RU2177476C2 - Биологически активные этанамины бензотиазолона - Google Patents
Биологически активные этанамины бензотиазолона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2177476C2 RU2177476C2 RU98114080/04A RU98114080A RU2177476C2 RU 2177476 C2 RU2177476 C2 RU 2177476C2 RU 98114080/04 A RU98114080/04 A RU 98114080/04A RU 98114080 A RU98114080 A RU 98114080A RU 2177476 C2 RU2177476 C2 RU 2177476C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzothiazolone
- derivative
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- OUSFTHZQIKIJGG-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide ethanamine Chemical class CCN.C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 OUSFTHZQIKIJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 triphenyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCMHRJCOWDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CC=CC2=C1 RXWNCMHRJCOWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGMCZQLEPGUBSE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCOCCS(=O)(=O)CCCNCCC3=CC=C(C=4NC(=O)SC=43)O)=CC=CC2=C1 UGMCZQLEPGUBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDRBYSRZYKABJI-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-1,3-benzothiazol-4-ol Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C2=C1SC=N2 SDRBYSRZYKABJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 0 *C(NCC1C(SC(C2)=C)=C2C(O)=CC1)=O Chemical compound *C(NCC1C(SC(C2)=C)=C2C(O)=CC1)=O 0.000 description 1
- DJLCIBOMFPNFJI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethenoxyethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCOC=C)=CC=CC2=C1 DJLCIBOMFPNFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 1-hydroxy-2-naphthoate Chemical group C1=CC=C2C(O)=C(C([O-])=O)C=CC2=C1 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-1,3-benzothiazol-7-yl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=CC2=C1S(=O)C=N2 JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUESSSATIDXHEK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethylsulfonyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCS(=O)(=O)CCC(=O)O)=CC=CC2=C1 PUESSSATIDXHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому производному бензотиазолона формул I и II, где Х обозначает нафтил и его фармацевтически приемлемые соли. Способ получения соединения формулы I включает селективное восстановление соединения формулы II. Соединения формулы I могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хронический бронхит. Технический результат - получение нового производного бензотиазолона. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым этанаминам бензотиазолона, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения с их использованием. Новые соединения показаны для применения в качестве агонистов допамин-DA2-рецептора и агонистов β2-адренорецептора.
Производные бензотиазолона известны в технике. Так, например, в заявках на международный патент, в публикациях под номерами W0 92/08708 и W0 93/23385 раскрываются биологически активные амины и среди них биологически активные аминоэтил-производные бензотиазолона, которые являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допамин-DA2-рецептора и которые могут быть использованы для лечения обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Публикация под номером W0 93/24473 раскрывает 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолоновые соединения формулы:
где X и Y представляют собой независимо друг от друга - S(O)n или -O-; n принимает значения 0, 1 или 2; p, q и r имеют независимо друг от друга значения 2 или 3; Z представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, OR1, NO2 или NR2R3; или Z представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий N, O или S; и R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород или C1-6алкил. Соединения являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допамин-DA2-рецептора и могут быть использованы для лечения обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей.
где X и Y представляют собой независимо друг от друга - S(O)n или -O-; n принимает значения 0, 1 или 2; p, q и r имеют независимо друг от друга значения 2 или 3; Z представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, OR1, NO2 или NR2R3; или Z представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий N, O или S; и R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород или C1-6алкил. Соединения являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допамин-DA2-рецептора и могут быть использованы для лечения обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Обнаруженная группа новых этанаминов бензотиазолона может быть использована в качестве агонистов β2-адренорецептора и агонистов допамин-DA2-рецептора.
Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений формулы I,
где X обозначает нафтил, необязательно замещенный алкилом или галогеном;
p, q и r независимо друг от друга обозначают 2 или 3; и их физиологически приемлемых солей.
где X обозначает нафтил, необязательно замещенный алкилом или галогеном;
p, q и r независимо друг от друга обозначают 2 или 3; и их физиологически приемлемых солей.
