycarbonyl, (C ₄ -C ₁₄ ) aryl- (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl, (C ₄ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxyl or R'-NH-C (= NR "), wherein R 'and R", independently of one another, have the meanings indicated for X and wherein the aryl groups in X ¹ represent exclusively carbocycles, if necessary, single or multiple substituted; and
K means (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkanediyl, phenylene, phenylene- (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl-phenylene, phenylene- (C ₂ -C ₆ ) -alkenediyl or a divalent residue of a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated ring, which may contain 1 or 2 nitrogen atoms and may be substituted once or twice with (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or oxygen or sulfur via a double bond.

Встречающиеся в заместителях алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или одно- или многократно ненасыщенными. Соответственно, действует и для производимых от них остатков, как например алкоксил. Циклоалкильные остатки могут быть моно-, би- или трициклическими. The alkyl radicals occurring in the substituents may be linear or branched, saturated or single or multiple unsaturated. Accordingly, it also applies to residues produced from them, such as alkoxyl. Cycloalkyl residues may be mono-, bi- or tricyclic.

Моноциклическими циклоалкильными остатками являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые, однако, также могут быть замещены, например, (С₁-С₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков следует назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклогептил.Monocyclic cycloalkyl radicals are, in particular, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl, which, however, can also be substituted, for example, with (C ₁ -C ₄ ) -alkyl. Examples of substituted cycloalkyl residues are 4-methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcycloheptyl.

Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки могут быть незамещены или в любых пригодных положениях могут быть замещены одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими, одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любом положении молекулы, следовательно, остаток может быть связан через головной мостиковый атом или через атом в мостике. Свободная связь также может находиться в любом стереохимическом положении, например в экзо- или эндоположении.Bicyclic and tricyclic cycloalkyl residues may be unsubstituted or at any suitable position may be substituted by one or more oxo groups and / or one or more, same or different (C ₁ -C ₄ ) -alkyl groups, for example methyl or isopropyl groups, preferably methyl groups . The free bond of a bi- or tricyclic residue can be in any position of the molecule, therefore, the residue can be connected through the head bridge atom or through an atom in the bridge. The free bond can also be in any stereochemical position, for example, in the exo or end position.

Примерами для основной части корпуса бициклических систем являются норборнан (бицикло[2.2.1] гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером замещенной оксогруппой системы является камфара (=1,7,7-триметил-2-окcо-бицикло[2.2.1]гептан). Examples for the main body of a bicyclic system are norbornane (bicyclo [2.2.1] heptane), bicyclo [2.2.2] octane and bicyclo [3.2.1] octane. An example of a substituted oxo group of the system is camphor (= 1,7,7-trimethyl-2-oxo-bicyclo [2.2.1] heptane).

Примерами для основной части корпуса трициклических систем являются твистан (= тpициклo[4.4.0.0^3,8] дeкaн), адамантан (=трицикло[3.3.1.1^3,7]декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан), трицикло[2.2.1.0^2,6]гептан, трицикло[5.3.2.0^4,9] додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9] ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11]тридекан.Examples for the main body of tricyclic systems are twistan (= tricyclo [4.4.0.0 ^3.8 ] decane), adamantane (= tricyclo [3.3.1.1 ^3,7 ] decan), noradamantane (= tricyclo [3.3.1.0 ^3,7 ] nonane), tricyclo [2.2.1.0 ^2.6 ] heptane, tricyclo [5.3.2.0 ^4.9 ] dodecane, tricyclo [5.4.0.0 ^2.9 ] undecane or tricyclo [5.5.1.0 ^3.11 ] tridecane.

Арилом являются, например, фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительны 1-нафтил, 2-нафтил или, в частности фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть одно- или многократно, предпочтительно одно-, двух- или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками из ряда: (С₁-С₈)-алкил, в особенности (С₁-С₄)-алкил; (С₁-С₈)-алкоксил, в частности (С₁-С₄)-алкоксил; галоген, как фтор, хлор или бром; нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, -ОС(СН₃)₂O-, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, (R¹⁷O)₂R(O), (R¹⁷O)₂R(O)-O-, где R¹⁷ означает водород, (С₁-С₁₈)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил или (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или тетразолил.Aryl are, for example, phenyl, naphthyl, biphenylyl, antryl or fluorenyl, with 1-naphthyl, 2-naphthyl or, in particular, phenyl being preferred. Aryl residues, in particular phenyl residues, can be one or more, preferably one, two or three times, substituted by the same or different residues from the series: (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, in particular (C ₁ -C ₄ ) -alkyl; (C ₁ -C ₈ ) alkoxyl, in particular (C ₁ -C ₄ ) alkoxyl; halogen like fluorine, chlorine or bromine; nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, -OC (CH ₃₎ ₂ O-, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (C ₁ -C ₄₎ -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy, (R ¹⁷ O) ₂ R (O), (R ¹⁷ O) ₂ R (O) —O—, where R ¹⁷ is hydrogen, (C ₁ -C ₁₈ ) -alkyl, (C ₆ -C ₁₄ ) -aryl or (C ₆ -C ₁₄ ) aryl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl or tetrazolyl.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4, причем предпочтительны положения 3 и 4. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться в положении 1,2, 1,3 или 1,4 по отношению друг к другу. В двукратно замещенных фенильных остатках предпочтительно оба заместителя расположены в положении 3 или 4 по отношению к месту связывания. In monosubstituted phenyl residues, the substituent may be in position 2, 3 or 4, with positions 3 and 4 being preferred. If phenyl is substituted twice, the substituents may be in position 1,2, 1,3 or 1,4 with respect to each other. In doubly substituted phenyl residues, preferably both substituents are located at position 3 or 4 with respect to the binding site.

Арильные группы, далее, могут представлять собой моно- или полициклические ароматические системы, где 1-5 С-атомов могут быть заменены на 1-5 гетероатомов, как например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразол или пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хинахолинил, циннолинил, β-карболинил, или бензаннелированное, циклопента-, циклогекса- или циклогептааннелированное производное этих остатков. Aryl groups, further, can be mono- or polycyclic aromatic systems, where 1-5 C-atoms can be replaced by 1-5 heteroatoms, such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl , imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazole or pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, phthalazinyl, quinolyl, isoquinolinyl, cyclinolinyl, cyclininyl, cyclinolinyl, cyclinolinyl cycloheptannel derivative of these residue in.

Эти гетероциклы могут быть замещены такими же заместителями, как и вышеуказанные карбоциклические арильные системы. These heterocycles can be substituted with the same substituents as the above carbocyclic aryl systems.

В ряду этих арильных групп предпочтительны моно- или бициклические ароматические системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда: (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкоксил, фтор, хлор, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, ОН, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа или бензил.In the series of these aryl groups, mono- or bicyclic aromatic systems with 1-3 heteroatoms from the series N, O, S, which may be substituted by 1-3 substituents from the series: (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ - C ₆ ) alkoxy, fluoro, chloro, nitro, amino, trifluoromethyl, OH, (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy or benzyl.

При этом особенно предпочтительны моно- и бициклические ароматические 5-10-членные циклические системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда: (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксил, фенил, феноксигруппа, бензил или бензилоксигруппа.In this case, mono- and bicyclic aromatic 5-10 membered ring systems with 1-3 heteroatoms from the series N, O, S, which can be substituted by 1-2 substituents from the series: (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₁ -C ₄ ) alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl or benzyloxy.

Вышеуказанное действует также для производных от алкила, циклоалакила и арила двухвалентных остатков, как алкандиил, алкендиил, алкиндиил, циклоалкандиил и арилен. The above also applies to derivatives of alkyl, cycloalkyl and aryl divalent residues such as alkanediyl, alkenediyl, alkindiyl, cycloalkanediyl and arylene.

Также предпочтительны соединения формулы (I), которые содержат липофильный остаток R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷, как например бензилоксикарбониламиногруппа, циклогексилметилкарбониламиногруппа и т.д.Also preferred are compounds of formula (I) which contain a lipophilic residue R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ , such as, for example, benzyloxycarbonylamino group, cyclohexylmethylcarbonylamino group, etc.

Далее, предпочтительны соединения формулы (I), в которых R¹ означает 4-14-членную, моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую систему, которая может содержать в случае необходимости 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и может быть в случае необходимости одно- или многократно замещена с помощью заместителей из ряда: R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, как например

причем Y' означает NR², кислород или серу.Further preferred are compounds of formula (I) in which R ¹ is a 4-14 membered, mono- or polycyclic, aromatic or non-aromatic system, which may optionally contain 1-4 heteroatoms from the series N, O, S and may be if necessary, it is once or repeatedly substituted with substituents from the series: R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ , such as

wherein Y 'is NR ² , oxygen or sulfur.

L- или D-Аминокислоты могут представлять собой природные или синтетические аминокислоты. Предпочтительны α-аминокислоты. Например, следует назвать (см. Губен-Вейль, Методы органической химии, том XV/1 и 2, издание Georg Thieme, Штутгарт, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2AВz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ilе, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)аминоуксусная кислота;
далее пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота, октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло [2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4]нонан3-карбоновая кислота;
2-азаспиро[4.5] декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.1]гептан) -2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло [2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота;
2-aзaтpициклo[4.3.0.1^6,9] дeкaн-3-кapбoнoвaя кислота; декагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[c] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента [b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,5,7а-гексагидроиндол -2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол -4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота;
которые в случае необходимости могут быть замещены (см. следующие формулы):

Положенные в основу вышеуказанным остаткам гетероциклы известны, например, из патентов США No A-4344949; А-4374847, А-4350704; и европейских патентов No А-29488, А-31741, А-46953, А-49605, А-49658, А-50800, А-51020, А-52870, А-79022, А-84164, А-89637, А-90341, А-90362, А-105102, А-109020, А-111873, А-271865 и А-344682.L- or D-Amino acids may be natural or synthetic amino acids. Α-amino acids are preferred. For example, you should name (see Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, vol. XV / 1 and 2, Georg Thieme, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2AВz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) ₂ , Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv , hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Nur, Ilе, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn , Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza , Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-butyl glycine (Tbg), neopentyl glycine (Npg), cyclohexyl glycine (Chg), cyclohexylalanine (Cha), 2-thienylalanine (Thia), 2,2-diphenylaminoacetic acid, 2- (p-tolyl) -2-phenylaminoacetic acid, 2- (p-chlorophenyl) am nouksusnaya acid;
further pyrrolidine-2-carboxylic acid; piperidine-2-carboxylic acid; 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid; decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid; octahydroindole-2-carboxylic acid; decahydroquinoline-2-carboxylic acid, octahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid; 2-azabicyclo [2.2.2] octane-3-carboxylic acid; 2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxylic acid; 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid; 2-azaspiro [4.4] nonane3-carboxylic acid;
2-azaspiro [4.5] decane-3-carboxylic acid; spiro (bicyclo [2.2.1] heptane) -2,3-pyrrolidine-5-carboxylic acid; spiro (bicyclo [2.2.2] octane) -2,3-pyrrolidine-5-carboxylic acid;
2-azatracyclo [4.3.0.1 ^6.9 ] decan-3-carboxylic acid; decahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid; decahydrocycloocta [c] pyrrole-2-carboxylic acid; octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2-carboxylic acid; octahydroisoindole-1-carboxylic acid; 2,3,3a, 4,6a-hexahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid; 2,3,3a, 4,5,7a-hexahydroindole -2-carboxylic acid; tetrahydrothiazole-4-carboxylic acid; isoxazolidine-3-carboxylic acid; pyrazolidine-3-carboxylic acid; hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;
which, if necessary, can be substituted (see the following formulas):

The heterocycles underlying the aforementioned residues are known, for example, from U.S. Patent Nos. A-4344949; A-4374847, A-4350704; and European patents No A-29488, A-31741, A-46953, A-49605, A-49658, A-50800, A-51020, A-52870, A-79022, A-84164, A-89637, A- 90341, A-90362, A-105102, A-109020, A-111873, A-271865 and A-344682.

Кроме того, аминокислоты также могут находиться в виде сложных эфиров, соответственно амидов, как например метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, этиламид, семикарбазид или ω-амино-(С₂-С₈)-алкиламид.In addition, amino acids can also be in the form of esters, respectively amides, such as methyl ether, ethyl ether, isopropyl ether, isobutyl ether, tert-butyl ether, benzyl ether, ethylamide, semicarbazide or ω-amino (C ₂ -C ₈ ) -alkylamide.

Функциональные группы аминокислот могут быть защищены. Пригодные защитные группы, как например уретановые защитные группы, карбоксильные защитные группы и защитные группы боковых цепей, описаны в Hubbuch, Kontakte (Merck), 1973, No 3, с. 14-23, и в Bullesbach, Kontakte (Merck), 1980, No 1, с. 23-35. В особенности следует указать: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Воc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Моc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.Functional groups of amino acids can be protected. Suitable protecting groups, such as urethane protecting groups, carboxyl protecting groups and side chain protecting groups, are described in Hubbuch, Kontakte (Merck), 1973, No. 3, p. 14-23, and Bullesbach, Kontakte (Merck), 1980, No. 1, p. 23-35. In particular, Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Vros, Adoc, Msc, Mos, Z (NO ₂ ), Z (Hal _n ), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert -butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Физиологически приемлемыми солями соединений общей формулы (I) являются, в частности, фармацевтически применимые и нетоксичные соли. Такие соли, например, соединений общей формулы (I), которые содержат кислые группы, например карбоксигруппу, образуются со щелочными или щелочно-земельными металлами, как например натрий, калий, магний и кальций, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как например триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидрокси-этил)амин. Physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are, in particular, pharmaceutically acceptable and non-toxic salts. Such salts, for example, compounds of the general formula (I), which contain acidic groups, for example a carboxy group, are formed with alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, magnesium and calcium, as well as with physiologically acceptable organic amines, such as triethylamine ethanolamine or tris- (2-hydroxy-ethyl) amine.

Соединения общей формулы (I), которые содержат основные группы, например аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как например соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, а также с органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как например уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота. Compounds of general formula (I) that contain basic groups, for example an amino group, an amidino group or a guanidino group, form salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, as well as with organic carboxylic or sulfonic acids, such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- или S-конфигурацию, и, таким образом, могут находиться в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров или в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров, так и также диастереомеры и смеси диастереомеров составляют предмет настоящего изобретения. The compounds of the general formula (I) according to the invention may contain optically active carbon atoms which may independently have the R or S configuration, and thus may be in the form of pure enantiomers or pure diastereomers or as mixtures of enantiomers or diastereomers. Both pure enantiomers and mixtures of enantiomers, as well as diastereomers and mixtures of diastereomers, are the subject of the present invention.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I), кроме того, могут содержать подвижные атомы водорода, следовательно, могут находиться в различных таутомерных формах. Также эти таутомеры составляют предмет настоящего изобретения. The compounds of the general formula (I) according to the invention can also contain mobile hydrogen atoms, therefore, can be in various tautomeric forms. Also, these tautomers are the subject of the present invention.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), если A, D или F, независимо друг от друга, означают -CR²=CR³-, -NR²-N=CR²-, -N=CR²- или -R²C= N- и/или В означает -CR²=CR³-, и/или W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=С, соответственно

могут находиться в виде смесей E/Z-изомеров. Предметом настоящего изобретения являются как чистые Е-, соответственно Z-изомеры, так и также смеси E/Z-изомеров. Диастереомеры, включая E/Z-изомеры, могут быть разделены путем хроматографии на индивидуальные изомеры. Рацематы могут быть разделены либо путем хроматографии на хиральных фазах, либо путем расщепления рацемата на оба энантиомера.The compounds of formula (I) according to the invention, if A, D or F, independently of one another, mean -CR ² = CR ³ -, -NR ² -N = CR ² -, -N = CR ² - or -R ² C = N - and / or B means -CR ² = CR ³ -, and / or W means R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C, respectively

may be in the form of mixtures of E / Z isomers. The subject of the present invention are both pure E- and Z-isomers, as well as mixtures of E / Z-isomers. Diastereomers, including E / Z isomers, can be separated by chromatography into individual isomers. Racemates can be separated either by chromatography on chiral phases, or by cleavage of the racemate into both enantiomers.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶); R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=С;

или

причем циклические системы

могут содержать 1 или 2 гетероатома из ряда N, O, могут быть насыщенными или однократно ненасыщенными и могут быть замещены 1 или 2 заместителями из R¹⁶;
Y означает С=O, C=S или -СН₂-;
Z означает N(R⁰), O или -СН₂-;
А означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -NR²-N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, -NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₈)-циклоалкандиил,

-NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(С₅-С₁₂)-арилен-С(O)-NR²-, -О-, -S(O)_n-, -(С₅-С₁₂)-арилен-, -СО-, -(С₅-С₁₂)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR², -С(O)-O-, -О-С(О)-, -N= CR²-, - R²C=N-, -CR²=CR³-, -(С₅-С₁₂)-арилен-S(O)_n-, которые, каждый, могут быть замещены с помощью NR² и/или одно- или двукратно с помощью (С₁-С₈)-алкандиила;
В означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₅-С₈)-арилен, (С₃-С₈)-циклоалкандиил,

-NR²-, -C(O)-, -NR²-С(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -O-, -CR²=CR³-, которые, каждый, могут быть замещены одно- или двукратно с помощью (С₁-С₆)-алкандиила;
D означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (C₅-C₈)-apилен, -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-,

-NR²-N=CR²-, -N=CR²-, -R²C=N-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены с помощью (С₁-С₆)-алкандиила, -CR²=CR³- или (С₅-С₆)-арилена;
Е означает прямую связь, (С₁-С₄)-алкандиил, (С₂-С₄)-алкендиил, (С₂-С₄)-алкиндиил,фенилен,фенилен-(С₁-С₂)-ал-кандиил,(С₁-С₂)-алкандиил-фенилен;
F имеет указанное для D значение;
G означает

L означает C(R¹⁶) или N;
R⁰ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил; (С₅-С₁₂)-арил, (C₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₈)-алкил-С(O), (С₃-С₈)-циклоалкил-С(О), (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил-С(O), (С₅-С₁₂)-арил-С(O), (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₄)-алкил-С(O), причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором;
R¹ означает R²-C(= NR²)NR³-, R²R³N-C(= NR²)-, R²R³N-C-(=NR²)-NR² или 4-10-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую циклическую систему, которая возможно может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и в случае необходимости может быть одно- или многократно замещена заместителями из ряда R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵;
R², R³, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₈)-алкил, который возможно замещен одно- или многократно фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, H₂N, R⁸ОNR⁹, R⁸ОR⁹, R⁸ОC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-арил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C_l-C₈)-aлкил-NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹,
R⁸-C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(= NR⁸)-NR⁸- или (C₁-С₁₀)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, независимо друг от друга, означают водород, фтор, ОН, (С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₂)-циклоалкил, (C₅-C₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C_l2)-apил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹,
R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹,
R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-циклоалкил, (С₅-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (C₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором;
R⁹ означает прямую связь или (С₁-С₆)-алкандиил;
R¹⁰ означает C(О)R¹¹, C(S)R¹¹, S(О)_nR¹¹, P(О)_nR¹¹ или 4-8-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S;
R¹¹ означает ОН, (С₁-С₆)-алкоксил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкоксил, (С₅-С₁₂)-арилоксигруппу, (С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксил, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)-аминогруппу, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкиламиногруппу,
(С₁-С₆)-диалкиламинокарбонилметилоксигруппу;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₈)-алкил, который возможно одно- или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆ )-алкил, H₂N, R⁸ОNR⁹, R⁸ОR⁹, R⁸ОC(О)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-арил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C_l-C₈)-aлкил-N-(R²)R⁹, R⁸N(R²)-C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹,
R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(= NR²)-, R²R³N-C(=NR³)-NR²-, =O, =S; причем 2 соседних заместителя из R¹²-R¹⁵ вместе могут означать, далее, -ОСН₂О-, -ОСН₂-СН₂О-, -ОС(СН₃)₂O-;
R¹⁶ означает Н, (С₁-С₈)-алкил, который может быть одно- или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил;
m означает 3, 4, или 5;
n означает 1 или 2; и
р, q, независимо друг от друга, означают 0 или 1;
а также их физиологически приемлемые соли.Preferred compounds of formula (I) in which:
W is R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ); R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C;

or

moreover, cyclic systems

may contain 1 or 2 heteroatoms from the series N, O, may be saturated or once unsaturated, and may be substituted with 1 or 2 substituents from R ¹⁶ ;
Y is C = O, C = S or —CH ₂ -;
Z is N (R ⁰ ), O or —CH ₂ -;
And means a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, -NR ² -N = CR ² -, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) O-, - NR ² -C (O) S-, -NR ² -C (S) -NR ² -, -NR ² -C (S) -O-, -NR ² -C (S) -S-, -NR ² -S (O) _n -NR ² -, -NR ² -S (O) _n -O-, -NR ² -S (O) _n -, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkanediyl,

-NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -, - (C ₅ -C ₁₂ ) -arylene-C (O) -NR ² -, -O-, -S (O) _n -, - (C ₅ -C ₁₂ ) -arylene-, -CO-, - (C ₅ -C ₁₂ ) -arylene-CO-, -NR ² -, -SO ₂ -NR ² , -C (O) - O-, -O-C (O) -, -N = CR ² -, - R ² C = N-, -CR ² = CR ³ -, - (C ₅ -C ₁₂ ) -arylene-S (O) _n -, which, each, can be substituted with NR ² and / or once or twice with (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl;
B means a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₅ -C ₈ ) -arylene, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkanediyl,

-NR ² -, -C (O) -, -NR ² -С (O) -, -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) -NR ² -, -S (O) -, -S (O) ₂ -, -S (O) -NR ² -, -S (O) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) -, -NR ² -S (O) ₂ -, -O-, -CR ² = CR ³ -, which, each, can be substituted once or twice with (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl;
D is a direct bond, (C ₁ -C ₈ ) -alkanediyl, (C ₅ -C ₈ ) -apylene, -O-, -NR ² -, -CO-NR ² -, -NR ² -CO-, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (S) -NR ² -, -OC (O) -, -C (O) O-, -CO-, -CS-, -S ( O) -, -S (O) ₂ -, -S (O) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) -, -NR ² -S (O) ₂ -, -S-, -CR ² = CR ³ -,

-NR ² -N = CR ² -, -N = CR ² -, -R ² C = N-, which, each, can be substituted once or twice with (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl, -CR ² = CR ³ - or (C ₅ -C ₆ ) -arylene;
E means a direct bond, (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkenediyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkinediyl, phenylene, phenylene- (C ₁ -C ₂ ) -alkanediyl , (C ₁ -C ₂ ) -alkanediyl-phenylene;
F has the meaning indicated for D;
G means

L is C (R ¹⁶ ) or N;
R ⁰ is hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl; (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl-C (O), (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl-C (O), (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl-C (O), (C ₅ -C ₁₂ ) aryl-C (O), (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl-C (O), moreover, the alkyl radicals may be substituted once or repeatedly by fluorine;
R ¹ means R ² -C (= NR ² ) NR ³ -, R ² R ³ NC (= NR ² ) -, R ² R ³ NC - (= NR ² ) -NR ² or 4-10 membered mono or a polycyclic, aromatic or non-aromatic cyclic system, which may optionally contain 1-4 heteroatoms from the series N, O and S and, if necessary, may be substituted once or repeatedly by substituents from the series R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ ;
R ² , R ³ , independently of one another, mean hydrogen, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, which is optionally substituted once or repeatedly by fluorine, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, H ₂ N, R ⁸ ONR ⁹ , R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl-R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , HO- (C _l -C ₈ ) -alkyl -NR ⁸ R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (O) R ⁹ , R ⁸ C (O) NR ⁸ R ⁹ ,
R ⁸ -C (O) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (NR ⁸ ) -, R ⁸ R ⁸ NC (= NR ⁸ ) -NR ⁸ - or (C ₁ -C ₁₀ ) -alkylcarbonyloxy - (C ₁ - C ₄ ) alkoxycarbonyl;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , independently of one another, are hydrogen, fluoro, OH, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, or R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ SR ⁹ , R ⁸ CO ₂ R ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C _l2 ) -apyl-R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ N (R ² ) C (O) OR ⁹ , R ⁸ S (O) _n N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ OC (O) N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ C (O) N (R ² ) R ⁹ ,
R ⁸ N (R ² ) C (O) N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) S (O) _n N (R ² ) R ⁹ , R ⁸ S (O) _n R ⁹ , R ⁸ SC (O) N (R ² ) R ⁹ ,
R ⁸ C (O) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) C (O) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) S (O) _n R ⁹ ;
R ⁸ means hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, moreover, the alkyl radicals may be substituted once or repeatedly by fluorine;
R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl;
R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ , C (S) R ¹¹ , S (O) _n R ¹¹ , P (O) _n R ¹¹ or a 4-8 membered, saturated or unsaturated heterocycle that contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms from the series N, O, S;
R ¹¹ means OH, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, (C ₅ -C ₁₂ ) aryl- (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, (C ₅ -C ₁₂ ) aryloxy group, (C ₁ -C ₆ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, NH ₂ , mono- or di- (C ₁ -C ₆ alkyl) amino group, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) alkylamino group,
A (C ₁ -C ₆ ) dialkylaminocarbonylmethyloxy group;
R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , independently of one another, mean hydrogen, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, which is optionally substituted one or more times with fluorine, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl, ( C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, H ₂ N, R ⁸ ONR ⁹ , R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl-R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , HO- (C _l -C ₈ ) -alkyl-N- (R ² ) R ⁹ , R ⁸ N (R ² ) -C (O) R ⁹ , R ⁸ C (O) N (R ² ) R ⁹ ,
R ⁸ C (O) R ⁹ , R ² R ³ NC (= NR ² ) -, R ² R ³ NC (= NR ³ ) -NR ² -, = O, = S; moreover, 2 adjacent substituents from R ¹² -R ¹⁵ together can mean, further, -OCH ₂ O-, -OCH ₂ -CH ₂ O-, -OC (CH ₃ ) ₂ O-;
R ¹⁶ means H, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, which may be substituted once or repeatedly by fluorine, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₈ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₂ -C ₈ ) alkenyl, (C ₂ -C ₈ ) alkynyl;
m is 3, 4, or 5;
n is 1 or 2; and
p, q, independently of one another, mean 0 or 1;
as well as their physiologically acceptable salts.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:
W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶); R¹-A-B-D-C(R¹⁶) = С или

Y означает С=O, C=S или -СН₂-; предпочтительно С=O или C=S;
Z означает N(R⁰) или -СН₂-; предпочтительно N(R⁰);
А означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -NR²-N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₆)-циклоалкандиил,

-NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(С₅-С₁₀)-арилен-С(O)-NR²-, -О-, (С₅-С₁₀)-арилен-, -СО-, (С₅-С₁₀)-арилен-СО-, -NR²-, -С(О)О-, -N= CR²-, -R²C=N-, -CR²=CR³-, которые могут быть, каждый, замещены с помощью NR² и/или одно- или двукратно с помощью (С₁-С₆)-алкандиила;
В означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₅-С₆)-арилен, (С₅-С₆)-циклоалкандиил,

-NR²-C(O)-, -С(O)-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -O-, -CR²=CR³-, которые могут быть, каждый, одно- или двукратно замещены с помощью (С₁-С₆)-алкандиила;
D означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₅-С₆)-арилен, -О-, -NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -N=CR²-, -R²C=N-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкандиилом;
Е означает прямую связь, (С₁-С₄)-алкандиил, (С₂-С₄)-алкендиил;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -О-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -ОС(O)-, -СО-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³-,

-N= CR²-, -R²C= N-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкандиилом;
G означает

L означает C(R¹⁶) или N;
R⁰ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, (С₅-С₁₀)-арилят, (C₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₆)-алкил-С(O)-, (C₅-C₆)-циклоалкилметил-С(О)-, фенил-С(О)-, бензил-С(О)-, причем алкильные остатки могут быть замещены 1-6 атомами фтора;
R¹ означает R²-C(=NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-,

причем Y' означает NR², O или S;
R², R³, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₆)-алкил, который возможно замещен одно- или многократно, предпочтительно одно-шестикратно, фтором, (С₃-С₆ )-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, (C₅-C₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₆)-алкил, H₂N, R⁸ОR⁹, R⁸-(C₅-С₁₀)-арил-R⁹,
R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, независимо друг от друга, означают водород, фтор, ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₆-С₁₂)-циклоалкил, (C₆-C₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, или R⁸ОR⁹, R⁸СО₂R⁹, R⁸ОC(О)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-apил-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S-(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸NHC(O)N-HR⁹,
R⁸NHS(O)_n-NHR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸NHS(O)_nR⁹;
R⁸ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₆-С₁₂)-циклоалкил, (С₆-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, (С₅-С₁₀)-арил, (C₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкил, причем алкильные остатки могут быть замещены 1-6 атомами фтора;
R⁹ означает прямую связь или (С₁-С₆)-алкандиил;
R¹⁰ означает C(О)R¹¹, S(О)_nR¹¹, P(О)_nR¹¹;
R¹¹ означает ОН, (С₁-С₆)-алкокcил, (С₅-С₁₀)-арил -(С₁-С₆)-алкоксил, (С₅-С₁₀)-арилоксигруппу, (С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, (С₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, NН₂, моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)- аминогруппу;
R¹², R¹³, R¹⁴, означают водород, (С₁-С₆)-алкил, который возможно замещен одно- или многократно фтором, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₆)-алкил, H₂N, R⁸ОR⁹, R⁸ОC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-apил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸C(O)NHR⁹, H₂N-C(= NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, =O; причем 2 соседних заместителя из R¹²-R¹⁴ вместе, далее, могут означать -ОСН₂О-, -OCH₂CH₂O-;
R¹⁶ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, который может быть 1-6-кратно замещен фтором, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, фенил,
фенил-(С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил;
m означает 3, 4, или 5;
n означает 1 или 2; и
р, q, независимо друг от друга, означают 0 или 1;
а также их физиологически приемлемые соли.Particularly preferred are compounds of formula (I) in which:
W is R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ); R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C or

Y is C = O, C = S or —CH ₂ -; preferably C = O or C = S;
Z is N (R ⁰ ) or —CH ₂ -; preferably N (R ⁰ );
And means a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, -NR ² -N = CR ² -, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) O-, - NR ² -C (O) S-, -NR ² -S (O) _n -NR ² -, -NR ² -S (O) _n -, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkanediyl,

-NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -, - (C ₅ -C ₁₀ ) -arylene-C (O) -NR ² -, -O-, (C ₅ -C ₁₀ ) -arylene-, -CO-, (C ₅ -C ₁₀ ) -arylene-CO-, -NR ² -, -C (O) O-, -N = CR ² -, -R ² C = N-, —CR ² = CR ³ -, which may each be substituted with NR ² and / or once or twice with (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl;
B means a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₅ -C ₆ ) -arylene, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkanediyl,

-NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -, -NR ² -S (O) ₂ -, -O-, -CR ² = CR ³ -, which can be, each, one - or twice substituted with (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl;
D is a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₅ -C ₆ ) -arylene, -O-, -NR ² -, -NR ² -CO-, -NR ² -C (O) - NR ² -, -NR ² -C (S) -NR ² -, -OC (O) -, -C (O) -, -S (O) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) -, -NR ² -S (O) ₂ -, -N = CR ² -, -R ² C = N-, which, each, can be substituted once or twice with (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl;
E is a direct bond, (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkenediyl;
F is a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl, -O-, -CO-NR ² -, -NR ² -CO-, -NR ² -C (O) -NR ² -, -OC (O ) -, -CO-, -S (O) ₂ -, -S (O) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) ₂ -, -CR ² = CR ³ -,

—N = CR ² -, —R ² C = N—, which, each, may be substituted once or twice with (C ₁ -C ₆ ) alkanediyl;
G means

L is C (R ¹⁶ ) or N;
R ⁰ means hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₀ ) -arylate, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl-C (O) -, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkylmethyl -C (O) -, phenyl-C (O) -, benzyl-C (O) -, and the alkyl radicals may be substituted with 1-6 fluorine atoms;
R ¹ means R ² -C (= NR ² ) NR ² -, R ² R ³ NC (= NR ² ) -,

wherein Y 'is NR ² , O or S;
R ² , R ³ , independently of one another, mean hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, which is optionally substituted once or many times, preferably one to six times, fluorine, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, ( C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, H ₂ N, R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl-R ⁹ ,
R ⁸ NHR ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ NHC (O) R ⁹ , H ₂ NC (= NH) -, H ₂ NC (= NH) -NH-;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , independently of one another, are hydrogen, fluoro, OH, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₆ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₆ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, or R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ CO ₂ R ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₀ ) -apyl-R ⁹ , R ⁸ NHR ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ NHC (O) OR ⁹ , R ⁸ S- (O) _n NHR ⁹ , R ⁸ OC (O) NHR ⁹ , R ⁸ C (O) NHR ⁹ , R ⁸ C (O) R ⁹ , R ⁸ NHC (O) N-HR ⁹ ,
R ⁸ NHS (O) _n -NHR ⁹ , R ⁸ NHC (O) R ⁹ , R ⁸ NHS (O) _n R ⁹ ;
R ⁸ is hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₆ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₆ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, moreover, the alkyl radicals may be substituted with 1-6 fluorine atoms;
R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl;
R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ , S (O) _n R ¹¹ , P (O) _n R ¹¹ ;
R ¹¹ is OH, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl - (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, (C ₅ -C ₁₀ ) aryloxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl- (C ₁ -C ₄ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, NH ₂ , mono- or di- (C ₁ -C ₆ alkyl) amino group;
R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , mean hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, which is optionally substituted once or repeatedly by fluorine, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl - (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, H ₂ N, R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ OC (O) R ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₀ ) -apyl-R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ NHC (O) R ⁹ , R ⁸ C (O) NHR ⁹ , H ₂ NC (= NH) -, H ₂ NC (= NH) -NH-, = O; moreover, 2 neighboring substituents from R ¹² -R ¹⁴ together, further, may mean —OCH ₂ O—, —OCH ₂ CH ₂ O—;
R ¹⁶ means hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, which may be 1-6 times substituted by fluorine, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl- (C ₁ - C ₄ ) -alkyl, phenyl,
phenyl- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₂ -C ₆ ) alkenyl;
m is 3, 4, or 5;
n is 1 or 2; and
p, q, independently of one another, mean 0 or 1;
as well as their physiologically acceptable salts.

Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:
W означает R¹-А-В-D-С(R¹⁶); R¹-А-В-D-СН=С;
Y означает С=O, C=S;
Z означает N(R⁰);
А означает прямую связь, (С₁-С₄)-алкандиил, -NR²-N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-S(O)_n-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-, -N=CR²-, которые, каждый, могут быть замещены NH и/или однократно или двукратно (С₁-С₄)-алкандиила;
В означает прямую связь, (С₁-С₄) -алкандиил, фенилен, двухвалентный остаток пиридина, тиофена или фурана; циклогександиил, -C≡C- -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₄)-алкандиилом;
D означает прямую связь, (С₁-С₄)-адкандиил, фенилен, -О-, -NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -R²N-S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-S(O)-, -N= CR²-, -R²C= N-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₄)-алкандиилом;
E означает прямую связь или (С₁-С₄)-алкандиил;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -О-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³-, -C≡C-, -N=CR²- или -R²C= N-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₄)-алкандиилом;
G означает

R⁰ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (С₅-С₆)-циклоалкил, (С₅-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенный в фенильном остатке бензил;
R¹ означает R²R³N-C(=NR²),

причем Y' означает NH, O или S;
R², R³, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₆)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (С₅-С₆)-циклоалкил, (С₅-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкил, фенил, бензил, H₂N, R⁸ОR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-арил R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, независимо друг от друга, означают водород, фтор, гидроксил, (С₁-С₆)-алкил, (С₁₀-C₁₂)-циклоалкил, (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, или R⁸ОR⁹, R⁸-(С₅-С₁₀)-арилR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹,
R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)-NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹;
R⁸ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил, (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкил, (С₅-С₁₀)-арил, (C₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₂)-алкил;
R⁹ означает прямую связь или (С₁-С₆)-алкандиил;
R¹⁰ означает C(O)R¹¹;
R¹¹ означает гидроксил, (С₁-С₆)-алкоксил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, (С₁-С₄)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)-аминогруппу;
R¹⁶ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (С₅-С₆)-циклоалкил, (С₅-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкил, фенил, бензил;
n означает 1 или 2; и
р, q, независимо друг от друга, означают 0 или 1;
а также их физиологически приемлемые соли.Particularly preferred are the compounds of formula (I) in which:
W is R ¹ -A-B-D-C (R ¹⁶ ); R ¹ -A-B-D-CH = C;
Y is C = O, C = S;
Z is N (R ⁰ );
And means a direct bond, (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl, -NR ² -N = CR ² -, -NR ² -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) O-, - NR ² -S (O) _n -, -NR ² -S (O) _n -NR ² -, -NR ² -C (O) -, -NR ² -, -N = CR ² -, which, each, may be substituted with NH and / or once or twice (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
B means a direct bond, (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl, phenylene, a divalent residue of pyridine, thiophene or furan; cyclohexanediyl, -C≡C- -C (O) -NR ² -, -NR ² -C (O) -, which, each, can be substituted once or twice with (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
D is a direct bond, (C ₁ -C ₄ ) -adcanediyl, phenylene, -O-, -NR ² -, -NR ² -CO-, -NR ² -C (O) -NR ² -, -R ² NS (O) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) ₂ -, -NR ² -S (O) -, -N = CR ² -, -R ² C = N-, which, each, can be substituted once or twice with (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
E is a direct bond or a (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
F is a direct bond, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, -O-, -CO-NR ² -, -NR ² -CO-, -NR ² -C (O) -NR ² -, -S (O ) ₂ -NR ² -, -NR ² -S (O) ₂ -, -CR ² = CR ³ -, -C≡C-, -N = CR ² - or -R ² C = N-, which, each may be substituted once or twice with (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
G means

R ⁰ means hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₂ ) -alkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted benzyl in the phenyl radical;
R ¹ means R ² R ³ NC (= NR ² ),

wherein Y 'is NH, O or S;
R ² , R ³ , independently of one another, are hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₂ ) -alkyl, phenyl, benzyl, H ₂ N, R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl R ⁹ , R ⁸ NHR ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ NHC (O) R ⁹ , H ₂ NC (= NH), H ₂ NC (= NH) -NH-;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , independently of one another, are hydrogen, fluoro, hydroxyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁₀ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₁₀ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, or R ⁸ OR ⁹ , R ⁸ - (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ NHC (O) OR ⁹ ,
R ⁸ S (O) _n NHR ⁹ , R ⁸ OC (O) -NHR ⁹ , R ⁸ C (O) NHR ⁹ ;
R ⁸ means hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁₀ -C ₁₂ ) -cycloalkyl, (C ₁₀ -C ₁₂ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₂ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₀ ) aryl, (C ₅ -C ₁₀ ) -aryl- (C ₁ -C ₂ ) -alkyl;
R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl;
R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ ;
R ¹¹ is hydroxyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, phenoxy, benzyloxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkylcarbonyloxy- (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, NH ₂ , mono- or di- (C ₁ A C ₆ alkyl) amino group;
R ¹⁶ means hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₅ -C ₆ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₂ ) -alkyl, phenyl benzyl;
n is 1 or 2; and
p, q, independently of one another, mean 0 or 1;
as well as their physiologically acceptable salts.

Далее предпочтительны другие соединения формулы (I), где R⁰ означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.Further preferred are other compounds of formula (I), where R ⁰ means hydrogen, as well as their physiologically acceptable salts.

Используемые в тексте сокращения:
Воc = трет-бутоксикарбонил
DCCI = дициклогексилкарбодиимид
ДМФ = диметилформамид
HOOBt = 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазин
ТГФ = тетрагидрофуран
HOBt = 1-гидрокси-бензотриазол
TOTU = O-[циан(этоксикарбонил)метиленамино] -1,1,3,3-тетра- метил-уроний-тетрафторборат
DIPEA = диизопропилэтиламин
КТ = комнатная температура
Z = бензилоксикарбонил
Соединения формулы (I) можно получать, в общем, например, путем конвергентного синтеза, за счет связывания двух или более фрагментов, которые можно ретросинтетически вывести из общей формулы (I). При получении соединений формулы (I), в общем, для осуществления синтеза может оказаться необходимым временное блокирование функциональных групп, которые в соответствующей стадии синтеза могут приводить к нежелательным реакциям или побочным реакциям, за счет соответствующей проблеме синтеза стратегии в отношении защитных групп, что известно специалисту. Способ связывания фрагментов не ограничивается нижеприведенными примерами, а вообще применим для синтеза соединений формулы (I).Abbreviations used in the text:
Boc = tert-butoxycarbonyl
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimide
DMF = dimethylformamide
HOOBt = 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine
THF = tetrahydrofuran
HOBt = 1-hydroxy-benzotriazole
TOTU = O- [cyan (ethoxycarbonyl) methyleneamino] -1,1,3,3-tetra-methyl-uronium-tetrafluoroborate
DIPEA = Diisopropylethylamine
CT = room temperature
Z = benzyloxycarbonyl
The compounds of formula (I) can be obtained, in General, for example, by convergent synthesis, by linking two or more fragments, which can be retrosynthetically derived from the General formula (I). In the preparation of compounds of formula (I), in general, for the synthesis to be carried out, it may be necessary to temporarily block functional groups which, in the corresponding stage of synthesis, can lead to undesirable reactions or side reactions, due to the corresponding synthesis problem, strategies for protecting groups, which are known to the specialist . The method of linking the fragments is not limited to the following examples, but is generally applicable for the synthesis of compounds of formula (I).

Например, соединения формулы (I) типа:

где F означает C(O)NR², можно получать путем конденсации соединения формулы (II)

Причем М означает гидроксикарбонил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновых кислот, как хлорангидриды, активированные сложные эфиры или смешанные ангидриды, с HNR² - G.For example, compounds of formula (I) of the type:

where F means C (O) NR ² can be obtained by condensation of the compounds of formula (II)

Moreover, M means hydroxycarbonyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, activated derivatives of carboxylic acids, such as acid chlorides, activated esters or mixed anhydrides, with HNR ² - G.

Для конденсации двух фрагментов при образовании амидной связи предпочтительно используют сами по себе известные в химии пептидов методы сочетания (см., например, Губен-Вейль, Методы органической химии, том 15/1 и 15/2 изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1974). Для этой цели, как правило, необходимо, чтобы имеющиеся, не реагирующие аминогруппы во время конденсации были защищены защитными группами, которые затем снова удаляют. То же самое имеет значение для не участвующих в реакции карбоксильных групп, которые предпочтительно используют в виде (С₁-С₆)-алкиловых, бензиловых или трет-бутиловых сложных эфиров. Защита аминогрупп является излишней, когда генерируемые аминогруппы находятся еще в виде нитрогрупп или цианогрупп и образуются лишь после сочетания путем гидрирования. После сочетания имеющиеся защитные группы пригодным образом отщепляют. Например, нитрогруппы (защита гуанидиногрупп), бензилоксикарбонильные группы и сложноэфирные бензильные группы можно удалять путем гидрирования. Защитные группы трет-бутильного типа отщепляют в кислых условиях, в то время как 9-флуоренилметилоксикарбольный остаток удаляют с помощью вторичных аминов.For the condensation of two fragments during the formation of an amide bond, combination methods known per se in peptide chemistry are preferably used (see, for example, Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/1 and 15/2 ed. Georg Thieme, Stuttgart, 1974) . For this purpose, as a rule, it is necessary that the existing non-reactive amino groups are protected by protective groups during condensation, which are then removed again. The same is true for non-carboxyl groups, which are preferably used as (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, benzyl or tert-butyl esters. Protection of amino groups is unnecessary when the generated amino groups are still in the form of nitro groups or cyano groups and are formed only after combination by hydrogenation. After combination, the available protecting groups are suitably cleaved. For example, nitro groups (guanidino protection), benzyloxycarbonyl groups and ester benzyl groups can be removed by hydrogenation. The tert-butyl type protecting groups are cleaved off under acidic conditions, while the 9-fluorenylmethyloxycarbolic residue is removed with secondary amines.

Соединения формулы (I), в которых

представляет собой диоксо- или тиоксо-оксо-замещенное имидазолидиновое кольцо, в котором W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶), можно получать, например, путем введения во взаимодействие α-аминокислот или N-замещенных α-аминокислот или предпочтительно их эфиров, например метилового, этилового, трет-бутилового или бензилового эфира, например соединения общей формулы (III)

с изоцианатом или изотиоцианатом, например, общей формулы
U-E-F-G,
где U означает изоцианатную, изотиоцианатную группу или трихлорметилкарбониламиногруппу, причем получают производные мочевины или тиомочевины общей формулы (IV)

в которой V означает кислород или серу, которые путем нагревания с кислотой при омылении сложноэфирной функции циклизируют до соединений формулы (I) типа

Другим способом получения соединений общей формулы (I), в которой Y означает С= O или C= S и W означает R¹-А-В-D-С(R¹⁶), является, например, взаимодействие соединений формулы (V)

с фосгеном, тиофосгеном или соответствующими эквивалентами (аналогично S. Goldshmidt и М. Wick, Liebigs Ann. Chem., 575, 217-231 (1952); и С. Тrорр, Chem. Ber., 61, 1431-1439 (1928)).The compounds of formula (I) in which

represents a dioxo- or thioxo-oxo-substituted imidazolidine ring in which W is R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ), can be obtained, for example, by reacting α-amino acids or N-substituted α-amino acids or, preferably, their esters, for example methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl ether, for example a compound of general formula (III)

with an isocyanate or an isothiocyanate, for example, of the general formula
UEFG,
where U is an isocyanate, isothiocyanate group or trichloromethylcarbonylamino group, and derivatives of urea or thiourea of the general formula (IV) are obtained

in which V is oxygen or sulfur, which by heating with acid during saponification of the ester function is cyclized to compounds of formula (I) of the type

Another way to obtain compounds of General formula (I), in which Y means C = O or C = S and W means R ¹ -A-B-D-C (R ¹⁶ ), is, for example, the interaction of compounds of formula (V)

with phosgene, thiophosgene, or equivalents (similar to S. Goldshmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem., 575, 217-231 (1952); and S. Trorr, Chem. Ber., 61, 1431-1439 (1928) )

Соединения формулы (I), в которых

означает гетероцикл типа

в которой Y означает С=O или C=S и W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C, получают, например, согласно схеме 1 (см. в конце описания).The compounds of formula (I) in which

means heterocycle type

in which Y means C = O or C = S and W means R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C, obtained, for example, according to scheme 1 (see the end of the description).

Превращение соединений формулы (VI) в соединения формулы (VII) и соединений формулы (VII) в соединения формулы (VIII) можно осуществлять, например, аналогично S. Chunggi и др., Tetrahedron Lett. 28 (33), 3827 (1987); или U. Schmidt и др., Angew. Chem., 53 (1984). The conversion of compounds of formula (VI) into compounds of formula (VII) and compounds of formula (VII) into compounds of formula (VIII) can be carried out, for example, analogously to S. Chunggi et al., Tetrahedron Lett. 28 (33), 3827 (1987); or U. Schmidt et al., Angew. Chem., 53 (1984).

Другая возможность получения соединений формулы (VIII) состоит, например, в том, что сначала соединения формулы (VII) под воздействием кислоты циклизуют до соединений формулы (XII)

и затем соединения формулы (XII) по реакции Хорнера-Эммонса с

превращают в соединения формулы (VIII).Another possibility of obtaining compounds of formula (VIII) consists, for example, in that, first, compounds of formula (VII) are cyclized under the influence of acid to compounds of formula (XII)

and then the compounds of formula (XII) according to the Horner-Emmons reaction with

converted into compounds of formula (VIII).

Соединения формулы (I), в которых

представляет собой гетероцикл типа

где W означает

можно получить, например, согласно схеме 2 (см. в конце описания).The compounds of formula (I) in which

is a heterocycle type

where w means

can be obtained, for example, according to scheme 2 (see the end of the description).

Превращение соединений формулы (IX) в соединения формулы (X) можно осуществлять, например, аналогично Е. Marinez и др., Helv. Chim. Acta, 66 (1), 338 (1983); или E. W. Logusch и др., J. Org. Chem., 53 (17), 4069 (1988). The conversion of compounds of formula (IX) into compounds of formula (X) can be carried out, for example, analogously to E. Marinez et al., Helv. Chim. Acta, 66 (1), 338 (1983); or E. W. Logusch et al., J. Org. Chem., 53 (17), 4069 (1988).

Соединения формулы (I), в которых

означает гетероцикл типа

где Y означает С= O или C=S и W означает

можно получать, например, согласно схеме 3 (см. в конце описания).The compounds of formula (I) in which

means heterocycle type

where Y means C = O or C = S and W means

can be obtained, for example, according to scheme 3 (see the end of the description).

Следующая возможность получения соединений формулы (XIII) заключается, например, в том, что соединения формулы (VII) под влиянием кислоты циклизуют в соединения формулы (XII) и затем соединения формулы (XII) по реакции Хорнера-Эммонса с

превращают в соединения формулы (XIII).The next possibility of obtaining compounds of formula (XIII) is, for example, that compounds of formula (VII) are cyclized under the influence of acid to compounds of formula (XII) and then compounds of formula (XII) by the Horner-Emmons reaction with

converted into compounds of formula (XIII).

В процессе конвергентного синтеза, однако, может оказаться предпочтительным, в зависимости от значения индивидуальных заместителей R¹, А, В, D и т. д. , сначала получать гетероциклическую систему, которая содержит только часть заместителей, и затем вводить остальные заместители, например, путем связывания фрагментов. В качестве примера следует упомянуть синтез примера 1 (см. схему 4 в конце описания).In the process of convergent synthesis, however, it may be preferable, depending on the value of the individual substituents R ¹ , A, B, D, etc., to first obtain a heterocyclic system that contains only a part of the substituents, and then introduce the remaining substituents, for example, by linking fragments. As an example, mention should be made of the synthesis of Example 1 (see Scheme 4 at the end of the description).

Этот общий принцип, однако, не ограничивается принципом осуществления примера, а является применимым вообще. Соединения формулы (I), в которых R¹-А означает

или циклические гуанилгидразоны типа

получают, например, путем конденсации

соответственно

с кетонами или альдегидами типа O=C(R²) или соответствующими ацеталями или кеталями согласно известным из литературы способам, например аналогично N. Desideri и др. , Arch. Pharm. 325, 773-777 (1992); или A. Alves и др., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 21, 297-304 (1996).This general principle, however, is not limited to the principle of the example, but is generally applicable. The compounds of formula (I) in which R ¹ -A means

or cyclic guanylhydrazones of the type

obtained, for example, by condensation

respectively

with ketones or aldehydes of the type O = C (R ² ) or corresponding acetals or ketals according to methods known from the literature, for example analogously to N. Desideri et al., Arch. Pharm. 325, 773-777 (1992); or A. Alves et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 21, 297-304 (1996).

Вышеуказанные гуанидгидразоны могут в случае необходимости образовываться в виде смесей изомеров E/Z, которые можно разделять согласно известным хроматографическим способам. The above guanidhydrazone can optionally be formed as mixtures of E / Z isomers, which can be separated according to known chromatographic methods.

Соединения формулы (I), в которых R¹-A означает R²-C(=NR²)NR²-N=C(R²)- или содержащую моно- или полицикл систему типа

можно получать аналогичным образом.The compounds of formula (I) in which R ¹ -A means R ² -C (= NR ² ) NR ² -N = C (R ² ) - or containing a mono - or polycyclic system of the type

can be obtained in a similar way.

Соединения формулы (I), где R¹⁰ означает SO₂R¹¹, получают, например, тем, что соединение формулы (I), где R¹⁰ означает SH, согласно известным из литературы способам (см. Губен-Вейль, Методы органической химии, том 12/2, изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1985, с. 1058 и последующие) окисляют до соединений формулы (I), где R¹⁰ означает SO₃H, из которых затем, непосредственно или через соответствующие галоидангидриды сульфокислот, путем этерификации до сложных эфиров или связывания амидной связи получают соединения формулы (I), где R¹⁰ означает SO₂R¹¹ (R¹¹ не означает гидроксил). Чувствительные к окислению группы в молекуле, как например амино-, амидино- или гуанидиногруппы, если необходимо, перед осуществлением окисления защищают пригодными защитными группами.Compounds of formula (I) where R ¹⁰ is SO ₂ R ¹¹ are prepared, for example, by the fact that a compound of formula (I) where R ¹⁰ is SH, according to methods known from the literature (see Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Volume 12/2, published by Georg Thieme, Stuttgart, 1985, p. 1058 and subsequent) is oxidized to compounds of formula (I), where R ¹⁰ is SO ₃ H, of which then, directly or via the corresponding sulfonic acid halides, by esterification to esters or amide linkage get the compounds of formula (I), where R ¹⁰ means SO ₂ R ¹¹ (R ¹¹ does not mean hydroxyl). Oxidation-sensitive groups in the molecule, such as amino, amidino, or guanidino groups, if necessary, are protected with suitable protecting groups before oxidation.

Соединения формулы (I), где R¹⁰ означает S(O)R¹¹, получают, например, тем, что соединения формулы (I), где R¹⁰ означает SH, переводят в соответствующий сульфид (R¹⁰ означает S^-) и затем окисляют мета-хлорнадбензойной кислотой до сульфиновых кислот (R¹⁰ означает SO₂H) (см. Губен-Вейдь, Методы органической химии, том Е 11/1, изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1985, с. 618 и последующие), из которых согласно известным из литературы способам получают соответствующие эфиры сульфиновых кислот или амиды сульфиновых кислот, где R¹⁰ означает S(O)R¹¹ (причем R¹¹ не означает гидроксил). Вообще можно также применять другие известные из литературы способы для получения соединений формулы (I), где R¹⁰ означает S(O)_nR¹¹ (где n = 1, 2) (см. Губен-Вейль, Методы органической химии, том Е 11/1, изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1985, с. 618 и последующие, или том Е 11/2, Штутгарт, 1985, с. 1055 и последующие).Compounds of formula (I) where R ¹⁰ is S (O) R ¹¹ are prepared, for example, by the fact that compounds of formula (I), where R ¹⁰ is SH, are converted to the corresponding sulfide (R ¹⁰ is S ^- ) and then oxidized meta-chloroperbenzoic acid to sulfinic acids (R ¹⁰ means SO ₂ H) (see Guben-Veid, Methods of Organic Chemistry, Volume E 11/1, published by Georg Thieme, Stuttgart, 1985, p. 618 et seq.), of which according to methods known from the literature, corresponding sulfonic acid esters or sulfinic acid amides are prepared, where R ¹⁰ is S (O) R ¹¹ (wherein R ^{11 is} not hydroxyl). In general, other methods known from the literature can also be used to obtain compounds of formula (I), where R ¹⁰ is S (O) _n R ¹¹ (where n = 1, 2) (see Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Volume E 11 / 1, published by Georg Thieme, Stuttgart, 1985, p. 618 et seq., Or Volume E 11/2, Stuttgart, 1985, p. 1055 et seq.).

Соединения формулы (I), где R¹⁰ означает P(O)R_n ¹¹ (n = 1, 2), получают известными из литературы способами (см. Губен-Вейль, Методы органической химии, том Е 1 и том Е 2, изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1982) из пригодных предшественников, причем выбранный способ синтеза должен быть соответствующим для целевой молекулы.The compounds of formula (I), where R ¹⁰ means P (O) R _n ¹¹ (n = 1, 2), are obtained by methods known from the literature (see Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Volume E 1 and Volume E 2, ed. Georg Thieme, Stuttgart, 1982) from suitable precursors, the selected synthesis method being appropriate for the target molecule.

Соединения формулы (I), где R¹⁰ означает C(S)R¹¹, можно получать известными из литературы способами (см. Губен-Вейль, Методы органической химии, том Е 5/1 и том Е 5/2, изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1985).The compounds of formula (I), where R ¹⁰ means C (S) R ¹¹ , can be obtained by methods known from the literature (see Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Volume E 5/1 and Volume E 5/2, published by Georg Thieme , Stuttgart, 1985).

Соединения формулы (I), где R¹⁰ означает S(O)_nR¹¹ (n = 1, 2), P(O)R_n ¹¹ (n = 1, 2) или C(S)R¹¹, естественно, можно получать также путем связывания фрагментов, как описано выше, что, например, целесообразно, когда в группе E-F-G формулы (I) содержатся, например, аминосульфоновая кислота (продажная), аминосульфиновая кислота, аминофосфоновая кислота или аминофосфиновая кислота или получаемые из них производные, как эфиры или амиды.The compounds of formula (I), where R ¹⁰ means S (O) _n R ¹¹ (n = 1, 2), P (O) R _n ¹¹ (n = 1, 2) or C (S) R ¹¹ , of course, you can also be obtained by linking the fragments as described above, which, for example, is advisable when the EFG group of formula (I) contains, for example, aminosulfonic acid (commercial), aminosulfinic acid, aminophosphonic acid or aminophosphinic acid or derivatives derived from them, such as esters or amides.

Соединения формулы (I), в которых R¹-A означает

или циклические ацилгуанидины типа

можно получать, например, тем, что соединение формулы (I), в которой W означает Q(O)C-B-D-C(R¹⁶)- или Q(O)C-B-D-C(R¹⁶)=C или

или

и Q означает легко нуклеофильно замещаемую, удаляемую группу, вводят во взаимодействие с соответствующим гуанидином (производным гуанидина) типа

или циклическим гуанидином (производным гуанидина):

Вышеуказанные активированные производные кислот типа Q(O)C, где Q означает алкоксильную группу, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно само по себе известным образом из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (Q означает С1), которые со своей стороны само по себе известным образом можно получать из соответствующих карбоновых кислот (Q означает ОН), например, с помощью тионилхлорида.The compounds of formula (I) in which R ¹ -A means

or cyclic acylguanidines of the type

can be obtained, for example, by the fact that the compound of formula (I) in which W is Q (O) CBDC (R ¹⁶ ) - or Q (O) CBDC (R ¹⁶ ) = C or

or

and Q means an easily nucleophilically substituted, removable group, is introduced into interaction with the corresponding guanidine (guanidine derivative) type

or cyclic guanidine (guanidine derivative):

The above activated derivatives of acids of type Q (O) C, where Q is an alkoxy group, preferably a methoxy group, a phenoxy group, a phenylthio group, a methylthio group, a 2-pyridylthio group, a nitrogen-containing heterocycle, preferably 1-imidazolyl, are preferably prepared in a known manner from the corresponding acid chlorides (Q means C1), which in turn can be obtained per se in a known manner from the corresponding carboxylic acids (Q means OH), for example, with thionyl chloride.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот (Q означает С1) также само по себе известным образом непосредственно из соответствующих карбоновых кислот (Q означает ОН) можно получать другие активированные производные кислот типа Q(O)C, как например метиловые эфиры (Q означает ОСН₃) - путем обработки газообразным хлороводородом в метаноле; имидазолиды (Q означает 1-имидазолил) - путем обработки карбонилдиимидазолом (см. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1, 351-367 (1962)); смешанные ангидриды (Q означает C₂H₅OC(O)O, соответственно, TosO) - с помощью Cl-COOC₂H₅, соответственно, тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе. Активирование карбоновых кислот можно осуществлять также с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦКИ) или с помощью O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетра-метилуронийтетрафторбората ("TOTU") [Weis и Krommer, Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)] и других, обычных в химии пептидов активирующих реагентов. Ряд пригодных способов получения активированных производных карбоновых кислот формулы (II) указан в виде данных, приводимых в литературном источнике: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3-е издание (John Wiley and Sons, 1985), с. 350.Along with carboxylic acid chlorides (Q means C1), also in a known manner directly from the corresponding carboxylic acids (Q means OH), other activated derivatives of acids such as Q (O) C can be obtained, such as methyl esters (Q means OCH ₃ ) - by treatment with gaseous hydrogen chloride in methanol; imidazolides (Q means 1-imidazolyl) - by treatment with carbonyldiimidazole (see Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351-367 (1962)); mixed anhydrides (Q means C ₂ H ₅ OC (O) O, respectively, TosO) - using Cl-COOC ₂ H ₅ , respectively, tosyl chloride in the presence of triethylamine in an inert solvent. Carboxylic acids can also be activated using dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) or using O - [(cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino] -1,1,3,3-tetra-methyluronium tetrafluoroborate ("TOTU") [Weis and Krommer, Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)] and other activating reagents customary in peptide chemistry. A number of suitable methods for preparing activated carboxylic acid derivatives of formula (II) are indicated in the data provided in the literature: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition (John Wiley and Sons, 1985), p. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты типа Q(O)C с соответствующим гуанидином (производным гуанидина) осуществляют само по себе известным образом в протонном или апротонном полярном, однако инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии сложных метиловых эфиров (Q означает ОСН₃) с соответствующими гуанидинами оказываются пригодными метанол, изопропанол или тетрагидрофуран при температуре от 20^oС до температуры кипения этих растворителей. В случае большинства взаимодействий соединений типа Q(O)C с гуанидинами в несолевой форме предпочтительно работают в апротонных инертных растворителях, как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Однако также при использовании основания (как, например, гидроксид натрия) можно использовать воду в качестве растворителя при взаимодействии Q(O)C с гуанидинами.The interaction of the activated carboxylic acid derivative of the type Q (O) C with the corresponding guanidine (guanidine derivative) is carried out in a known manner in a proton or aprotic polar, but inert organic solvent. Moreover, in the interaction of methyl esters (Q means OCH ₃ ) with the corresponding guanidines, methanol, isopropanol or tetrahydrofuran are suitable at a temperature of from 20 ^{° C.} to the boiling point of these solvents. In the case of most interactions of compounds of the type Q (O) C with non-salt guanidines, they preferably work in aprotic inert solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane. However, also when using a base (such as sodium hydroxide), water can be used as a solvent in the reaction of Q (O) C with guanidines.

Когда Q означает хлор, то предпочтительно работают при добавке улавливателя кислоты, например, в виде избыточного гуанидина (производного гуанидина), для связывания галоген-водородной кислоты. When Q is chlorine, it is preferable to work with the addition of an acid scavenger, for example, in the form of excess guanidine (a guanidine derivative), to bind hydrogen halide.

Соединения формулы (I), в которой R¹-A означает

или содержащую моно- или полицикл систему типа

можно получать аналогичным образом.The compounds of formula (I) in which R ¹ -A means

or containing a mono- or polycyclic system of the type

can be obtained in a similar way.

Соединения формулы (I), в которых R¹-A означает сульфонил- или сульфоксилгуанидин типа R²R³-N-C(=NR²)-NR²-S(O)_n (где n означает 1, 2), соответственно

(где n означает 1, 2),
получают известными из литературы способами путем взаимодействия R²R³N-C(=NR³)NR²H, соответственно

с производными сульфиновой или сульфоновой кислот формулы (I), в которой W означает Q-S(O)_n-B-D-C(R¹⁶)- или Q-S(O)_n-B-D-C(R¹⁶)=C или

или

и где Q означает, например, хлор или аминогруппу, аналогично S. Birtwell и др., J. Chem. Soo. 491 (1946), или Губен-Вейль, Методы органической химии, том Е 4 изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1983, с. 620 и последующие.Compounds of formula (I) in which R ¹ -A is sulfonyl or sulfoxylguanidine of the type R ² R ³ -NC (= NR ² ) -NR ² -S (O) _n (where n is 1, 2), respectively

(where n means 1, 2)
obtained by methods known from the literature by the interaction of R ² R ³ NC (= NR ³ ) NR ² H, respectively

with derivatives of sulfinic or sulfonic acids of the formula (I) in which W is QS (O) _n -BDC (R ¹⁶ ) - or QS (O) _n -BDC (R ¹⁶ ) = C or

or

and where Q means, for example, chlorine or an amino group, similarly to S. Birtwell et al., J. Chem. Soo. 491 (1946), or Guben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Volume E 4th ed. Georg Thieme, Stuttgart, 1983, p. 620 and subsequent.

Соединения формулы (I), в которых R¹-A означает R²-C(=NR²)-NR²-S(O)_n (n означает 1, 2) или содержащую моно- или полицикл систему типа

(где n = 1, 2), можно получать аналогичным образом.Compounds of formula (I) in which R ¹ -A is R ² -C (= NR ² ) -NR ² -S (O) _n (n is 1, 2) or a mono- or polycyclic-containing system of the type

(where n = 1, 2), can be obtained in a similar way.

