RU2192281C2 - Способы и композиции для иммуномодуляции - Google Patents
Способы и композиции для иммуномодуляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2192281C2 RU2192281C2 RU99109594/14A RU99109594A RU2192281C2 RU 2192281 C2 RU2192281 C2 RU 2192281C2 RU 99109594/14 A RU99109594/14 A RU 99109594/14A RU 99109594 A RU99109594 A RU 99109594A RU 2192281 C2 RU2192281 C2 RU 2192281C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- host
- antibody
- antibodies
- monoclonal antibody
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title 1
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 24
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 17
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 claims description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 6
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 6
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 6
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- -1 Cd27-L Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100273730 Homo sapiens CD5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003959 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000011769 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Human genes 0.000 description 1
- 108010037274 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000638253 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710113414 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для иммуномодуляции. Сущность изобретения заключается в том, что включает моноклональные антитела против поверхностного белка 4-1ВВ мышиных клеток, введение которых хозяину вызывает супрессию первичного и вторичного гуморального ответа. Изобретение включает два моноклональных антитела. Преимущество изобретения заключается в разработке нового подхода к иммуносупрессии при терапии рака. 9 с. и 11 з.п.ф-лы, 16 ил.
Description
4-1ВВ является индуцибельным Т-клеточным рецептором, который принадлежит к суперсемейству рецепторов нервных факторов роста. Этот новый антиген экспрессируется на поверхности активированных селезеночных Т-клеток и тимоцитов. Внеклеточный домен этого трансмембранного белка типа I гомологичен членам суперсемейства рецепторов нервных факторов роста. Цитоплазматический домен содержит последовательность, гомологичную сайту связывания специфичной для Т-клеток тирозинкиназы р561ck.
Роль 4-1ВВ in vivo остается неясной, хотя имеются данные в пользу того, что он является сигнальной молекулой при активации Т-клеток. Например, сшивание 4-1ВВ с моноклональным антителом 53А2 на анти-СD-3-стимулированных Т-клетках приводит к усилению пролиферации Т-клеток в 2-10 раз (Pollok et al., J. Immunol. 151:1255 (1993)). Кроме того, Zhou et al., Immunol. Letters 41: 177-184 (1994) показали, что 4-1ВВ экспрессирован на активированных внутриэпителиальных Т-лимфоцитах кишечника (IELS) и что активированные IELS, стимулированные анти-4-lBB моноклональным антителом, могут повышать уровень цитотоксичности по отношению к анти-CD-4-секретирующим гибридомным клеткам. Сшивание анти-4-lBB антитела также усиливает пролиферацию IELS.
Были идентифицированы по меньшей мере два возможных кандидата на роль лиганда 4-1ВВ. Chalupny et al. (Proc. Natl. Cad.Sci.USA 89:10360-10364 (1992)) применили растворимый слитой белок 4-1ВВ с иммуноглобулином, чтобы показать, что 4-1ВВ связывается с белком внеклеточного матрикса (ЕМС). Goodwin et al. (Eur. J. Immunol. 23:2631 (1993)) сообщили о выделении кДНК лиганда мушиного 4-1ВВ (4-1-BB-L), который является членом семейства лигандов с С-терминальной амнокислотной гомологией, к которым относятся ФНО, лимфотоксин альфа и бета, CD40-L, Cd27-L, CD30-L и Fas-L.
Были клонированы человеческий аналог (hu4-lBB) мышиного 4-1ВВ и человеческий аналог (hu4-1-BB-L) мышиного 4-1-BB-L (Alderson et al., Eur. J. Immunol. 24: 2219-2227 (1994)). Как моноклональное антитело к hu4-1BB, так и клетки, трансфицированные hu4-1-BB-L, индуцировали сильный пролиферативный ответ в первичных Т-клетках, костимулированных митогеном.
Таким образом, существует потребность в разработке и получении антагонистов 4-1ВВ. Именно это явилось задачей настоящего изобретения.
Краткое описание изобретения
Одной из задач изобретения является подавление первичного и вторичного гуморального ответа на антиген у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1-BB антитела.
Одной из задач изобретения является подавление первичного и вторичного гуморального ответа на антиген у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1-BB антитела.
Другой задачей изобретения является получение композиций, содержащих моноклональные антитела 1D8, 3В8 или 3Е1.
Другой задачей изобретения является получение композиции, содержащей анти-4-1-BB антитело при том, что данное антитело подавляет антительный ответ на эритроциты барана in vivo.
Еще одной задачей изобретения является блокирование зависимого от Т-клеток иммунного ответа у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1-BB антитела.
Другой задачей изобретения является усиление цитотоксической активности лимфоцитов в отношении опухолевых клеток у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1-BB антитела.
Еще одной задачей изобретения является усиление развития цитотоксических Т-клеток у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1-BB антитела.
Еще одной задачей изобретения является лечение хозяина, страдающего от обусловленного Т-клетками аутоиммунного заболевания, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1-BB антитела.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлен график, отражающий связывание мышиного 4-1ВВ лиганда с иммобилизованным 4-1RB.
На фиг.1 представлен график, отражающий связывание мышиного 4-1ВВ лиганда с иммобилизованным 4-1RB.
На фиг. 2 представлен график, отражающий блокирование анти-4-1BB моноклональными антителами (МКА) связывания 4-1ВВ с лигандом.
На фиг.3 представлен график, отражающий экспрессию 4-1ВВ активированными Т-клетками как функцию времени, прошедшего после стимуляции. Кружками представлено количество мРНК 4-1 ВВ. Квадратами представлено количество рецептора 4-1ВВ на поверхности активированных клеток Т-клеточной линии DO.11.10.
На фиг.4 представлен график, отражающий костимуляцию активации Т-клеток субоптимальными дозами анти-CD3 моноклональными антителами 145.2С11 и анти-4-1BB моноклональными антителами.
На фиг. 5 представлен график, отражающий фармакокинетику анти-4-1BB моноклональных антител 1D8. Каждый символ относится к отдельной мыши.
На фиг.6 представлен график, отражающий подавление анти-4-1BB антителами первичного и вторичного ответа на эритроциты барана.
На фиг. 7 представлен график, отражающий подавление образования цитотоксических Т-клеток.
На фиг.8 представлен график, отражающий регрессию опухоли Р815 после лечения МКА к 4-1ВВ.
На фиг.9 представлен график, отражающий долговременное выживание мышей с асцитами Р815 после лечения анти-4-1BB МКА.
На фиг. 10 представлен график, отражающий эффект истощения CD4 и CD8 в 1D8-индуцированном отторжении опухолевых клеток Р815.
На фиг. 11 представлен график, отражающий лечение мышей, которым внутривенно вводили саркомные клетки AG104.
На фиг. 12А-12С представлено: на фиг.12А - подавление in vivo цитотоксического ответа при реакции "трансплантат против хозяина" (GvHD); на фиг. 12В - ускорение обусловленной цитотоксическими клетками гибели спленоцитов BDF1 под действием анти-4-1BB МКА; и на фиг.12С - повышение процента CD8+ клеток у мышей с реакцией "трансплантат против хозяина".
На фиг.13 представлен график, отражающий "убийство" активированных мышиных Т-клеток иммунотоксином анти-4-1ВВ-РЕ40.
На фиг.14 представлен график, отражающий способность анти-4-1BB антител блокировать развитие эксперментального аутоиммунного энцефаломиелита.
Описание конкретных вариантов осуществления изобретения
Иммуносупрессивная терапия обычно используется для контроля воспаления, лечения рака и при пересадке органов. Применение традиционных способов лечения, таких как использование адренокортикоидных гормонов и их индуктора адренокортикотропного гормона, химиотерапевтических агентов и радиотерапии, может приводить к неспецифической иммуносупрессии и иммунодефицитам. Таким образом, существует настоятельная потребность в разработке альтернативных путей иммуносупрессии. Заявленные в настоящем изобретении антитела дают возможность предпочтительно нацеливаться на конкретные полипептиды, в частности 4-1ВВ, экспрессируемые на Т-клетках.