Соединения являются фармакологически активными. Они демонстрируют одновременно агонизм к допамин-DA2-рецептору и к β2-адренорецептору. При этом они вовсе не проявляют или проявляют небольшой агонизм к α1-адренорецептору. Эти соединения обладают высокими показателями по длительности действия и коэффициенту DA2/β2.
В приведенной выше формуле I p предпочтительно равно 3; q предпочтительно равно 2; г предпочтительно равно 2.
X предпочтительно представляет собой незамещенный нафтил.
Когда X представляет собой алкил-замещенный нафтил, заместитель может быть выбран из C1-6алкила с линейной или разветвленной цепью, например из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, пентила с прямой или разветвленной цепью или гексила с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительными галогеновыми заместителями являются F, Cl и Br. Когда алкильный заместитель является хиральным, могут быть образованы оптические изомеры, и все они также включены в объем настоящего изобретения. В объем изобретения также включены соединения формулы I в таутомерной форме.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают аддитивные соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, малеаты, тартраты, цитраты, бензоаты, 4-метоксибензоаты, 2- или 4-гидроксибензоаты, 4-хлорбензоаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, нафталинсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, салицилаты, ацетаты, дифенилацетаты, трифенилацетаты, адипаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, глутараты, глюконаты, гидроксинафталинкарбоксилаты, например 1-гидрокси или 3-гидрокси-2-нафталинкарбоксилаты или олеаты. Соединения могут также образовывать соли с подходящими основаниями. Соединения формулы I могут быть получены в форме солей, представляющих собой фармацевтически приемлемые соли. Когда это желательно, такие соли могут быть переведены в свободные основания с использованием традиционных методов. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при взаимодействии соединений формулы I с соответствующей кислотой или основанием в присутствии подходящего растворителя.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, включающему селективное восстановление соединения формулы II,
в которой p, q, г и X определены выше.
в которой p, q, г и X определены выше.
Подходящие восстанавливающие агенты включают электрофильные восстановители, например диборан и алан (гидрид алюминия), или нуклеофильные восстановители, например комплекс гидрида металла, такой как натрий бис(2-метоксиэтокси) алюминий гидрид. Предпочтительным восстановителем является диборан. Растворитель должен быть инертным в условиях реакции. Предпочтительны апротонные растворители, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакция может проводиться при температуре от примерно 0oC до примерно 100oC, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы II могут быть получены посредством взаимодействия амина формулы III:
с соответствующей кислотой формулы IV
HOOC-(CH2)p-1-SO2-(CH2)d-O-(CH2)r-X IV
или хлоридом соответствующей кислоты с помощью традиционных методов. Так, например, взаимодействие может быть проведено в присутствии дициклогексилкарбодиимида с использованием метода Шихана и Хесса (Sheehan and Hess, J.Am.Chem.Soc., 1955, 77, 1067), или в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола, как описано Стаабом (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351), или в присутствии гексафторфосфата бромтрипирролидинфосфония в растворителе типа ДМФ. Кислоты, необходимые для указанного процесса, могут быть получены из соответствующих эфиров путем гидролиза в водном метаноле в присутствии гидроксида лития. Хлориды кислоты могут быть получены из кислот, например, с помощью реакции с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в толуоле при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
с соответствующей кислотой формулы IV
HOOC-(CH2)p-1-SO2-(CH2)d-O-(CH2)r-X IV
или хлоридом соответствующей кислоты с помощью традиционных методов. Так, например, взаимодействие может быть проведено в присутствии дициклогексилкарбодиимида с использованием метода Шихана и Хесса (Sheehan and Hess, J.Am.Chem.Soc., 1955, 77, 1067), или в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола, как описано Стаабом (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351), или в присутствии гексафторфосфата бромтрипирролидинфосфония в растворителе типа ДМФ. Кислоты, необходимые для указанного процесса, могут быть получены из соответствующих эфиров путем гидролиза в водном метаноле в присутствии гидроксида лития. Хлориды кислоты могут быть получены из кислот, например, с помощью реакции с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в толуоле при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы III могут быть получены известными методами, например, с помощью метода, описанного в литературе (J.Med.Chem., 1987, 30, 1116).