Соединения формулы (I), в которых А означает -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S- и R¹ означает R²R^ЗN-C(=NR²), R²-C(=NR²) или 4-14-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую систему, которая определена как описано на с. 9 и может быть замещена как там описано, получают, например, тем, что соединение формулы (I), в которой W означает Q-B-D-C(R¹⁶)-, или Q-B-D-C(R¹⁶)=C, или

,
или

и Q означает HNR²-, НО- или HS-, вводят во взаимодействие с пригодным производным угольной кислоты, предпочтительно с фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис(трихлорметиловый эфир) угольной кислоты) этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил)карбонатом или N,N'-карбонилдиимидазолом, в инертном по отношению к используемым реагентам растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, тетрагидрофуране или толуоле, при температуре от -20^oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно в пределах от 0^oС до 60^oС, сначала с получением замещенного производного угольной кислоты формулы (I), в которой W означает

или

где R означает -NR², -O- или -S- и Q', в зависимости от используемого производного угольной кислоты, означает хлор, этоксигруппу, изобутоксигруппу, бензатриазол-1-оксигруппу или 1-имидазолил.Compounds of formula (I) in which A is —NR ² —C (O) —NR ² -, —NR ² —C (O) O—, —NR ² —C (O) S— and R ¹ is R ² R ^C NC (= NR ² ), R ² -C (= NR ² ) or a 4-14 membered mono- or polycyclic, aromatic or non-aromatic system, which is defined as described on page 9 and may be substituted as described therein, obtained, for example, by the fact that the compound of formula (I) in which W is QBDC (R ¹⁶ ) -, or QBDC (R ¹⁶ ) = C, or

,
or

and Q is HNR ² -, HO - or HS-, is reacted with a suitable carbonic acid derivative, preferably phosgene, diphosgene (trichloromethyl ether of chloroformic acid), triphosgene (bis (trichloromethyl ether) of carbonic acid) ethyl chloroformate, isobutyl chloroformic acid ester, bis (1-hydroxy-1-H-benzotriazolyl) carbonate or N, N'-carbonyldiimidazole, in a solvent inert to the reagents used, preferably in dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene, at a temperature ure from -20 ^{° C.} to the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ^{° C.} to 60 ^{° C.} , first to obtain a substituted carbonic acid derivative of the formula (I) in which W is

or

where R is —NR ² , —O— or —S— and Q ′, depending on the carbonic acid derivative used, is chloro, ethoxy, isobutoxy, benzatriazole-1-hydroxy or 1-imidazolyl.

Взаимодействие этих производных с R²R³N-C(=NR²)-NR²H или R²-C(=NR²)-NR²H или с содержащими моно- или полицикл системами типа

или

осуществляют как описано выше в случае получения ацилгуанидина (производных ацилгуанидина).The interaction of these derivatives with R ² R ³ NC (= NR ² ) -NR ² H or R ² -C (= NR ² ) -NR ² H or with systems containing mono- or polycyclic type

or

carried out as described above in the case of obtaining acylguanidine (acylguanidine derivatives).

Соединения формулы (I), в которых F означает R²N-C(O)-NR² или R²N-C(S)-NR², получают, например, тем, что соединение типа

вводят во взаимодействие с изоцианатом OCN-G или изотиоционатом SCN-G согласно известным из литературы способам.Compounds of formula (I) in which F is R ² NC (O) -NR ² or R ² NC (S) -NR ² are prepared, for example, in that a compound of the type

enter into interaction with isocyanate OCN-G or isothiocyanate SCN-G according to methods known from the literature.

Соединения формулы (I), где F означает C(O)NR², -SO₂NR²- или -С(O)O-, можно получать, например, путем взаимодействия

соответственно

(где Q означает легко нуклеофильно замещенную, удаляемую группу, как например ОН, Сl, ОСН₃ и т.д.), с HR²N-G, соответственно, HO-G, согласно известным из литературы способам. Соединения формулы (I), в которой R¹-A означает моно- или полицикл типа

можно получать, например, тем, что соединение формулы (I), в которой W означает HR²N-B-D-C(R¹⁶)- или HR²N-B-D-C(R¹⁶)=C
или

или

вводят во взаимодействие с моно- или полициклом типа

где X означает нуклеофильно замещенную, удаляемую группу, как например галоген или SH, SСН₃, SO₂CH₃, SО₂СН₃, SО₃Н или HN-NO₂, согласно известным из литературы способам (см. Б например, A.F. Mokay и др., J. Med. Chem. 6, 587 (1963); M.N. Buchman и др., J. Am. Chem. Soc., 71, 766 (1949); F. Juny и др. , J. Med. Chem., 34, 1110 (1991); или G. Sorba и др., Eur. J. Med. Chem., 21, 391 (1986)).The compounds of formula (I), where F is C (O) NR ² , —SO ₂ NR ² -, or —C (O) O—, can be obtained, for example, by reaction

respectively

(where Q is an easily nucleophilically substituted, leaving group, such as OH, Cl, OCH ₃ , etc.), with HR ² NG, respectively, HO-G, according to methods known from the literature. The compounds of formula (I) in which R ¹ -A means a mono - or polycyclic type

can be obtained, for example, by the fact that the compound of formula (I) in which W is HR ² NBDC (R ¹⁶ ) - or HR ² NBDC (R ¹⁶ ) = C
or

or

enter into interaction with a mono - or polycycle type

where X is a nucleophilically substituted, leaving group, such as halogen or SH, SCH ₃ , SO ₂ CH ₃ , SO ₂ CH ₃ , SO ₃ H or HN-NO ₂ , according to methods known from the literature (see B, for example, AF Mokay et al., J. Med. Chem. 6, 587 (1963); MN Buchman et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 766 (1949); F. Juny et al., J. Med. Chem., 34, 1110 (1991); or G. Sorba et al., Eur. J. Med. Chem., 21, 391 (1986)).

Соединения формулы (I), в которых R¹-А означает моно- или полицикл типа

или

вводят во взаимодействие с соединением типа

где X означает удаляемую группу, как например -SCH₃, согласно известным из литературы способам (см. , например, Т. Hiroki и др., Sinthesis, 703 (1984); или М. Purkayastha и др., Indian J. Chem. Sect. В, 30, 646 (1991)).The compounds of formula (I) in which R ¹ -A means a mono - or polycyclic type

or

enter into interaction with the connection type

where X is a leaving group, such as, for example, -SCH ₃ , according to methods known from the literature (see, e.g., T. Hiroki et al., Sinthesis, 703 (1984); or M. Purkayastha et al., Indian J. Chem. Sect. B, 30, 646 (1991)).

Соединения формулы (I), в которых R¹-A означает бис-аминотриазольный или бис-аминооксадиазольный остаток, можно получать, например, согласно P.J. Garrett и др. , Tetrahedron, 49, 165 (1993); или R. Lee Webb и др., J. Heterocyclic Chem. , 24, 275 (1987); согласно следующей последовательности реакций в соответствии со схемой 5 (см. в конце описания).Compounds of formula (I) in which R ¹ -A is a bis-aminotriazole or bis-amino-oxadiazole residue can be prepared, for example, according to PJ Garrett et al., Tetrahedron, 49, 165 (1993); or R. Lee Webb et al., J. Heterocyclic Chem. 24, 275 (1987); according to the following reaction sequence in accordance with scheme 5 (see the end of the description).

Известные из литературы способы получения приводятся, например, в J. March, Advanced Organic Chemistry, 3-е издание (John Willey and Sons, 1985). The production methods known from the literature are given, for example, in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition (John Willey and Sons, 1985).

Соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно вводить животному, предпочтительно млекопитающему и в особенности человеку в качестве лекарственного средства индивидуально, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических композиций, которые можно применять кишечно или парентерально и которые в качестве активной составной части содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его соли, наряду с обычными фармацевтически применимыми носителями и добавками. Композиции обычно содержат примерно 0,5-90 мас.% терапевтически эффективного соединения. The compounds of general formula (I) and their physiologically acceptable salts can be administered individually to an animal, preferably a mammal, and in particular to a human, in mixtures with each other or in the form of pharmaceutical compositions that can be administered intestinally or parenterally and which as an active compound the parts contain an effective dose of at least one compound of general formula (I) or a salt thereof, along with conventional pharmaceutically acceptable carriers and additives. Compositions typically contain about 0.5-90% by weight of a therapeutically effective compound.

Лекарственные средства можно вводить орально, например, в форме пилюль, таблеток, покрытых лаком таблеток, драже, гранулятов, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Введение также можно осуществлять ректальным путем, например, в форме свечей или парентеральным путем, например, в виде растворов для инъекций или вливания, микрокапсул или палочек; чрезкожно, например, в виде мазей или настоек или через нос, например в виде спреев (аэрозолей) для носа. Medicines can be administered orally, for example, in the form of pills, tablets, coated tablets, dragees, granules, hard and soft gelatine capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions or aerosol mixtures. The introduction can also be carried out rectally, for example, in the form of suppositories or parenteral route, for example, in the form of solutions for injection or infusion, microcapsules or sticks; transdermally, for example, in the form of ointments or tinctures or through the nose, for example in the form of sprays (aerosols) for the nose.

Фармацевтические препараты получают само по себе известным образом, причем используют фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Для получения пилюль, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Носителями для мягких желатиновых капсул и свечей являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, природные или отвержденные масла и т.д. В качестве носителей для получения растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, многоатомные спирты и т.д. В качестве носителей для получения растворов для инъекций пригодны вода, спирты, глицерин, многоатомные спирты, растительные масла и т.д. В качестве носителей для микрокапсул, имплантантов или палочек пригодны сополимеры гликолевой кислоты с молочной кислотой. Pharmaceutical preparations are prepared per se in a known manner, and pharmaceutically inert inorganic or organic carriers are used. To obtain pills, tablets, dragees and hard gelatin capsules, for example, lactose, corn starch or its derivatives, talc, stearic acid or its salts, etc. can be used. Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are, for example, fats, waxes, semi-solid and liquid polyhydric alcohols, natural or hardened oils, etc. Suitable carriers for solutions and syrups are, for example, water, sucrose, invert sugar, glucose, polyols, etc. Suitable carriers for injectable solutions are water, alcohols, glycerin, polyols, vegetable oils, etc. Copolymers of glycolic acid and lactic acid are suitable carriers for microcapsules, implants or rods.

Фармацевтические препараты, наряду с активными веществами и носителями, могут содержать еще добавки, как например наполнители, разбавители, профоры, связующие, придающие скользкость (таблеткам) вещества, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещества, красители, вкусовые вещества или ароматизирующие вещества, сгустители, буферные вещества, далее, растворители или агенты растворения или средства для достижения пролонгирующего эффекта, а также соли для изменения осмотического давления, агенты для покрытия или атиоксиданты. Они могут также содержать два или более соединений общей формулы (I) или их физиологически приемлемых солей; далее, наряду по меньшей мере с одним соединением формулы (I) они могут содержать еще одно или несколько других, терапевтически эффективных веществ. Pharmaceutical preparations, along with active substances and carriers, may also contain additives, such as fillers, diluents, profors, binders, glidants (tablets), wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colorants, flavors or fragrances , thickeners, buffering agents, further, solvents or dissolution agents or agents for achieving a prolonging effect, as well as salts for varying the osmotic pressure, coating agents or atioxidants. They may also contain two or more compounds of the general formula (I) or their physiologically acceptable salts; further, along with at least one compound of formula (I), they may contain one or more other therapeutically effective substances.

Доза может изменяться в широких пределах и в каждом отдельном случае ее нужно подбирать в соответствии с индивидуальными данными. The dose can vary within wide limits and in each individual case it must be selected in accordance with individual data.

При оральном введении суточная доза может составлять 0,01-50 мг/кг, предпочтительно 0,1-5 мг/кг, предпочтительно 0,3-0,5 мг/кг массы тела для достижения эффективного результата; при внутривенном введении суточная доза составляет в общем примерно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,05-10 мг/кг массы тела. Суточная доза, в особенности при введении больших количеств, может быть разделена на несколько, например 2, 3 или 4, частичных доз на прием. В зависимости от индивидуального состояния может быть необходимо отклонение от указанной суточной дозы в сторону превышения ее или в сторону уменьшения ее. For oral administration, the daily dose may be 0.01-50 mg / kg, preferably 0.1-5 mg / kg, preferably 0.3-0.5 mg / kg body weight to achieve an effective result; with intravenous administration, the daily dose is generally about 0.01-100 mg / kg, preferably 0.05-10 mg / kg body weight. The daily dose, especially with the introduction of large quantities, can be divided into several, for example 2, 3 or 4, partial doses per dose. Depending on the individual condition, it may be necessary to deviate from the indicated daily dose in the direction of exceeding it or decreasing it.

ПРИМЕРЫ
Продукты характеризуют с помощью масс-спектров и/или ЯМР-спектров.EXAMPLES
Products are characterized by mass spectra and / or NMR spectra.

Пример 1
(2S)-Бензоилкарбониламино-3-[2-(4S)-(3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)ацетиламино] пропионавая кислота (формула 1.8)

Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 1 (см. в конце описания).Example 1
(2S) -Benzoylcarbonylamino-3- [2- (4S) - (3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl ) acetylamino] propionic acid (formula 1.8)

The synthesis is carried out according to reaction sequence 1 (see the end of the description).

1 а). Гидрохлорид метилового эфира (2S)-2-амино-5- бензилоксикарбониламинопентановой кислоты (формула 1.2)
При охлаждении льдом и в атмосфере аргона 240 мл тионилхлорида прикапывают к 300 мл абсолютного метанола и затем добавляют 40 г (150 ммоль) (2S)-2-амино-5- бензилоксикарбониламинопентановой кислоты (формула 1.1) и оставляют взаимодействовать в течение трех часов при комнатной температуре и в течение ночи при 4^oС. Раствор выливают в метил-трет-бутиловый эфир, растворитель удаляют путем декантации и остаток растирают с диэтиловым эфиром. После отсасывания получают 29,14 г (61%) соединения формулы (1.2) в виде бесцветного твердого вещества.1 a). (2S) -2-amino-5-benzyloxycarbonylaminopentanoic acid methyl ester hydrochloride (Formula 1.2)
Under ice-cooling and in an argon atmosphere, 240 ml of thionyl chloride are added dropwise to 300 ml of absolute methanol, and then 40 g (150 mmol) of (2S) -2-amino-5-benzyloxycarbonylaminopentanoic acid (formula 1.1) are added and allowed to react for three hours at room temperature temperature and overnight at 4 ^° C. The solution was poured into methyl tert-butyl ether, the solvent was removed by decantation, and the residue was triturated with diethyl ether. After suction, 29.14 g (61%) of the compound of formula (1.2) are obtained as a colorless solid.

1 б). Метиловый эфир 5-бензилоксикарбониламино-(2S)-(3-этоксикарбонилметилмочевино)-пентановой кислоты (формула 1.3)
При 0^oС и при перемешивании к раствору 9,41 г (29,7 ммоль) соединения формулы (1.2) в 150 мл смеси дихлорметана с тетрагидрофураном в соотношении 2: 1 прикапывают 3,83 г (29,7 ммоль) этилизоцианатоацетата и затем 3 г (29,7 ммоль) триэтиламина. Спустя 30 минут выдерживания при 0^oС баню со льдом удаляют и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение полутора часов при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле при использовании этилацетата в качестве элюирующего средства. Содержащие продукт фракции концентрируют и остаток растирают с эфиром и отсасывают. Получают 11,02 г (83%) соединения формулы (1.3) в виде бесцветного твердого вещества.1 b). 5-Benzyloxycarbonylamino (2S) - (3-ethoxycarbonylmethylurea) pentanoic acid methyl ester (formula 1.3)
At 0 ^{° C.} and with stirring, a solution of 9.41 g (29.7 mmol) of the compound of formula (1.2) in 150 ml of a mixture of dichloromethane and tetrahydrofuran in a 2: 1 ratio was added dropwise 3.83 g (29.7 mmol) of ethyl isocyanatoacetate and then 3 g (29.7 mmol) of triethylamine. After 30 minutes at 0 ^{° C., the} ice bath was removed and the reaction mixture was continued to stir for one and a half hours at room temperature. After the solvent was removed in vacuo, the residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as an eluting agent. The product fractions were concentrated and the residue was triturated with ether and filtered off with suction. 11.02 g (83%) of the compound of formula (1.3) are obtained as a colorless solid.

1 в). Гидрохлорид [(4S)- (3-аминопропил) -2,5-диоксоимидазолин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 1.4)
10,4 г (42,9 ммоль) соединения формулы (1.3) вместе со 100 мл 6 н. соляной кислоты в течение 45 минут кипятят с обратным холодильником. Раствор концентрируют, остаток смешивают с водой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 7,1 г (66%) соединения формулы (1.4) в виде бесцветного твердого вещества.1 c). [(4S) - (3-aminopropyl) -2,5-dioxoimidazolin-1-yl] -acetic acid hydrochloride (Formula 1.4)
10.4 g (42.9 mmol) of the compound of formula (1.3) together with 100 ml of 6 N. hydrochloric acid is refluxed for 45 minutes. The solution was concentrated, the residue was mixed with water and freeze dried. 7.1 g (66%) of the compound of formula (1.4) are obtained as a colorless solid.

1 г). Гидрохлорид [(4S)-(3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино) -пропил) -2,5-диоксиимидазолидин-1-ил] -уксусной кислоты (формула 1.5)
400 мг (1,59 ммоль) соединения формулы (1.4) и 388 мг (1,59 ммоль) гидрохлорида 2-(метилмеркапто)-2-имидазолина растворяют в 5 мл воды. С помощью 1 н. раствора гидроксида натрия в смеси устанавливают рН-значение, равное 9, и в течение 2,5 часов нагревают при 60^oС, причем рН-значение раствора поддерживают равным 9 путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия (общий расход 1 н. раствора гидроксида натрия составляет 3,4 мл). Реакционную смесь выдерживают в течение трех дней при комнатной температуре, устанавливают в ней рН 1 с помощью 1 н. соляной кислоты, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси метанола с водой в соотношении 9:1. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Получают 230 мг (45%) соединения формулы (1.5) в виде бесцветного порошка.1 g). [(4S) - (3- (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxiimidazolidin-1-yl] -acetic acid hydrochloride (Formula 1.5)
400 mg (1.59 mmol) of the compound of formula (1.4) and 388 mg (1.59 mmol) of 2- (methylmercapto) -2-imidazoline hydrochloride are dissolved in 5 ml of water. With the help of 1 n. sodium hydroxide solution in the mixture set the pH value to 9, and for 2.5 hours, heated at 60 ^o C, and the pH value of the solution was maintained equal to 9 by adding 1 N. sodium hydroxide solution (total consumption of 1 N. sodium hydroxide solution is 3.4 ml). The reaction mixture was kept for three days at room temperature, set to pH 1 with 1N. hydrochloric acid, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using a mixture of methanol with water in a ratio of 9: 1. The product fractions are concentrated and freeze dried. 230 mg (45%) of the compound of formula (1.5) are obtained in the form of a colorless powder.

1 д). трет-Бутиловый эфир (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 1.6)
10 г (42 ммоль) (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбонилами-нопропионовой кислоты в смеси из 100 мл диоксана, 100 мл изобутилена и 8 мл концентрированной серной кислоты в автоклаве встряхивают в течение трех дней при давлении N₂, равном 20 атм. Избыточный изобутилен удаляют путем отдувки и к оставшемуся раствору добавляют 150 мл диэтилового эфира и 150 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Фазы резделяют и водную фазу экстрагируют два раза по 100 мл диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают два раза по 100 мл водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают 9,58 г (78%) соединения формулы (1.6) в виде бледно-желтого масла.1 d). (2S) -3-amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionic acid tert-butyl ester (formula 1.6)
10 g (42 mmol) of (2S) -3-amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionic acid in a mixture of 100 ml of dioxane, 100 ml of isobutylene and 8 ml of concentrated sulfuric acid in an autoclave are shaken for three days at a pressure of N ₂ equal to 20 atm Excess isobutylene is removed by blowing and 150 ml of diethyl ether and 150 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution are added to the remaining solution. The phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of diethyl ether. The combined organic phases are washed twice with 100 ml of water and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo afforded 9.58 g (78%) of the compound of formula (1.6) as a pale yellow oil.

1 е). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензоилоксикарбониламино-3-[2-((4S)-(3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 1.7)
200 мг (0,7 ммоль) соединения формулы (1.5) и 114 мг (0,7 ммоль) HOOBt суспендируют в 5 мл диметилформамида и при 0^oС смешивают со 154 г (0,7 ммоль) ДЦКИ. Перемешивают в течение 1 часа при 0^oС и 1 час при комнатной температуре, после чего добавляют 206 мг (0,7 ммоль) соединения формулы (1.6), перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:0,2:0,2. После концентрирования и сушки вымораживанием получают 105 мг (27%) соединения формулы (1.7) в виде бесцветного твердого вещества.1 e). (2S) -benzoyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-tert-butyl ester imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 1.7)
200 mg (0.7 mmol) of the compound of formula (1.5) and 114 mg (0.7 mmol) of HOOBt are suspended in 5 ml of dimethylformamide and mixed with 154 g (0.7 mmol) of DCCI at 0 ^{° C.} It is stirred for 1 hour at 0 ^{° C.} and 1 hour at room temperature, after which 206 mg (0.7 mmol) of the compound of formula (1.6) is added, stirred for two hours at room temperature and kept overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, glacial acetic acid and water in a ratio of 8: 2: 0.2: 0.2. After concentration and freeze-drying, 105 mg (27%) of the compound of formula (1.7) are obtained as a colorless solid.

1 ж). (2S)-Бензилоксикарбониламино- 3-[2-((4S)-(3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил-амино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 1.8)
105 мг (0,188 ммоль) соединения формулы (1.7) растворяют в гомогенном растворе из 2 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты и 0,2 мл 1,2-димеркаптоэтана и выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой и водную фазу подвергают сушке вымораживанием. После хроматографии на Сефадексе^R LH 20 с помощью смеси воды с н-бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43:4,3:3,5 и последующей сушки вымораживанием получают 45 мг (48%) соединения формулы (1.8) в виде бесцветного твердого вещества.1 g). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1- silt) -acetylamino] propionic acid (formula 1.8)
105 mg (0.188 mmol) of the compound of formula (1.7) are dissolved in a homogeneous solution of 2 ml of 90% trifluoroacetic acid and 0.2 ml of 1,2-dimercaptoethane and incubated for 1 hour at room temperature. After concentration in vacuo, the residue was partitioned between diethyl ether and water, and the aqueous phase was freeze dried. After chromatography on Sephadex ^R LH 20 using a mixture of water with n-butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5 and subsequent freeze-drying, 45 mg (48%) of the compound of formula (1.8) are obtained as a colorless solid .

Пример 2
3-[2-((4S)-(3-(5-Амино-2Н-[1,2,4] триазол-3-ил-амино-)-пропил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 2.5)

Синтез осуществляют согласно следующей реакционной последовательности 2 (см. в конце описания).Example 2
3- [2 - ((4S) - (3- (5-amino-2H- [1,2,4] triazol-3-yl-amino -) - propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 2.5)

The synthesis is carried out according to the following reaction sequence 2 (see the end of the description).

По поводу синтеза соединений формулы (1.4) и (1.6) см. пример 1. For the synthesis of compounds of formulas (1.4) and (1.6), see Example 1.

2 а). [(4S)-(3-трет -Бутоксикарбониламинопропил)-2,5-диок-со-имидазолидин -1-ил]-уксусная кислота (формула 2.1)
6 г (23,84 ммоль) соединения формулы (1.4) растворяют в 350 мл смеси терагидрофурана с водой в соотношении 2:1. При 0^oС с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия устанавливают рН-значение, равное 10,5, добавляют 6,24 г (28,61 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и поддерживают рН-значение раствора равным 9-10,5 путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия. Перемешивают в течение 1 часа при 0^oС и выдерживают в течение ночи при 4^oС. С помощью фосфатного буфера устанавливают рH 4 и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с метанолом, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. После хроматографирования на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 7:3:0,3:0,3 получают 5,65 г (75%) вязкого сиропа, представляющего собой соединение формулы (2.1).2 a). [(4S) - (3-tert-Butoxycarbonylaminopropyl) -2,5-dioxo-co-imidazolidine -1-yl] -acetic acid (formula 2.1)
6 g (23.84 mmol) of the compound of formula (1.4) are dissolved in 350 ml of a mixture of terahydrofuran with water in a ratio of 2: 1. At 0 ^o With using 1 N. The sodium hydroxide solution is adjusted to a pH value of 10.5, 6.24 g (28.61 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added and the pH of the solution is maintained at 9-10.5 by adding 1N. sodium hydroxide solution. Stirred for 1 hour at 0 ^o C and kept overnight at 4 ^o C. Using phosphate buffer set pH 4 and the solvent was removed in vacuo. The residue was triturated with methanol, filtered off and the filtrate was concentrated. After chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, glacial acetic acid and water in a ratio of 7: 3: 0.3: 0.3, 5.65 g (75%) of a viscous syrup is obtained, which is a compound of formula (2.1).

2 б). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[2-((4S)-(3-трет -бутоксикарбониламинопропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 2.2)
2,8 г (8,9 ммоль) соединения формулы (2.1) и 1,45 г (8,9 ммоль) HOOBt растворяют в 50 мл диметилформамида и при 0^oС смешивают с 1,95 г (8,9 ммоль) ДЦКИ. Спустя 1 час выдерживания при 0^oС и 1 час при комнатной температуре добавляют 2,6 г (8,9 ммоль) соединения формулы (1.6), перемешивают два часа при комнатной температуре и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После отфильтровывания фильтрат концентрируют, остаток распределяют между водой и этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении от 9:1 до 6:4. Получают 2,98 г (57%) соединения формулы (2.2).2 b). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid tert-butyl ester (formula 2.2)
2.8 g (8.9 mmol) of the compound of formula (2.1) and 1.45 g (8.9 mmol) of HOOBt are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and mixed with 1.95 g (8.9 mmol) of DCCI at 0 ^° C. . After 1 hour at 0 ^{° C.} and 1 hour at room temperature, 2.6 g (8.9 mmol) of the compound of formula (1.6) are added, the mixture is stirred for two hours at room temperature and the reaction mixture is left to stand at room temperature overnight. After filtering off, the filtrate was concentrated, the residue was partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase was dried over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of ethyl acetate and heptane in a ratio of 9: 1 to 6: 4. 2.98 g (57%) of the compound of formula (2.2) are obtained.

2 в). 3-[2-((4S)-(3-Аминопропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 2.3)
2,9 г (4,9 ммоль) соединения формулы (2.2) растворяют в смеси из 20 мл дихлорметана, 9,8 мл трифторуксусной кислоты и 2,35 мл триэтилсилана. После выдерживания в течение 3,5 часов при комнатной температуре смесь концентрируют и затем подвергают сушке вымораживанием. Остаток растирают в диэтиловом эфире, высушивают, кристаллизуют из небольшого количества метанола и растирают с эфиром. Получают 1,34 г (50%) соединения формулы (2.3) в виде бесцветного твердого вещества.2 c). 3- [2 - ((4S) - (3-aminopropyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 2.3)
2.9 g (4.9 mmol) of the compound of formula (2.2) are dissolved in a mixture of 20 ml of dichloromethane, 9.8 ml of trifluoroacetic acid and 2.35 ml of triethylsilane. After keeping at room temperature for 3.5 hours, the mixture was concentrated and then freeze-dried. The residue was triturated in diethyl ether, dried, crystallized from a small amount of methanol and triturated with ether. 1.34 g (50%) of the compound of formula (2.3) are obtained as a colorless solid.

2 г). 3-[2-((4S)-4-(3-(Фенокси-N-циано-иминокарбониламино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 2.4)
400 мг (0,73 ммоль) соединения формулы (2.3) растворяют в 10 мл диметилформамида. Добавляют 0,14 мл триэтиламина и затем добавляют 190,7 мг (0,8 ммоль) дифенилового эфира цианкарбоминовой кислоты в 2 мл диметилформамида. После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл 5%-ного раствора уксусной кислоты и подвергают сушке вымораживанием. После хроматографии на силикагеле с помощью метанола получают 260 мг (61%) соединения формулы (2.4).2 g). 3- [2 - ((4S) -4- (3- (Phenoxy-N-cyano-iminocarbonylamino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino propionic acid (formula 2.4)
400 mg (0.73 mmol) of the compound of formula (2.3) are dissolved in 10 ml of dimethylformamide. Add 0.14 ml of triethylamine and then add 190.7 mg (0.8 mmol) of diphenyl cyanocarbominic acid ester in 2 ml of dimethylformamide. After stirring for two hours at room temperature, the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in 50 ml of 5% acetic acid solution and freeze-dried. After chromatography on silica gel with methanol, 260 mg (61%) of the compound of formula (2.4) are obtained.

2 д). 3-[2-((4S)-(3-(5-Амино-2Н-[1.2.4] триазол-3-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо- имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]- (2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 2.5)
260 мг (0,45 ммоль) соединения формулы (2.4) суспендируют в 10 мл изопропанола и смешивают с 62,4 мкл (0,45 ммоль) триэтиламина. Добавляют 28,5 мкл (0,585 ммоль) гидразина и в течение 10 часов кипятят с обратным холодильником. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, осадок отсасывают и промывают бутанолом, тетрагидрофураном и эфиром. После хроматографировавия на Сефадексе^R LH 20 с помощью смеси воды с н-бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43: 4,3: 3,5 и последующей сушки вымораживанием получают 80 мг (34%) соединения формулы (2.5) в виде бесцветного твердого вещества.2 d). 3- [2 - ((4S) - (3- (5-amino-2H- [1.2.4] triazol-3-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 2.5)
260 mg (0.45 mmol) of the compound of formula (2.4) are suspended in 10 ml of isopropanol and mixed with 62.4 μl (0.45 mmol) of triethylamine. 28.5 μl (0.585 mmol) of hydrazine was added and refluxed for 10 hours. It is maintained overnight at room temperature, the precipitate is suctioned off and washed with butanol, tetrahydrofuran and ether. After chromatography on Sephadex ^R LH 20 using a mixture of water with n-butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5 and subsequent freeze-drying, 80 mg (34%) of the compound of formula (2.5) are obtained as a colorless solid .

Пример 3
(2S) -Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-(гуанидиноацил-амино-метил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 3.11)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 3 (см. в конце описания).Example 3
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (guanidinoacyl-amino-methyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 3.11)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 3 (see the end of the description).

3 а). Дигидрохлорид метилового эфира (2S)-3-диамино-пропионовой кислоты (Формула (3.2)
При -15^oС и в атмосфере аргона к 60 мл абсолютного метанола прикапывают 35 мл тионилхлорида и затем добавляют 25 г (240 ммоль) гидрохлорида (2S)-3-диаминопропионовой кислоты (формула 3.1) и дальнейшие 100 мл метанола. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор выливают в диизопропиловый эфир, растворитель удаляют декантацией и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью метанола. Содержащие продукт фракции концентрируют и остаток растирают с диизопропиловым эфиром. После отсасывания осадка и высушивания над парафином получают 26,3 г (57%) соединения формулы (3.2) в виде бледно-желтого твердого вещества.3 a). (2S) -3-diamino-propionic acid methyl ester dihydrochloride (Formula (3.2)
At -15 ^° C and in an argon atmosphere, 35 ml of thionyl chloride are added dropwise to 60 ml of absolute methanol, and then 25 g (240 mmol) of (2S) -3-diaminopropionic acid hydrochloride (formula 3.1) and a further 100 ml of methanol are added. After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture was refluxed for 4 hours. The solution was poured into diisopropyl ether, the solvent was removed by decantation, and the residue was chromatographed on silica gel with methanol. The product fractions were concentrated and the residue was triturated with diisopropyl ether. After suctioning the precipitate and drying over paraffin, 26.3 g (57%) of the compound of formula (3.2) are obtained as a pale yellow solid.

3 б). Гидрохлорид метилового эфира (2S)-амино-3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 3.3)
К суспензии 26 г (220 ммоль) соединения формулы (3.2) в 4,4 л дихлорметана при -78^oС добавляют 75,8 мл триэтиламина и затем прикапывают раствор 26,78 г (123 ммоль) ди-трет-бутил-дикарбоната в 220 мл дихлорметана, оставляют нагреваться до 0^oС и перемешивают в течение полутора часов при этой температуре. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с метанолом в соотношении 20:1. Получают 15,67 г (58%) соединения формулы (3.3) в виде бледно-желтого сиропа.3 b). (2S) -amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester hydrochloride (Formula 3.3)
To a suspension of 26 g (220 mmol) of a compound of formula (3.2) in 4.4 L of dichloromethane at -78 ^° C, 75.8 ml of triethylamine are added and then a solution of 26.78 g (123 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 220 ml of dichloromethane, left to warm to 0 ^o C and stirred for one and a half hours at this temperature. The reaction mixture was concentrated and chromatographed on silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol in a ratio of 20: 1. 15.67 g (58%) of the compound of formula (3.3) are obtained in the form of a pale yellow syrup.

3 в). Метиловый эфир (2S)-этилоксикарбонилметил-аминокарбониламино-3-трет -бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 3.4)
К суспензии 10 г (45,8 ммоль) соединения формулы (3.3) в 100 мл тетрагидрофурана прикапывают 5,13 мл (45,8 ммоль) этилизоцианатоацетата, перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с метанолом в соотношении 20:1. Получают 13,44 г (85%) соединения формулы (3.4) в виде бледно-желтого масла.3 c). (2S) -ethyloxycarbonylmethyl-aminocarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester (Formula 3.4)
To a suspension of 10 g (45.8 mmol) of a compound of formula (3.3) in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 5.13 ml (45.8 mmol) of ethyl isocyanatoacetate, stirred for three hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of ethyl acetate with methanol in a ratio of 20: 1. 13.44 g (85%) of the compound of formula (3.4) are obtained as a pale yellow oil.