Иммуносупрессивная терапия обычно используется для контроля воспаления, лечения рака и при пересадке органов. Применение традиционных способов лечения, таких как использование адренокортикоидных гормонов и их индуктора адренокортикотропного гормона, химиотерапевтических агентов и радиотерапии, может приводить к неспецифической иммуносупрессии и иммунодефицитам. Таким образом, существует настоятельная потребность в разработке альтернативных путей иммуносупрессии. Заявленные в настоящем изобретении антитела дают возможность предпочтительно нацеливаться на конкретные полипептиды, в частности 4-1ВВ, экспрессируемые на Т-клетках.
Используемый в настоящем описании термин "4-1ВВ" обозначает поверхностный белок 4-1ВВ мышиных клеток и гомологи данного белка, присутствующие у других видов, включая человека. Хотя определенная гомология по аминокислотной последовательности ожидается для гомологов различных видов, степень этой гомологии может быть низкой и достигать 50%. Таким образом, гомологи 4-1ВВ можно определить как трансмембранные белки, экспрессируемые на активированных Т-клетках и имеющие по меньшей мере 50%-ную гомологию по аминокислотной последовательности с мышиным 4-1ВВ. Кроме того, это определение 4-1ВВ также включает аллели 4-1ВВ и гомологов, 4-1ВВ и гомологи с консервативными заменами аминокислот, а также растворимые формы 4-1ВВ и гомологов.
Используемый в настоящем описании термин "гуморальный ответ" обозначает иммунную реакцию, которая может быть передана сывороткой и которая обычно обусловлена наличием специфического антитела. Термины "первичный" и "вторичный" иммунный ответ обозначают соответственно первый контакт хозяина с антигеном и последующие контакты. Обычно при гуморальном иммунном ответе главным классом антител при раннем первичном ответе (т.е. в первую неделю) являются IgM, тогда как IgG являются главным классом антител при вторичном ответе.
Моноклональные антитела согласно настоящему изобретению могут принадлежать к любому классу, но предпочтительно являются IgG или IgM.
Для введения человеку, т. е. как компонент композиций для лечения in vivo, моноклональные антитела согласно настоящему изобретению являются антителами преимущественно человеческого происхождения с тем, чтобы снизить иммуногенность, и используются в по существу очищенном виде. Термин "преимущественно человеческого происхождения" означает, что иммуноглобулиновая часть композиции обычно содержит не менее чем около 70% последовательности антитела человека, предпочтительно не менее чем около 80% последовательности антитела человека и наиболее предпочтительно - не менее чем около 90% или более последовательности антитела человека. Когда упоминается "антитело", подразумевается, что в молекуле могут дополнительно присутствовать неиммуноглобулиновые последовательности при том, что молекула сохраняет способность связывать 4-1ВВ.
При необходимости можно соединить антигенсвязывающие районы (например F(ab')2, вариабельные или гипервариабельные (определяющие комплементарность) районы) моноклональных антител нечеловеческого происхождения, таких как мышиные моноклональные антитела, полученные против человеческого гомолога 4-1ВВ, с константными областями (Fc) или со скелетными районами с использованием методов рекомбинантных ДНК, получая тем самым молекулы, в которых преобладает человеческий компонент. Эти методы известны из уровня техники и описаны, например, в патенте США N 4816397, публикациях ЕР 173494 и 239400. Альтернативно можно выделить последовательность ДНК, которая кодирует человеческое моноклональное антитело или его часть, которое специфически связывает 4-1ВВ путем скрининга библиотеки ДНК из В-клеток человека согласно общей методике, описанной Huse et al., Science 246:1275-1281 (1989) и в патенте WO 90/14430, с последующим клонированием и амплификацией последовательности, которая кодирует антитело (или связывающий фрагмент) нужной специфичности. В качестве другого варианта осуществления можно получить одноцепочечные связывающие полипептиды, которые связывают 4-1ВВ. Эти одноцепочечные полипептиды можно получить клонированном и соединением вариабельных областей тяжелых и легких цепей моноклональных антител, связывающих 4-1ВВ. Способы получения одноцепочечных связывающих полипептидов подробно описаны, например, в патенте США N 4946778.
В контексте настоящего изобретения термины "лечение" или "обработка" подразумевают: (1) предотвращение нежелательных симптомов или патологических состояний у субъекта, предрасположенного к данным нежелательным симптомам или патологическим состояниям, но у которого они еще не диагностированы; (2) подавление нежелательных симптомов или патологических состояний, т.е. остановка их развития; или (3) облегчение или ослабление нежелательных симптомов или патологических состояний, т.е. регрессию нежелательных симптомов или патологических состояний. Количество композиции, полученной согласно настоящему изобретению, которое достаточно для достижения любой из перечисленных целей, обозначается как "эффективное количество" и предусматривает как профилактическое, так и терапевтическое применение композиций.
Антитела, полученные согласно настоящему изобретению, применимы для профилактики или лечения заболеваний или патологических состояний, при которых показана иммуносупрессивная терапия и к которым относятся (без ограничений перечисленными) воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, ревматоидный артрит, заболевание "трансплантат против хозяина", системная красная волчанка, другие Т-клеточные аутоиммунные заболевания и рак.
Моноклональные антитела и другие соединения, полученные согласно настоящему изобретению, могут вводиться в качестве компонентов в фармацевтические композиции, содержащие терапевтическое или профилактическое количество по меньшей мере одного моноклонального антитела или его связывающего фрагмента в сочетании с фармацевтически эффективным носителем.
Для приготовления фармацевтических композиций, применимых при осуществлении данных способов, должен быть использован фармацевтический носитель, который может быть любым совместимым, нетоксическим веществом, приемлемым для доставки больному антител или их связывающих фрагментов, или терапевтических соединений, определяемых в соответствии со способами, изложенными в настоящем изобретении. Стерильная вода, спирт, жиры, воски, инертные твердые вещества и даже липосомы можно использовать в качестве носителей. В состав фармацевтических композиций могут входить фармацевтически приемлемые адъюванты (буферные агенты, диспергирующие агенты). Антитела и их фармацевтические композиции особенно удобны для парентерального введения, например внутривенного, внутриартериального, внутримышечного или подкожного. Однако применимы также интраназальные или другие аэрозольные варианты. Концентрация такого соединения, как антитело, в составе для введения может варьировать в широких пределах, например, от менее чем 0,5%, обычно около 1%, до 15% или 20% и более по весу. Концентрацию выбирают на основе таких критериев, как объем жидкости, вязкость и т.д., которые предпочтительны для конкретного способа введения. Практические способы получения композиций для введения известны или очевидны квалифицированному специалисту и описаны более подробно, например, в Remington's Pharmaceutical Science. 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton PA (1985).
Соединения, применяемые согласно настоящему изобретению для подавления иммунного ответа на антиген или антигены, можно вводить с профилактической или лечебной целью. При профилактических назначениях композиции вводят больному, для которого высока вероятность контакта с определенным антигеном или антигенами, таким как больным, подвергшимся пересадкам органов и тканей (включая переливания крови или сыворотки) или лечению такими иммуногенными соединениями, как антибиотики. Введение соединений согласно настоящему изобретению может осуществляться до контакта с антигеном или антигенами или же одновременно с таким контактом. Для предотвращения возобновляющихся заболеваний и их последствий композиции можно вводить ежедневно, еженедельно или согласно другим графикам поддерживающей терапии. Расписание введений также зависит от дозировок и их эффективности, цели терапии и общего состояния здоровья пациента. Лечащий врач, дантист или другой специалист здравоохранения выберет дозировку и характер введения, т.е. способ введения и будет ли оно единичным или многократным.
Для терапевтических применений соединения, полученные согласно настоящему изобретению, вводят больному, уже страдающему от нежелательных симптомов или патологии в таких количествах, которые достаточны для того, чтобы хотя бы частично подавить иммунный ответ на антиген(ы). Количество, достаточное для достижения этой цели, определяют как "терапевтически эффективную дозу". Эффективные для такого использования количества будут зависеть от того, какое соединение используется, от способа введения, от остроты нежелательных симптомов или патологических состояний и от общего состояния здоровья пациента. Определение эффективного количества соединения, подавляющего иммунный ответ на антиген, может быть осуществлено способами, известными из уровня техники. Например, при помощи хорошо известных диагностических методов in vitro можно определить снижение количества антиген-специфического иммуноглобулина и тем самым судить об эффективности исследуемых композиций.