Соединения формулы IV могут быть получены, как описано в приведенных примерах, а используемые для этого методы легко воспроизводимы любым специалистом со средним уровнем знаний в данной области и могут быть адаптированы для получения перечня соединений формулы IV.
В указанных выше способах может возникнуть необходимость в защите каких-то функциональных групп, например гидрокси- или аминогрупп, присутствующих в исходных соединениях. Подходящие защищающие группировки и методы их удаления описаны, например, в следующих работах ("Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991).
Гидроксигруппы могут быть, например, защищены с помощью арилметиловых групп, таких как фенилметил, дифенилметил или трифенилметил или таких, как производные тетрагидропиранила. Подходящие защитные группировки для аминогрупп включают арилметильные группы, такие как бензил, (R,S)-α-фенилэтил, дифенилметил или трифенилметил, и ацильные группировки, такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил. Для удаления защитных группировок могут быть использованы традиционные методики. Например, арилметильные группировки могут быть удалены посредством гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора, например палладия на древесном угле. Тетрагидропиранильные группировки могут быть расщеплены гидролизом в кислых условиях. Ацильные группировки можно удалить гидролизом с основанием, таким как гидроксид натрия или карбонат калия, или же группировку, такую как трихлорацетил, можно удалить восстановлением, например, с цинком и уксусной кислотой.
Промежуточные соединения формулы II представляют собой новые соединения и также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I и их соли представляют собой агонисты допамин-DA2-рецептора. Связывающая способность тестированных соединений в отношении сайта связывания рецептора DA2 на мембранах бычьего гипофиза может быть определена посредством изучения замещения [3H]-N-н-пропилнорапоморфина и [3H] -спиперона, соответственно в отсутствии и в присутствии негидролизуемого аналога ГТФ (D.R. Sibley, A.DeLean and I.Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J.Biol.Chem., 1982, 257(11), 6351-6361). Активность DA2-рецептора может быть также продемонстрирована в функциональном скрининг-тесте на изолированной ушной артерии кролика, как описано Брауном и O'Коннором (Brown and O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P). Соединения являются также агонистами β2-адренорецептора. Эта активность может быть продемонстрирована на изолированных трахеях морской свинки, как описано Доугаллом, Харпером, Джексоном и Леффом (I.G.Dougall, D.Harper, D.M.Jackson and P.Leff, Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057).
Активность α1-рецептора может быть проанализирована с использованием изолированной ушной артерии кролика в рамках теста, описанного в примерах.
Длительность действия может быть исследована с помощью метода Колемана с соавторами (Coleman et al., in "Novel and versatile superfusion system: its use in the evaluation of some spasmogenic and spasmolytic agents using guinea-pig isolated tracheal smooth muscle". Journal of Pharmacological Methods 21, 71-86 (1989)).
Соединения формулы I и их соли могут быть использованы при лечении широкого перечня заболеваний дыхательных путей, включая такие состояния, как астма, в том числе бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); а также бронхиты и др. (смотри, например, Патент UK N 2022078 и Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983).
Соединения формулы I и их соли также используются при лечении глаукомы и различных других состояний, например воспалительных и аллергических заболеваний кожи, а также рака, например мелкоклеточного рака легкого, и застойной сердечной недостаточности.
В контексте настоящего изобретения термин "лечение" включает как профилактику, так и облегчение симптомов заболевания.
Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание соединений формулы I их фармацевтически приемлемых солей, использующихся в терапии.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, применяемого при лечении заболеваний дыхательных путей, в частности, при лечении астмы или хронического бронхита.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание способа лечения заболеваний дыхательных путей, при этом данный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от такого состояния или восприимчивому к нему.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание способа лечения или профилактики глаукомы, при этом данный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от такого состояния или к нему склонному.
Для решения вышеупомянутых задач вводимые дозы будут, разумеется, изменяться в зависимости от способа введения и от проводимого лечения. Однако, в целом, удовлетворительные результаты можно получить при введении соединения формулы I в дневной дозировке от примерно 1 мкг до примерно 20 мг на кг массы тела животного, предпочтительно, при разделении этой дозы на 1-4 приема в день или в форме с пролонгированным высвобождением. Для человека общая дневная доза колеблется в диапазоне от примерно 70 мкг до 1400 мг, а стандартные формы, пригодные для введения, включают от 20 мкг до 1400 мг соединения в смеси с твердым или жидким фармацевтическим разбавителем или носителем.