3 г). Гидрохлорид 2-[(4S)-(аминометил)-2,5-диоксоимидазолидин]-уксусной кислоты (формула 3.5)
13,2 г (34 ммоль) соединения формулы (3.4) вместе со 150 мл 6 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут. Раствор концентрируют и остаток подвергают сушке вымораживанием. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 7:3 и сушки вымораживанием содержащих продукт фракций получают 6,4 г (84%) соединения формулы (3,5) в виде бесцветного твердого вещества.3 g). 2 - [(4S) - (aminomethyl) -2,5-dioxoimidazolidine] -acetic acid hydrochloride (Formula 3.5)
13.2 g (34 mmol) of the compound of formula (3.4) together with 150 ml of 6 N. hydrochloric acid is refluxed for 45 minutes. The solution was concentrated and the residue was freeze dried. Chromatography on silica gel using a 7: 3 mixture of dichloromethane and methanol and freeze-drying the product-containing fractions gives 6.4 g (84%) of the compound of formula (3.5) as a colorless solid.

3 д). 2-[(4S)-(трет -Бутоксикарбониламинометил)-2,5-диоксоимидазолидин] -уксусная кислота (формула 3.6)
К раствору 4,4 г (19,7 ммоль) соединения формулы (3.5) в 300 мл смеси тетрагидрофурана с водой в соотношении 2:1 при температуре 0^oС добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия вплоть до достижения рН-значения, равного 10,5 (расход: 26 мл), затем добавляют 5,16 г (23,6 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и поддерживают рН-значение, равное 9,5-10,5, путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия. После выдерживания в течение 1 часа при 0^oС и 2 часов при комнатной температуре смесь оставляют стоять в течение ночи при 4^oС, с помощью 1 н. соляной кислоты устанавливают рН-значение, равное 7, и затем с помощью фосфатного буфера устанавливают рН-значение, равное 4,1. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с метанолом, отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8: 2: 0,2: 0,2. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Выход соединения формулы (3.6) составляет 3,6 г (64%). Бесцветное твердое вещество.3 d). 2 - [(4S) - (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) -2,5-dioxoimidazolidine] acetic acid (formula 3.6)
To a solution of 4.4 g (19.7 mmol) of a compound of formula (3.5) in 300 ml of a mixture of tetrahydrofuran with water in a 2: 1 ratio at a temperature of 0 ^{° C. was} added 1N. sodium hydroxide solution until a pH of 10.5 is reached (flow rate: 26 ml), then 5.16 g (23.6 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added and the pH is maintained at 9.5-10 , 5, by adding 1 N. sodium hydroxide solution. After standing for 1 hour at 0 ^{° C.} and 2 hours at room temperature, the mixture was left to stand overnight at 4 ^{° C.} using 1 N. hydrochloric acid is set to a pH value of 7, and then using a phosphate buffer to establish a pH value of 4.1. The solvent was removed in vacuo, the residue was triturated with methanol, filtered off, the filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 8: 2: 0.2: 0.2. The product fractions are concentrated and freeze dried. The yield of the compound of formula (3.6) is 3.6 g (64%). Colorless solid.

3 е). Гидрохлорид метилового эфира 3-амино-(2S)-бензилокси-карбониламино-пропионовой кислоты (формула 3.7)
К 50 мл абсолютного метанола при температуре -15^oС прикапывают 7,4 мл (100,8 ммоль) тионилхлорида. Добавляют 12 г (50,4 ммоль) гидрохлорида 3-aмино-(2S)-бeнзилоксикapбoниламино-пропионовой кислоты и затем 40 мл абсолютного метанола. После перемешивания в течение 45 минут при -15^oС и 20 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в диизопропиловый эфир, осадок отсасывают и высушивают в высоком вакууме. Получают 14,18 г (98%) соединения формулы (3.7) в виде бесцветного твердого вещества.3 e). 3-amino (2S) -benzyloxy-carbonylamino-propionic acid methyl ester hydrochloride (formula 3.7)
7.4 ml (100.8 mmol) of thionyl chloride are added dropwise to 50 ml of absolute methanol at a temperature of -15 ^{° C.} 12 g (50.4 mmol) of 3-amino- (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid hydrochloride are added and then 40 ml of absolute methanol. After stirring for 45 minutes at -15 ^° C and 20 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into diisopropyl ether, the precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 14.18 g (98%) of the compound of formula (3.7) are obtained as a colorless solid.

3 ж). Метиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[(4S)-(трет -бутоксикарбониламино-метил)-2.5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 3.8)
К раствору 1,5 г (5,2 ммоль) соединения формулы (3.6) в 20 мл абсолютного диметилформамида при 0^oС добавляют 848 мг (5,2 ммоль) HOOBt и затем 1,144 г (5,2 ммоль) ДЦКИ. После перемешивания в течение 1 часа при 0^oС и 1 часа при комнатной температуре добавляют 1,5 г (5,2 ммоль) соединения формулы (3.7) и 0,67 мл N-этилморфолина и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают этилацетатом и полученный раствор последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, раствором гидросульфата калия с сульфатом калия и водой и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания и удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 6: 4 с уменьшающейся долей гептана вплоть до чистого этилацетата и получают 1,75 г (65%) соединения формулы (3.8).3 g). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3 - [(4S) - (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -2.5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid methyl ester (formula 3.8)
To a solution of 1.5 g (5.2 mmol) of the compound of formula (3.6) in 20 ml of absolute dimethylformamide at 0 ^{° C.} , 848 mg (5.2 mmol) of HOOBt are added and then 1.144 g (5.2 mmol) of DCCI. After stirring for 1 hour at 0 ^{° C.} and 1 hour at room temperature, 1.5 g (5.2 mmol) of the compound of formula (3.7) and 0.67 ml of N-ethylmorpholine are added and stirred for 3 hours at room temperature. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated, the residue was treated with ethyl acetate, and the resulting solution was washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate solution, potassium hydrogen sulfate solution with potassium sulfate and water, and the organic phase was dried over sodium sulfate. After filtering and removing the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel using a 6: 4 mixture of ethyl acetate and heptane with a decreasing proportion of heptane up to pure ethyl acetate, and 1.75 g (65%) of the compound of formula (3.8) are obtained.

3 а). Соль трифторуксусной кислоты метилового эфира 3-[((4S)-(аминометил)-2,5 -диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 3.9)
1,7 г (3,26 ммоль) соединения формулы (3.8) в 6,7 мл дихлорметана, 3,3 мл трифторуксусной кислоты и 0,78 мл триэтилсилана перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Раствор выливают в диэтиловый эфир и осадок отфильтровывают. Получают 1,54 г (88%) соединения формулы (3.9) в виде бесцветного твердого вещества.3 a). Salt trifluoroacetic acid methyl ester 3 - [((4S) - (aminomethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 3.9)
1.7 g (3.26 mmol) of the compound of formula (3.8) in 6.7 ml of dichloromethane, 3.3 ml of trifluoroacetic acid and 0.78 ml of triethylsilane are stirred for 4 hours at room temperature. The solution was poured into diethyl ether and the precipitate was filtered off. 1.54 g (88%) of the compound of formula (3.9) are obtained as a colorless solid.

3 и). Метиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-(гуанидиноациламино-метил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 3.10)
К раствору 500 мг (0,93 ммоль) соединения формулы (3.9) в 10 мл абсолютного диметилформамида добавляют 0,129 мл триэтиламина и затем при 0^oС добавляют раствор 152 мг (0,93 ммоль) карбонилдиимидазола в 10 мл абсолютного диметилформамида. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре добавляют 89 мг (1,86 ммоль) гуанидина, перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8,5:1,5:0,15:0,15. После концентрирования содержащих продукт фракций и сушки вымораживанием получают 300 мг (64%) соединения формулы (3.10) в виде бесцветного твердого вещества.3 i). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (guanidinoacylamino-methyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid methyl ester (formula 3.10)
To a solution of 500 mg (0.93 mmol) of a compound of formula (3.9) in 10 ml of absolute dimethylformamide was added 0.129 ml of triethylamine, and then a solution of 152 mg (0.93 mmol) of carbonyldiimidazole in 10 ml of absolute dimethylformamide was added at 0 ^{° C.} After stirring for 4 hours at room temperature, 89 mg (1.86 mmol) of guanidine are added, stirred for 2 hours at room temperature, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in the ratio of 8.5: 1.5: 0.15: 0.15. After concentration of the product fractions and freeze-drying, 300 mg (64%) of the compound of formula (3.10) are obtained as a colorless solid.

3 к). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-(гуанидиноацил- аминометил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1 -ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 3.11)
180 мг (0,32 ммоль) соединения формулы (3.10) растворяют в смеси из диоксана с водой и триэтиламином в соотношении 1:1:1. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь концентрируют в ротационном испарителе, смешивают остаток с водой и подвергают сушке вымораживанием. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:0,2:0,2. Содержащие продукт фракции концентрируют в ротационном испарителе, смешивают с водой, подвергают сушке вымораживанием и затем остаток растирают с этилацетатом и диэтиловым эфиром. После отсасывания получают 62 мг (39%) соединения формулы (3.11) в виде бесцветного твердого вещества.3 k). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (guanidinoacyl-aminomethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 3.11)
180 mg (0.32 mmol) of the compound of formula (3.10) are dissolved in a mixture of dioxane with water and triethylamine in a ratio of 1: 1: 1. After standing at room temperature for 16 hours, the mixture was concentrated in a rotary evaporator, the residue was mixed with water and freeze dried. The residue is chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 8: 2: 0.2: 0.2. The product containing fractions were concentrated in a rotary evaporator, mixed with water, freeze dried and then the residue was triturated with ethyl acetate and diethyl ether. After suction, 62 mg (39%) of the compound of formula (3.11) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 493 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 493 (M + H) ⁺ .

Пример 4
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)- (3-(2-пиримидинил-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 4.2)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 4 (см. в конце описания).Example 4
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3- (2-pyrimidinyl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 4.2)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 4 (see the end of the description).

4 а). 2-[(4S)-(3-(2-Пиримидиламино) -пропил)-2,5-диоксоимидазолидин]-уксусная кислота (формула 4.1)
Cмесь из 1 г (4 ммоль) соединения формулы (1.4), 632 мг (4 ммоль) 2-бромпиридина и 2,04 мл (12 ммоль) диизопропилэтиламина (DIPEA) в 9 мл диметилформамида нагревают в течение 26 часов при 80^oС. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:0,2:0,2. Содержащие продукт фракции концентрируют и получают 144 мг (12%) соединения формулы (4.1) в виде бесцветного твердого вещества.4 a). 2 - [(4S) - (3- (2-Pyrimidylamino) propyl) -2,5-dioxoimidazolidine] acetic acid (formula 4.1)
A mixture of 1 g (4 mmol) of the compound of formula (1.4), 632 mg (4 mmol) of 2-bromopyridine and 2.04 ml (12 mmol) of diisopropylethylamine (DIPEA) in 9 ml of dimethylformamide is heated for 26 hours at 80 ^o C. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 8: 2: 0.2: 0.2. The product fractions were concentrated to give 144 mg (12%) of the compound of formula (4.1) as a colorless solid.

4 б). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-(3-(2-пиримидиламино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 4.2)
К раствору 128 мг (0,44 ммоль) соединения формулы (4.1), 128 мг (0,44 ммоль) соединения формулы (1.6), 60 мг (0,44 ммоль) HOBt и 0,035 мл N-этилформалина в 5 мл диметилформамида добавляют 97 мг (0,44 ммоль) ДЦКИ. После выдерживания в течение 1 часа при 0^oС и 16 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9,5:0,5:0,05:0,05. Получают 180 мг (72%) соединения формулы (4.2).4 b). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3- (2-pyrimidylamino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid tert-butyl ester (formula 4.2)
To a solution of 128 mg (0.44 mmol) of a compound of formula (4.1), 128 mg (0.44 mmol) of a compound of formula (1.6), 60 mg (0.44 mmol) of HOBt and 0.035 ml of N-ethylformalin in 5 ml of dimethylformamide are added 97 mg (0.44 mmol) of DCCA. After 1 hour at 0 ^{° C.} and 16 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9.5: 0.5: 0.05: 0.05. 180 mg (72%) of the compound of formula (4.2) are obtained.

4 в). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)- (3-(2-пиримидиламино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетил-амино] -пропионовая кислота (формула 4.3)
170 мг (0,03 ммоль) соединения формулы (4.2) растворяют в смеси из 2 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты и 0,2 мл 1,2-димеркаптоэтана. После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь вносят в диэтиловый эфир, осадок отделяют путем центрифугирования, еще раз суспендируют в диэтиловом эфире и снова центрифугируют. После растворения в воде и сушки вымораживанием, остаток хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43:4,3:3,5. После сушки вымораживанием получают 76 мг (49%) соединения формулы (4.3) в виде бесцветного твердого вещества.4 c). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3- (2-pyrimidylamino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetyl-amino] -propionic acid (formula 4.3)
170 mg (0.03 mmol) of the compound of formula (4.2) are dissolved in a mixture of 2 ml of 90% trifluoroacetic acid and 0.2 ml of 1,2-dimercaptoethane. After being kept at room temperature for 1 hour, the mixture was taken up in diethyl ether, the precipitate was separated by centrifugation, suspended again in diethyl ether and centrifuged again. After dissolution in water and freeze-drying, the residue is chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. After freeze drying, 76 mg (49%) of the compound of formula (4.3) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 514 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 514 (M + H) ⁺ .

Пример 5
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3[((4S)- (3-(бензимидазолил-1-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетил-амино] -пропионовая кислота (формула 5.5)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 5 (см. в конце описания).Example 5
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 [((4S) - (3- (benzimidazolyl-1-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetyl-amino] -propionic acid (formula 5.5 )
The synthesis is carried out according to reaction sequence 5 (see the end of the description).

5 а). 2-[(4S)-(3-(3-(2-Нитрофенил)-тиомочевино)-пропил)-2.5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусная кислота (формула 5.1)
К раствору 4,5 г (17,88 ммоль) соединения формулы (1.4) в 100 мл диметилформамида при температуре 0^oС добавляют 4,96 мл (35,76 ммоль) триэтиламина и затем 3,22 (17,88 ммоль) 2-нитрофенилизоцианата. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и 10%-ной уксусной кислотой. Водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Содержащие продукт фракции концентрируют и получают 3,16 г (45%) соединения формулы (5.1).5 a). 2 - [(4S) - (3- (3- (2-Nitrophenyl) thiourea) propyl) -2.5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 5.1)
To a solution of 4.5 g (17.88 mmol) of a compound of formula (1.4) in 100 ml of dimethylformamide at a temperature of 0 ^{° C.} are added 4.96 ml (35.76 mmol) of triethylamine and then 3.22 (17.88 mmol) 2 -nitrophenyl isocyanate. After stirring for 4 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and 10% acetic acid. The aqueous phase is extracted 2 times with dichloromethane and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtering off, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. The product fractions were concentrated to give 3.16 g (45%) of the compound of formula (5.1).

5 б). 2-[(4S)-(3-(3-(2-Аминофенил) -тиомочевино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусная кислота (формула 5.2)
4,6 г (11,6 ммоль) соединения формулы (5.1) в 40 мл абсолютного этанола смешивают с 3,8 г 10%-ного палладия-на-угле. Добавляют 200 мл насыщенного аммиаком этанола и гидрируют в течение 6 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток (1,85 г) используют непосредственно для синтеза соединения формулы (5.4).5 B). 2 - [(4S) - (3- (3- (2-Aminophenyl) thiourea) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 5.2)
4.6 g (11.6 mmol) of the compound of formula (5.1) in 40 ml of absolute ethanol are mixed with 3.8 g of 10% palladium-on-charcoal. 200 ml of ethanol saturated with ammonia are added and hydrogenated for 6 hours at room temperature. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue (1.85 g) was used directly for the synthesis of the compound of formula (5.4).

5 в). 2-[(4S)-(3-(Бензимидазолил- 2-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусная кислота (формула 5.3)
1,85 г соединения формулы (5.3) в 35 мл этанола вместе с 3 г оксида ртути и 730 мг серы кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Отфильтровывают и остаток 5 раз выпаривают с водой. Объединенные водные фазы подвергают сушке вымораживанием. Получают 814 мг (21% в расчете на соединение формулы (5.1)) соединения формулы (5.3) в виде бесцветного твердого вещества.5 c). 2 - [(4S) - (3- (Benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 5.3)
1.85 g of the compound of formula (5.3) in 35 ml of ethanol together with 3 g of mercury oxide and 730 mg of sulfur are refluxed for 16 hours. It is filtered off and the residue is evaporated 5 times with water. The combined aqueous phases are freeze dried. 814 mg (21% based on the compound of formula (5.1)) of the compound of formula (5.3) are obtained as a colorless solid.

5 г). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[(4S)-(3- (бензимидазолил-2-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 5.4)
Синтез соединения формулы (5.4) осуществляют путем введения во взаимодействие соединения формулы (5.3) с соединением формулы (1.6) как описано в примере 4 при получении соединения формулы (4.2) из соединений формул (4.1) и (1.6). Из 205 мг (0,56 ммоль) соединения формулы (5.3) получают, после хроматографии сырого продукта на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9:1:0,1:0,1 и 8:2:0,2:0,2 и последующей сушки вымораживанием содержащих продукт фракций, 255 мг (75%) соединения формулы (5.4) в виде бесцветного твердого вещества.5 g). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3 - [(4S) - (3- (benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid tert-butyl ester ( formula 5.4)
The synthesis of the compounds of formula (5.4) is carried out by introducing into the interaction of the compounds of formula (5.3) with the compound of the formula (1.6) as described in example 4, upon receipt of the compounds of the formula (4.2) from the compounds of the formulas (4.1) and (1.6). From 205 mg (0.56 mmol) of the compound of formula (5.3) are obtained, after chromatography of the crude product on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9: 1: 0.1: 0.1 and 8: 2 : 0.2: 0.2 and subsequent freeze-drying of the product containing fractions, 255 mg (75%) of the compound of formula (5.4) as a colorless solid.

5 д). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)- (3-(бензимидазолил-2-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 5.5)
250 мг (0,41 ммоль) соединения формулы (5.4) в 3 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой и подвергают сушке вымораживанием. Остаток хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43:4,3:3,5. После сушки вымораживанием получают 155 мг (66%) соединения формулы (5.5) в виде бесцветного твердого вещества.5 d). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3- (benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 5.5)
250 mg (0.41 mmol) of the compound of formula (5.4) in 3 ml of 90% trifluoroacetic acid is stirred for 1 hour at room temperature. Trifluoroacetic acid is removed in vacuo, the residue is mixed with water and freeze dried. The residue is chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. After freeze-drying, 155 mg (66%) of the compound of formula (5.5) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+): 552 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+): 552 (M + H) ⁺ .

Пример 6
(2S) -Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)- (3-(дис-3а,4,5,6, 7,7а-гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил-амино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 6.4)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 6 (см. в конце описания).Example 6
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3- (dis-3a, 4,5,6, 7,7a-hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2, 5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 6.4)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 6 (see the end of the description).

6 а). Гидрохлорид [(4S)-(3-(цис-3а,4,5,6,7,7а- гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -уксусной кислоты (формула 6.2)
Раствор 298 мг (1 ммоль) соединения формулы (6.1) (получают согласно G. D. Hartmann и др., международная заявка на патент 95/32710, с. 115) и 251 мг (1 ммоль) соединения формулы (1.4) в 6 мл диметилформамида смешивают с 0,51 мл DIPEA
и 6 каплями воды и перемешивают 24 часа при 100^oС. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9:1:0,1:0,1 и затем объединенные, содержащие продукт фракции, хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом, уксусной кислотой в соотношении 43: 4,3: 3,5. Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. После переведения в гидрохлорид получают 130 мг соединения формулы (6.2) в виде бесцветного твердого вещества.6 a). [(4S) - (3- (cis-3a, 4,5,6,7,7-hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1- hydrochloride silt] -acetic acid (formula 6.2)
A solution of 298 mg (1 mmol) of the compound of formula (6.1) (prepared according to GD Hartmann et al., International Patent Application 95/32710, p. 115) and 251 mg (1 mmol) of the compound of formula (1.4) in 6 ml of dimethylformamide are mixed with 0.51 ml DIPEA
and 6 drops of water and stirred for 24 hours at 100 ^° C. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9: 1: 0.1: 0.1 and then combined, fractions containing the product are chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol, acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. The product containing fractions are combined and freeze dried. After conversion to hydrochloride, 130 mg of the compound of formula (6.2) is obtained as a colorless solid.

6 б). Уксусная соль трет-бутилового эфира (2S)-бензил-оксикарбониламино-3 -[((45)-(3-(цис-3а, 4,5,6,7,7а -гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 6.3)
Синтез соединения формулы (6.3) осуществляют путем введения во взаимодействие соединения формулы (6.2) с соединением формулы (1.6), как описано в примере 4, при получении соединения формулы (4.2) из соединений формул (4.1) и (1.6). Из 130 мг (0,35 ммоль) соединения формулы (6.2) после хроматографии сырого продукта на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:0,2:0,2 и затем в соотношении 9:1: 0,1: 0,1 и последующей сушки вымораживанием фракций, содержащих продукт, получают 45 мг (19%) соединения формулы (6.3) в виде бесцветного твердого вещества.6 b). Acetic salt of (2S) -benzyl-hydroxycarbonylamino-3-tert-butyl ester - [((45) - (3- (cis-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl- amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) acetylamino] propionic acid (formula 6.3)
The synthesis of the compounds of formula (6.3) is carried out by introducing into the interaction of the compounds of formula (6.2) with the compound of the formula (1.6), as described in example 4, upon receipt of the compounds of formula (4.2) from the compounds of formulas (4.1) and (1.6). From 130 mg (0.35 mmol) of the compound of formula (6.2) after chromatography of the crude product on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 8: 2: 0.2: 0.2 and then in a ratio of 9: 1: 0.1: 0.1 and subsequent freeze-drying of the fractions containing the product, 45 mg (19%) of the compound of formula (6.3) are obtained as a colorless solid.

6 в). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-(3-цис-3а,4,5, 6,7,7а-гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 6.4)
40 мг (0,168 ммоль) соединения формулы (6.4) в 1 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты в вакууме и очистки сырого продукта с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии при использовании неподвижной фазы RP18 и последующей сушки вымораживанием содержащих продукт фракций получают 13 мг (14%) соединения формулы (6.4) в виде бесцветного твердого вещества.6 c). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3-cis-3a, 4,5, 6,7,7a-hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2.5 -dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 6.4)
40 mg (0.168 mmol) of the compound of formula (6.4) in 1 ml of 90% trifluoroacetic acid was stirred for 1 hour at room temperature. After removal of trifluoroacetic acid in vacuo and purification of the crude product using preparative high performance liquid chromatography using the stationary phase RP18 and subsequent freeze-drying of the fractions containing the product, 13 mg (14%) of the compound of formula (6.4) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 558 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 558 (M + H) ⁺ .

Пример 7
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2- ((4S)-(N'-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил) -гидразинокарбонилметил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 7.8)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 7 (см. в конце описания).Example 7
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- ((4S) - (N '- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -hydrazinocarbonylmethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl ) -acetylamino] -propionic acid (formula 7.8)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 7 (see the end of the description).

7 а). (4S)-Карбокси-метил-2,5-диоксо-имидазолидин (формула 7.1)
К суспензии 10 г (75 ммоль) L-аспарагиновой кислоты в воде при 80^oС и при перемешивании добавляют 5,5 мл 11,7 н. раствора гидроксида натрия и 7,5 г (92,5 ммоль) цианата калия. В течение часа путем добавления порциями концентрированной соляной кислоты при температуре 85^oС, смотря по обстоятельствам, устанавливают рН-значение, равное 7 (расход: 1,5 мл). Затем с помощью 5,5 мл концентрированной соляной кислоты в реакционной смеси устанавливают рН-значение, равное 3,5. Добавляют следующие 9,5 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают два часа при 85^oС и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадок отсасывают, промывают небольшим количеством охлажденной льдом воды и сушат над P₂O₅. Получают 8,49 г (72%) соединения формулы (7.1) в виде бесцветного твердого вещества.7 a). (4S) -carboxymethyl-2,5-dioxo-imidazolidine (Formula 7.1)
To a suspension of 10 g (75 mmol) of L-aspartic acid in water at 80 ^{° C.} and with stirring, 5.5 ml of 11.7 N were added. sodium hydroxide solution and 7.5 g (92.5 mmol) of potassium cyanate. Within an hour, by adding portions of concentrated hydrochloric acid at a temperature of 85 ^o C, depending on the circumstances, set the pH value equal to 7 (flow: 1.5 ml). Then, using 5.5 ml of concentrated hydrochloric acid in the reaction mixture, the pH value is set to 3.5. The following 9.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, stirred for two hours at 85 ^° C and the reaction mixture was kept at room temperature for 18 hours. The precipitate was filtered off with suction, washed with a small amount of ice-cold water and dried over P ₂ O ₅ . 8.49 g (72%) of the compound of formula (7.1) are obtained as a colorless solid.

7 б). (4S)-Метоксикарбонил-метил- 2,5-диоксо-имидазолидин (формула 7.2)
При -15^oС к 70 мл метанола добавляют 7,9 мл (107 ммоль) тионилхлорида, 8,47 г (53,5 ммоль) соединения формулы (7.1) и реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем раствор выливают в диэтиловый эфир, осадок отсасывают и промывают диэтиловым эфиром. После высушивания в высоком вакууме получают 5,12 г (56%) соединения формулы (7.2) в виде бесцветного твердого вещества. Концентрирование эфирной фазы и растирание остатка с диэтиловым эфиром дают после высушивания в высоком вакууме дальнейшие 2,79 г (30%) соединения формулы (7.2).7 b). (4S) -Metoxycarbonyl-methyl-2,5-dioxo-imidazolidine (Formula 7.2)
At -15 ^° C, 70 ml of methanol was added 7.9 ml (107 mmol) of thionyl chloride, 8.47 g (53.5 mmol) of the compound of formula (7.1) and the reaction mixture was stirred for 24 hours at room temperature. Then the solution is poured into diethyl ether, the precipitate is suctioned off and washed with diethyl ether. After drying under high vacuum, 5.12 g (56%) of the compound of formula (7.2) are obtained as a colorless solid. Concentration of the ether phase and trituration of the residue with diethyl ether afforded, after drying under high vacuum, a further 2.79 g (30%) of the compound of formula (7.2).

7 в). трет-Бутиловый эфир [(4S)-метоксикарбонил-метил) -2,5-диоксо-имидазолидин]-уксусной кислоты (формула 7.3)
В атмосфере аргона к суспензии 1,02 г (23,2 ммоль) гидрида натрия (55%-ный в масле) в 20 мл абсолютного диметилформамида, при охлаждении льдом, добавляют 4 г (23,2 ммоль) соединения формулы (7.2). По окончании выделения водорода добавляют 4,53 г (23,2 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 часа при 0^oС, двух часов при комнатной температуре и выдерживания в течение ночи растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1. Содержащие продукт фракции концентрируют и остаток растирают с диэтиловым эфиром. Получают 4,21 г (63%) соединения формулы (7.3).7 c). [(4S) -methoxycarbonylmethyl) -2,5-dioxo-imidazolidine] -acetic acid tert-butyl ester (Formula 7.3)
In an argon atmosphere, to a suspension of 1.02 g (23.2 mmol) of sodium hydride (55% in oil) in 20 ml of absolute dimethylformamide, while cooling with ice, 4 g (23.2 mmol) of the compound of formula (7.2) are added. At the end of the hydrogen evolution, 4.53 g (23.2 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester are added. After stirring for 1 hour at 0 ^{° C.} , two hours at room temperature and keeping overnight, the solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol in a ratio of 40: 1. The product fractions were concentrated and the residue was triturated with diethyl ether. 4.21 g (63%) of the compound of formula (7.3) are obtained.

7 г). [(4S)-Метоксикарбонилметил)-2,5-диоксо-имидазолидин]-уксусная кислота (формула 7.4)
4,2 г (14,67 ммоль) соединения формулы (7.3) растворяют в 50 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме и остаток подвергают сушке вымораживанием. Получают 3,17 г (94%) соединения формулы (7.4).7 g). [(4S) -Metoxycarbonylmethyl) -2,5-dioxo-imidazolidine] -acetic acid (formula 7.4)
4.2 g (14.67 mmol) of the compound of formula (7.3) are dissolved in 50 ml of 90% trifluoroacetic acid. After stirring for 1 hour at room temperature, trifluoroacetic acid was removed in vacuo and the residue was freeze dried. 3.17 g (94%) of the compound of formula (7.4) are obtained.

7 д). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино -3-[((4S)-метоксикарбонилметил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 7.5)
Синтез соединения формулы (7.5) осуществляют путем введения во взаимодействие соединения формулы (7.4) с соединением формулы (1.6), как описано в примере 4, при получении формулы (4.2) из соединений формул (4.1) и (1.6). Из 1 г (4,3 ммоль) соединения формулы (7.4) после хроматографии сырого продукта на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 20: 1 и затем в соотношении 40:1, а также после концентрирования содержащих продукт фракций получают 1,72 г (79%) соединения формулы (7.5).7 d). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) -methoxycarbonylmethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid tert-butyl ester (Formula 7.5)
The synthesis of the compounds of formula (7.5) is carried out by introducing into the interaction of the compounds of formula (7.4) with the compound of the formula (1.6), as described in example 4, upon receipt of the formula (4.2) from the compounds of the formulas (4.1) and (1.6). From 1 g (4.3 mmol) of the compound of formula (7.4) after chromatography of the crude product on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol in a ratio of 20: 1 and then in a ratio of 40: 1, as well as after concentration of the fractions containing the product, 1.72 g (79%) of the compound of formula (7.5).

7 е). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-карбоксиметил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 7.6)
Раствор 700 мг (1,38 ммоль) соединения формулы (7.5) в смеси воды с диоксаном и триэтиламином в соотношении 1:1:1 перемешивают в течение 6 часов при 50^oС. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9:1:0,1:0,1. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 364 мг (54%) соединения формулы (7.6).7 e). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) -carboxymethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid tert-butyl ester (formula 7.6)
A solution of 700 mg (1.38 mmol) of the compound of formula (7.5) in a mixture of water with dioxane and triethylamine in a 1: 1: 1 ratio was stirred for 6 hours at 50 ^° C. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue is chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9: 1: 0.1: 0.1. After concentration of the product containing fractions, 364 mg (54%) of the compound of formula (7.6) is obtained.

7 ж). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[2-((4S)-(N'-(4,5-дигидро -1Н-имидазол-2-ил)-гидразино-карбонилметил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 7.7)
К раствору 100 мг (0,2 ммоль) соединения формулы (7.6) и 33,1 мг (0,2 ммоль) HOOBt в 5 мл диметилформамида при температуре 0^oС добавляют 44,7 мг ДЦКИ. После выдерживания в течение 1 часа при 0^oС и 1 часа при комнатной температуре добавляют 36,8 мг (0,2 ммоль) 2-гидразино-2-имидазол-гидробромида и перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:0,2: 0,2. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Получают 60 мг (52%) соединения формулы (7.7).7 g). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (N '- (4,5-dihydro -1H-imidazol-2-yl) -hydrazino-carbonylmethyl) -2,5-dioxo tert-butyl ester -imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 7.7)
To a solution of 100 mg (0.2 mmol) of the compound of formula (7.6) and 33.1 mg (0.2 mmol) of HOOBt in 5 ml of dimethylformamide at a temperature of 0 ^{° C.} , 44.7 mg of DCCI are added. After standing for 1 hour at 0 ^{° C.} and 1 hour at room temperature, 36.8 mg (0.2 mmol) of 2-hydrazino-2-imidazole-hydrobromide was added and stirred for three days at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 8: 2: 0.2: 0.2. The product fractions are concentrated and freeze dried. 60 mg (52%) of the compound of formula (7.7) are obtained.

7 з). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-((4S)-(N'-(4,5 -дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-гидразинокарбонилметил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 7.8)
55 мг (0,096 ммоль) соединения формулы (7.7) в 1 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты в вакууме и очистки сырого продукта с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии при использовании неподвижной фазы RP18 и последующей сушки вымораживанием содержащих продукт фракций получают 10,6 мг (21%) соединения формулы (7.8) в виде бесцветного твердого вещества.7 h). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (N '- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -hydrazinocarbonylmethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl ) -acetylamino] -propionic acid (formula 7.8)
55 mg (0.096 mmol) of the compound of formula (7.7) in 1 ml of 90% trifluoroacetic acid is stirred for 1 hour at room temperature. After removal of trifluoroacetic acid in vacuo and purification of the crude product using preparative high performance liquid chromatography using the stationary phase RP18 and subsequent freeze-drying of the fractions containing the product, 10.6 mg (21%) of the compound of formula (7.8) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 519 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 519 (M + H) ⁺ .