Антиген (или антигены), в контакт с которыми вступает человек-хозяин, являются преимущественно зависимыми от Т-клеток. Большинство антигенов являются зависимыми от Т-клеток, т.е. для развития иммунного ответа на них необходимо участие Т-клеток. Т-независимые антигены обычно представляют собой большие полимерные молекулы с множественными, повторяющимися антигенными детерминантами. Часто Т-независимые антигены обладают митогенными свойствами.
В качестве одного из вариантов осуществления изобретения, полученные согласно настоящему изобретению анти-4-1BB антитела можно использовать в аффинной хроматографии для очистки 4-1ВВ полипептидов, таких как внеклеточная область 4-1ВВ, растворимые формы 4-1ВВ и слитые белки 4-1ВВ с другими молекулами, такими как иммуноглобулины. Анти-4-1ВВ-антитела, полученные согласно настоящему изобретению, могут быть помечены путем присоединения репортерной молекулы, такой как флуоресцеин, щелочная фосфатаза и им подобные, и использованы для визуализации 4-1ВВ на клеточной поверхности. Антитела, помеченные радиоактивной меткой, можно использовать для количественной оценки 4-1ВВ на клетках. В качестве других вариантов осуществления изобретения можно назвать использование анти-4-1BB-антител в конкурентных тестах с лигандами 4-1ВВ.
Следующие примеры приведены только для целей иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
I. Иммунизация и способы отбора
Для иммунизации и скрининга был сконструирован слитый белок, состоящий из внеклеточной части молекулы мышиного 4-1ВВ и константного района Ig человека (патент ЕР 0595659). Слитый белок 4-1BBIg содержал сайт разрезания тромбиновой протеазой между 4-1ВВ и Ig частями молекулы. Для иммунизации слитый белок разрезали тромбиновой протеазой и пропускали через колонку с белком А, чтобы удалить неразрезанный белок и фрагменты Ig. Несвязавшийся материал, полученный в результате данной процедуры и представленный несколькими полосами при анализе SDS-PAGE, использовали для иммунизации.
I. Иммунизация и способы отбора
Для иммунизации и скрининга был сконструирован слитый белок, состоящий из внеклеточной части молекулы мышиного 4-1ВВ и константного района Ig человека (патент ЕР 0595659). Слитый белок 4-1BBIg содержал сайт разрезания тромбиновой протеазой между 4-1ВВ и Ig частями молекулы. Для иммунизации слитый белок разрезали тромбиновой протеазой и пропускали через колонку с белком А, чтобы удалить неразрезанный белок и фрагменты Ig. Несвязавшийся материал, полученный в результате данной процедуры и представленный несколькими полосами при анализе SDS-PAGE, использовали для иммунизации.
Гибридомы "крыса-мышь" были получены и скринированы с применением стандартных методов. В качестве партнеров для слияния использовали иммунные клетки селезенки и мышиную миелому AG8 (Kearney et al., J. Immunol. 123: 1548-1550 (1974). Атитела были получены в результате двух независимых слияний. МКА 3В8 и 1D8 были получены в результате слияния, которому предшествовала имунизация по следующей схеме: две инъекции 20 мкг белка в адъюванте RIBI (RIBI Immunochemical) в подушечки лап в дни 0 и 3; третья инъекция 20 мкг белка в PBS в подушечки лап в день 10; и на 13-й день дренировали подколенный лимфатический узел и проводили слияние. Другие МКА были получены в результате второго слияния клеток селезенки после 4-х внутрибрюшинных инъекций 20 мкг белка в адъюванте RIBI в течение 5 месяцев. Внутривенные инъекции в дозе 30 мкг проводили за 17 и 3 дня до слияния.
II. Характеристика анти-4-1BB антител
Первоначально антитела идентифицировали по специфическому связыванию слитого белка 4-1BBIg в стардартной ELISA. Специфичность антител определяли согласно дополнительным критериям: (1) по связыванию с клетками COS, экспрессирующими полноразмерную молекулу 4-1ВВ, но не с мнимотрансфицированными клетками COS; (2) по связыванию с клетками гибридомы D0-11-10, активированными к экспрессии 4-1ВВ (активация в течение 12 часов 10 нг/мл РМА и 0,5 мкг/мл иономицина). По изотипу антитело 3В8 относилось к крысиным IgM, тогда как все другие антитела имели изотип IgG2a, как определено с помощью изотип-специфических пероксидазных реагентов (Zymed) в ELIZA с белком 4-1BBIg.
Первоначально антитела идентифицировали по специфическому связыванию слитого белка 4-1BBIg в стардартной ELISA. Специфичность антител определяли согласно дополнительным критериям: (1) по связыванию с клетками COS, экспрессирующими полноразмерную молекулу 4-1ВВ, но не с мнимотрансфицированными клетками COS; (2) по связыванию с клетками гибридомы D0-11-10, активированными к экспрессии 4-1ВВ (активация в течение 12 часов 10 нг/мл РМА и 0,5 мкг/мл иономицина). По изотипу антитело 3В8 относилось к крысиным IgM, тогда как все другие антитела имели изотип IgG2a, как определено с помощью изотип-специфических пероксидазных реагентов (Zymed) в ELIZA с белком 4-1BBIg.
III. Очистка антител
Моноклональные антитела (МКА) 3В8 (IgM) очищали аффинно на колонке с анти-каппа цепью (mAb RG7 (АТСС Т1В 172). МКА элюировали буфером для элюции Immunopure Ig (Pierce), а затем диализовали против фосфатного буферного раствора (PBS). Материал, очищенный на RG7, содержал некоторое количество свободных легких цепей, которые очищались вместе с интактными антителами. Все другие антитела очищали на белке G (Gammabind Plus, Pharmacia). Для элюции антител использовали буфер для элюции Immunopure Ig. Перед использованием антитела диализовали против PBS.
Моноклональные антитела (МКА) 3В8 (IgM) очищали аффинно на колонке с анти-каппа цепью (mAb RG7 (АТСС Т1В 172). МКА элюировали буфером для элюции Immunopure Ig (Pierce), а затем диализовали против фосфатного буферного раствора (PBS). Материал, очищенный на RG7, содержал некоторое количество свободных легких цепей, которые очищались вместе с интактными антителами. Все другие антитела очищали на белке G (Gammabind Plus, Pharmacia). Для элюции антител использовали буфер для элюции Immunopure Ig. Перед использованием антитела диализовали против PBS.
IV. Подавление моноклональными антителами связывания лиганда
Для изучения подавления связывания лиганда молекулой 4-1ВВ в качестве суррогатной молекулы использовали растворимый слитый белок, состоящий из внеклеточной части лиганда 4-1ВВ с карбоксиконца и внеклеточной части мышиного CD8 с аминоконца. ДНК, кодирующая внеклеточную часть мышиного лиганда 4-1ВВ (остатки 104-309), была получена полимеразной цепной реакцией с использованием "верхнего" праймера, содержащего сайт BamHI (5'-GCGGCGGATCCCCGCACCGAGCCTCGGCCAGCG-3') и "нижнего" праймера, содержащего сайт XbaI (5'-CGCTCTAGAGGATAGTTCTCATTCCCATGG-3'). Фрагмент ДНК мышиного лиганда 4-1ВВ был клонирован в рамку в вектор CDM7(B-), содержащий внеклеточный домен CD8, за которым следовал сайт BamHI. Эта молекула была обозначена как лиганд 4-1ВВ (4-1-BBL). Способность анти-4-1BB МКА блокировать связывание лиганда с молекулой 4-1ВВ оценивали при помощи ELISA и клеточных тест-систем. 4-1-BBL был очищен на аффинной колонке с анти-CD8 моноклональными антителами 53,6 (АТСС TIB 105) с элюцией 40% пропиленгликолем/60% Tris (pH 7,0)/ 1,25 М (NH4)2SO4 и диализован против фосфатного буферного раствора (PBS). Очищенный материал в условиях восстанавливающего SDS-PAGE мигрировал в виде преобладающей широкой полосы с приблизительным молекулярным весом 55000. При HPLC гель-фильтрации материал элюировался в виде трех пиков. Преобладающий пик имел приблизительный молекулярный вес 300000.