Соединение формулы I может использоваться само по себе или в виде соответствующих фармацевтических композиций для местного, энтерального или парентерального введения.
Так, например, ингалирующее устройство с отмеряемой дозой может использоваться для введения соединения, диспергируемого в подходящем пропелленте при наличии или в отсутствии наполнителей, таких как этанол, поверхностно-активные вещества, смазывающие и стабилизирующие агенты.
Подходящие пропелленты включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые пропелленты или смеси любых таких пропеллентов. Особенно предпочтительными пропеллентами являются P134a и P227, каждый из которых может быть использован сам по себе или в сочетании с другими пропеллентами и/или поверхностно-активными веществами, и/или другими наполнителями, например, в сочетании друг с другом.
Могут также использоваться распыляемые водные суспензии или, предпочтительно, растворы с подведением или без установки подходящего pH и/или тонуса в виде единично или множественно дозированных форм.
Сухие порошковые ингаляторы могут использоваться для введения соединения, одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, при этом в последнем случае используется либо тонко измельченный порошок, либо упорядоченная смесь. Сухой порошковый ингалятор может быть однодозовым или многодозовым и может использовать сухой порошок или капсулы, содержащие порошок.
Ингалятор с отмеряемой дозой, распылитель и ингалирующее устройство для распыления сухого порошка хорошо известны в технике, и множество таких устройств является доступным.
Таблетки и желатиновые капсулы, которые могут быть при желании покрыты оболочкой, содержащие активное вещество, могут включать один или более ингредиентов, выбранных из разбавителей, носителей, связующих веществ, смазывающих веществ, стабилизаторов и других обычно применяемых ингредиентов.
Инъецируемые растворы активного ингредиента могут также содержать, например, один или более ингредиентов, выбранных из консервантов, стабилизаторов, средств, регулирующих вязкость, эмульгаторов, буферов и других обычно применяемых ингредиентов.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей предпочтительно менее 80 мас.% и, более предпочтительно, менее 50 мас.% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение иллюстрируется без какого-либо ограничения его объема приведенными ниже примерами, в которых все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1
4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-(1- нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропиламино]этил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид
а) 1-[2-(этенилокси)этил]нафталин
Смесь свежеперегнанного этилвинилового эфира (60 мл), 2-(1-нафталинил)этанола (8,61 г) и ацетата ртути (0,4 г) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Летучий материал удаляют под вакуумом (водяной насос) и остаток отгоняют по Кугелрору (Kugelrohr) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (8,15 г), которое загрязнено небольшим количеством 2-(1-нафталинил)этанола.
4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-(1- нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропиламино]этил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид
а) 1-[2-(этенилокси)этил]нафталин
Смесь свежеперегнанного этилвинилового эфира (60 мл), 2-(1-нафталинил)этанола (8,61 г) и ацетата ртути (0,4 г) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Летучий материал удаляют под вакуумом (водяной насос) и остаток отгоняют по Кугелрору (Kugelrohr) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (8,15 г), которое загрязнено небольшим количеством 2-(1-нафталинил)этанола.
Т. кип. 160-170oC при 0,04 мм Hg;
Масс-спектр: gc/ms 198 (М), 155 (100).
Масс-спектр: gc/ms 198 (М), 155 (100).
б) Метил 3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилтио]пропаноат
Продукт, полученный на стадии а) (8,15 г), метил 3-меркаптопропаноат (4,86 г) и 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрил) (0,2 г) нагревают при температуре 50oC в течение 1 часа, по прошествии этого времени ТСХ указывает на то, что некоторое количество исходного материала еще остается в смеси. В смесь вносят дополнительное количество 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрила) (0,15 г) и нагревают ее при температуре 60oC в течение еще 1 часа. Сырую реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (бензин:диэтиловый эфир 5:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (11,07 г).