Пример 8
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-(2,5- диоксо-(4S)-(N'-(1,4,5,6-терагидро-пиримидин-2-ил) -гидразинокарбонилметил)-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 8.2)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 8 (см. в конце описания).Example 8
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (2,5-dioxo (4S) - (N '- (1,4,5,6-terahydro-pyrimidin-2-yl) -hydrazinocarbonylmethyl) -imidazolidin-1 -yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 8.2)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 8 (see the end of the description).

8 а). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3 -[2-(2,5-диоксо-(4S)-(N'-(1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин -2-ил)-гидразинокарбонилметил)-имидазолидин -1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 8.1)
К раствору 130 мг (0,26 ммоль) соединения формулы (7.6) и 43 мг (0,26 ммоль) HOOBt в 5 мл диметилформамида при 0^oС добавляют 58 мг ДЦКИ, перемешивают в течение 1 часа при 0^oС и в течение 1 часа при комнатной температуре и затем добавляют 0,034 мл N-этилформалина (NEM) и 52 мг (0,26 ммоль) 2-гидразино-1,4,5,6- тетрагидропиримидин-гидробромида. После перемешивания в течение 28 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 8,5:1,5:0,15:0,15. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Получают 80 мг (52%) соединения формулы (8.1).8 a). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3 - [2- (2,5-dioxo- (4S) - (N '- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) -hydrazinocarbonylmethyl) tert-butyl ester) -imidazolidine -1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 8.1)
To a solution of 130 mg (0.26 mmol) of the compound of formula (7.6) and 43 mg (0.26 mmol) of HOOBt in 5 ml of dimethylformamide at 0 ^° C, add 58 mg of DCCI, stirred for 1 hour at 0 ^° C and for 1 hour at room temperature and then 0.034 ml of N-ethylformalin (NEM) and 52 mg (0.26 mmol) of 2-hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine hydrobromide are added. After stirring for 28 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 8.5: 1.5: 0.15: 0.15. The product fractions are concentrated and freeze dried. Obtain 80 mg (52%) of the compound of formula (8.1).

8 б). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2 -(2,5-диоксо-(4S)-(N'-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)- гидразинокарбонилметил)имидазолидин-1 -ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 8.2)
Раствор 80 мг (0,136 ммоль) соединения формулы (8.1) в 4 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43: 4,3: 3,5. Содержащие продукт фракции концентрируют и очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии при использовании неподвижной фазы RP18. После концентрирования содержащих продукт фракций и сушки вымораживанием получают 41,9 мг (59%) соединения формулы (8.2) в виде бесцветного твердого вещества.8 b). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2 - (2,5-dioxo (4S) - (N '- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) -hydrazinocarbonylmethyl) imidazolidin-1 -yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 8.2)
A solution of 80 mg (0.136 mmol) of the compound of formula (8.1) in 4 ml of 90% trifluoroacetic acid was stirred for 1 hour at room temperature, concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in 43: 4.3: 3.5 ratio. Product fractions were concentrated and purified by preparative high performance liquid chromatography using RP18 stationary phase. After concentration of the product fractions and freeze-drying, 41.9 mg (59%) of the compound of formula (8.2) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 533 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 533 (M + H) ⁺ .

Пример 9
2-Бензилоксикарбониламино-3-[2-(4S)-(2-(N' -(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-гидразинокарбонил)-этил-2,5 -диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 9.1)

Синтез соединения формулы (9.1) осуществляют как описано в примере 7 исходя из L-глутаминовой кислоты.Example 9
2-Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (4S) - (2- (N '- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -hydrazinocarbonyl) ethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl) -acetylamino] propionic acid (formula 9.1)

The synthesis of the compounds of formula (9.1) is carried out as described in example 7 based on L-glutamic acid.

Пример 10
3-[(2-((4S)-(8-(1Н-Бензимидазол-2-ил -метил)-карбамоил)-метил)-2,5-диоксо-имидазолидин -1-ил)-ацетиламино] -(2S)- бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 10.2)
Синтез осуществляют согласно следующей реакционной последовательности 9 (см. в конце описания).Example 10
3 - [(2 - ((4S) - (8- (1H-Benzimidazol-2-yl-methyl) -carbamoyl) -methyl) -2,5-dioxo-imidazolidine -1-yl) -acetylamino] - (2S ) - benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 10.2)
The synthesis is carried out according to the following reaction sequence 9 (see the end of the description).

10 а). трет-Бутиловый эфир 3-[(2-((4S)-(8-(1Н-бензимидазол -2-ил-метил)-карбамоил) -метил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1- ил)ацетиламино]-(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 10.1)
К раствору 430 мг (0,87 ммоль) соединения формулы (7.6) и 142,5 мг (0,87 ммоль) HOOBt в 10 мл диметилформамида при температуре 0^oС добавляют 192 мг ДЦКИ. После перемешивания в течение 1 часа при 0^oС и в течение 1 часа при комнатной температуре добавляют 231 мг (1,04 ммоль) 2-(аминометил)бензимидазола и 0,5 мл диизопропилэтиламина и смесь продолжают перемешивать в течение двух часов при комнатной температуре. После выдерживания в течение ночи растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9,5:0,5:0,05:0,05. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 390 мг (72%) соединения формулы (10.1).10 a). 3 - [(2 - ((4S) - (8- (1H-benzimidazole -2-yl-methyl) -carbamoyl) methyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) acetylamino] tert-butyl ester] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 10.1)
To a solution of 430 mg (0.87 mmol) of the compound of formula (7.6) and 142.5 mg (0.87 mmol) of HOOBt in 10 ml of dimethylformamide at a temperature of 0 ^{° C.} , 192 mg of DCCI are added. After stirring for 1 hour at 0 ^° C and for 1 hour at room temperature, 231 mg (1.04 mmol) of 2- (aminomethyl) benzimidazole and 0.5 ml of diisopropylethylamine are added and the mixture is continued to stir for two hours at room temperature . After standing overnight, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9.5: 0.5: 0.05: 0.05. After concentration of the product containing fractions, 390 mg (72%) of the compound of formula (10.1) is obtained.

10 б). 3-[(2-((4S)-(8-(1Н-Бензимидазол-2 -ил-метил)-карбамоил)-метил) -2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 10.2)
360 мг (0,579 ммоль) соединения формулы (10.1) растворяют в 10 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты. После выдерживания в течение 30 минут при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой, водную фазу экстрагируют этилацетатом и подвергают сушке вымораживанием. Остаток хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43:4,3:3,5. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Получают 135 мг (40%) соединения формулы (10.2) в виде бесцветного твердого вещества.10 b). 3 - [(2 - ((4S) - (8- (1H-Benzimidazole-2-yl-methyl) -carbamoyl) methyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 10.2)
360 mg (0.579 mmol) of the compound of formula (10.1) are dissolved in 10 ml of 90% trifluoroacetic acid. After 30 minutes at room temperature, the solution was concentrated in vacuo, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate and freeze-dried. The residue is chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. The product fractions are concentrated and freeze dried. 135 mg (40%) of the compound of formula (10.2) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 566 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 566 (M + H) ⁺ .

Пример 11
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-(4S)-(3-(3Н- имидазо-[4,5-b]пиридин-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1- ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 11.7)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 10 (см. в конце описания).Example 11
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (4S) - (3- (3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin- 1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 11.7)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 10 (see the end of the description).

11 а). Гидрохлорид метилового эфира [4-(3-аминопропил)2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 11.1)
При -15^oС к 100 мл метанола добавляют 12,5 мл (107 ммоль) тионилхлорида, 21,5 г (85,4 ммоль) соединения формулы (1.4) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем раствор выливают в диэтиловый эфир, осадок отсасывают и промывают диэтиловым эфиром. После высушивания в высоком вакууме получают 20,52 г (90%) соединения формулы (11.1) в виде бесцветного твердого вещества.11 a). [4- (3-Aminopropyl) 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid methyl ester hydrochloride (formula 11.1)
At -15 ^° C, 12.5 ml (107 mmol) of thionyl chloride, 21.5 g (85.4 mmol) of the compound of formula (1.4) are added to 100 ml of methanol and the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. Then the solution is poured into diethyl ether, the precipitate is suctioned off and washed with diethyl ether. After drying under high vacuum, 20.52 g (90%) of the compound of formula (11.1) are obtained as a colorless solid.

11 б). Метиловый эфир [4-(3-изотиоцианато-пропил)-2,5 -диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 11.2)
К суспензии 2,65 г (10 ммоль) соединения формулы (11.1) в 30 мл дихлорметана добавляют 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания в течение 10 минут при охлаждении льдом к дихлорметановой фазе добавляют 1,53 мл (20 ммоль) тиофосгена. Перемешивают в течение 10 минут при охлаждении льдом, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают 2.04 г (75%) соединения формулы (11.2).11 b). [4- (3-Isothiocyanato-propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid methyl ester (formula 11.2)
To a suspension of 2.65 g (10 mmol) of the compound of formula (11.1) in 30 ml of dichloromethane was added 100 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate. After stirring for 10 minutes under ice cooling, 1.53 ml (20 mmol) of thiophosgene are added to the dichloromethane phase. It is stirred for 10 minutes under ice-cooling, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 2 times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, 2.04 g (75%) of the compound of formula (11.2) are obtained.

11 в). Метиловый эфир [(4S)-(3-(3-(3-амино-пиридин -2-ил)-тиомочевино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 11.3)
Раствор 1,66 г (6,11 ммоль) соединения формулы (11.2) и 667 мг (6,11 ммоль) 2,3-диаминопиридина в 18 мл абсолютного этанола перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и затем в течение двух часов кипятят с обратным холодильникам при перемешивании. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9:1:0,1:0:1. После концентрирования содержащих продукт фракций и сушки вымораживанием получают 1,67 г (72%) соединения формулы (11.3).11 c). [(4S) - (3- (3- (3-Amino-pyridine -2-yl) thiourea) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid methyl ester (formula 11.3)
A solution of 1.66 g (6.11 mmol) of the compound of formula (11.2) and 667 mg (6.11 mmol) of 2,3-diaminopyridine in 18 ml of absolute ethanol is stirred for 16 hours at room temperature and then boiled for two hours with refluxes with stirring. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9: 1: 0.1: 0: 1. After concentration of the product fractions and freeze-drying, 1.67 g (72%) of the compound of formula (11.3) are obtained.

11 г). Метиловый эфир [(4S)-3-(3Н-имидазо[4,5]пиридин -2-ил-амино-пропил)-2,5-диоксо- имидазолидин-1ил]-уксусной кислоты (формула 11.4)
К раствору 1,43 г (3,75 ммоль) соединения формулы (11.3) в 80 мл этанола добавляют 1,62 г (7,51 ммоль) оксида ртути и 24 мг серы и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После фильтрации и концентирования фильтрата в вакууме получают 1,15 г (89%) соединения формулы (11.4).11 g). [(4S) -3- (3H-imidazo [4,5] pyridine -2-yl-amino-propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1yl] -acetic acid methyl ester (formula 11.4)
To a solution of 1.43 g (3.75 mmol) of the compound of formula (11.3) in 80 ml of ethanol was added 1.62 g (7.51 mmol) of mercury oxide and 24 mg of sulfur, and the mixture was refluxed for 1 hour. After filtering and concentrating the filtrate in vacuo, 1.15 g (89%) of the compound of formula (11.4) are obtained.

11 д). Гидрохлорид [(4S)-3-(3Н-имидазо[4,5-b] пиридин-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 11.5)
286 мг (0,83 ммоль) соединения формулы (11.4) в 10 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение 5 часов при 50^oС. После фильтрации полученный фильтрат разбавляют водой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 277 мг (91%) соединения формулы (11.5) в виде бесцветного твердого вещества.11 d). [(4S) -3- (3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid hydrochloride (formula 11.5)
286 mg (0.83 mmol) of the compound of formula (11.4) in 10 ml of concentrated hydrochloric acid is stirred for 5 hours at 50 ^° C. After filtration, the resulting filtrate is diluted with water and freeze dried. 277 mg (91%) of the compound of formula (11.5) is obtained as a colorless solid.

11 е). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[2-(4S)-(3-(3Н-имидазо[4,5-b] пиридин-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 11.6)
К раствору 267 мг (0,72 ммоль) соединения формулы (11.5) и 213 мг (0,72 ммоль) соединения формулы (1.6) в 10 мл диметилформамида добавляют 237 мг (0,72 ммоль) O-[циан (этоксикарбонил)метиленамино]-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората (TOTU) и 0,245 мл диизопропилэтиламина и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу экстрагируют 2 раза с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 2 раза с помощью воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме получают 425 мг (97%) соединения формулы (11.6).11 e). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3- [2- (4S) - (3- (3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo tert-butyl ester -imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 11.6)
To a solution of 267 mg (0.72 mmol) of a compound of formula (11.5) and 213 mg (0.72 mmol) of a compound of formula (1.6) in 10 ml of dimethylformamide, 237 mg (0.72 mmol) of O- [cyan (ethoxycarbonyl) methyleneamino are added ] -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 0.245 ml of diisopropylethylamine and stirred for 1 hour at room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate phase was extracted 2 times with saturated sodium hydrogen carbonate solution and 2 times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration of the filtrate in vacuo, 425 mg (97%) of the compound of formula (11.6) are obtained.

11 ж). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2- (4S)-(3-(3Н-имидазо[4,5-b] пиридин-2-ил-амино) -пропил)2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)- ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 11.7)
420 мг (0,69 ммоль) соединения формулы (11.6) растворяют в 10 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты. После выдерживания в течение 15 минут при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43:4,3:3,5. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Получают 234 мг (62%) соединения формулы (11.7) в виде бесцветного твердого вещества.11 g). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (4S) - (3- (3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl-amino) -propyl) 2,5-dioxo-imidazolidin-1- sludge) - acetylamino] propionic acid (formula 11.7)
420 mg (0.69 mmol) of the compound of formula (11.6) are dissolved in 10 ml of 95% trifluoroacetic acid. After 15 minutes at room temperature, the solution was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. The product fractions are concentrated and freeze dried. 234 mg (62%) of the compound of formula (11.7) is obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 553 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 553 (M + H) ⁺ .

Пример 12
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-(4S)-(3-(3Н-имидазо -[4,5-b]пиридин-2-ил-амино)-пропил-2,5 -диоксо-имидазолин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 12.3)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 11 (см. в конце описания).Example 12
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (4S) - (3- (3H-imidazo - [4,5-b] pyridin-2-yl-amino) -propyl-2,5-dioxo-imidazolin-1 -yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 12.3)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 11 (see the end of the description).

Исходным соединением для синтеза соединения формулы (12.3) является соединение формулы (11.2), которое аналогично получению соединения формулы (11.3) с помощью 3,4-ди-аминопиридина превращают в соединение формулы (12.1). Последнее затем аналогично получению соединения формулы (11.4) и формулы (11.5) циклизуют с помощью оксида ртути и вводят во взаимодействие с концентрированной соляной кислотой с получением соединения формулы (12.2). Соединение формулы (12.2) вводят во взаимодействие с соединением формулы (1.6), как описано в случае получения соединения формулы (11.6), и таким образом полученный продукт сочетания при ращеплении сложного трет-бутилового эфира, как описано в случае синтеза соединения формулы (11.7) из соединения формулы (11.6), переводят в соединение формулы (12.3). The starting compound for the synthesis of a compound of formula (12.3) is a compound of formula (11.2), which, similarly to the preparation of a compound of formula (11.3) with 3,4-di-aminopyridine, is converted to a compound of formula (12.1). The latter is then analogous to the preparation of a compound of formula (11.4) and formula (11.5), cyclized with mercuric oxide and reacted with concentrated hydrochloric acid to obtain a compound of formula (12.2). The compound of the formula (12.2) is reacted with the compound of the formula (1.6) as described in the case of the preparation of the compound of the formula (11.6), and the thus obtained combination product during the cleavage of the tert-butyl ester as described in the synthesis of the compound of the formula (11.7) from a compound of formula (11.6), is transferred to a compound of formula (12.3).

Пример 13
(2S)-(Адамантан-1-ил-метоксикарбониламино)-3-[(4S) -(3-бензимидазолил-2-амино)-пропил)-5-оксо-2 -тиоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 13.7)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 12 (см. в конце описания).Example 13
(2S) - (Adamantan-1-yl-methoxycarbonylamino) -3 - [(4S) - (3-benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino ] -propionic acid (formula 13.7)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 12 (see the end of the description).

13 а). Метиловый эфир 5-бензилоксикарбонил-амино- (2S)-метоксикарбонилметиламинотиокарбониламино -5-пентановой кислоты (формула 13.1)
К раствору 6,32 г (20 ммоль) H-Orn(Z)-OMe • HCl (Бахем) в 40 мл диметилформамида при температуре 0^oС добавляют 2,62 г (20 ммоль) метилового эфира изотиоцианато-уксусной кислоты и 2,3 г (20 ммоль) N-этилморфолина. После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и дихлорметановый раствор экстрагируют 2 раза водой. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия, фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают соединение формулы (13.1), которое прямо используют для синтеза соединения формулы (13.2).13 a). 5-Benzyloxycarbonyl-amino (2S) -methoxycarbonylmethylaminothiocarbonylamino-5-pentanoic acid methyl ester (Formula 13.1)
To a solution of 6.32 g (20 mmol) of H-Orn (Z) -OMe • HCl (Bachem) in 40 ml of dimethylformamide at a temperature of 0 ^{° C.} , 2.62 g (20 mmol) of isothiocyanato-acetic acid methyl ester and 2, 3 g (20 mmol) of N-ethylmorpholine. After stirring for 20 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and the dichloromethane solution was extracted 2 times with water. After drying the organic phase over sodium sulfate, filtering and removing the solvent in vacuo, a compound of formula (13.1) is obtained, which is directly used to synthesize a compound of formula (13.2).

13 б). Гидрохлорид [(4S)-(3-аминопропил)-5-оксо-2-тиоксо -имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 13.2)
Суспензию соединения формулы (13.1) в 150 мл 6 н. соляной кислоты перемешивают в течение 5 часов при 50^oС. Раствор концентрируют, остаток перемешивают два раза с диэтиловым эфиром, и после этого остаток высушивают в высоком вакууме и затем над гидроксидом калия. Получают соединение формулы (13.2), которое непосредственно используют для синтеза соединения формулы (13.3).13 b). Hydrochloride of [(4S) - (3-aminopropyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 13.2)
A suspension of the compound of formula (13.1) in 150 ml of 6 N. hydrochloric acid was stirred for 5 hours at 50 ^° C. The solution was concentrated, the residue was stirred twice with diethyl ether, and then the residue was dried in high vacuum and then over potassium hydroxide. Get a compound of formula (13.2), which is directly used for the synthesis of compounds of formula (13.3).

13 в). 2-[(4S)-(3-(3-(2-Нитрофенил)-тиомочевино) -пропил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусная кислота (формула 13.3)
К раствору соединения формулы (13.2) и 3,6 г (20 ммоль) 2-нитрофенилизотиоцианата в 50 мл диметилформамида при охлаждении льдом прикапывают 2,77 мл (20 ммоль) триэтиламина. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют еще раз 360 мг (2 ммоль) 2-нитрофенил-изотиоцианата и 0,8 мл триэтиламина и перемешивают следующие 5 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу промывают 2 раза водным раствором гидросульфата калия с сульфатом калия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации этилацетат удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9:1: 0,1: 0,1. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 4,06 г (49% в расчете на соединение формулы (13.1)) соединения формулы (13.3).13 c). 2 - [(4S) - (3- (3- (2-Nitrophenyl) thiourea) propyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 13.3)
To a solution of a compound of formula (13.2) and 3.6 g (20 mmol) of 2-nitrophenylisothiocyanate in 50 ml of dimethylformamide, 2.77 ml (20 mmol) of triethylamine are added dropwise under ice-cooling. The solution was stirred overnight at room temperature, 360 mg (2 mmol) of 2-nitrophenyl-isothiocyanate and 0.8 ml of triethylamine were added again and stirred for another 5 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate phase was washed 2 times with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and potassium sulfate and dried over sodium sulfate. After filtration, ethyl acetate was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9: 1: 0.1: 0.1. After concentration of the product containing fractions, 4.06 g (49% based on the compound of the formula (13.1)) of the compound of the formula (13.3) are obtained.

13 г). 2-[(4S)-(3-(3-(2-Аминофенил- тиомочевино)-пропил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин -1-ил]-уксусная кислота (формула (13.4)
611 мг (1,48 ммоль) соединения формулы (13.4) в 50 мл насыщенного этанольного раствора аммиака гидрируют в присутствии 600 мг 10%-ного палладия-на-угле в течение трех часов при комнатной температуре. После фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме получают 488 мг (87%) соединения формулы (13.4).13 g). 2 - [(4S) - (3- (3- (2-Aminophenylthiourea) propyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidine -1-yl] -acetic acid (formula (13.4)
611 mg (1.48 mmol) of the compound of formula (13.4) in 50 ml of a saturated ethanolic ammonia solution is hydrogenated in the presence of 600 mg of 10% palladium-on-carbon for three hours at room temperature. After filtration and concentration of the filtrate in vacuo, 488 mg (87%) of the compound of formula (13.4) are obtained.

13 д). [(4S)-3-(Бензимидазолил-2-амино) -пропил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин -1-ил]-уксусная кислота (формула 13.5)
К раствору 485 мг (1,27 ммоль) соединения формулы (13.4) в 50 мл этанола добавляют 550 г (2,54 ммоль) оксида ртути и 8,1 мг серы и смесь в течение трех часов кипятят с обратным холодильником. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в 10%-ной уксусной кислоте и подвергают сушке вымораживанием. Получают 307 мг (79%) соединения формулы (13.5) в виде бесцветного твердого вещества.13 d). [(4S) -3- (Benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidine -1-yl] -acetic acid (formula 13.5)
To a solution of 485 mg (1.27 mmol) of a compound of formula (13.4) in 50 ml of ethanol was added 550 g (2.54 mmol) of mercury oxide and 8.1 mg of sulfur, and the mixture was refluxed for three hours. After filtering and removing the solvent in vacuo, the residue was dissolved in 10% acetic acid and freeze dried. 307 mg (79%) of the compound of formula (13.5) is obtained as a colorless solid.

13 е). трет-Бутиловый эфир (2S)-адамантан-1-ил-метоксикарбониламино)-3-[((4S) -(3-(-бензимидазолил-2-амино)-пропил)-5-оксо-2- тиоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 13.6)
К раствору 290 мг (0,834 ммоль) соединения формулы (13.5) и 297 мг (0,834 ммоль) соединения (13.11) (синтез см. в п.п.13 з).-13 л). в абсолютном диметилформамиде добавляют 273 мг (0,834 ммоль) TOTU и 0,28 мл диизопропилэтиламина и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу экстрагируют 2 раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После высушивания над сульфатом натрия этилацетат удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9,5:0,5:0,05,:0,05. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 46,3 мг (8%) соединения формулы (13.6).13 e). (2S) -adamantan-1-yl-methoxycarbonylamino) -3 - [((4S) - (3 - (- benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidine tert-butyl ester 1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 13.6)
To the solution, 290 mg (0.834 mmol) of the compound of the formula (13.5) and 297 mg (0.834 mmol) of the compound (13.11) (for the synthesis, see subparagraph 13 h) .- 13 L). in absolute dimethylformamide, 273 mg (0.834 mmol) of TOTU and 0.28 ml of diisopropylethylamine are added and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate phase was extracted 2 times with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, ethyl acetate was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9.5: 0.5: 0.05,: 0.05. After concentration of the product containing fractions, 46.3 mg (8%) of the compound of formula (13.6) are obtained.

13 ж). (2S)-(Адамантан-1-ил-метоксикарбониламино)-3-[(4S)-(3-бензимидазолил-2 -амино)-пропил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 13.7)
38,1 мг (0,056 ммоль) соединения формулы (13.6) растворяют в 2 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты. После выдерживания в течение 10 минут при комнатной температуре раствор концентирируют в вакууме и остаток очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (неподвижная фаза RP18). После сушки вымораживанием содержащих продукт фракций получают 11 мг (32%) соединения формулы (13.7).13 g). (2S) - (Adamantan-1-yl-methoxycarbonylamino) -3 - [(4S) - (3-benzimidazolyl-2-amino) -propyl) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino ] -propionic acid (formula 13.7)
38.1 mg (0.056 mmol) of the compound of formula (13.6) are dissolved in 2 ml of 95% trifluoroacetic acid. After standing for 10 minutes at room temperature, the solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (stationary phase RP18). After freeze-drying the product containing fractions, 11 mg (32%) of the compound of formula (13.7) is obtained.

Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): 626 (М+Н)⁺.Mass spectrum (fast atom bombardment): 626 (M + H) ⁺ .

Синтез трет-бутилового эфира 3-амино-(2S)-(адамантан-1-ил-метоксикарбониламино)-пропионовой кислоты (формула 13.11)
Синтез осуществляют согласно следующей реакционной последовательности 13 (см. в конце описания).Synthesis of 3-amino (2S) - (adamantan-1-yl-methoxycarbonylamino) propionic acid tert-butyl ester (formula 13.11)
The synthesis is carried out according to the following reaction sequence 13 (see the end of the description).

13 з). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 13.8)
К раствору 10 г (34 ммоль) соединения формулы (1.6) в 600 мл смеси тетрагидрофурана с водой в соотношении 2:1 при 0^oС добавляют 8,9 г (40,8 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и затем порциями 1 н. раствор гидроксида натрия, так чтобы рН-значение раствора составляло величину в пределах 9-10 (расход 1 н. раствора гидроксида натрия: 32 мл). После перемешивания в течение трех часов при комнатной температуре добавляют 1 л воды и экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1. Получают 13.19 г (98%) соединения формулы (13.8).13 h). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid tert-butyl ester (Formula 13.8)
To a solution of 10 g (34 mmol) of a compound of formula (1.6) in 600 ml of a mixture of tetrahydrofuran with water in a 2: 1 ratio at 0 ^{° C.} , 8.9 g (40.8 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added and then in portions 1 n . sodium hydroxide solution, so that the pH value of the solution is in the range of 9-10 (flow rate of 1N sodium hydroxide solution: 32 ml). After stirring for three hours at room temperature, 1 L of water was added and extracted 3 times with diethyl ether. After drying over sodium sulfate, filtration and removal of the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol in a ratio of 20: 1. 13.19 g (98%) of the compound of formula (13.8) are obtained.

13 и). Гидрохлорид трет-бутилового эфира (2S)-амино-3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 13.9)
13,1 г (33,2 ммоль) соединения формулы (13.8) в растворе хлороводорода в метаноле гидрируют в присутствии 10%-ного палладия-на-угле. Спустя 1,5 часа отфильтровывают, фильтрат концентируют в вакууме и получают 9,77 г (99%) соединения формулы (13.9) в виде бесцветного твердого вещества.13 i). (2S) -amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid tert-butyl ester hydrochloride (Formula 13.9)
13.1 g (33.2 mmol) of the compound of formula (13.8) in a solution of hydrogen chloride in methanol are hydrogenated in the presence of 10% palladium-on-charcoal. After 1.5 hours, it is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give 9.77 g (99%) of the compound of formula (13.9) as a colorless solid.

13 к). трет-Бутиловый эфир (2S)-(адамантан-1-ил-метоксикарбониламино) -3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 13.10)
Раствор 10,9 г (65,4 ммоль) (1-гидроксиметил)-адамантана и 10,6 г (65,4 ммоль) карбонилдиимидазола в 60 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 1,5 часов при 50^oС. Добавляют 9,7 г (32,7 ммоль) соединения формулы (13.9) в 25 мл тетрагидрофурана и 5,6 мл (32,7 ммоль) диизопропилэтиламина, перемешивают 4 часа при 60^oС и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом в соотношении 7:3. Получают 8,7 г (59%) соединения формулы (13.10) в виде бесцветного масла.13 k). (2S) tert-butyl ether - (adamantan-1-yl-methoxycarbonylamino) -3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid (formula 13.10)
A solution of 10.9 g (65.4 mmol) of (1-hydroxymethyl) -adamantane and 10.6 g (65.4 mmol) of carbonyldiimidazole in 60 ml of tetrahydrofuran is stirred for 1.5 hours at 50 ^° C. 9.7 is added. g (32.7 mmol) of the compound of formula (13.9) in 25 ml of tetrahydrofuran and 5.6 ml (32.7 mmol) of diisopropylethylamine are stirred for 4 hours at 60 ^{° C.} and kept overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of heptane and ethyl acetate in a 7: 3 ratio. 8.7 g (59%) of the compound of formula (13.10) are obtained as a colorless oil.

13 л). трет-Бутиловый эфир (2S)-(адамантан-1-ил-метоксикарбониламино)-3-амино-пропионовой кислоты (формула 13.11)
Раствор 8,7 г (19,22 ммоль) соединения формулы (13.10) в 180 мл смеси трифторуксусной кислоты с дихлорметаном в соотношении 1:1 после выдерживания в течение 1 минуты вносят в 1,5 мл охлажденного льдом раствора гидрокарбоната натрия. Раствор экстрагируют 3 раза дихлорметаном и дихлорметановую фазу затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают 6,35 г (94%) соединения формулы (13.11) в виде бесцветного твердого вещества.13 l). (2S) - (adamantan-1-yl-methoxycarbonylamino) -3-amino-propionic acid tert-butyl ester (formula 13.11)
A solution of 8.7 g (19.22 mmol) of the compound of formula (13.10) in 180 ml of a mixture of trifluoroacetic acid with dichloromethane in a ratio of 1: 1 after keeping for 1 minute is added to 1.5 ml of ice-cold sodium bicarbonate solution. The solution was extracted 3 times with dichloromethane and the dichloromethane phase was then dried over sodium sulfate. After filtering and removing the solvent in vacuo, 6.35 g (94%) of the compound of formula (13.11) are obtained as a colorless solid.

Пример 14
3-[2-((4R, S)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил -амино)-пропил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -ацетиламино] -(2S)- бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 14.8)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 14 (см. в конце описания).Example 14
3- [2 - ((4R, S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S ) - benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 14.8)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 14 (see the end of the description).

14 а). 2-(4-Оксо-пентил)-изоиндол-1,3-дион (формула 14.1)
К раствору 14,3 мл (124,4 ммоль) 5-хлор-пентан-2-она в 100 мл диметилформамида добавляют 24,59 г (132,8 ммоль) фталимида калия, перемешивают 3 часа при комнатной температуре и 30 часов при 60^oС. После фильтрации фильтрат распределяют между водой и дихлорметаном. Фазы разделяют и органическую фазу промывают последовательно водой, 2 раза 0,2 н. раствором гидроксида натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом в соотношении 6:4. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 9,8 г (34%) соединения формулы (14.1).14 a). 2- (4-Oxo-pentyl) -isoindole-1,3-dione (formula 14.1)
To a solution of 14.3 ml (124.4 mmol) of 5-chloro-pentan-2-one in 100 ml of dimethylformamide was added 24.59 g (132.8 mmol) of potassium phthalimide, stirred for 3 hours at room temperature and 30 hours at 60 ^o C. After filtration, the filtrate was partitioned between water and dichloromethane. The phases are separated and the organic phase is washed successively with water, 2 times 0.2 N. sodium hydroxide solution and water and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with a 6: 4 mixture of heptane and ethyl acetate. After concentration of the product containing fractions, 9.8 g (34%) of the compound of formula (14.1) are obtained.

14 б). 5-Амино-2-оксо-пентан-гидрохлорид (формула 14.2)
13 г (56,2 ммоль) соединения формулы (14.1) растворяют в 335 мл 20%-ной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают в виде бледно-желтого цвета масла сырой продукт формулы (14.2), который непосредственно используют для синтеза соединения формулы (14.3).14 b). 5-amino-2-oxo-pentane-hydrochloride (formula 14.2)
13 g (56.2 mmol) of the compound of formula (14.1) are dissolved in 335 ml of 20% hydrochloric acid and refluxed for 6 hours. After standing overnight at room temperature, it was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product of the formula (14.2) is obtained as a pale yellow oil, which is directly used for the synthesis of the compound of the formula (14.3).