Для изучения подавления связывания лиганда молекулой 4-1ВВ в качестве суррогатной молекулы использовали растворимый слитый белок, состоящий из внеклеточной части лиганда 4-1ВВ с карбоксиконца и внеклеточной части мышиного CD8 с аминоконца. ДНК, кодирующая внеклеточную часть мышиного лиганда 4-1ВВ (остатки 104-309), была получена полимеразной цепной реакцией с использованием "верхнего" праймера, содержащего сайт BamHI (5'-GCGGCGGATCCCCGCACCGAGCCTCGGCCAGCG-3') и "нижнего" праймера, содержащего сайт XbaI (5'-CGCTCTAGAGGATAGTTCTCATTCCCATGG-3'). Фрагмент ДНК мышиного лиганда 4-1ВВ был клонирован в рамку в вектор CDM7(B-), содержащий внеклеточный домен CD8, за которым следовал сайт BamHI. Эта молекула была обозначена как лиганд 4-1ВВ (4-1-BBL). Способность анти-4-1BB МКА блокировать связывание лиганда с молекулой 4-1ВВ оценивали при помощи ELISA и клеточных тест-систем. 4-1-BBL был очищен на аффинной колонке с анти-CD8 моноклональными антителами 53,6 (АТСС TIB 105) с элюцией 40% пропиленгликолем/60% Tris (pH 7,0)/ 1,25 М (NH4)2SO4 и диализован против фосфатного буферного раствора (PBS). Очищенный материал в условиях восстанавливающего SDS-PAGE мигрировал в виде преобладающей широкой полосы с приблизительным молекулярным весом 55000. При HPLC гель-фильтрации материал элюировался в виде трех пиков. Преобладающий пик имел приблизительный молекулярный вес 300000.
Тесты ELISA на подавление связывания 4-1-BBL проводили следующим образом. Белок 4-1-BBL сорбировали на ячейках плат для ELISA в концентрации 0,1 мкг/мл в PBS в течение ночи при 4oС, блокировали растворителем для образцов (Genetic Systems) и инкубировали с очищенным антителом 1 час. Затем добавляли лиганд и смесь МКА и лиганда инкубировали еще 1 час. Платы отмывали и инкубировали с биотинилированными МКА 56,3 (анти-CD8), а затем - с конъюгатом стрептавидин-пероксидаза хрена (HRPO). На подавление связывания указывало уменьшение сигнала в ELISA. Титрование связывания лиганда с 4-1BBIg показано на фиг. 1. Контрольный слитый мышиный белок pg39-CD8 не связывал 4-1ВВ, тогда как лиганд 4-1ВВ специфически связывал 4-1ВВ дозозависимым образом. Фиг. 2 иллюстирирует способность МКА блокировать связывание лиганда с 4-1BBIg в аналогично поставленной ELISA.
V. Активация клеток D0-11-10 к продукции белка 4-1ВВ
Клетки Т-клеточной гибридомы D0-11-10 активировали к экспрессии молекулы 4-1ВВ обработкой РМА (10 нг/мл) и иономицином (0,5 мкг/мл) в течение различных интервалов времени, после чего определяли мРНК 4-1ВВ или экспрессию 4-1ВВ на поверхности клеток при помощи Нозерн-анализа и проточной цитофлуориметрии соответственно (фиг. 3). Необработанные клетки не связывали белок 4-1ВВ. Активированные клетки связывали белок 4-1ВВ, но не аналогичный слитый белковый конструкт gp39 и Lyta2a (Hollenbaugh et al., EMBO J. 11(12):4313-4321 (1992)). Анти-4-1BB антитела 1D8 и 3В8 связывались с клетками D0-11-10 только тогда, когда клетки были активированы. Преинкубация этих МКА с клетками D0-11-10 могла блокировать последующее связывание 4-1-BBL. Связывание 4-1-BBL клетками оценивали при помощи антисывороток, конъюгированных с анти-CD8 МКА (53,6) (Biosource).
Клетки Т-клеточной гибридомы D0-11-10 активировали к экспрессии молекулы 4-1ВВ обработкой РМА (10 нг/мл) и иономицином (0,5 мкг/мл) в течение различных интервалов времени, после чего определяли мРНК 4-1ВВ или экспрессию 4-1ВВ на поверхности клеток при помощи Нозерн-анализа и проточной цитофлуориметрии соответственно (фиг. 3). Необработанные клетки не связывали белок 4-1ВВ. Активированные клетки связывали белок 4-1ВВ, но не аналогичный слитый белковый конструкт gp39 и Lyta2a (Hollenbaugh et al., EMBO J. 11(12):4313-4321 (1992)). Анти-4-1BB антитела 1D8 и 3В8 связывались с клетками D0-11-10 только тогда, когда клетки были активированы. Преинкубация этих МКА с клетками D0-11-10 могла блокировать последующее связывание 4-1-BBL. Связывание 4-1-BBL клетками оценивали при помощи антисывороток, конъюгированных с анти-CD8 МКА (53,6) (Biosource).
В последующих экспериментах исследовали способность анти-4-1BB антител костимулировать активацию Т-клеток. Стимуляция покоящихся Т-клеток субоптимальными дозами анти-CD-3 МКА 145.2С11 в сочетании с 10 мкг/мл анти-4-1BB антител повышала пролиферацию клеток в 2,5-8 раз по сравнению с эффектом одних МКА 145.2С11 (фиг. 4). Имелась незначительная корреляция между аффинностью связывания или способностью блокировать связывание лиганда и способностью МКА костимулировать Т-клетки.
VI. Подавление развития анти-SRBC антительного ответа анти-4-1BB моноклональными антителами 1D8 и 3В8
Исследовали фармакокинетику анти-4-1BB МКА 1D8 при внутривенном введении в дозе 250 мг/мышь. Образцы сывороток собирали начиная с 8-го дня и по 42-й день, после чего их анализировали на присутствие анти-4-1BB МКА. Приведенные на фиг. 5 результаты показывают, что срок полужизни МКА 1D8 составляет 7 дней. Эти результаты также свидетельствуют о том, что у этих животных не образовывалось антикрысиных IgG (анти-1DS). Срок полужизни МКА 3В8, крысиных IgM антител, составлял 6,5 часов (данные не приведены).
Исследовали фармакокинетику анти-4-1BB МКА 1D8 при внутривенном введении в дозе 250 мг/мышь. Образцы сывороток собирали начиная с 8-го дня и по 42-й день, после чего их анализировали на присутствие анти-4-1BB МКА. Приведенные на фиг. 5 результаты показывают, что срок полужизни МКА 1D8 составляет 7 дней. Эти результаты также свидетельствуют о том, что у этих животных не образовывалось антикрысиных IgG (анти-1DS). Срок полужизни МКА 3В8, крысиных IgM антител, составлял 6,5 часов (данные не приведены).
Группе из пяти мышей вводили внутривенно зависимый от Т-клеток антиген - эритроциты барана (SRBC) и 250 мг антител 1D8 или 3В8. Дальнейшие инъекции антител проводили через день до 6-го дня. У каждой мыши на протяжении 7-ми недель периодически брали образцы сыворотки и определяли титр анти-SRBC антител. На 7-й неделе эксперимента мышам вводили вторую порцию SRBC, анти-4-1BB МКА более не вводили. На протяжении двух недель собирали образцы сывороток для определения анти-SRBC антител. Как 1D8, так и 3В8 блокировали первичный и вторичный ответ на SRBC (фиг.6). Эти эксперименты, в особенности результаты с 3В8, указывают на тот факт, что подобного рода обработка приводит к долговременному отсутствию ответа.