Продукт, полученный на стадии а) (8,15 г), метил 3-меркаптопропаноат (4,86 г) и 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрил) (0,2 г) нагревают при температуре 50oC в течение 1 часа, по прошествии этого времени ТСХ указывает на то, что некоторое количество исходного материала еще остается в смеси. В смесь вносят дополнительное количество 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрила) (0,15 г) и нагревают ее при температуре 60oC в течение еще 1 часа. Сырую реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (бензин:диэтиловый эфир 5:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (11,07 г).
Масс-спектр: gc/ms 318 (M), 154 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,61 (2H, т.), 2,72 (2H, т.), 2,81 (2H, т.), 3,38 (2H, т.), 3,64 (2H, т.), 3,70 (3H, с.), 3,80 (2H, т.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,61 (2H, т.), 2,72 (2H, т.), 2,81 (2H, т.), 3,38 (2H, т.), 3,64 (2H, т.), 3,70 (3H, с.), 3,80 (2H, т.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
в) Метил 3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсулъфонил]пропаноат
Раствор OXONETM (18,4 г) в воде (70 мл) добавляют по каплям при 10oC к раствору продукта, полученного на стадии б) (3,18 г) в метаноле (70 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и раствором сульфита натрия, а затем высушивают с получением соединения, указанного в заголовке (3,39 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Раствор OXONETM (18,4 г) в воде (70 мл) добавляют по каплям при 10oC к раствору продукта, полученного на стадии б) (3,18 г) в метаноле (70 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и раствором сульфита натрия, а затем высушивают с получением соединения, указанного в заголовке (3,39 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масс-спектр: gc/ms 350 (М), 154 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3)
2,70 (2H, т.), 3,06 (2H, т.), 3,17 (2H, т.), 3,26 (2H, т. ), 3,71 (3H, с.), 3,85 (4H, м.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3)
г) 3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропановая кислота
Раствор моногидрата гидроксида лития (2,02 г) в воде (30 мл) добавляют к суспензии продукта, полученного на стадии в) (3,35 г) в метаноле (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего ТСХ (диэтиловый эфир) показывает, что весь эфир израсходован. Большую часть метанола удаляют под вакуумом, а остаток разводят водой (100 мл). Основной раствор промывают эфиром. Водный слой подкисляют с помощью соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфир промывают водой, солевым раствором, затем высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3,08 г). Его затем подвергают очистке с применением флэш-хроматографии (хлороформ:уксусная кислота 9:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, после его растирания с гексаном в виде белого твердого вещества (0,687 г).
Раствор моногидрата гидроксида лития (2,02 г) в воде (30 мл) добавляют к суспензии продукта, полученного на стадии в) (3,35 г) в метаноле (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего ТСХ (диэтиловый эфир) показывает, что весь эфир израсходован. Большую часть метанола удаляют под вакуумом, а остаток разводят водой (100 мл). Основной раствор промывают эфиром. Водный слой подкисляют с помощью соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфир промывают водой, солевым раствором, затем высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3,08 г). Его затем подвергают очистке с применением флэш-хроматографии (хлороформ:уксусная кислота 9:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, после его растирания с гексаном в виде белого твердого вещества (0,687 г).
Т.пл. 105-108oC;
Масс-спектр: gc/ms 336 (М),141 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,73(2H, т.), 3,15-3,22 (4H, м.), 3,33-3,37 (2H, т. ), 3,79-3,86 (4H, м.), 7,33-7,54 (4H, м.), 7,72 (1H, д.), 7,84 (1H, д.), 8,00 (1H, д.).
Масс-спектр: gc/ms 336 (М),141 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,73(2H, т.), 3,15-3,22 (4H, м.), 3,33-3,37 (2H, т. ), 3,79-3,86 (4H, м.), 7,33-7,54 (4H, м.), 7,72 (1H, д.), 7,84 (1H, д.), 8,00 (1H, д.).
Данные анализа: найдено: С - 60,90; H - 6,34; S - 9,48%
Расчетные данные: С - 60,70; H - 5,99; S - 9,53%
д) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этил] -3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропанамид
Продукт, полученный на стадии г) (0,625 г), растворяют в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота. К этому перемешиваемому раствору добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,301 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол(3H)-2-она гидробромид (J. Med.Chem., 1987, 30, 1166) (0,541 г) и затем триэтиламин (0,259 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, после чего летучие продукты удаляют под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и промывают разбавленной соляной кислотой и затем солевым раствором. Органический слой высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде масла, которое затем используют без дальнейшей очистки.