14 в). 5-трет-Бутоксикарбонил-амино-2-оксо-пентан (формула 14.3)
Соединение формулы (14.2) (из стадии 14 б).) растворяют в 110 мл диоксана и 55 мл воды и в растворе устанавливают рН-значение, равное 8,5, путем добавления 65 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. При 0^oС добавляют 13,25 г (60,8 ммоль) ди-трет-бутил-дикарбоната и устанавливают рН-значение раствора равным 8,5 путем повторного добавления 1 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 4,5 часов при комнатной температуре диоксан удаляют в вакууме, остающийся раствор доводят до рН-значения, равного 2-3, путем добавления раствора гидросульфата калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания и удаления растворителя в вакууме получают 11,1 г (99%, в расчете на соединение формулы (14.1)) соединения формулы (14.3).14 c). 5-tert-Butoxycarbonyl-amino-2-oxo-pentane (formula 14.3)
The compound of formula (14.2) (from step 14 b).) Is dissolved in 110 ml of dioxane and 55 ml of water, and a pH value of 8.5 is adjusted in the solution by adding 65 ml of 1N. sodium hydroxide solution. At 0 ^{° C.} , 13.25 g (60.8 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate was added and the pH of the solution was adjusted to 8.5 by adding 1N again. sodium hydroxide solution. After stirring for 4.5 hours at room temperature, the dioxane is removed in vacuo, the remaining solution is adjusted to a pH value of 2-3 by adding a solution of potassium hydrogen sulfate and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. After filtering and removing the solvent in vacuo, 11.1 g (99%, based on the compound of formula (14.1)) of the compound of formula (14.3) are obtained.

14 г). (4R,S)-(3-трет-Бутоксикарбонил-амино) -пропил-4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин (формула 14.4)
К раствору 10,06 г (50 ммоль) соединения формулы (14.3) в 130 мл смеси этанола с водой в соотношении 1:1 добавляют 41,96 г (439,2 ммоль) карбоната аммония и 4,2 г (65,1 ммоль) цианида калия и смесь нагревают до 55-65^oС. После выдерживания в течение 5,5 часов при этой температуре в реакционной смеси устанавливают рН-значение, равное 6,3, с помощью 6 н. соляной кислоты и дополнительно перемешивают в течение двух часов. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают осушитель и растворитель удаляют в вакууме. Получают 12,42 г (92%) соединения формулы (14.4) в виде бесцветных кристаллов.14 g). (4R, S) - (3-tert-Butoxycarbonyl-amino) -propyl-4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidine (formula 14.4)
To a solution of 10.06 g (50 mmol) of a compound of formula (14.3) in 130 ml of a mixture of ethanol and water in a 1: 1 ratio was added 41.96 g (439.2 mmol) of ammonium carbonate and 4.2 g (65.1 mmol) ) potassium cyanide and the mixture is heated to 55-65 ^o C. After keeping for 5.5 hours at this temperature in the reaction mixture set the pH value to 6.3 with 6 N. hydrochloric acid and additionally stirred for two hours. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The phases are separated and the aqueous phase is extracted 2 times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the desiccant is filtered off and the solvent is removed in vacuo. 12.42 g (92%) of the compound of formula (14.4) are obtained as colorless crystals.

14 д). Этиловый эфир [(4R,S)-(3-трет- бутоксикарбониламино-пропил)-4-метил -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 14.5)
В атмосфере аргона и при охлаждении льдом к раствору 4 г (14,7 ммоль) соединения формулы (14.3) в 100 мл диметилформамида добавляют 388 мг (16,1 ммоль) гидрида натрия и перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляют 1,63 мл (14,7 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты, перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу промывают 2 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя в вакууме получают 4,98 г (95%) соединения формулы (14.5) в виде бледно-желтого масла.14 d). [(4R, S) - (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid ethyl ester (formula 14.5)
Under argon atmosphere and ice-cooling, 388 mg (16.1 mmol) of sodium hydride are added to a solution of 4 g (14.7 mmol) of the compound of formula (14.3) in 100 ml of dimethylformamide and stirred for 45 minutes at room temperature. 1.63 ml (14.7 mmol) of ethyl bromoacetic acid are added, the mixture is stirred for three hours at room temperature and the solvent is removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and the ethyl acetate phase was washed 2 times with water. After drying over sodium sulfate and removing the solvent in vacuo, 4.98 g (95%) of the compound of formula (14.5) are obtained as a pale yellow oil.

14 е). Гидрохлорид [(4R,S)-(3-аминопропил)-4-метил-2,5 -диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (формула 14.6)
4,98 г (13,9 ммоль) соединения формулы (14,5) суспендируют в 50 мл 6 н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде и подвергают сушке вымораживанием. Получают соединение формулы (14.7) в виде сырого продукта, который используют непосредственно для синтеза соединения формулы (14.7).14 e). Hydrochloride of [(4R, S) - (3-aminopropyl) -4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 14.6)
4.98 g (13.9 mmol) of the compound of formula (14.5) are suspended in 50 ml of 6 N. hydrochloric acid and refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in water and freeze dried. The compound of formula (14.7) is obtained in the form of a crude product, which is used directly for the synthesis of the compound of formula (14.7).

Синтез соединения формулы (14.7) исходя из соединения формулы (14.6) и соединения формулы (14.8) исходя из соединения формулы (14.7) осуществляют аналогично синтезу соединения формулы (5.5) исходя из соединения формулы (1.4) (см. пример 5). The synthesis of a compound of formula (14.7) starting from a compound of formula (14.6) and a compound of formula (14.8) starting from a compound of formula (14.7) is carried out similarly to the synthesis of a compound of formula (5.5) starting from a compound of formula (1.4) (see Example 5).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)) соединения формулы (14.8): 566 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)) of the compound of formula (14.8): 566 (M + H) ⁺ .

Пример 15
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[(4S)-(3- (6-метокси-1H-бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 15.3)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 15 (см. в конце описания).Example 15
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [(4S) - (3- (6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 15.3)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 15 (see the end of the description).

Исходным соединением для синтеза соединения формулы (15.3) является соединение формулы (11.2), которое аналогично получению соединения формулы (11.3) вводят во взаимодействие с 4-метокси-орто-фенилендиамином при комнатной температуре с получением соединения формулы (15.1). Последнее затем аналогично получению соединений формулы (11.4) и (11.5) циклизуют с помощью оксида ртути и вводят во взаимодействие с концентрированной соляной кислотой с получением соединения формулы (15.2). Соединение формулы (15.2) затем вводят во взаимодействие с соединением формулы (1.6), как описано при получении соединения формулы (11.6), и таким образом полученный продукт сочетания при расщеплении трет-бутилового сложного эфира, как описано в случае синтеза соединения формулы (11.7) из соединения формулы (11.6), переводят в соединение формулы (15.3). The starting compound for the synthesis of a compound of formula (15.3) is a compound of formula (11.2), which, similarly to the preparation of a compound of formula (11.3), is reacted with 4-methoxy-ortho-phenylenediamine at room temperature to obtain a compound of formula (15.1). The latter is then analogous to the preparation of compounds of formula (11.4) and (11.5), cyclized with mercuric oxide and reacted with concentrated hydrochloric acid to give a compound of formula (15.2). The compound of the formula (15.2) is then reacted with the compound of the formula (1.6) as described in the preparation of the compound of the formula (11.6), and the thus obtained combination product by tert-butyl ester cleavage as described in the case of the synthesis of the compound of the formula (11.7) from a compound of formula (11.6), is transferred to a compound of formula (15.3).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 582 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron-beam ionization (+)): 582 (M + H) ⁺ .

Пример 16
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[((4S)-(3- (5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 16.1)

Синтез соединения формулы (16.1) осуществляют как описано в случае получения соединения формулы (15.3), тем, что вместо 1-метокси-3,4-диамино-бензола используют 1,2-диметокси-4,5-диаминобензол, который получают из 1,2-диметокси-4,5-динитро-бензола путем гидрирования в присутствии 10%-ного палладия-на-угле в метаноле.Example 16
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 - [((4S) - (3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 16.1)

The synthesis of the compounds of formula (16.1) is carried out as described in the case of obtaining the compounds of formula (15.3), in that instead of 1-methoxy-3,4-diamino-benzene, 1,2-dimethoxy-4,5-diaminobenzene is used, which is obtained from 1 , 2-dimethoxy-4,5-dinitro-benzene by hydrogenation in the presence of 10% palladium-on-charcoal in methanol.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 612 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 612 (M + H) ⁺ .

Пример 17
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3[((4S)-(3-(5,6- метилендиокси-бензимидазол-2-ил-амино) -пропил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино]-пропионовая кислота (формула 17.1)

Синтез соединения формулы (17.1) осуществляют как описано в случае получения соединения формулы (15.3), тем, что вместо 1-метокси-3,4-диаминобензола используют 1,2-метилендиокси-4,5-диаминобензол, который получают из 1,2-метилендиокси-4,5-динитробензола путем гидрирования в присутствии 10%-ного палладия-на-угле в метаноле. Последнее соединение получают из 1,2-метилендиокси-4-нитробензола путем нитрования, как описано D.S. Wulfman и др., Synthesis, 924 (1978).Example 17
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3 [((4S) - (3- (5,6-methylenedioxybenzimidazol-2-yl-amino) -propyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - propionic acid (formula 17.1)

The synthesis of the compounds of formula (17.1) is carried out as described in the case of obtaining the compounds of the formula (15.3), in that instead of 1-methoxy-3,4-diaminobenzene, 1,2-methylenedioxy-4,5-diaminobenzene is used, which is obtained from 1,2 -methylenedioxy-4,5-dinitrobenzene by hydrogenation in the presence of 10% palladium-on-charcoal in methanol. The latter compound is prepared from 1,2-methylenedioxy-4-nitrobenzene by nitration as described by DS Wulfman et al., Synthesis, 924 (1978).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 624 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 624 (M + H) ⁺ .

Пример 18
3-[2-((4S)-(2-(1Н-Бензимидазол-2-ил) -этил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино]-(2S)- бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 18.5)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 16 (см. в конце описания).Example 18
3- [2 - ((4S) - (2- (1H-Benzimidazol-2-yl) ethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 18.5)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 16 (see the end of the description).

18 а). Метиловый эфир (2S)-амино-4-(2-бензимидазолил)-бутановой кислоты (формула 18.1)
Соединение формулы (18.1) получают как описано Hans Lettre и др., Berichte, 84, 719 (1951).18 a). (2S) -amino-4- (2-benzimidazolyl) -butanoic acid methyl ester (formula 18.1)
A compound of formula (18.1) is prepared as described by Hans Lettre et al., Berichte, 84, 719 (1951).

18 б). Метиловый эфир (2S)-этилоксикарбонилметил-аминокар-бониламино-4-(2- (1H-бензимидазолил)-бутановой кислоты (формула 18.2)
При 0^oС к раствору 4,6 г (20 ммоль) соединения формулы (18.1) в абсолютном диметилформамиде добавляют 3,4 мл (20 ммоль) диизопропилэтиламина и 2,58 г (20 ммоль) этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу промывают 2 раза с помощью 10%-ного раствора лимонной кислоты. В водной фазе устанавливают рН-значение, равное 10, с помощью 2 н. раствора гидроксида калия и многократно экстрагируют эту фазу этилацетатом. Объединение органические фазы сушат над сульфатом натрия, осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 4,4 г (61%) соединения формулы (18.2).18 b). (2S) -ethyloxycarbonylmethyl-aminocarbonylamino-4- (2- (1H-benzimidazolyl) -butanoic acid methyl ester (formula 18.2)
At 0 ^{° C.} , 3.4 ml (20 mmol) of diisopropylethylamine and 2.58 g (20 mmol) of isocyanatoacetic acid ethyl ester are added to a solution of 4.6 g (20 mmol) of the compound of formula (18.1) in absolute dimethylformamide. After stirring for 16 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate phase was washed 2 times with 10% citric acid solution. In the aqueous phase, a pH value of 10 was established with 2 n. potassium hydroxide solution and this phase is repeatedly extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the desiccant is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. 4.4 g (61%) of the compound of formula (18.2) are obtained.

18 в). [(4S)-(2-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-этил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил]-уксусная кислота (формула 18.3)
Раствор 200 мг (0,55 ммоль) соединения формулы (18.2) в 4 мл 4 н. соляной кислоты перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и подвергают сушке вымораживанием. Получают 160 мг (53%) соединения формулы (18.3) в виде бесцветного твердого вещества.18 c). [(4S) - (2- (1H-Benzimidazol-2-yl) ethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 18.3)
A solution of 200 mg (0.55 mmol) of the compound of formula (18.2) in 4 ml of 4 N. hydrochloric acid was stirred for 16 hours at room temperature. After removing the solvent in vacuo, the residue is dissolved in water and freeze dried. 160 mg (53%) of the compound of formula (18.3) are obtained as a colorless solid.

18 г). трет-Бутиловый эфир 3-[2-((4S)-(2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-этил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 18.4)
При 0^oС к раствору 160 мг (0,53 ммоль) соединения формулы (18.3), 72 мг (0,53 ммоль) HOBt и 156 мг (0,53 ммоль) соединения формулы (1.6) в 5 мл диметилформамида добавляют 0,09 мл (0,53 ммоль) диизопропилэтиламина (DIPEA) и 120 мг (0,58 ммоль) ДЦКИ. Перемешивают в течение 20 минут при 0^oС и в течение 16 часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу промывают 10%-ным раствором гидрокарбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток (сырой продукт формулы 18.4) непосредственно превращают в соединение формулы (18.5).18 g). 3- [2 - ((4S) - (2- (1H-benzimidazol-2-yl) -ethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] tert-butyl ester] - (2S) - benzyloxycarbonylamino-propionic acid (Formula 18.4)
At 0 ^{° C.,} to a solution of 160 mg (0.53 mmol) of a compound of formula (18.3), 72 mg (0.53 mmol) of HOBt and 156 mg (0.53 mmol) of a compound of formula (1.6) in 5 ml of dimethylformamide was added 0, 09 ml (0.53 mmol) of diisopropylethylamine (DIPEA) and 120 mg (0.58 mmol) of DCCI. Stirred for 20 minutes at 0 ^o C and for 16 hours at room temperature. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate phase was washed with 10% potassium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo and the residue (crude product of formula 18.4) was directly converted to the compound of formula (18.5).

18 д). 3-[2-((4S)-(2-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-этил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)- бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 18.5)
Раствор соединения формулы (18.4) в виде сырого продукта в 5 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в смеси трет-бутанола с водой в соотношении 1:1 и подвергают сушке вымораживанием. Получают 120 мг (44%, в расчете на соединение формулы (18.3)) соединения формулы (18.5) в виде бледно-желтого твердого вещества.18 d). 3- [2 - ((4S) - (2- (1H-Benzimidazol-2-yl) ethyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 18.5)
A solution of the compound of formula (18.4) as a crude product in 5 ml of 95% trifluoroacetic acid was stirred for 20 minutes at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in a 1: 1 mixture of tert-butanol with water and freeze dried. 120 mg (44%, calculated as the compound of formula (18.3)) of the compound of formula (18.5) are obtained as a pale yellow solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 492 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 492 (M + H) ⁺ .

Пример 19
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-((4S)-(3- гуанидино-3-оксо-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин -1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 19.3)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 17 (см. в конце описания).Example 19
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (3-guanidino-3-oxo-propyl) -2,5-dioxo-imidazolidine -1-yl) -acetylamino] -propionic acid (formula 19.3)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 17 (see the end of the description).

19 а). Трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3- [((4S)-(2-карбоксиэтил)-2,5-диоксо-имидазолидин -1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 19.1)
Синтез соединения формулы (19.1) осуществляют исходя из L-глутаминовой кислоты аналогично синтезу соединения формулы (7.6) из L-аспарагиновой кислоты (см. пример 7).19 a). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3- [((4S) - (2-carboxyethyl) -2,5-dioxo-imidazolidine -1-yl) -acetylamino] -propionic acid tert-butyl ester (formula 19.1)
The synthesis of the compounds of formula (19.1) is carried out starting from L-glutamic acid similarly to the synthesis of the compounds of formula (7.6) from L-aspartic acid (see example 7).

19 б). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[2-((4S)- (3-гуанидино-3-оксо-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин- 1-ил)-ацетиламино] -пропионовой кислоты (формула 19.2)
К раствору 170 мг (2,88 ммоль) гуанидина и 6,5 мг (0,09 ммоль) имидазола в 2 мл диметилформамида добавляют 12,8 мг (0,09 ммоль) йодида лития и раствор 500 мг (0,96 ммоль) соединения формулы (19.1) в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, этилацетатную фазу промывают раствором гидрокарбоната калия и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и получают 30 мг соединения формулы (19.2) в виде сырого продукта, который используют непосредственно для синтеза соединения формулы (19.3).19 b). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (3-guanidino-3-oxo-propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid tert-butyl ester (formula 19.2)
To a solution of 170 mg (2.88 mmol) of guanidine and 6.5 mg (0.09 mmol) of imidazole in 2 ml of dimethylformamide was added 12.8 mg (0.09 mmol) of lithium iodide and a solution of 500 mg (0.96 mmol) compounds of formula (19.1) in 5 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase was washed with potassium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo to give 30 mg of the compound of formula (19.2) as a crude product, which was used directly for the synthesis of the compound of formula (19.3).

19 в). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-((4S)-(3-гуадино -3-оксо-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1 -ил)-ацетил-амино] -пропионовая кислота (формула 19.3)
Раствор 30 мг соединения формулы (19.2) в виде сырого продукта в 1 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии при использовании в качестве неподвижной фазы RP18. После концентрирования содержащих продукт фракций и сушки вымораживанием получают 9,5 мг (2% в расчете на соединение формулы (19.1)) соединения формулы (19.3) в виде бесцветного твердого вещества.19 c). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2 - ((4S) - (3-guadino-3-oxo-propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetyl-amino] -propionic acid (formula 19.3)
A solution of 30 mg of the compound of formula (19.2) as a crude product in 1 ml of 95% trifluoroacetic acid is stirred for 10 minutes at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative high performance liquid chromatography using RP18 as the stationary phase. After concentration of the product-containing fractions and freeze-drying, 9.5 mg (2% based on the compound of formula (19.1)) of the compound of formula (19.3) are obtained as a colorless solid.

Пример 20
(2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-(2,5-диоксо -(4S)-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил-карбамoил) -этил)-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 20.2)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 18 (см. в конце описания).Example 20
(2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (2,5-dioxo - (4S) - (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-carbamoyl) ethyl) imidazolidine- 1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 20.2)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 18 (see the end of the description).

20 а). трет-Бутиловый эфир (2S)-бензилоксикарбониламино-3-[2-(2,5-диоксо-(4S)-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-пропионовой кислоты (формула 20.1)
К раствору 506 мг (1 ммоль) соединения формулы (19.1) в 4 мл абсолютного тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 135 мг (1 ммоль) HOBt, 206 мг (1,1 ммоль) ДЦКИ и перемешивают смесь в течение 30 минут. Затем этот раствор добавляют к раствору 136 мг (1 ммоль) 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2 -ил-амин-гидрохлорида и 112 мг трет-бутилата калия в диметилформамиде и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с диэтиловым эфиром. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 9:1:0,1:0,1, концентрирования содержащих продукт фракций и сушки вымораживанием получают 90 мг (15%) соединения формулы (20.1).20 a). (2S) -benzyloxycarbonylamino-3- [2- (2,5-dioxo- (4S) - (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-carbamoyl) ethyl tert-butyl ester ) -imidazolidin-1-yl) -acetylamino] propionic acid (formula 20.1)
To a solution of 506 mg (1 mmol) of the compound of formula (19.1) in 4 ml of absolute tetrahydrofuran, 135 mg (1 mmol) of HOBt, 206 mg (1.1 mmol) of DCI are added under ice-cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes. This solution is then added to a solution of 136 mg (1 mmol) of 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-amine hydrochloride and 112 mg of potassium tert-butylate in dimethylformamide and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature . The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether. After chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 9: 1: 0.1: 0.1, concentration of the product containing fractions and freeze-drying, 90 mg (15%) of the compound of formula (20.1) are obtained.

20 б). (2S)-Бензилоксикарбониламино-3-[2-(2,5-диоксо -4-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил-кабамоил)-этил)- имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 20.2)
Раствор 80 мг (0,136 ммоль) соединения формулы (20.1) в 10 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде и подвергают сушке вымораживанием. Получают 70 мг (97%) соединения формулы (20.2) в виде бесцветного твердого вещества.20 b). (2S) -Benzyloxycarbonylamino-3- [2- (2,5-dioxo -4- (2- (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl-cabamoyl) ethyl) - imidazolidin-1- sludge) -acetylamino] propionic acid (formula 20.2)
A solution of 80 mg (0.136 mmol) of the compound of formula (20.1) in 10 ml of 95% trifluoroacetic acid is stirred for 20 minutes at room temperature. The solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in water and freeze dried. 70 mg (97%) of the compound of formula (20.2) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 532 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 532 (M + H) ⁺ .

Пример 21
4-[(4R, S)-(4-((1Н-Бензимидазол-2-ил-амино) -метил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -2-бензилоксикарбониламино-бутановая кислота (формула 21.7)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 19 (см. в конце описания).Example 21
4 - [(4R, S) - (4 - ((1H-Benzimidazol-2-yl-amino) methyl) phenyl) -4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -2- benzyloxycarbonylamino-butanoic acid (formula 21.7)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 19 (see the end of the description).

21 а). 2-Бензилоксикарбониламино-4-[(4R, S)-(4-циано-фенил)4-метил -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-бутановая кислота (формула 21.2)
К раствору 1,07 г (5 ммоль) соединения формулы (21.1) (синтез см. международную заявку на патент 95/14008), 1,3 г (5 ммоль) трифенилфосфина и 1,7 г (5 ммоль) соединения формулы (21.10) в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют раствор 870 мг (0,5 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в абсолютном тетрагидрофуране. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, этилацетатную фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с трет-бутилметиловым эфиром в соотношении 1:1. После концентрирования содержащих продукт фраций получают 1,2 г (44%) соединения формулы (21.2).21 a). 2-Benzyloxycarbonylamino-4 - [(4R, S) - (4-cyano-phenyl) 4-methyl -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] butanoic acid (formula 21.2)
To a solution of 1.07 g (5 mmol) of a compound of formula (21.1) (for synthesis see international patent application 95/14008), 1.3 g (5 mmol) of triphenylphosphine and 1.7 g (5 mmol) of a compound of formula (21.10 ) in 20 ml of absolute tetrahydrofuran add a solution of 870 mg (0.5 mmol) of diethyl azodicarboxylate (DEAD) in absolute tetrahydrofuran. After keeping at room temperature for 16 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was treated with ethyl acetate, the ethyl acetate phase was washed with 10% citric acid solution and saturated sodium bicarbonate solution, and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and tert-butyl methyl ether in a 1: 1 ratio. After concentration of the product containing fractions, 1.2 g (44%) of the compound of formula (21.2) are obtained.

21 б). Уксусная соль бензинового эфира 4-[(4R,S)-(4-аминометил-фенил) -4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -2-бензилоксикарбониламино-бутановой кислоты (формула 21.3)
Раствор 1,2 г (2,22 ммоль) соединения формулы (21.2) в уксусной кислоте гидрируют в присутствии 150 мг оксида платины. Как только заканчивается поглощение водорода (спустя примерно 3 часа), катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 6:1:0,1:0,1. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 450 мг (34%) соединения формулы (21.3).21 b). Acetic salt of 4 - [(4R, S) - (4-aminomethyl-phenyl) -4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -2-benzyloxycarbonylamino-butanoic acid acetic acid salt (formula 21.3)
A solution of 1.2 g (2.22 mmol) of the compound of formula (21.2) in acetic acid is hydrogenated in the presence of 150 mg of platinum oxide. As soon as the absorption of hydrogen ends (after about 3 hours), the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is purified on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 6: 1: 0.1: 0.1. After concentration of the product containing fractions, 450 mg (34%) of the compound of formula (21.3) are obtained.

21 в). Бензиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-4-[(4R, S)-метил-4- (4-(3-(2-нитрофенил)-тиомочевинометил) -фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -бутановой кислоты (формула 21.4)
К раствору 410 мг (0,75 ммоль) соединения формулы (21.3) в 5 мл диметилформамида добавляют 135 мг (0,75 ммоль) 2-нитрофенилизотиоцианата и 0,13 мл диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью трет-бутилметилового эфира. Получают 380 мг (70%) соединения формулы (21.4).21 c). 2-Benzyloxycarbonylamino-4 - [(4R, S) -methyl-4- (4- (3- (2-nitrophenyl) thiourea-methyl) phenyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] - benzyl ester butanoic acid (formula 21.4)
To a solution of 410 mg (0.75 mmol) of the compound of formula (21.3) in 5 ml of dimethylformamide, 135 mg (0.75 mmol) of 2-nitrophenylisothiocyanate and 0.13 ml of diisopropylethylamine are added. After 16 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with tert-butyl methyl ether. 380 mg (70%) of the compound of formula (21.4) are obtained.

21 г). Бензиловый эфир 4-[(4R,S)-(4-(3-(2-аминофенил) -тиомочевинометил)-фенил)-4-метил-2,5 -диоксо-имидазолидин-1-ил] -2-бензилоксикарбониламино-бутановой кислоты (формула 21.5)
К раствору 360 мг (0,49 ммоль) соединения формулы (21.4) в 5 мл метанола добавляют 650 мг дигидрата хлорида олова (2,9 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре.21 g). 4 - [(4R, S) - (4- (3- (2-aminophenyl) thiourea-methyl) -phenyl) -4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -2-benzyloxycarbonylamino benzyl ester butanoic acid (formula 21.5)
To a solution of 360 mg (0.49 mmol) of a compound of formula (21.4) in 5 ml of methanol, 650 mg of tin chloride dihydrate (2.9 mmol) and 3 drops of acetic acid were added and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature.

После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1. Получают 280 мг (82%) соединения формулы (21.5). After removing the solvent in vacuo, the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol in a ratio of 20: 1. 280 mg (82%) of the compound of formula (21.5) are obtained.

21 д). Бензиловый эфир 4-[(4R,S)-(4-((1Н-бензимидазол-2 -ил-амино)-метил)-фенил)-4-метил -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] - 2-бензилоксикарбониламино-бутановой кислоты (формула 21.6)
Смесь из 270 мг (0,38 ммоль) соединения формулы (21.5), 173 мг (0,8 ммоль) оксида ртути и 3 мг серы в 10 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После отфильтровывания и удаления растворителя в вакууме получают 180 мг соединения формулы (21.6) в виде сырого продукта в форме красновато-коричневого сиропа, который непосредственно превращают в соединение формулы (21.7).21 d). 4 - [(4R, S) - (4 - ((1H-benzimidazole-2-yl-amino) methyl) phenyl) -4-methyl -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] - benzyl ester - 2-benzyloxycarbonylamino-butanoic acid (formula 21.6)
A mixture of 270 mg (0.38 mmol) of the compound of formula (21.5), 173 mg (0.8 mmol) of mercury oxide and 3 mg of sulfur in 10 ml of ethanol is refluxed for 12 hours. After filtering and removing the solvent in vacuo, 180 mg of the compound of formula (21.6) is obtained in the form of a crude product in the form of a reddish-brown syrup, which is directly converted to the compound of formula (21.7).

21 е). 4-[(4R,S)-(4-((1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-метил)фенил) -4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -2 -бензилоксикарбониламино-бутановая кислота (формула 21.7)
К раствору 180 мг (примерно 0,27 ммоль) соединения формулы (21.6), в виде сырого продукта, в 4 мл диоксана добавляют 0,27 мл 1 М раствора гидроксида лития и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть диоксана удаляют в вакууме, водный остаток доводят до рН 5 с помощью лимонной кислоты и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом, уксусной кислотой и водой в соотношении 6:1:0,1:0,1. После концентрирования содержащих продукт фракций и сушки вымораживанием получают 107 мг (49%, в расчете на соединение формулы (21.5)) соединения формулы (21.7) в виде бесцветного твердого вещества.21 e). 4 - [(4R, S) - (4 - ((1H-Benzimidazol-2-yl-amino) methyl) phenyl) -4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -2-benzyloxycarbonylamino -butanoic acid (formula 21.7)
To a solution of 180 mg (about 0.27 mmol) of the compound of formula (21.6), as a crude product, in 4 ml of dioxane, 0.27 ml of a 1 M lithium hydroxide solution was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. Most of the dioxane was removed in vacuo, the aqueous residue was adjusted to pH 5 with citric acid, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, filtration and concentration of the filtrate in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane with methanol, acetic acid and water in a ratio of 6: 1: 0.1: 0.1. After concentration of the product fractions and freeze-drying, 107 mg (49%, based on the compound of formula (21.5)) of the compound of formula (21.7) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 571 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 571 (M + H) ⁺ .

21 ж). Синтез бензилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-4-гидрокси-бутановой кислоты (формула 21.10)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 20 (см. в конце описания).21 g). Synthesis of 2-benzyloxycarbonylamino-4-hydroxy-butanoic acid benzyl ester (formula 21.10)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 20 (see the end of the description).

Суспензию 10 г (42 ммоль) соединения формулы (21.8) в 420 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия в этаноле перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют, остаток смешивают с толуолом и растворитель удаляют в вакууме. A suspension of 10 g (42 mmol) of the compound of formula (21.8) in 420 ml of a 0.1 M solution of sodium hydroxide in ethanol was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction solution was concentrated, the residue was mixed with toluene, and the solvent was removed in vacuo.

Добавляют 130 мл диметилформамида и 9,34 г (54,6 ммоль) бензилбромида и перемешивают в течение четырех дней при комнатной температуре. Добавляют 2,1 л 1 М раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы промывают с помощью 1 М раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с ацетонитрилом в соотношении от 20:1 до 20:6. Содержащие продукт фракции концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с гексаном. 130 ml of dimethylformamide and 9.34 g (54.6 mmol) of benzyl bromide are added and stirred for four days at room temperature. 2.1 L of a 1 M sodium hydrogen carbonate solution was added and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed with a 1 M sodium hydrogen carbonate solution and a saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and acetonitrile in a ratio of 20: 1 to 20: 6. The product fractions were concentrated and the residue was crystallized from diethyl ether / hexane.

Получают 5,4 г (38%) соединения формулы (21.10) в виде бесцветных кристаллов. Obtain 5.4 g (38%) of the compounds of formula (21.10) in the form of colorless crystals.

Пример 22
3-[2-((4S)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил- амино)-пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино)-(2S)-(2-хлор-бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (формула 22.4)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 21 (см. в конце описания).Example 22
3- [2 - ((4S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino) - (2S) - (2 -chloro-benzyloxycarbonylamino] propionic acid (formula 22.4)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 21 (see the end of the description).

22а). 3-[2-(4S)-(3-(1-трет-Бутоксикарбонил -бензимидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 22.1)
К раствору 551 мг (1 ммоль) соединения формулы (5.5) в 4 мл смеси диоксана с водой в соотношении 1:1 добавляют 168 мг (2 ммоль) гидрокарбоната натрия и 437 мг (2 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, этилацетатную фазу промывают 2%-ным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и получают 614 мг (94%) соединения формулы (22.1) в виде бесцветных кристаллов.22a). 3- [2- (4S) - (3- (1-tert-butoxycarbonyl-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (Formula 22.1)
To a solution of 551 mg (1 mmol) of a compound of formula (5.5) in 4 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and water, 168 mg (2 mmol) of sodium bicarbonate and 437 mg (2 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added and the mixture is stirred in for 16 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase was washed with 2% citric acid solution and saturated sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. After filtering off, the solvent was removed in vacuo to give 614 mg (94%) of the compound of formula (22.1) as colorless crystals.

22 б). (2S)-Амино-3-[2-((4S)-(3-(1-трет-бутоксикарбонил- бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 22.2)
Раствор 600 мг (0,92 ммоль) соединения формулы (22.1) в метаноле гидрируют в присутствии гидроксида палладия. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток подвергают концентрированию 2 раза с толуолом в ротационном испарителе и после этого высушивают в высоком вакууме. Получают 385 мг (81%) соединения формулы (22.2).22 b). (2S) -Amino-3- [2 - ((4S) - (3- (1-tert-butoxycarbonyl-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) acetylamino] propionic acid (Formula 22.2)
A solution of 600 mg (0.92 mmol) of the compound of formula (22.1) in methanol is hydrogenated in the presence of palladium hydroxide. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is concentrated 2 times with toluene in a rotary evaporator and then dried in high vacuum. 385 mg (81%) of the compound of formula (22.2) is obtained.

22 в). 3-[2-((4S)-(3-(1-трет-Бутоксикарбонилбензимидазол -2-ил-амино)-пропил-2,5 -диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(2-хлор -бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 22.3)
К раствору 61,7 мг (0,12 ммоль) соединения формулы (22.2) в 2,5 мл диметилформамида при 0^oС добавляют 0,017 мл диизопропилэтиламина и затем раствор 28,4 мг (0,1 ммоль) N-(2-хлорбензилоксикарбонилокси)-сукцинимида и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и 2%-ным раствором лимонной кислоты. Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом магния.22 c). 3- [2 - ((4S) - (3- (1-tert-Butoxycarbonylbenzimidazole -2-yl-amino) -propyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - ( 2-chloro-benzyloxycarbonylamino) -propionic acid (Formula 22.3)
To a solution of 61.7 mg (0.12 mmol) of a compound of formula (22.2) in 2.5 ml of dimethylformamide at 0 ^{° C. is} added 0.017 ml of diisopropylethylamine and then a solution of 28.4 mg (0.1 mmol) of N- (2-chlorobenzyloxycarbonyloxy) ) -succinimide and the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and a 2% citric acid solution. The phases are separated and the organic phase is dried over magnesium sulfate.