VII. Подавление образования цитотоксических Т-клеток
Для того чтобы определить важна ли экспрессия 4-1ВВ для других эффекторных функций Т-клеток определяли способность МКА 1D8 и нескольких других МКА, полученных в результате второго слияния, влиять на образование цитотоксических Т-клеток при острой реакции "трансплантат против хозяина". Селезеночные Т-клетки брали у мышей BDF1 (Н-2db) через 10 дней после внутривенного введения 107 селезеночных Т-клеток C57BL/6 (Н-b2). После 5 дней выращивания в культуре в присутствии рекомбинантного мышиного ИЛ-2 (R & D Systems) в концентрации 2-10 нг/мл, жизнеспособные Т-клетки проверяли на цитотоксичность против мишеней Iad (P815) или Iаb (EL4), меченных 51Сr. Приведенные на фиг.7 результаты показывают, что селезеночные Т-клетки мышей, которым вводили контрольные МКА или PBS, эффективно убивали мишени, несущие соответствующий гаплотип МНС класса II в соотношениях столь низких, как 3:1. Напротив, селезеночные Т-клетки мышей, которым вводили МКА 1D8, не были способны к цитотоксичности, пока отношение Е:Т не достигало 50:1, и даже тогда их "убивающая" способность была снижена до 75%. Аналогичные результаты были получены с МКА 22В6. При том, что МКА 3Е1 были весьма эффективны в подавлении, МКА 21Е5 были менее эффективны в подавлении образования/выживания ЦТК. Не обнаружено цитотоксичности в отношении мишеней EL-4(Iab) (данные не приведены). Подобные наблюдения не могут объясняться присутствием анти-4-1ВВ МКА в культурах, поскольку добавление таких антител в тесты на ЦТК не блокировало убийство ЦТК. Микроскопическое обследование культивируемых Т-клеток перед их добавлением к мишеням выявило полное отсутствие активированных клеток, большое количество мелких покоящихся клеток и много апоптозных или мертвых клеток, которые отсутствовали в контрольных культурах.
Для того чтобы определить важна ли экспрессия 4-1ВВ для других эффекторных функций Т-клеток определяли способность МКА 1D8 и нескольких других МКА, полученных в результате второго слияния, влиять на образование цитотоксических Т-клеток при острой реакции "трансплантат против хозяина". Селезеночные Т-клетки брали у мышей BDF1 (Н-2db) через 10 дней после внутривенного введения 107 селезеночных Т-клеток C57BL/6 (Н-b2). После 5 дней выращивания в культуре в присутствии рекомбинантного мышиного ИЛ-2 (R & D Systems) в концентрации 2-10 нг/мл, жизнеспособные Т-клетки проверяли на цитотоксичность против мишеней Iad (P815) или Iаb (EL4), меченных 51Сr. Приведенные на фиг.7 результаты показывают, что селезеночные Т-клетки мышей, которым вводили контрольные МКА или PBS, эффективно убивали мишени, несущие соответствующий гаплотип МНС класса II в соотношениях столь низких, как 3:1. Напротив, селезеночные Т-клетки мышей, которым вводили МКА 1D8, не были способны к цитотоксичности, пока отношение Е:Т не достигало 50:1, и даже тогда их "убивающая" способность была снижена до 75%. Аналогичные результаты были получены с МКА 22В6. При том, что МКА 3Е1 были весьма эффективны в подавлении, МКА 21Е5 были менее эффективны в подавлении образования/выживания ЦТК. Не обнаружено цитотоксичности в отношении мишеней EL-4(Iab) (данные не приведены). Подобные наблюдения не могут объясняться присутствием анти-4-1ВВ МКА в культурах, поскольку добавление таких антител в тесты на ЦТК не блокировало убийство ЦТК. Микроскопическое обследование культивируемых Т-клеток перед их добавлением к мишеням выявило полное отсутствие активированных клеток, большое количество мелких покоящихся клеток и много апоптозных или мертвых клеток, которые отсутствовали в контрольных культурах.
VIII. Усиление образования цитотоксических Т-клеток при реакции "трансплантат против хозяина" in vivo.
Как следует из описанных выше экспериментов, клетки мышей с реакцией "трансплантат против хозяина", обработанных анти-4-1BB МКА, оказались не способны проявить цитотоксическую активность по отношению к соответствующей мишени после 5 дней культивирования in vitro в присутствии ИЛ-2 или без него (данные не приведены), тогда как клетки контрольных мышей проявляли выраженный цитотоксических эффект в культуре в присутствии ИЛ-2. Это наблюдение оказалось неожиданным, поскольку постоянно отмечалась 1D8-индуцированная цитотоксичность на независимых опухолевых моделях in vivo с использованием как метастазирующих, так и неметастазирующих опухолей (фиг.8, 9, 10 и 11). Кроме того, селезенки, взятые у мышей с реакцией "трансплантат против хозяина", обработанных анти-41-ВВ антителами, были увеличены в 2-3 раза по сравнению с нормальными селезенками контрольных мышей, которым вводили другие антитела. Для изучения этого парадоксального явления были повторены эксперименты "трансплантат против хозяина" с той разницей, что в данном случае активность цитотоксических клеток оценивали немедленно после хирургического удаления селезенок с исключением наращивания цитотоксических Т-клеток in vitro в присутствии ИЛ-2. Результаты данного эксперимента существенно отличались от результатов, приведенных выше. На фиг. 12А можно увидеть, что анти-4-1BB МКА, 1D8 и 22В6, каждое из которых связывается с различными областями молекулы 4-1ВВ, повышали активность цитотоксических клеток почти в четыре раза по сравнению с контрольными животными с реакцией "трансплантат против хозяина". Напротив, МКА 21Е5 не оказывало явного эффекта на образование цитотоксических клеток, тогда как МКА 3Е1, один из наиболее сильных блокаторов связывания лиганда, полностью подавляло развитие цитотоксических клеток. Выраженный эффект МКА 1D8 и 22В6, выражающийся в усилении активности цитотоксических клеток, показан на фиг.12В, из которого видно значительное снижение общего числа жизнеспособных спленоцитов, которых удавалось извлечь из мышей, обработанных двумя данными МКА. Кроме того, фенотипический анализ спленоцитов показал, что у мышей, обработанных МКА 1D8, процент CD8+ Т-клеток повысился до 30% от общего числа клеток (фиг.12С), тогда как у мышей с реакцией "трансплантат против хозяина", которым вводили МКА 6Е9 (несвязывающие контрольные МКА того же изотипа) или которым совсем не вводили антител, количество CD8+ Т-клеток составляло от 5 до 8%. Исследования по картированию эпитопов анти-4-1BB МКА с использованием слитых белков 4-1ВВ, в которых были произведены замены доменов, показали, что МКА 1D8 уникально в том смысле, что оно связывается с мембранным проксимальным районом внеклеточного домена молекулы 4-1-ВВ, не участвующим в связывании 4-1BBL (данные не приведены).
IX. Ускорение развития цитотоксических Т-клеток
В данных экспериментах анти-4-1BB моноклональные антитела использовали для ускорение развития цитотоксических Т-клеток, которые затем убивали слабо иммуногенные или неиммуногенные, но сильно метастазирующие, опухоли.
В данных экспериментах анти-4-1BB моноклональные антитела использовали для ускорение развития цитотоксических Т-клеток, которые затем убивали слабо иммуногенные или неиммуногенные, но сильно метастазирующие, опухоли.
На фиг.8 представлены результаты эксперимента, в котором группе из пяти мышей Ba1b/C в день 0 вводили подкожно 105 клеток мастоцитомы 10 5 Р815. Контрольным мышам вводили МКА 10.2. к человеческому CD5. Однако у мышей, которым вводили МКА 1D8 или 3Е1 (анти-4-1BB), опухоли быстро отторгались. Инъекции антител проводили внутрибрюшинно в дни 3 и 6 в дозе 400 мг/мышь.
Фиг.9 отражает долговременное выживание мышей с привитой опухолью Р815 и обработанных МКА 1D8.
Приведенные на фиг.10 данные показывают, что удаление Т-клеток CD4+ или CD8+ у мышей с привитой опухолью Р815 и обработанных МКА 1D8 делает их неспособными к отторжению опухоли. Эти результаты дают основания считать, что клетки CD4+ и CD8+ необходимы для эффективности МКА 1D8.
Результаты, представленные на фиг.11, демонстрируют, что клетки неиммуногенной саркомы AG104 могут быть убиты цитотоксическими лимфоцитами, индуцированными посредством стимуляции МКА 1D9. В этом опыте группе из 10 мышей Balb/c вводили подкожно 105 опухолевых клеток АG104. Моноклональные антитела вводили подкожно в дни 3 и 6, как описано выше. К 60-му дню 70% мышей выжили. Данный результат особенно примечателен, поскольку использованные опухолевые клетки особенно агрессивны.
X. Убийство активированных мышиных Т-клеток
В этом опыте был получен анти-4-1ВВ-РЕ40 иммунотоксин, для чего были клонированы вариабельные области МКА 1D8, из которых была взята единственная цепь Fv. Эта Sfv была затем использована для получения SFv-PE40 иммунотоксина (Siegall et al., Drug Dev. Res., 34:210-219 (1995). Проточной цитофлуориметрией показано, что данный иммунотоксин связывается только с 4-1BB+ активированными клетками. Приведенные на фиг.13 результаты показывают, что данный иммунотоксин специфически убивает активированные 4-1BB+ клетки дозозависимым способом, тогда как контрольный иммунотоксин такой активностью не обладает.