После отфильтровывания, концентрирования фильтрата в вакууме и кристаллизации остатка из диэтилового эфира получают 36,5 мг (45%) соединения формулы (22.3) в виде бесцветных кристаллов. After filtering off, concentrating the filtrate in vacuo and crystallizing the residue from diethyl ether, 36.5 mg (45%) of the compound of formula (22.3) are obtained as colorless crystals.

22 г). 3-[2-(4S)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S) -(2-хлорбензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 22.4)
Раствор 36,5 мг соединения формулы (22.3) в 3 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме и остаток подвергают концентрированию 2 раза с толуолом в ротационном испарителе. Остаток растворяют в метаноле и соединение формулы (22.4) осаждают диэтиловым эфиром. После центрифугирования остаток обрабатывают разбавленной уксусной кислотой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 24 мг (77%) соединения формулы (22.4) в виде бесцветного твердого вещества.22 g). 3- [2- (4S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (2- chlorobenzyloxycarbonylamino) propionic acid (Formula 22.4)
A solution of 36.5 mg of the compound of formula (22.3) in 3 ml of 95% trifluoroacetic acid was stirred for 1 hour at room temperature. Trifluoroacetic acid was removed in vacuo and the residue was concentrated 2 times with toluene in a rotary evaporator. The residue was dissolved in methanol and the compound of formula (22.4) was precipitated with diethyl ether. After centrifugation, the residue is treated with diluted acetic acid and freeze dried. 24 mg (77%) of the compound of formula (22.4) are obtained as a colorless solid.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 586 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 586 (M + H) ⁺ .

Примеры 23-33
Получение соединений формул (23) - (33) осуществляют согласно реакционной последовательности 22 (см. в конце описания).Examples 23-33
The preparation of compounds of formulas (23) to (33) is carried out according to reaction sequence 22 (see the end of the description).

Пример 23

3-[2-((4S)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(3,4 -диметокси-бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 23).Example 23

3- [2 - ((4S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (3 , 4-dimethoxy-benzyloxycarbonylamino) -propionic acid (formula 23).

Маcc-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 612 (M+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 612 (M + 1) ⁺ .

Пример 24

3-[2-((4S)-(3-(1H-Бензимидазол-2-ил-амино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)- ацетиламино] -(2S)-(3,4-метилендиокси- бензилоксикарбонил)-пропионовая кислота (формула 24).Example 24

3- [2 - ((4S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (3 , 4-methylenedioxybenzyloxycarbonyl) propionic acid (Formula 24).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 624 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 624 (M + 1) ⁺ .

Пример 25

3-[2-((4S)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(4-хлор- бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 25).Example 25

3- [2 - ((4S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (4 -chloro-benzyloxycarbonylamino) -propionic acid (formula 25).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 586 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 586 (M + 1) ⁺ .

Пример 26

3-[2-((4S)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(4-трет -бутил-бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 26).Example 26

3- [2 - ((4S) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (4 tert-butyl-benzyloxycarbonylamino) -propionic acid (formula 26).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 608 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 608 (M + 1) ⁺ .

Пример 27

3-[2-((4S)-3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -ацетиламино]-(2S)-(3-хлор-бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 27).Example 27

3- [2 - ((4S) -3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (3- chlorobenzyloxycarbonylamino) propionic acid (Formula 27).

Пример 29

3-[2-((4S)-3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино) -пропил)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(4-трифторметил-бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 29).Example 29

3- [2 - ((4S) -3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (4- trifluoromethyl-benzyloxycarbonylamino) propionic acid (Formula 29).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 620 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 620 (M + 1) ⁺ .

Пример 30

3-[2-((4S)-3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино]-(2S)-(4-фенил -бензилоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 30).Example 30

3- [2 - ((4S) -3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (4- phenyl-benzyloxycarbonylamino) -propionic acid (formula 30).

Маcс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 628 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 628 (M + 1) ⁺ .

Пример 31

3-[2-((4S)-3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(нафталин-1 -ил-метоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 31).Example 31

3- [2 - ((4S) -3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (naphthalene- 1-yl-methoxycarbonylamino) propionic acid (Formula 31).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 602 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 602 (M + 1) ⁺ .

Пример 32

3-[2-((4S)-3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропил) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-(нафталин -2-ил-метоксикарбониламино)-пропионовая кислота (формула 32).Example 32

3- [2 - ((4S) -3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) - (naphthalene - 2-yl-methoxycarbonylamino) propionic acid (Formula 32).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 602 (M+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 602 (M + 1) ⁺ .

Пример 33

(2S)-(Бензофуран-3-ил-метоксикарбониламино) -3-[2-(4S)-(3-(1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропил)-2,5-диоксо -имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -пропионовая кислота (формула 33).Example 33

(2S) - (Benzofuran-3-yl-methoxycarbonylamino) -3- [2- (4S) - (3- (1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propyl) -2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl) -acetylamino] propionic acid (Formula 33).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 592 (М+1)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 592 (M + 1) ⁺ .

33 а). Получение сложных эфиров хлормуравьиной кислоты (формулы (23.2)-(33.2))
Синтез осуществляют согласно следующей общей методике получения:
К раствору 2,2 эквивалентов бис-трихлорметилкарбоната в абсолютном дихлорметане при 0^oС прикапывают раствор 6 эквивалентов соответствующего спирта (HO-R) и 6 эквивалентов пиридина в абсолютном дихлорметане. Затем смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом или эфиром, смесь выдерживают в течение 30 минут при комнатной температуре и отфильтровывают возможно выпадающий осадок. После удаления растворителя в вакууме остаток высушивают в высоком вакууме и прямо используют для синтезов соединений формул (23.1)-(33.1).33 a). Preparation of chloroformic acid esters (formulas (23.2) - (33.2))
The synthesis is carried out according to the following General method of obtaining:
To a solution of 2.2 equivalents of bis-trichloromethyl carbonate in absolute dichloromethane at 0 ^{° C., a} solution of 6 equivalents of the corresponding alcohol (HO-R) and 6 equivalents of pyridine in absolute dichloromethane was added dropwise. The mixture was then stirred for two hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate or ether, the mixture was kept at room temperature for 30 minutes and a possible precipitate was filtered off. After removing the solvent in vacuo, the residue is dried in high vacuum and directly used for synthesizing compounds of formulas (23.1) - (33.1).

33 б). Получение соединений формул (23.1)-(33.1)
Синтез осуществляют согласно следующей общей методике получения:
К раствору 1 эквивалента N-гидроксисукцинимида в тетрагидрофуране при 0^oС добавляют 1 эквивалент соответствующего сложного эфира хлормуравьиной кислоты формулы (23.2)-(33.2) и 1 эквивалент диизопропилэтиламина (DIPEA). Перемешивают в течение 30 минут при 0^oС и 45 минут при комнатной температуре и этот раствор добавляют к раствору 1 эквивалента соединения формулы (22.2) в диметилформамиде. Смесь перемешивают при комнатной температуре вплоть до окончания реакции и растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом и этилацетатную фазу промывают 2 раза водным раствором лимонной кислоты (рН=3) и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле. После концентрирования содержащих продукт фракций получают соединения формул (23.1)-(33.1).33 b). Obtaining compounds of formulas (23.1) - (33.1)
The synthesis is carried out according to the following General method of obtaining:
To a solution of 1 equivalent of N-hydroxysuccinimide in tetrahydrofuran at 0 ^{° C.,} add 1 equivalent of the corresponding chloroformate ester of the formula (23.2) to (33.2) and 1 equivalent of diisopropylethylamine (DIPEA). It is stirred for 30 minutes at 0 ^{° C.} and 45 minutes at room temperature and this solution is added to a solution of 1 equivalent of the compound of formula (22.2) in dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete and the solvent was removed in vacuo. The residue is treated with ethyl acetate and the ethyl acetate phase is washed 2 times with an aqueous solution of citric acid (pH = 3) and a saturated solution of sodium chloride. After drying over sodium sulfate, filtration and removal of the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel. After concentration of the product containing fractions, the compounds of formulas (23.1) to (33.1) are obtained.

33 в). Получение соединений формул (23)-(33)
Соединения формул (23)-(33) получают из соединений формул (23.1)-(33.1) путем отщепления трет-бутоксикарбонильной группы с помощью 95%-ной трифторукоусной кислоты, как описано в случае получения соединения формулы (22.4) из соединения формулы (22.3).33 c). Obtaining compounds of formulas (23) - (33)
The compounds of formulas (23) - (33) are obtained from the compounds of formulas (23.1) - (33.1) by cleavage of the tert-butoxycarbonyl group with 95% trifluoroacetic acid, as described for the preparation of a compound of formula (22.4) from a compound of formula (22.3) )

Пример 34
3-[8-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропионил)-2,4-ди-оксо-1,3,8-триаза-спиро[4,5] дец-3-ил] -(2S)-бензилокси-карбониламино-пропионовая кислота (формула 34.12)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 23 (см. в конце описания).Example 34
3- [8- (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propionyl) -2,4-di-oxo-1,3,8-triase-spiro [4,5] dec-3-yl ] - (2S) -benzyloxy-carbonylamino-propionic acid (formula 34.12)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 23 (see the end of the description).

34 а). трет-Бутиловый эфир 2,4-диоксо-1,3,8-триаза-спиро-[4,5]-декан-8-карбоновой кислоты (формула 34.2)
К раствору 5 г (25,1 ммоль) N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (формула 34.1) и 24,01 г (250 ммоль) карбоната аммония в 80 мл смеси этанола с водой в соотношении 1: 1 добавляют 2,12 г (32,6 ммоль) цианида калия и смесь перемешивают 5 часов при 60^oС. Затем путем добавления 6 н. соляной кислоты устанавливают рН 6,3 и перемешивают следующие 1,5 часа при 60^oС. Осадок отсасывают и высушивают в высоком вакууме. Получают 3,43 г соединения формулы (34.2) в виде бесцветного твердого вещества. Путем экстракции фильтрата дихлорметаном, высушивания органической фазы над сульфатом натрия, фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают дальнейший 1,0 г соединения формулы (34.2). Общий выход соединения формулы (34.2) составляет 4,43 г (66%); бесцветное твердое вещество.34 a). 2,4-dioxo-1,3,8-triaz-spiro [4,5] -decane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (formula 34.2)
To a solution of 5 g (25.1 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (formula 34.1) and 24.01 g (250 mmol) of ammonium carbonate in 80 ml of a 1: 1 mixture of ethanol and water are added 2.12 g (32.6 mmol) of potassium cyanide and the mixture is stirred for 5 hours at 60 ^o C. Then, by adding 6 N. hydrochloric acid is adjusted to pH 6.3 and stirred for another 1.5 hours at 60 ^° C. The precipitate is filtered off with suction and dried under high vacuum. 3.43 g of the compound of formula (34.2) are obtained as a colorless solid. By extracting the filtrate with dichloromethane, drying the organic phase over sodium sulfate, filtering and removing the solvent in vacuo, a further 1.0 g of the compound of formula (34.2) is obtained. The total yield of the compound of formula (34.2) is 4.43 g (66%); colorless solid.

34 б). Метиловый эфир N-тритил-L-серина (формула 34.3)
К раствору 6 г (38,56 ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-серина и 7,8 г (77,12 ммоль) триэтиламина в абсолютном тетрагидрофуране при 0^oС добавляют раствор 10,75 г (38,56 ммоль) тритилхлорида и раствор перемешивают 4 часа при 0^oС и 2 дня при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Фазы разделяют, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом в соотношении 6:4. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 8 г (58%) соединения формулы (34.3).34 b). N-trityl-L-serine methyl ester (Formula 34.3)
To a solution of 6 g (38.56 mmol) of L-serine methyl ester hydrochloride and 7.8 g (77.12 mmol) of triethylamine in absolute tetrahydrofuran at 0 ^{° C.} , a solution of 10.75 g (38.56 mmol) of trityl chloride and a solution are added stirred for 4 hours at 0 ^o C and 2 days at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and a 10% aqueous citric acid solution. The phases are separated, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of heptane and ethyl acetate in a 6: 4 ratio. After concentration of the product containing fractions, 8 g (58%) of the compound of formula (34.3) are obtained.

34 в). трет-Бутиловый эфир 3-[2-метоксикарбонил-(2S)-(тритиламино)-этил] -2,4-диоксо -1,3,8-триаза-спиро[4,5] декан-8-карбоновой кислоты (формула 34.4)
К раствору 3,72 г (10,3 ммоль) соединения формулы (34.3) и 3,5 г (13,34 ммоль) трифенилфосфина в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют раствор 3,6 г (13,37 ммоль) соединения формулы (34.2) в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 2,11 мл (13,37 ммоль) диэтил-азо-дикарбоксилата и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре вплоть до окончания реакции. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 6 г (95%) соединения формулы (34.4).34 c). 3- [2-Methoxycarbonyl- (2S) - (tritylamino) ethyl] -2,4-dioxo -1,3,8-triase-spiro [4,5] decane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (formula 34.4)
To a solution of 3.72 g (10.3 mmol) of a compound of formula (34.3) and 3.5 g (13.34 mmol) of triphenylphosphine in 20 ml of absolute tetrahydrofuran is added a solution of 3.6 g (13.37 mmol) of a compound of formula (34.2 ) in 15 ml of absolute tetrahydrofuran. To this solution, 2.11 ml (13.37 mmol) of diethyl azo-dicarboxylate was added and the reaction mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of heptane and ethyl acetate. After concentration of the product containing fractions, 6 g (95%) of the compound of formula (34.4) are obtained.

34 г). трет-Бутиловый эфир 3-((2S)-амино-2-метоксикарбонилэтил)-2,4-диоксо -1,3,8-триаза-спиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты (формула 34.5)
Раствор 4,6 г (7,5 ммоль) соединения формулы (34.4) в 180 мл смеси дихлорметана с метанолом и трифторуксусной кислотой в соотношении 95,5:3:1,5 перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 3,14 г (87%) соединения формулы (34.5).34 g). 3 - ((2S) -amino-2-methoxycarbonylethyl) -2,4-dioxo -1,3,8-triazo-spiro [4,5] decane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (formula 34.5)
A solution of 4.6 g (7.5 mmol) of the compound of formula (34.4) in 180 ml of a mixture of dichloromethane with methanol and trifluoroacetic acid in a ratio of 95.5: 3: 1.5 was stirred for 10 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel. After concentration of the product containing fractions, 3.14 g (87%) of the compound of formula (34.5) are obtained.

34 д). трет-Бутиловый эфир 3-(2S)-бензилоксикарбонилами-но-2-метоксикарбонилэтил) -2,4-диоксо-1,3,8-триаза-спиро[4,5] декан-карбоновой кислоты (формула 34.6)
К раствору 3,14 г (8,48 ммоль) соединения формулы (34.5) и 2,11 г (8,48 ммоль) N-бензилоксикарбонилокси-сукцинимида в 80 мл абсолютного диметилформамида добавляют раствор 2,08 г (16,1 ммоль) диизопропилэтиламина в 25 мл абсолютного диметилформамида и смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом в соотношении 6: 4. После концентрирования содержащих продукт фракций получают соединение формулы (34.6).34 d). 3- (2S) -benzyloxycarbonylamino-but-2-methoxycarbonylethyl) -2,4-dioxo-1,3,8-triase-spiro [4,5] decane-carboxylic acid tert-butyl ester (formula 34.6)
To a solution of 3.14 g (8.48 mmol) of a compound of formula (34.5) and 2.11 g (8.48 mmol) of N-benzyloxycarbonyloxy succinimide in 80 ml of absolute dimethylformamide was added a solution of 2.08 g (16.1 mmol) diisopropylethylamine in 25 ml of absolute dimethylformamide and the mixture was stirred for three hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of heptane and ethyl acetate in a ratio of 6: 4. After concentration of the product containing fractions, a compound of the formula (34.6) was obtained.

34 е). Гидрохлорид метилового эфира (2S)-бензилоксикарбонил амино-3-(2,4-диоксо-1,3,8-триаза-спиро[4,5] дец-3-ил)-пропионовой кислоты (формула 34.7)
Раствор 4,7 г (9,3 ммоль) соединения формулы (34.6) в 100 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43: 4,3:3,5. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. После добавления 1 н. соляной кислоты и снова сушки вымораживанием получают 1,99 г (53%, в расчете на соединение формулы (34.5)) соединения формулы (34.7) в виде бесцветного твердого вещества.34 e). Amino-3- (2,4-dioxo-1,3,8-triaz-spiro [4,5] dec-3-yl) propionic acid methyl ester hydrochloride of (2S) -benzyloxycarbonyl (formula 34.7)
A solution of 4.7 g (9.3 mmol) of the compound of formula (34.6) in 100 ml of 90% trifluoroacetic acid was stirred for 45 minutes at room temperature. Trifluoroacetic acid was removed in vacuo and the residue was chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. The product fractions are concentrated and freeze dried. After adding 1 N. hydrochloric acid and freeze-drying again give 1.99 g (53%, calculated on the compound of formula (34.5)) of the compound of formula (34.7) as a colorless solid.

34 ж). Метиловый эфир 3-[8-(3-(1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропионил)-2,4-диоксо-1,3,8-триаза-спиро[4,5] дец-3-ил] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 34.11)
Синтез соединения формулы (34.11) осуществляют путем реакции сочетания соединения формулы (34.7) с соединением формулы (34.10), как описано в примере 15 для синтеза соединения формулы (15.3) из соединения формулы (15.2).34 g). 3- [8- (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) propionyl) -2,4-dioxo-1,3,8-triaz-spiro [4,5] dec-3-yl methyl ester ] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 34.11)
The synthesis of a compound of formula (34.11) is carried out by a reaction of combining a compound of formula (34.7) with a compound of formula (34.10) as described in Example 15 to synthesize a compound of formula (15.3) from a compound of formula (15.2).

34 з). 3-[8-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропионил)-2,4 -диоксо-1,3,8-триаза-спиро[4,5] дец-3-ил] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 34.12)
Синтез соединения формулы (34.2) осуществляют путем расщепления сложного эфира формулы (34.11), как описано в примере 3 в случае синтеза соединения формулы (3.11) из соединения формулы (3.10).34 h). 3- [8- (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propionyl) -2,4-dioxo-1,3,8-triase-spiro [4,5] dec-3-yl] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 34.12)
The synthesis of the compounds of formula (34.2) is carried out by splitting the ester of the formula (34.11), as described in example 3 in the case of the synthesis of the compounds of formula (3.11) from the compounds of formula (3.10).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+)): 578 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron spray ionization (+)): 578 (M + H) ⁺ .

34 и). Синтез 3-(1Н-бензоимидазол-2-ил-амино)-пропионовой кислоты (формула 34.10)
Соединение формулы (34.10) получают согласно реакционной последовательности 24 (см. в конце описания).34 and). Synthesis of 3- (1H-benzoimidazol-2-yl-amino) -propionic acid (formula 34.10)
A compound of formula (34.10) is prepared according to reaction sequence 24 (see end of description).

а). 3-[3-(2-Нитро-фенил-)тиомочевино]-пропионовая кислота (формула 34.8)
К раствору 5 г (27,75 ммоль) 2-нитрофенил-изотиоцианата и 2,5 г (27,75 ммоль) β-аланина в 80 мл диметилформамида добавляют 3,8 мл (27,75 ммоль) триэтиламина и перемешивают вплоть до окончания реакции. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и раствором гидросульфата калия с сульфатом калия. Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 5,3 г (71%) соединения формулы (34.8).a). 3- [3- (2-Nitro-phenyl-) thiourea] propionic acid (formula 34.8)
To a solution of 5 g (27.75 mmol) of 2-nitrophenyl-isothiocyanate and 2.5 g (27.75 mmol) of β-alanine in 80 ml of dimethylformamide, 3.8 ml (27.75 mmol) of triethylamine are added and stirred until completion reactions. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and potassium hydrogen sulfate / potassium sulfate solution. The phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtering off, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. After concentration of the product containing fractions, 5.3 g (71%) of the compound of formula (34.8) are obtained.

б). 3-[3-(2-Амино-фенил)-тиомочевино]-пропионовая кислота (формула 34.9)
5,3 г (19,7 ммоль) соединения формулы (34.8) в 410 мл насыщенного аммиаком этанола гидрируют при комнатной температуре в течение трех часов в присутствии 6,44 г 10%-ного палладия-на-угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток (1,9 г; соединение формулы (34.9) в виде сырого продукта) прямо используют для синтеза соединения формулы (34.10).b) 3- [3- (2-amino-phenyl) -thiourea] propionic acid (formula 34.9)
5.3 g (19.7 mmol) of the compound of formula (34.8) in 410 ml of ethanol saturated with ammonia are hydrogenated at room temperature for three hours in the presence of 6.44 g of 10% palladium-on-charcoal. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue (1.9 g; compound of formula (34.9) as a crude product) is directly used to synthesize the compound of formula (34.10).

в). 3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропионовая кислота (формула 34.10)
Смесь из соединения формулы (34.9), 3,44 г (14,79 ммоль) оксида ртути и 50 мг серы в 40 мл этанола в течение 5 часов кипятят с обратным холодильником. После отфильтровывания фильтрат концентрируют, остаток вместе с 6 н. соляной кислотой в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником и после этого подвергают сушке вымораживанием. Получают фракцию 1 соединения формулы (34.9). Остаток на фильтре многократно вываривают с водой и объединенные водные фазы подвергают сушке вымораживанием. Получают фракцию 2 соединения формулы (34.9). Фракции 1 и 2 объединяют и хроматографируют на Сефадексе LH 20 с помощью смеси воды с бутанолом и уксусной кислотой в соотношении 43:4,3: 3,5. Содержащие продукт фракции концентрируют и подвергают сушке вымораживанием. Получают 340 мг (8% в расчете на соединение формулы (34.8)) соединения формулы (34.10) в виде бесцветного твердого вещества.in). 3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propionic acid (formula 34.10)
A mixture of a compound of formula (34.9), 3.44 g (14.79 mmol) of mercuric oxide and 50 mg of sulfur in 40 ml of ethanol is refluxed for 5 hours. After filtering off, the filtrate is concentrated, the residue together with 6N. hydrochloric acid is refluxed for 1 hour and then freeze dried. Get fraction 1 of the compounds of formula (34.9). The filter residue is repeatedly boiled with water and the combined aqueous phases are freeze dried. Get fraction 2 of the compounds of formula (34.9). Fractions 1 and 2 are combined and chromatographed on Sephadex LH 20 using a mixture of water with butanol and acetic acid in a ratio of 43: 4.3: 3.5. The product fractions are concentrated and freeze dried. 340 mg (8% based on the compound of formula (34.8)) of the compound of formula (34.10) are obtained as a colorless solid.

Пример 35
3-[2-(4(Е, соответственно, Z)-(3-(1Н-Бензимидазол-2-ил-амино)-пропилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 35.8, форма Е, соответственно, Z)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 25 (см. в конце описания).Example 35
3- [2- (4 (E, Z, respectively)) - (3- (1H-Benzimidazol-2-yl-amino) -propylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - ( 2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 35.8, form E, respectively, Z)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 25 (see the end of the description).

35 а). Метиловый эфир 3-амина-3-(диметоксифосфорил)-пропионовой кислоты (формула 35.2)
10 г (30,19 ммоль) триметилового эфира Z-фосфоноглицина (формула 35.1) в 300 мл метанола гидрируют в присутствии 10%-ного палладия-на-угле. Спустя 1 час катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 4,6 г соединения формулы (35.2) в виде сырого продукта, который используют непосредственно для синтеза соединения формулы (35.3).35 a). 3-Amine-3- (dimethoxyphosphoryl) -propionic acid methyl ester (formula 35.2)
10 g (30.19 mmol) of Z-phosphonoglycine trimethyl ether (formula 35.1) in 300 ml of methanol are hydrogenated in the presence of 10% palladium-on-charcoal. After 1 hour, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. 4.6 g of the compound of formula (35.2) are obtained in the form of a crude product, which is used directly for the synthesis of the compound of formula (35.3).

35 б). Метиловый эфир 3-(диметоксифосфорил)-3-(3-этоксикарбонилметил-мочевино)-пропионовой кислоты (формула 35.3)
К раствору соединения формулы (35.2) в 20 мл диметилформамида добавляют 2,62 мл (23,4 ммоль) этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре добавляют следующие 0,262 мл (2,34 ммоль) этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают следующие 2 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и раствором гидросульфата калия с сульфатом калия. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия, отфильтровывания и концентрирования фильтрата в вакууме получают 6,2 г (63%, в расчете на соединение формулы (35.1) соединения формулы (35.3).35 b). 3- (Dimethoxyphosphoryl) -3- (3-ethoxycarbonylmethyl-urea) -propionic acid methyl ester (formula 35.3)
2.62 ml (23.4 mmol) of isocyanatoacetic acid ethyl ester are added to a solution of the compound of formula (35.2) in 20 ml of dimethylformamide. After 16 hours at room temperature, the following 0.262 ml (2.34 mmol) of isocyanatoacetic acid ethyl ester was added and the reaction mixture was stirred for another 2 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and a solution of potassium hydrogen sulfate with potassium sulfate. The phases are separated and the organic phase is washed with water. After drying the organic phase over sodium sulfate, filtering and concentrating the filtrate in vacuo, 6.2 g (63%, based on the compound of formula (35.1) of the compound of formula (35.3) are obtained.

35 в). Этиловый эфир [4(Е, соответственно, Z)-(3-тpeт-бутоксикарбониламино-пропилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -уксусной кислоты (формула 35.4, форма Е, соответственно, Z)
К раствору 451 мг (18,8 ммоль) натрия в абсолютном этаноле добавляют раствор 5,8 г (17,84 ммоль) соединения формулы (35.3) в 30 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляют раствор соединения формулы (35.9), полученного из β-аланина согласно О.Р. Goel и др., Org. Synth. 67, 69 (1988). После перемешивания в течение трех часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 99:1. Получают 2,25 г соединения формулы (35.4, форма Е или Z) и 1,95 г соединения формулы (35.4, форма Z или Е). Общий выход составляет 4,2 г (69%) соединения формулы (35.4).35 c). Ethyl ester of [4 (E, Z, respectively) - (3-tert-butoxycarbonylamino-propylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 35.4, form E, respectively, Z)
To a solution of 451 mg (18.8 mmol) of sodium in absolute ethanol, a solution of 5.8 g (17.84 mmol) of the compound of formula (35.3) in 30 ml of absolute ethanol is added. To this solution is added a solution of the compound of formula (35.9) obtained from β-alanine according to O. P. Goel et al., Org. Synth. 67, 69 (1988). After stirring for three hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between water and diethyl ether. The phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtering off, the residue is chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol in a ratio of 99: 1. 2.25 g of the compound of the formula (35.4, Form E or Z) and 1.95 g of the compound of the formula (35.4, Form Z or E) are obtained. The total yield is 4.2 g (69%) of the compound of formula (35.4).

35 г). Соль трифторуксусной кислоты этилового эфира [4(Е, соответственно, Z)-(3-аминопропилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты (соединение формулы 35.5, форма Е, соответсвенно Z)
Раствор 2,25 г (6,6 ммоль) соединения формулы (35.4, форма Z или Е) в 25 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 2,2 г (94%) соединения формулы 35.5, форма Z или Е). Аналогичным образом получают из 1,95 г (5,71 ммоль) соединения формулы (35.4, форма Е или Z) 1,95 г (97%) соединения формулы (35.5, форма Е или Z).35 g). Ethyl ester trifluoroacetic acid salt [4 (E, Z, respectively) - (3-aminopropylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (compound of formula 35.5, form E, respectively Z)
A solution of 2.25 g (6.6 mmol) of the compound of formula (35.4, form Z or E) in 25 ml of 90% trifluoroacetic acid was stirred for 1 hour at room temperature. Trifluoroacetic acid was removed in vacuo, the residue was diluted with water and freeze dried. Obtain 2.2 g (94%) of the compounds of formula 35.5, form Z or E). Similarly, from 1.95 g (5.71 mmol) of a compound of formula (35.4, Form E or Z) 1.95 g (97%) of a compound of formula (35.5, Form E or Z) are obtained.

35 д). Этиловый эфир [4(Е, соответсвенно, Z)-(3-изотиоцианатопропилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -уксусной кислоты (формула 35.6, форма Е, соответственно, Z)
Синтез соединения формулы (35.6, форма Е), соответственно соединения формулы (35.6, форма Z), из соединения формулы (35,5, форма Е), соответственно соединения формулы (35.5, форма Z), осуществляют как описано в примере 11 в случае синтеза соединения формулы (11.2) из соединения формулы (11.1).35 d). Ethyl ester of [4 (E, respectively, Z) - (3-isothiocyanatopropylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 35.6, form E, respectively, Z)
The synthesis of a compound of formula (35.6, form E), respectively of a compound of formula (35.6, form Z), from a compound of formula (35.5, form E), respectively, of a compound of formula (35.5, form Z), is carried out as described in example 11 in the case of synthesizing a compound of formula (11.2) from a compound of formula (11.1).

35 е). Гидрохлорид [4(Е, соответственно, Z)-(3-(1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил] -уксусной кислоты (формула 35.7, форма Е, соответственно, Z)
Синтез соединения формулы (35.7, форма Е), соответственно соединения формулы (35.7, форма Z), из соединения формулы (35.6, форма Е), соответственно из соединения формулы (35.6, форма Z), осуществляют как описано в примере 15 в случае синтеза соединения формулы (15.2) из соединения формулы (11.2).35 e). Hydrochloride of [4 (E, Z, respectively) - (3- (1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -acetic acid (formula 35.7, form E , respectively, Z)
The synthesis of a compound of formula (35.7, form E), respectively of a compound of formula (35.7, form Z), from a compound of formula (35.6, form E), respectively, of a compound of formula (35.6, form Z), is carried out as described in example 15 in the case of synthesis a compound of formula (15.2) from a compound of formula (11.2).

35 ж). 3-[2-(4(E, соответственно, Z)-(3-(1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 35.8, форма Е, соответственно, Z)
Синтез соединения формулы (35.8, форма Е), соответственно (35.8, форма Z), из соединения формулы (35.7, форма Е), соответственно (35.7, форма Z), осуществляют как описано в примере 15 в случае синтеза соединения формулы (15.3) из соединения формулы (15.2).35 g). 3- [2- (4 (E, Z, respectively)) - (3- (1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - ( 2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 35.8, form E, respectively, Z)
The synthesis of a compound of formula (35.8, form E), respectively (35.8, form Z), from a compound of formula (35.7, form E), respectively (35.7, form Z), is carried out as described in example 15 in the case of synthesis of a compound of formula (15.3) from a compound of formula (15.2).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+) соединения формулы (35.8, форма Е), соответственно соединения формулы (35.8, форма Z): 550 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron-beam ionization (+) of a compound of formula (35.8, form E), respectively, of a compound of formula (35.8, form Z): 550 (M + H) ⁺ .

Пример 36
3-[2-(4(Z, соответственно, Е)-(3-(1Н-бензимидазол-2-ил-амино)-пропилиден)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)-ацетиламино] -(2S)-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула 36, форма Z, соответственно, Е)

Синтез соединения формулы (36, форма Z), соответственно формулы (36, форма Е), осуществляют как описано в примере 35, причем здесь соединение формулы (35.2) вводят во взаимодействие с метиловым эфиром изотиоцианатоуксусной кислоты вместо этилового эфира изотиоцианатоуксусной кислоты. Дальнейший синтез осуществляют как описано в примере 35.Example 36
3- [2- (4 (Z, respectively, E) - (3- (1H-benzimidazol-2-yl-amino) -propylidene) -5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -acetylamino] - (2S) -benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 36, form Z, respectively, E)

The synthesis of a compound of formula (36, form Z), respectively of formula (36, form E), is carried out as described in Example 35, wherein a compound of formula (35.2) is reacted with isothiocyanatoacetic acid methyl ester instead of isothiocyanatoacetic acid ethyl ester. Further synthesis is carried out as described in example 35.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением (+) соединения формулы (36, форма Z), соответственно соединения формулы (36, форма Е): 566 (М+Н)⁺.Mass spectrum (electron-beam ionization (+) of a compound of formula (36, form Z), respectively, of a compound of formula (36, form E): 566 (M + H) ⁺ .

Пример 37
3-(4-E/Z-(4-Гуанидинокарбонилбензилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-(2S)-N-бензилоксикарбонил-аланин (соединение формулы 37.5, E/Z)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 26 (см. в конце описания).Example 37
3- (4-E / Z- (4-Guanidinocarbonylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - (2S) -N-benzyloxycarbonyl-alanine (compound of formula 37.5, E / Z)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 26 (see the end of the description).

37 а). трет-Бутиловый эфир 2-изоцианато-Z-аланина (формула 37.1)
Раствор 2,94 г (10 ммоль) Z-Dap-O-трет-бутил (формула (1.6) в 80 мл дихлорметана вместе с 80 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия при интенсивном перемешивании охлаждают на бане со льдом примерно до 0^oС. После прекращения процесса перемешивания и разделения фаз в органическую фазу вносят быстро 10,4 мл 1,93 М раствора фосгена в толуоле и оставляют снова реагировать при эффективном перемешивании и наружном охлаждении. Спустя следующие 10 минут фазы разделяют, водную фазу экстрагируют еще дважды по 40 мл дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и освобождают от растворителя в вакууме. Получают примерно 3,0 г бесцветного масла, которое без дальнейшей очистки используют для синтеза соединения формулы (37.2).37 a). 2-Isocyanato-Z-alanine tert-butyl ester (Formula 37.1)
A solution of 2.94 g (10 mmol) of Z-Dap-O-tert-butyl (formula (1.6) in 80 ml of dichloromethane together with 80 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate is cooled with vigorous stirring in an ice bath to about 0 ^o C. After stopping the mixing process and phase separation, 10.4 ml of a 1.93 M solution of phosgene in toluene are added quickly to the organic phase and allowed to react again with effective stirring and external cooling.After another 10 minutes, the phases are separated, the aqueous phase is extracted twice more with 40 ml of dichloromethane United Organic tracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and freed of solvent in vacuo. to give about 3.0 g of a colorless oil which was used without further purification for the synthesis of compounds of formula (37.2).

37 б). трет-Бутиловый эфир N'-(диметокси-фосфорил)-(метоксикарбонил)-метил-уреидо -N-(2S)-бензилоксикарбонил-амино-3-пропионовой кислоты (формула 37.2)
В атмосфере защитного газа аргона полученное в стадии 37 а) количество соединения формулы (37.1) растворяют примерно в 30 мл дихлорметана и при перемешивании и при комнатной температуре добавляют в полученный раствор 1,97 г соединения формулы (35.2), растворенные примерно в 50 мл дихлорметана. Спустя примерно 2 часа реакция заканчивается. Раствор сначала промывают с помощью 100 мл 1 н. раствора гидросульфата калия, затем с помощью 100 мл воды, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и отфильтровывают. После удаления растворителя в вакууме получают примерно 4,6 г чистого соединения формулы (37.2) (89%).37 b). N '- (Dimethoxy-phosphoryl) - (methoxycarbonyl) methyl-ureido-N- (2S) -benzyloxycarbonyl-amino-3-propionic acid tert-butyl ester (Formula 37.2)
In an argon shielding gas atmosphere, the amount of a compound of formula (37.1) obtained in step 37 a) is dissolved in about 30 ml of dichloromethane and 1.97 g of a compound of formula (35.2) dissolved in about 50 ml of dichloromethane are added to the resulting solution with stirring and at room temperature. . After about 2 hours, the reaction ends. The solution is first washed with 100 ml of 1 N. potassium hydrogen sulfate solution, then with 100 ml of water, the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. After removal of the solvent in vacuo, approximately 4.6 g of pure compound of formula (37.2) (89%) are obtained.

37 в). трет-Бутиловый эфир Е-, соответственно, Z-3-(4-(4-метоксикарбонил-бензилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-2-N-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула (37.3)
1,55 г (3 ммоль) соединения формулы (37.2) растворяют примерно в 8 мл метанола и смешивают с 0,6 мл (примерно 3,3 ммоль) 30%-ного раствора метанолята натрия в метаноле. Затем медленно (в атмосфере аргона и при перемешивании при комнатной температуре) к полученному раствору прикапывают 8 мл метанольного раствора, содержащего 0,59 г (3,6 ммоль) метилового эфира формилбензойной кислоты. Спустя примерно 1 час реакция заканчивается. Раствор концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, сушат, отфильтровывают и концентрируют. Получают 1,6 г смеси E/Z соединения формулы (37.3).37 c). E-, respectively, Z-3- (4- (4-methoxycarbonyl-benzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -2-N-benzyloxycarbonylamino-propionic acid tert-butyl ester (formula (37.3)
1.55 g (3 mmol) of the compound of formula (37.2) is dissolved in about 8 ml of methanol and mixed with 0.6 ml (about 3.3 mmol) of a 30% solution of sodium methanolate in methanol. Then slowly (in an argon atmosphere and with stirring at room temperature) 8 ml of a methanol solution containing 0.59 g (3.6 mmol) of formylbenzoic acid methyl ester are added dropwise to the resulting solution. After about 1 hour, the reaction ends. The solution was concentrated in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, dried, filtered and concentrated. 1.6 g of an E / Z mixture of the compound of formula (37.3) are obtained.

Путем хроматографии на силикагеле в качестве носителя и с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 2:1 в качестве элюирующего средства разделяют диаcтереомеры: получают 0,85 г Z-изомера соединения формулы (37.3) и 0,7 г Е-изомера соединения формулы (37.3). Chromatography on silica gel as a carrier and using a 2: 1 mixture of ethyl acetate and n-heptane as an eluting agent separated the diastereomers: 0.85 g of the Z-isomer of the compound of formula (37.3) and 0.7 g of the E-isomer of the compound were obtained formulas (37.3).

37 г). трет-Бутиловый эфир Е-, соответственно, Z-3-(4-(4-гуанидинокарбонилбезилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-(2S)-N-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 37.4, форма Е, соответственно, Z)
0,262 г (0,5 ммоль) соединения формулы (37.2, форма Z) растворяют в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют 0,148 г (2,5 ммоль) гуанидина и смесь в течение 20 часов кипятят с обратным холодильником. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси метанола с дихлорметаном в соотношении 1:10. Получают 0,05 г соединения формулы (37.4, форма Z). Аналогичным образом превращают соединение формулы (37.3, форма Е), причем в качестве растворителя используют 1,2-диметоксиэтан. Получают 0,12 г соединения формулы (37.4, форма Е).37 g). E- and tert-butyl ether, respectively, Z-3- (4- (4-guanidinocarbonylbesylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - (2S) -N-benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 37.4, form E, respectively, Z)
0.262 g (0.5 mmol) of the compound of formula (37.2, form Z) was dissolved in 5 ml of absolute tetrahydrofuran, 0.148 g (2.5 mmol) of guanidine was added and the mixture was refluxed for 20 hours. After removing the solvent in vacuo, the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of methanol and dichloromethane in a ratio of 1:10. 0.05 g of the compound of formula (37.4, form Z) is obtained. The compound of formula (37.3, Form E) is similarly converted, with 1,2-dimethoxyethane being used as a solvent. 0.12 g of compound of the formula (37.4, Form E) is obtained.

37 д). Соль трифторуксусной кислоты Е, соответственно, Z-3-(4-(4-гуанидинокарбонилбензилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)- (2S)-N-бензилкарбониламино-пропионовой кислоты (формула 37.5, форма Е, соответственно, Z)
0,12 г соединения формулы (37.4, форма Е) растворяют примерно в 10 мл охлажденной льдом 90%-ной трифторуксусной кислоты и перемешивают примерно в течение полутора часов при комнатной температуре в атмосфере защитного газа аргона. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на RP18 с помощью смеси метанола с водой. Содержащие продукт фракции концентрируют и получают 0,06 г соединения формулы (37.5, форма Е). Аналогичным образом из 0,05 г соединения формулы (37.4, форма Z) получают 0,02 г соединения формулы (37.5, форма Z).37 d). The trifluoroacetic acid salt E, respectively, Z-3- (4- (4-guanidinocarbonylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - (2S) -N-benzylcarbonylamino-propionic acid (formula 37.5, form E, respectively, Z)
0.12 g of a compound of formula (37.4, Form E) is dissolved in about 10 ml of ice-cold 90% trifluoroacetic acid and stirred for about one and a half hours at room temperature under argon shielding gas. After removal of the solvent in vacuo, the residue was chromatographed on RP18 using a mixture of methanol and water. The product fractions were concentrated to give 0.06 g of a compound of the formula (37.5, Form E). Similarly, from 0.05 g of a compound of formula (37.4, form Z), 0.02 g of a compound of formula (37.5, form Z) is obtained.

Пример 38
3-(4-E/Z-(4-(3,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-ил)-аминокарбонилбензилиден) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-(2S)-N-бензилоксикарбонил-аланин (формула 38.4, E/Z)
Синтез осуществляют согласно реакционной последовательности 27 (см. в конце описания).Example 38
3- (4-E / Z- (4- (3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl) aminocarbonylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - (2S) -N- benzyloxycarbonyl-alanine (formula 38.4, E / Z)
The synthesis is carried out according to reaction sequence 27 (see the end of the description).

38 а). трет-Бутиловый эфир Е-, соответственно, Z-3-(4-(2-фенилтио)-этоксикарбонилбензилиден) -2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-(2S)-N-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 38.1, форма Е, соответственно, Z)
Аналогично превращению в примере 37, стадия в), из 0,259 г (0,5 ммоль) соединения формулы (37.2) и 0,172 г (0,6 ммоль) (2-фенилтио) этилового эфира 4-формилбензойной кислоты получают 0,157 г соединения формулы (38.1), формы Z, и 0,153 г соединения формулы (38.1), формы Е (общий выход составляет примерно 91%), которые выделяют индивидуально с помощью хроматографии.38 a). E-, respectively, Z-3- (4- (2-phenylthio) ethoxycarbonylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - (2S) -N-benzyloxycarbonylamino-propionic acid tert-butyl ester (formula 38.1, form E, respectively, Z)
Similarly to the conversion in Example 37, step c), from 0.259 g (0.5 mmol) of the compound of formula (37.2) and 0.172 g (0.6 mmol) of (2-phenylthio) ethyl 4-formylbenzoic acid, 0.157 g of the compound of the formula ( 38.1), form Z, and 0.153 g of a compound of formula (38.1), form E (total yield is about 91%), which are isolated individually by chromatography.

38 б). трет-Бутиловый эфир Е-, соответственно, Z-3-(4-(карбоксилбензилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил) -2-N-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 38.2, форма Е, соответственно Z)
0,155 г (0,24 ммоль) соединения формулы (38.1, форма Z) растворяют в 5 мл безводного дихлорметана и смешивают с 0,098 г (0,4 ммоль) 65%-ной мета-хлорнадбензойной кислоты. Спустя 1,5 часа реакция заканчивается. Дихлорметановый раствор промывают примерно 10%-ным раствором бисульфата натрия и затем водой. После высушивания над сульфатом магния, отфильтровывания и удаления растворителя получают 0,15 г сложного фенилсульфонилэтилового эфира, который без дальнейшей обработки вносят в смесь из 8 мл диоксана, 1,4 мл метанола, а также 0,19 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Спустя 16 часов растворители удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5. Выход соединения формулы (38.2, Z-форма) составляет 0,033 г. Аналогичным образом из 0,157 г соединения формулы (38.1, Е-форма) (0,24 ммоль) получают 0,051 г соединения формулы (38.2, Е-форма).38 b). E-, tert-butyl ester, respectively, Z-3- (4- (carboxylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -2-N-benzyloxycarbonylamino-propionic acid (formula 38.2, form E, respectively Z )
0.155 g (0.24 mmol) of the compound of formula (38.1, Form Z) is dissolved in 5 ml of anhydrous dichloromethane and mixed with 0.098 g (0.4 mmol) of 65% meta-chloroperbenzoic acid. After 1.5 hours, the reaction ends. The dichloromethane solution is washed with about 10% sodium bisulfate solution and then with water. After drying over magnesium sulfate, filtering and removing the solvent, 0.15 g of phenylsulfonyl ethyl ester is obtained, which is added to a mixture of 8 ml of dioxane, 1.4 ml of methanol and 0.19 ml of 1N without further processing. sodium hydroxide solution. After 16 hours, the solvents were removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol in a 95: 5 ratio. The yield of the compound of the formula (38.2, Z-form) is 0.033 g. Similarly, from 0.157 g of the compound of the formula (38.1, E-form) (0.24 mmol), 0.051 g of the compound of the formula (38.2, E-form) is obtained.

38 в). трет-Бутиловый эфир 3-(4-Е/Z-(4-(3,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил)-аминокарбонилбензилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-(2S)-N-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (формула 38.3, форма E/Z)
Согласно методике синтеза соединения формулы (11.6) (методика 11 е).), 0,05 г соединения формулы (38.2, Е-форма) (0,1 ммоль) и 0,01 г (0,1 ммоль) 2-амино-3,4,5,6-тетрагидропиримидина вводят во взаимодействие с эквивалентным количеством TOTU (0,033 г) в диметилформамиде в присутствии диизопропилатиламина. Обычная обработка дает 0,06 г соединения формулы (38.3, Е-форма), которое вводят во взаимодействие без дальнейшей очистки. Таким же образом из 0,03 г соединения формулы (38.2, Z-форма) получают 0,025 г сырого продукта формулы (38.3, Z-форма).38 c). 3- (4-E / Z- (4- (3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) aminocarbonylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) - (2S) -N-benzyloxycarbonylamino-propionic acid (Formula 38.3, Form E / Z)
According to the synthesis procedure for the compound of formula (11.6) (procedure 11 e).), 0.05 g of the compound of formula (38.2, E-form) (0.1 mmol) and 0.01 g (0.1 mmol) of 2-amino 3,4,5,6-tetrahydropyrimidine was reacted with an equivalent amount of TOTU (0.033 g) in dimethylformamide in the presence of diisopropylatylamine. Conventional work up gives 0.06 g of a compound of formula (38.3, E-form) which is reacted without further purification. In the same way, from 0.03 g of a compound of the formula (38.2, Z-form), 0.025 g of a crude product of the formula (38.3, Z-form) is obtained.

38 г). 3-(4-E/Z-(4-(3,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-ил)-амино-карбонилбензилиден)-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)-N-бензилоксикарбониламино-пропионовая кислота (формула (38.4, E/Z-форма)
0,055 г соединения формулы (38.3, Е-форма) в 2 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение двух часов при охлаждении льдом. Удаление растворителя в вакууме и сушка вымораживанием остатка дают 0,02 г соединения формулы (38.4, Е-форма). Аналогичным образом, из 0,02 г соединения формулы (38.3, Z-форма) получают 0,012 г соединения формулы (38.4, Z-форма).38 g). 3- (4-E / Z- (4- (3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl) amino-carbonylbenzylidene) -2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) -N-benzyloxycarbonylamino propionic acid (formula (38.4, E / Z form)
0.055 g of a compound of formula (38.3, E-form) in 2 ml of 90% trifluoroacetic acid is stirred for two hours under ice-cooling. Removal of the solvent in vacuo and freeze-drying of the residue gave 0.02 g of the compound of formula (38.4, E-form). Similarly, from 0.02 g of a compound of the formula (38.3, Z-form), 0.012 g of a compound of the formula (38.4, Z-form) is obtained.

Подавление рассасывания костей с помощью предлагаемых согласно изобретению соединений можно определять, например, с помощью теста на рассасывание за счет остеокластов ("PIT"-анализ), например, согласно международной заявке на патент 95/32710. The suppression of bone resorption using the compounds according to the invention can be determined, for example, using an osteoclast resorption test ("PIT" analysis), for example, according to international patent application 95/32710.

Тест-методы, согласно которым можно определять антагонистическое действие предлагаемых согласно изобретению соединений на рецептор витронектина α_Vβ₃, описываются ниже:
Тест-метод 1:
Ингибирование связи человеческого витронектина (Vn) на человеческом рецепторе витронектина (VnR) α_Vβ₃ ELISA-тест: (твердофазный иммуноферментный анализ) (Тест-метод 1 при перечислении результатов испытания сокращенно обозначают Vn/Vnr).Test methods according to which it is possible to determine the antagonistic effect of the compounds according to the invention on the vitronectin receptor α _V β ₃ are described below:
Test Method 1:
Inhibition of the binding of human vitronectin (Vn) to the human vitronectin receptor (VnR) α _V β ₃ ELISA test: (enzyme-linked immunosorbent assay) (Test method 1 when listing the test results is abbreviated as Vn / Vnr).

1. Очистка человеческого витронектина
Человеческий витронектин выделяют из человеческой плазмы и очищают путем аффинной хроматографии по методу Yatohyo и др., Cell Structure and Function, 23, 281-292 (1988).1. Purification of human vitronectin
Human vitronectin is isolated from human plasma and purified by affinity chromatography according to the method of Yatohyo et al., Cell Structure and Function, 23, 281-292 (1988).

2. Очистка человеческого рецептора витронектина

Человеческий рецептор витронектина получают из человеческой плаценты по методу Pytela и др. , Methods Enzymol., 144. 475 (1987). Человеческий рецептор витронектина α_Vβ₃ также можно получать из некоторых линий клеток (например, из 293 клеток человеческой эмбриональной линии почечных клеток) которые контрансфицированы с ДНК-последовательностями обеих субъединиц α_V и β₃ рецептора витронектина. Субъединицы экстрагируют октилгликозидом и затем хроматографируют при использовании конканавалина А, гепарин-сефарозы и S-300.2. Purification of the human vitronectin receptor

The human vitronectin receptor is obtained from human placenta according to the method of Pytela et al., Methods Enzymol., 144. 475 (1987). The human vitronectin receptor α _V β ₃ can also be obtained from certain cell lines (for example, from 293 cells of the human embryonic kidney cell line) that are transfected with the DNA sequences of both α _V and β ₃ vitronectin receptor subunits. The subunits are extracted with octyl glycoside and then chromatographed using concanavalin A, heparin sepharose and S-300.

3. Моноклональные анитела
Мышиные моноклональные анитела, специфические к субъединице β₃ рецептора витронектика, получают по методу Newman и др., Blood, 227-232 (1985), или подобным способом.3. Monoclonal antibodies
Mouse monoclonal antibodies specific for the β ₃ subunit _of the vitronectic receptor are obtained by the method of Newman et al., Blood, 227-232 (1985), or a similar method.

Конъюгат кролика Fab 2 против мыши Fc на пероксидазе из хрена (HRP против мышиного Fc) отнесен к Pel Freeze (каталог No 715305-1). The rabbit conjugate Fab 2 against mouse Fc on horseradish peroxidase (HRP against mouse Fc) is assigned to Pel Freeze (catalog No. 715305-1).

4. Твердофазный иммуноферментный анализ
Микротитрационные пластинки Nunc Maxisorb с 96-ю лунками вместе с раствором человеческого витронектина (0,002 мг/мл, 0,05 мл/лунку) в ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) выдерживают в течение ночи при 4^oС. Пластинки промывают два раза с помощью ЗФР с 0,05% Твина-20 и блокируют путем инкубирования (60 минут) с альбумином сыворотки крупного рогатого окота (BSA, 0,5%, класса качества "для радиоиммуноанализа" или выше) в ТРИС-НСl (50 ммоль), NaCl (100 ммоль), MgCl₂ (1 ммоль), CaCl₂ (1 ммоль), МnСl₂ (1 ммоль), рН=7. Готовят растворы известных ингибиторов и тест-веществ в концентрации 2•10^-12-2•10^-6 моль/л в буфере для анализа [BSA (0,5%, класса качества "для радиоиммуноанализа" или выше) в ТРИС-НСl (50 ммоль/л), NaCl (100 ммоль), MgCl₂ (1 ммоль), CaCl₂ (1 ммоль), MnCl₂ (1 ммоль), рН=7].4. Enzyme-linked immunosorbent assay
96-well Nunc Maxisorb microtiter plates, together with a solution of human vitronectin (0.002 mg / ml, 0.05 ml / well) in PBS (phosphate buffered saline), were kept overnight at 4 ^° C. The plates were washed twice with PBS with 0.05% Tween-20 and blocked by incubation (60 minutes) with albumin of serum of cattle (BSA, 0.5%, quality class "for radioimmunoassay" or higher) in TRIS-Hcl (50 mmol), NaCl (100 mmol), MgCl ₂ (1 mmol), CaCl ₂ (1 mmol), MnCl ₂ (1 mmol), pH = 7. Prepare solutions of known inhibitors and test substances at a concentration of 2 • 10 ^-12 -2 • 10 ^-6 mol / L in assay buffer [BSA (0.5%, quality class "for radioimmunoassay" or higher) in TRIS-Hcl ( 50 mmol / L), NaCl (100 mmol), MgCl ₂ (1 mmol), CaCl ₂ (1 mmol), MnCl ₂ (1 mmol), pH = 7].

Блокированные пластинки разгружают и в каждую лунку вносят, смотря по обстоятельствам, по 0,025 мл вышеупомянутого раствора, который имеет определенную концентрацию (2•10^-12-2•10^-6) либо известного ингибитора, либо тест-вещества. 0,025 мл раствора рецептора витронектина в тест-буфере (0,03 мг/мл) вносят пипеткой в каждую лунку пластинки и пластинку инкубируют при комнатной температуре в течение 60-180 минут на аппарате для встряхивания. В этот промежуток времени готовят раствор (6 мл на пластинку) специфического к β₃-субъединице рецептора витронектина мышиного моноклонального антитела в тест-буфере (0,0015 мг/мл). К этому раствору добавляют второе кроличье антитело (0,001 мл исходного раствора/6 мл раствора мышиного моноклонального против β₃ антитела), которое представляет собой конъюгат HRP-антитела против мышиного Fc, и эту смесь из мышиного против β₃ антитела и конъюгата кроличьего против мишиного Fс HRP-антитела инкубируют в течение времени инкубации ингибитора рецептора.The blocked plates are unloaded and, according to the circumstances, 0.025 ml of the aforementioned solution, which has a certain concentration (2 • 10 ^-12 -2 -2 • 10 ^-6 ) of either a known inhibitor or test substance, is added to each well. 0.025 ml of a solution of vitronectin receptor in test buffer (0.03 mg / ml) is pipetted into each well of the plate and the plate is incubated at room temperature for 60-180 minutes on a shaker. At this time, a solution (6 ml per plate) of the β ₃ subunit of the mouse monoclonal antibody specific vitronectin receptor is prepared in test buffer (0.0015 mg / ml). A second rabbit antibody (0.001 ml of stock solution / 6 ml of mouse anti-β ₃ antibody monoclonal monoclonal antibody solution) is added to this solution, which is a conjugate of anti-mouse Fc mouse HRP antibody and this mixture of mouse anti-β ₃ antibody and rabbit anti-mouse Fc conjugate HRP antibodies are incubated during the incubation time of the receptor inhibitor.

Тест-пластинки промывают 4 раза раствором ЗФР, который содержит 0,05% Твина-20, и в каждую лунку пластинки пипеткой вносят по 0,05 мл/лунку смеси антител и инкубируют в течение 60-180 минут. The test plates are washed 4 times with a PBS solution that contains 0.05% Tween-20, and 0.05 ml / well of antibody mixture is pipetted into each well of the plate and incubated for 60-180 minutes.

Пластинку промывают 4 раза с помощью ЗФР с 0,05% Твина-20 и затем проявляют с помощью 0,05 мл/лунку раствора ЭФР, который содержит 0,67 мг/мл о-фенилендиамина и 0,012% перикиси водорода. Альтернативно этому можно использовать о-фенилендиамин в буфере (рН 5), который содержит 500 ммоль Nа₃РO₄ и 0,22 ммоль лимонной кислоты. Появление окраски фиксируют с помощью 1 н. серной кислоты (0,05 мл на лунку).The plate is washed 4 times with PBS with 0.05% Tween-20 and then developed with 0.05 ml / well of a PBS solution that contains 0.67 mg / ml of o-phenylenediamine and 0.012% hydrogen peroxide. Alternatively, o-phenylenediamine can be used in a buffer (pH 5), which contains 500 mmol of Na ₃ PO ₄ and 0.22 mmol of citric acid. The appearance of color is fixed with 1 N. sulfuric acid (0.05 ml per well).

Для каждой лунки измеряют поглощение при 492-405 нм и данные оценивают согласно стандартным методам. For each well, absorbance was measured at 492-405 nm and the data was evaluated according to standard methods.

Тест-метод 2
Ингибирование связывания кистрина с человеческим рецептором витронектина (VnR) α_Vβ₃: твердофазный иммуноферментный анализ. (Тест-метод 2 при перечислении результатов испытания (см. таблицу) сокращенно обозначают кистрин/VnR).Test Method 2
Inhibition of cystrin binding to the human vitronectin receptor (VnR) α _V β ₃ : enzyme-linked immunosorbent assay. (Test method 2 when listing the test results (see table) is abbreviated for cystrin / VnR).

1. Очистка кистрина
Кистрин очищают по методу Dennis и др., как описано в Рrос. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 2471-2475 (1989), и PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 15, 312-321 (1993).1. Cleaning cystrin
Cystrin is purified by the method of Dennis et al. As described in Proc. Natl. Acad Sci. USA 87, 2471-2475 (1989), and PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 15, 312-321 (1993).

2. Очистка человеческого рецептора витронектина (α_Vβ₃)
см. Тест-метод 1.2. Purification of the human vitronectin receptor (α _V β ₃ )
see Test Method 1.

3. Моноклональные антитела - ELISA-тест
см. Тест-метод 1.3. Monoclonal Antibodies - ELISA Test
see Test Method 1.

4. Твердофазный иммуноферментный анализ
Способность веществ ингибировать связывание кистрина с рецептором витронектина можно определять с помощью ELISA-теста (твердофазного иммуноферментного анализа). Для этой цели микротитрационные планшеты Nunc с 96 лунками выдерживают с раствором кистрина (0,002 мг/мл) по методу Dennis и др., как описано в PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 15, 312-321 (1993). Дальнейшее экспериментальное осуществление твердофазного иммуноферментного анализа проводят как в случае тест-метода 1, пункт 4.4. Enzyme-linked immunosorbent assay
The ability of substances to inhibit the binding of cystrin to the vitronectin receptor can be determined using an ELISA test (enzyme-linked immunosorbent assay). For this purpose, 96-well Nunc microtiter plates were incubated with cystrin solution (0.002 mg / ml) according to the method of Dennis et al. As described in PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 15, 312-321 (1993). Further experimental implementation of enzyme-linked immunosorbent assay is carried out as in the case of test method 1, paragraph 4.

Claims

1. The compound of formula (I)

where W is R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ); R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C;

moreover, the cyclic system

may contain one heteroatom from the series N and may be saturated;
Y is C = O, C = S;
Z is N (R ⁰ );
And means a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, -NR ² -, -C (O) -;
B means a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene-, -NR ² -, -C (O) -, -NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -;
D is a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene-, -NR ² -, -CONR ² -, -CO-;
E is a direct bond or a (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
F has the meaning indicated for D;
G means

L is N;
R ⁰ means hydrogen;
R ¹ means R ² -C (= NR ² ) NR ² -, R ² R ³ NC (= NR ² ) -, R ² R ³ NC (= NR ² ) -NR ² ;

R ² , R ³ independently from each other, mean hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (O) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (= NR ⁸ ) -NR ⁸ -;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ independently of one another are hydrogen, R ⁸ OC (O) N (R ² ) R ⁹ ;
R ⁸ is hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₃ -C ₁₀ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₃ ) -alkyl or

moreover, alkyl may be substituted with halogen, R ⁸ OR ⁹ ;
R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl;
R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ ;
R ¹¹ is OH, (C ₁ -C ₆ ) alkoxyl or benzyloxy;
R ¹² , R ¹³ independently from each other, mean hydrogen, H ₂ N, R ⁸ OR ⁹ ;
R ¹⁶ means hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl;
m is 1, 2, 3, 4;
p is 1;
q is 0;
as well as its physiologically acceptable salts,
moreover, compounds in which R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) or R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C are equal to R ¹ -KC (R ¹⁶ ) respectively R ¹ -K-CH = C (R ¹⁶ = H), are excluded what does it have to do with
R ¹ means X-NH-C (= NH) - (CH ₂ ) _p , X ¹ -NH- (CH ₂ ) _p or 4-imidazolyl-CH ₂ -, and p may mean an integer 0-3;
X is hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, (C ₁ -C ₁₈ ) -alkylcarbonyloxy, - (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, (C ₆ -C ₁₄ ) -alkylcarbonyl, (C ₆ -C ₁₄ ) -aryloxycarbonyl,
(C ₆ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, hydroxyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxyl, (C ₆ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) - alkoxyl or amino group, wherein the aryl groups in X are optionally single or multiple substituted carbocycles;
X ¹ is (C ₄ -C ₁₄ ) arylcarbonyl, (C ₄ -C ₁₄ ) aryloxycarbonyl, (C ₄ -C ₁₄ ) aryl- (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl, (C ₄ -C ₁₄ ) -aryl- (C ₁ -C ₆ ) -alkoxyl or R'-NH-C (= NR "), wherein R 'and R", independently of one another, have the meanings indicated for X, the aryl groups in X ¹ being by itself, if necessary, single or multiple substituted exclusively carbocycles;
K means (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkanediyl, phenylene, phenylene- (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkanediyl-phenylene, phenylene- (C ₂ -C ₆ ) -alkenediyl or a divalent residue of a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated ring, which may contain 1 or 2 nitrogen atoms and may be substituted once or twice with (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or bonded via a double bond with oxygen or sulfur.

2. The compound of formula (I) according to claim 1, in which W means R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ); R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ) = C or

Y is C = O, C = S;
Z is N (R ⁰ );
And means a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, -NR ² -, -C (O) -;
B means a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene, —NR ² -, —C (O) -, —NR ² —C (O) -, —C (O) —NR ² -;
D is a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene, —NR ² -, —CONR ² -, —CO—;
E is a direct bond or a (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl;
F is a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene, —NR ² -, —CO — NR ² -, —CO—,
G means

L is N;
R ⁰ means hydrogen;
R ¹ means R ² -C (= NR ² ) NR ² -, R ² R ³ NC (= NR ² ) -NR ² -,

R ² , R ³ independently from each other mean hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (O) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (= NR ⁸ ) -NR ⁸ -;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ independently of one another are hydrogen, R ⁸ OC (O) N (R ² ) R ⁹ ;
R ⁸ is hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₃ -C ₁₀ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₃ ) alkyl;
R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl;
R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ ;
R ¹¹ is hydroxyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxyl or benzyloxy;
R ¹² , R ^{13 are} hydrogen, H ₂ N, R ⁸ OR ⁹ ;
R ¹⁶ means hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl;
m is 1, 2, 3, 4;
p is 1;
q means 0,
as well as its physiologically acceptable salts.

3. The compound of formula (I) according to one of claims. 1 and 2, in which W means R ¹ -ABDC (R ¹⁶ ); R ¹ -ABD-CH = C; Y is C = O, C = S; Z is N (R ⁰ ); And means a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, -NR ² -, -C (O) -; B means a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene, -NR ² -, -C (O) -, -NR ² -C (O) -, -C (O) -NR ² -; D is a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene, —NR ² -, —CONR ² -, —CO—; E is a direct bond or a (C ₁ -C ₄ ) alkanediyl; F is a direct bond, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, phenylene, —CO — NR ² -, —NR ² -, —CO—; G means

R ⁰ means hydrogen; R ¹ means R ² R ³ NC (= NR ² ),

R ² , R ³ independently from each other mean hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, R ⁸ R ⁸ NR ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (O) R ⁹ , R ⁸ R ⁸ NC (= NR ⁸ ) -NR ⁸ -; R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ independently of one another are hydrogen, R ⁸ OC (O) N (R ² ) R ⁹ ; R ⁸ is hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₃ -C ₁₀ ) -cycloalkyl- (C ₁ -C ₂ ) -alkyl, (C ₅ -C ₁₂ ) -aryl- (C ₁ -C ₂ ) alkyl; R ⁹ means a direct bond or (C ₁ -C ₄ ) -alkanediyl; R ¹⁰ means C (O) R ¹¹ ; R ¹¹ is OH, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, benzyloxy; R ¹⁶ means hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl; m is 1 or 2; p is 1 and q = 0; as well as its physiologically acceptable salts.

4. The compounds of formula (I) according to one of claims. 1-3 as inhibitors of bone resorption due to osteoclasts, as inhibitors of the growth and metastasis of tumors, as agents that reduce the intensity of inflammation, for the treatment or prevention of cardiovascular diseases, for the treatment or prevention of nephropathies and retinopathies, and also as receptor antagonists vitronectin for the treatment and prevention of diseases that are based on the interaction between vitronectin receptors and their ligands in cell-cell or cell-ma interactions trice.

5. A pharmaceutical composition having inhibitory activity with respect to the adhesion of osteoclasts, containing a pharmaceutically acceptable carrier and additives, as well as an active substance, characterized in that the compound of general formula (I) as claimed in the active substance is PP. 1-4.