В этом опыте был получен анти-4-1ВВ-РЕ40 иммунотоксин, для чего были клонированы вариабельные области МКА 1D8, из которых была взята единственная цепь Fv. Эта Sfv была затем использована для получения SFv-PE40 иммунотоксина (Siegall et al., Drug Dev. Res., 34:210-219 (1995). Проточной цитофлуориметрией показано, что данный иммунотоксин связывается только с 4-1BB+ активированными клетками. Приведенные на фиг.13 результаты показывают, что данный иммунотоксин специфически убивает активированные 4-1BB+ клетки дозозависимым способом, тогда как контрольный иммунотоксин такой активностью не обладает.
XI. Подавление развития ЕАЕ
В следующих экспериментах использована модель Т-клеточного аутоиммунного заболевания на мышах, т.е. развитие экспериментального аутоиммунного (или аллергического) энцефаломиелита (ЕАЕ) (см., например, Alvord, G.C. Jr., ed. Experimental Allergic Encephalomyelitis: A Useful Model for Multiple Sclerosis, Liss, NY (1984)).
В следующих экспериментах использована модель Т-клеточного аутоиммунного заболевания на мышах, т.е. развитие экспериментального аутоиммунного (или аллергического) энцефаломиелита (ЕАЕ) (см., например, Alvord, G.C. Jr., ed. Experimental Allergic Encephalomyelitis: A Useful Model for Multiple Sclerosis, Liss, NY (1984)).
Самкам мышей РЕ X SJE/F1 внутрикожно в день 0 вводили 100 мкл основного белка миелина из мозга кролика в концентрации 1 мг/мл в полном адъюванте Фрейнда. Внутривенно вводили 200 мкл коклюшного токсина в концентрации 1 мкг/мл в PBS.
Группе из восьми мышей вводили внутривенно в дни 0, 2 и 4 (200 мкг в концентрации 1 мг/мл) PBS, содержащий какие-либо одни из следующих моноклональных антител (все антитела крысиного происхождения, изотипа IgG2А): (а) контрольные МКА 6Е9 (крысиный античеловеческий gp39 MKA); (б) анти-4-l-BB МКА 3Е1; (в) анти-4-1-BB МКА 3Н3. О развитии ЕАЕ судили по параличу хвоста, за которым следовал паралич задних конечностей (в этот момент животных забивали по гуманным соображениям).
Представленные на фиг. 14 результаты свидетельствуют о способности анти-4-1-BB антител блокировать развитие ЕАЕ.
При том что настоящее изобретение подробно описано в примерах и иллюстрациях для облегчения понимания, очевидно, возможны определенные изменения и модификации, которые не выходят за рамки нижеследующей формулы изобретения.
Claims (20)
1. Способ супрессии первичного и вторичного гуморального ответа на антиген у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1ВВ моноклонального антитела.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что доза вводится до экспозиции с антигеном.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что доза вводится одновременно с экспозицией с антигеном.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что доза вводится после экспозиции с антигеном.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хозяином является человек.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антиген является зависимым от Т-клеток.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 4-1ВВ является гомологом 4-1ВВ хозяина.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антитело является по существу антителом человека.
9. Способ блокирования обусловленных Т-клетками иммунных реакций у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1ВВ моноклонального антитела.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что хозяином является человек.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что антитело является по существу антителом человека.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что 4-1ВВ является гомологом 4-1ВВ хозяина.
13. Способ усиления лимфоцитарной цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1ВВ моноклонального антитела.
14. Способ усиления развития цитотоксических Т-клеток у хозяина, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1ВВ моноклонального антитела.
15. Способ лечения хозяина, страдающего Т-клеточным аутоиммунным заболеванием, включающий введение хозяину эффективной дозы анти-4-1ВВ моноклонального антитела.
16. Композиция для осуществления способа по любому из пп. 1,9,13-15, содержащая моноклональное антитело 1D8.
17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что антитело подавляет связывание лиганда с 4-1ВВ in vitro.
18. Композиция для осуществления способа по любому из пп. 1,9,13,14 и 15, содержащая моноклональное антитело 3Е1.
19. Композиция для осуществления способа по любому из пп. 1,9,13,14 и 15, содержащая моноклональное антитело 3Н3.
20. Композиция для осуществления способа по любому из пп. 1,9,13,14 и 15, содержащая анти 4-1ВВ антитело, при том, что антитело подавляет антительный ответ на эритроциты барана in vivo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2827096P | 1996-10-11 | 1996-10-11 | |
| US60/028,270 | 1996-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99109594A RU99109594A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2192281C2 true RU2192281C2 (ru) | 2002-11-10 |
Family
ID=21842492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99109594/14A RU2192281C2 (ru) | 1996-10-11 | 1997-10-03 | Способы и композиции для иммуномодуляции |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6210669B1 (ru) |
| EP (1) | EP0948353A1 (ru) |
| JP (1) | JP2001502325A (ru) |
| KR (1) | KR100520339B1 (ru) |
| CN (1) | CN1232402A (ru) |
| AU (1) | AU738981B2 (ru) |
| BR (1) | BR9712278A (ru) |
| CA (1) | CA2268340A1 (ru) |
| HU (1) | HUP9904697A3 (ru) |
| IL (1) | IL129138A0 (ru) |
| NO (1) | NO991676L (ru) |
| NZ (1) | NZ334691A (ru) |
| PL (1) | PL188749B1 (ru) |
| RU (1) | RU2192281C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998016249A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2342950C2 (ru) * | 2004-02-18 | 2009-01-10 | Медексджен Инк. | Фармацевтическая композиция для лечения иммунологических заболеваний |
| RU2493873C1 (ru) * | 2012-06-07 | 2013-09-27 | Сергей Михайлович Юдин | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения |
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6312700B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-11-06 | Andrew D. Weinberg | Method for enhancing an antigen specific immune response with OX-40L |
| KR20000034847A (ko) * | 1998-11-17 | 2000-06-26 | 성재갑 | 인간 4-1비비 분자에 대한 인간화 항체 및 이를 포함하는 약학조성물 |
| CA3016482A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
| US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
| US7541184B2 (en) * | 2000-02-24 | 2009-06-02 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of cells |
| KR100468321B1 (ko) * | 2001-02-08 | 2005-01-27 | 학교법인 울산공업학원 | 종양 및 에이즈치료용 폴리펩타이드 |
| ATE435655T1 (de) * | 2001-10-09 | 2009-07-15 | Mayo Foundation | Verwendung von agonistischen 4-1bb antikörpern zur erhöhung der immunantwort |
| KR100452954B1 (ko) * | 2002-02-26 | 2004-10-14 | 주식회사 엘지생명과학 | 가변영역 아미노산 치환을 통한 인간 4-1비비분자에 대한결합 특이성이 증가된 변형 인간화 항체의 제조방법 |
| US20040175373A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-09-09 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for eliminating undesired subpopulations of T cells in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| EP1539929B1 (en) * | 2002-06-28 | 2013-04-10 | Life Technologies Corporation | Methods for restoring immune repertoire in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| US20050084967A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-04-21 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for eliminating undesired subpopulations of T cells in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| CN1688603A (zh) * | 2002-07-15 | 2005-10-26 | 马约医学教育与研究基金会 | 使用4－1bb结合剂的治疗和预防 |
| AU2003259294A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Humanized antibodies against human 4-1bb |
| WO2004055513A2 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Herbert Schwarz | Use of cd137 antagonists for the treatment of tumors |
| US20040197312A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Marina Moskalenko | Cytokine-expressing cellular vaccine combinations |
| AR046094A1 (es) * | 2003-10-10 | 2005-11-23 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos completamente humanos contra 4-1bb humano |
| US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
| CN1980957A (zh) | 2004-03-23 | 2007-06-13 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 受体偶联剂及其治疗用途 |
| US20070253961A1 (en) * | 2004-06-09 | 2007-11-01 | Ulsan Industrial Education Foundation | Pharmaceutical Composition Comprising the Anti-4-1Bb Antibody for Treating or Preventing Rheumatoid Arthritis |
| EP1793857A4 (en) * | 2004-09-08 | 2008-09-03 | Univ Ohio State Res Found | COMBINED THERAPY USING ANTI-CTLA4 ANTI-4-1BB ANTIBODIES |
| AU2005295038B2 (en) | 2004-10-06 | 2012-05-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer |
| DK1817342T3 (da) * | 2004-12-02 | 2013-06-03 | Bac Ip B V | Fremgangsmåde til affinitetsrensning |
| US20080019905A9 (en) * | 2005-02-18 | 2008-01-24 | Strome Scott E | Method of using an anti-CD137 antibody as an agent for radioimmunotherapy or radioimmunodetection |
| US20060182744A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Strome Scott E | Anti-CD137 antibody as an agent in the treatment of cancer and glycosylation variants thereof |
| EP1851244A4 (en) * | 2005-02-15 | 2009-04-15 | Gtc Biotherapeutics Inc | ANTI-CD137 ANTIBODY AS A MEANS FOR THE TREATMENT OF CANCER, AND GLYCOSYLATION VARIANTS THEREOF |
| DK2388273T3 (en) * | 2005-10-21 | 2017-10-09 | Lfb Usa Inc | ANTIBODIES WITH INCREASED ANTIBODY-DEPENDENT CELLULAR CYTOTOXICITY ACTIVITY, PROCEDURES FOR THE PRODUCTION OF THESE AND USE THEREOF |
| US20090215084A1 (en) * | 2006-01-05 | 2009-08-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1 and b7-h4 in cancer |
| WO2007082144A2 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1 and survivin in cancer |
| WO2007124361A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Soluble b7-h1 |
| US20110020325A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-01-27 | Kwon Eugene D | Methods for reducing granulomatous inflammation |
| US8475790B2 (en) | 2008-10-06 | 2013-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of CD137 antibody and CTLA-4 antibody for the treatment of proliferative diseases |
| US20120076722A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-03-29 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating cancers and diseases associated with 4-1bb (cd137) expression |
| ES2377785B2 (es) | 2010-09-08 | 2012-09-26 | Universidad Miguel Hernández De Elche | Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco. |
| KR101527297B1 (ko) | 2010-09-09 | 2015-06-26 | 화이자 인코포레이티드 | 4-1ｂｂ 결합 분자 |
| CA3019531A1 (en) * | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| US20140234320A1 (en) * | 2011-06-20 | 2014-08-21 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Modulators of 4-1bb and immune responses |
| US9302005B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-04-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
| EP3470081A1 (en) | 2013-10-01 | 2019-04-17 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim |
| CA2927794A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pharmacyclics Llc | Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy |
| US20160264670A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
| EP3686219A1 (en) | 2014-02-04 | 2020-07-29 | Pfizer Inc | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer |
| WO2015179654A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Distinguishing antagonistic and agonistic anti b7-h1 antibodies |
| WO2016014148A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer |
| IL251669B2 (en) | 2014-10-10 | 2023-02-01 | Idera Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment using a tlr9 agonist with checkpoint inhibitors |
| SG10201912035YA (en) | 2015-04-17 | 2020-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
| IL293719B2 (en) | 2015-05-21 | 2023-07-01 | Harpoon Therapeutics Inc | Trispecific binding proteins and methods of use |
| CN115887671A (zh) | 2015-07-16 | 2023-04-04 | 百欧肯治疗有限公司 | 治疗癌症的组合物及方法 |
| US20180230431A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-08-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination Therapy |
| US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
| WO2017075045A2 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Antibodies to b7-h1 |
| AU2017234163B2 (en) | 2016-03-15 | 2023-01-19 | Mersana Therapeutics, Inc. | NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| RS65474B1 (sr) | 2016-05-20 | 2024-05-31 | Biohaven Therapeutics Ltd | Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera |
| BR112018076306A2 (pt) | 2016-06-17 | 2019-03-26 | Magenta Therapeutics, Inc. | composições e métodos para a supressão de células cd117+ |
| TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
| AU2017363337B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-07-01 | Translational Drug Development, Llc | Benzamide and active compound compositions and methods of use |
| US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
| US11512134B2 (en) | 2017-08-01 | 2022-11-29 | Eli Lilly And Company | Anti-CD137 antibodies |
| CA3049163A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with tumor necrosis factor receptor superfamily (tnfrsf) agonists and therapeutic combinations of tils and tnfrsf agonists |
| MX395639B (es) | 2017-01-20 | 2025-03-25 | Heidelberg Pharma Res Gmbh | Composiciones y métodos para el agotamiento de células cd137+. |
| US20180271996A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-27 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
| WO2019190579A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| KR102775647B1 (ko) | 2017-03-31 | 2025-03-06 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
| EP3609921A2 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | Agenus Inc. | Anti-cd137 antibodies and methods of use thereof |
| AU2018265856B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
| WO2018226714A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of using tumor infiltrating lymphocytes in double-refractory melanoma |
| SG11201913137VA (en) | 2017-07-11 | 2020-01-30 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
| IL315737A (en) | 2017-10-13 | 2024-11-01 | Harpoon Therapeutics Inc | B-cell maturation antigen-binding proteins |
| CN111247169A (zh) | 2017-10-15 | 2020-06-05 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
| US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
| EP3710576B1 (en) | 2017-11-17 | 2024-10-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies |
| EP3713961A2 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Compass Therapeutics LLC | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
| EP3717021A1 (en) | 2017-11-27 | 2020-10-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
| EP3727463A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
| US11713446B2 (en) | 2018-01-08 | 2023-08-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells |
| WO2019136459A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells |
| CN111836887A (zh) | 2018-01-08 | 2020-10-27 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 产生富含肿瘤抗原特异性t细胞的til产品的方法 |
| KR20200113228A (ko) * | 2018-01-22 | 2020-10-06 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 항-4-1bb 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 의학적 용도 |
| US20210137930A1 (en) | 2018-02-13 | 2021-05-13 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists |
| MX2020009863A (es) | 2018-03-23 | 2021-01-08 | Lilly Co Eli | Anticuerpos anti-cd137 para combinacion con anticuerpos anti-pd-l1. |
| WO2019183551A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against mica and/or micb and uses thereof |
| US20210032344A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| KR20210005138A (ko) | 2018-04-27 | 2021-01-13 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 종양 침윤 림프구의 확장 및 유전자 편집을 위한 폐쇄 방법 및 면역요법에서의 그의 용도 |
| WO2019217753A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療 |
| BR112021003678A2 (pt) | 2018-09-20 | 2021-05-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | métodos para criopreservar tecido de tumor, para fabricar, para preparar e para expandir linfócitos infiltrantes de tumor, para tratar um indivíduo com câncer e para tratar câncer para um indivíduo humano, e, fragmento de tumor criopreservado . |
| WO2020061482A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Egfr binding proteins and methods of use |
| IL281683B2 (en) | 2018-09-25 | 2023-04-01 | Harpoon Therapeutics Inc | dll3 binding proteins and methods of use |
| JP2022513400A (ja) | 2018-10-29 | 2022-02-07 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート |
| WO2020092839A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
| EP3873540A4 (en) | 2018-10-31 | 2022-07-27 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods and materials for treating cancer |
| US20220090018A1 (en) | 2018-11-05 | 2022-03-24 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and used of the same in immunotherapy |
| US12343380B2 (en) | 2018-11-05 | 2025-07-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of TILs utilizing AKT pathways inhibitors |
| BR112021008549A2 (pt) | 2018-11-05 | 2022-01-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor |
| WO2020096986A2 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Selection of improved tumor reactive t-cells |
| US20220193131A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-06-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of Expanding Tumor Infiltrating Lymphocytes Using Engineered Cytokine Receptor Pairs and Uses Thereof |
| JP2022521355A (ja) | 2019-03-29 | 2022-04-06 | ミスト セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | Ｔ細胞治療薬を生成するためのエクスビボ方法ならびに関連する組成物および方法 |
| WO2020232029A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods and compositions for selecting tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy |
| CN114174538A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-11 | 百时美施贵宝公司 | 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 |
| WO2020243568A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
| EP3977132A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
| CA3155727A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Cecile Chartier-Courtaud | Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| KR20220122639A (ko) | 2019-11-27 | 2022-09-02 | 미스트 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 | 조절제를 이용한 종양 반응성 t 세포 조성물의 제조 방법 |
| EP4073236A1 (en) | 2019-12-11 | 2022-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (tils) and methods of using the same |
| CA3168337A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Marie-Andree Forget | Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof |
| KR20220158727A (ko) | 2020-02-27 | 2022-12-01 | 미스트 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 | 종양 반응성 t 세포의 생체외 농축 및 확장 방법 및 이의 관련 조성물 |
| TW202208617A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於產生腫瘤浸潤性淋巴球的過程及其在免疫療法中的用途 |
| CA3177413A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Michelle SIMPSON-ABELSON | Selection of improved tumor reactive t-cells |
| PH12022553153A1 (en) | 2020-05-19 | 2024-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Binding molecules for the treatment of cancer |
| CN116438199A (zh) | 2020-08-31 | 2023-07-14 | 百时美施贵宝公司 | 细胞定位特征和免疫疗法 |
| CA3195019A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Maria Fardis | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
| WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
| WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
| CA3201818A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Maria Fardis | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with braf inhibitors and/or mek inhibitors |
| CA3202473A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Friedrich Graf Finckenstein | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocytes |
| EP4262811A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors |
| ES3023507T3 (en) | 2020-12-28 | 2025-06-02 | Bristol Myers Squibb Co | Antibody compositions and methods of use thereof |
| EP4267172A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
| EP4288140A1 (en) | 2021-02-05 | 2023-12-13 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Adjuvant therapy for cancer |
| WO2022187741A2 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor storage and cell culture compositions |
| US20240376224A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-11-14 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
| IL307800A (en) | 2021-04-19 | 2023-12-01 | Iovance Biotherapeutics Inc | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors and their use in cellular immunotherapy |
| JP2024519029A (ja) | 2021-05-17 | 2024-05-08 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | Ｐｄ－１遺伝子編集された腫瘍浸潤リンパ球及び免疫療法におけるその使用 |
| JP2024527961A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-26 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | Ｋｒａｓ阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球療法によるがん患者の治療 |
| US20250000903A1 (en) | 2021-09-24 | 2025-01-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
| JP2024541911A (ja) | 2021-10-27 | 2024-11-13 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | 患者特異的免疫療法のための細胞の製造を調整するためのシステム及び方法 |
| JP2024544867A (ja) | 2021-11-10 | 2024-12-05 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | Ｃｄ８腫瘍浸潤リンパ球を利用する拡張治療の方法 |
| US20250101380A1 (en) | 2022-01-28 | 2025-03-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
| US20250206775A1 (en) | 2022-03-18 | 2025-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
| EP4507704A1 (en) | 2022-04-15 | 2025-02-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
| KR20250022071A (ko) | 2022-06-02 | 2025-02-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항체 조성물 및 이의 이용 방법 |
| WO2024030758A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
| WO2024151885A1 (en) | 2023-01-13 | 2024-07-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy |
| WO2025038763A1 (en) | 2023-08-15 | 2025-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method |
| WO2025101484A1 (en) | 2023-11-06 | 2025-05-15 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of endometrial cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
| WO2025145207A1 (en) | 2023-12-29 | 2025-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474771A (en) * | 1991-11-15 | 1995-12-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same |
| WO1996029348A1 (en) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Indiana University Foundation | Monoclonal antibody against human receptor protein 4-1bb and methods of its use for treatment of diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3815472A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Centre Regional De Transfusion | Monoklonaler antikoerper und seine verwendung |
| MX9306682A (es) | 1992-10-30 | 1994-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Ligandos del receptor de la matriz extracelular, que modulan la funcion de los leucocitos. |
| EP0719329B1 (en) * | 1993-09-16 | 2010-01-06 | Indiana University Research and Technology Corporation | Human receptor h4-1bb |
| ES2185770T3 (es) * | 1995-04-08 | 2003-05-01 | Lg Chemical Ltd | Anticuerpo monoclonal especifico para 4-1bb humano y linea celular que lo produce. |
| KR960035080U (ko) * | 1995-04-25 | 1996-11-21 | 보일러용 연소 버너 |
-
1997
- 1997-10-03 IL IL12913897A patent/IL129138A0/xx unknown
- 1997-10-03 JP JP10518414A patent/JP2001502325A/ja not_active Ceased
- 1997-10-03 EP EP97909987A patent/EP0948353A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-03 US US08/943,529 patent/US6210669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 CN CN97198565A patent/CN1232402A/zh active Pending
- 1997-10-03 AU AU47470/97A patent/AU738981B2/en not_active Expired
- 1997-10-03 BR BR9712278-5A patent/BR9712278A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 RU RU99109594/14A patent/RU2192281C2/ru active
- 1997-10-03 HU HU9904697A patent/HUP9904697A3/hu unknown
- 1997-10-03 WO PCT/US1997/018035 patent/WO1998016249A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 KR KR10-1999-7003114A patent/KR100520339B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 CA CA002268340A patent/CA2268340A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 PL PL97332699A patent/PL188749B1/pl unknown
- 1997-10-03 NZ NZ334691A patent/NZ334691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-09 NO NO991676A patent/NO991676L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474771A (en) * | 1991-11-15 | 1995-12-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same |
| WO1996029348A1 (en) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Indiana University Foundation | Monoclonal antibody against human receptor protein 4-1bb and methods of its use for treatment of diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALDERSON M.R. et al., Molecular and Biological characterization of human 4-1BB and its Ligand, EUR. J. Immunol, 1994, 24(9), p.2219-2227. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2342950C2 (ru) * | 2004-02-18 | 2009-01-10 | Медексджен Инк. | Фармацевтическая композиция для лечения иммунологических заболеваний |
| RU2493873C1 (ru) * | 2012-06-07 | 2013-09-27 | Сергей Михайлович Юдин | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения |
| WO2013184024A1 (ru) * | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Yudin Sergej Mikhajlovich | Препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения |
| EA024936B1 (ru) * | 2012-06-07 | 2016-11-30 | Сергей Михайлович ЮДИН | Препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ334691A (en) | 2000-12-22 |
| NO991676D0 (no) | 1999-04-09 |
| HUP9904697A3 (en) | 2001-06-28 |
| NO991676L (no) | 1999-04-09 |
| CN1232402A (zh) | 1999-10-20 |
| US6210669B1 (en) | 2001-04-03 |
| BR9712278A (pt) | 1999-08-31 |
| HUP9904697A2 (hu) | 2000-08-28 |
| KR20000049045A (ko) | 2000-07-25 |
| AU4747097A (en) | 1998-05-11 |
| WO1998016249A1 (en) | 1998-04-23 |
| EP0948353A1 (en) | 1999-10-13 |
| EP0948353A4 (ru) | 1999-10-13 |
| CA2268340A1 (en) | 1998-04-23 |
| PL188749B1 (pl) | 2005-04-29 |
| KR100520339B1 (ko) | 2005-10-12 |
| AU738981B2 (en) | 2001-10-04 |
| PL332699A1 (en) | 1999-09-27 |
| JP2001502325A (ja) | 2001-02-20 |
| IL129138A0 (en) | 2000-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2192281C2 (ru) | Способы и композиции для иммуномодуляции | |
| JP5693127B2 (ja) | Ｎｋｇ２ｄの調節 | |
| EP0724456B1 (en) | Antibodies to cd40 | |
| JP5394916B2 (ja) | Ｎｋｇ２ｄの調節方法 | |
| KR20040036684A (ko) | 치료용 결합 분자 | |
| EP1664122B1 (en) | Therapeutic humanised antibodies against cd45 isoforms | |
| CA2128151A1 (en) | Receptors of interleukin-12 and antibodies | |
| EP0742721B1 (en) | Methods of prolonged suppression of humoral immunity | |
| KR100204733B1 (ko) | 인체 4-1비비 분자에 특이성이 있고 면역억제 효과를 갖는 모노클로날 항체 | |
| WO2008014035A2 (en) | Modulation of nkg2d and method for treating or preventing solid organ allograft rejection | |
| US20020071839A1 (en) | Use of a combination of agents that modulate B7 activity in inhibiting intestinal allograft rejection | |
| MXPA99003283A (en) | Methods and compositions for immunomodulation | |
| CZ124699A3 (cs) | Protilátka antí-4-ΙΒΒ |