Расчетные данные: С - 60,70; H - 5,99; S - 9,53%
д) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этил] -3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропанамид
Продукт, полученный на стадии г) (0,625 г), растворяют в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота. К этому перемешиваемому раствору добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,301 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол(3H)-2-она гидробромид (J. Med.Chem., 1987, 30, 1166) (0,541 г) и затем триэтиламин (0,259 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, после чего летучие продукты удаляют под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и промывают разбавленной соляной кислотой и затем солевым раствором. Органический слой высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде масла, которое затем используют без дальнейшей очистки.
Масс-спектр FAB 529 (М+Н).
е) 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси] этилсульфонил] пропиламино]этил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид
Боран-тетрагидрофурановый раствор (1,0 М в ТГФ 8,6 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии д) (1,30 г), в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 1 часа. ВЭЖХ с обращением фаз при использовании ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в качестве элюента показывает наличие большого количества исходного материала, в связи с чем вносят дополнительное количество борана (8,6 мл) и снова нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и осторожно добавляют метанол (3,5 мл). Растворители удаляют под вакуумом, а полученный остаток растворяют в метаноле (100 мл), к которому добавляют концентрированную соляную кислоту (уд. плотность 1,18; 0,75 мл). Этот раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут и затем удаляют растворитель под вакуумом. Остаток подвергают очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз, используя ацетонитрил и 0,1% трифторуксусную кислоту в качестве элюента. В итоге, после получения гидрохлоридной соли и ее перекристаллизации из этанола получают целевой продукт в виде белого порошка (0,38 г).
Боран-тетрагидрофурановый раствор (1,0 М в ТГФ 8,6 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии д) (1,30 г), в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 1 часа. ВЭЖХ с обращением фаз при использовании ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в качестве элюента показывает наличие большого количества исходного материала, в связи с чем вносят дополнительное количество борана (8,6 мл) и снова нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и осторожно добавляют метанол (3,5 мл). Растворители удаляют под вакуумом, а полученный остаток растворяют в метаноле (100 мл), к которому добавляют концентрированную соляную кислоту (уд. плотность 1,18; 0,75 мл). Этот раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут и затем удаляют растворитель под вакуумом. Остаток подвергают очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз, используя ацетонитрил и 0,1% трифторуксусную кислоту в качестве элюента. В итоге, после получения гидрохлоридной соли и ее перекристаллизации из этанола получают целевой продукт в виде белого порошка (0,38 г).
Т. пл. 174-176oC;
Масс-спектр: FAB 515(М+H);
1H ЯМР (360 МГц, D6-DMSO) δ : 2,00-2,08 (2H, м.), 2,86- 2,91 (2H, м.), 2,96 (2H, м.),3,06 (2H, м.), 3,15 (2H, т.), 3,33 (2H, т.), 3,38-3,40 (2H, м. ), 3,76-3,82 (4H, м. ), 6,80 (1H, д.), 6,89 (1H, д.), 7,42-7,58 (4H, м.), 7,80 (1H, д.), 7,92 (1H, д.), 8,09 (1H, Д.), 9,22 (2H, ш.с.), 10,20 (1H, с. ), 11,82 (1H, с.).
Масс-спектр: FAB 515(М+H);
1H ЯМР (360 МГц, D6-DMSO) δ : 2,00-2,08 (2H, м.), 2,86- 2,91 (2H, м.), 2,96 (2H, м.),3,06 (2H, м.), 3,15 (2H, т.), 3,33 (2H, т.), 3,38-3,40 (2H, м. ), 3,76-3,82 (4H, м. ), 6,80 (1H, д.), 6,89 (1H, д.), 7,42-7,58 (4H, м.), 7,80 (1H, д.), 7,92 (1H, д.), 8,09 (1H, Д.), 9,22 (2H, ш.с.), 10,20 (1H, с. ), 11,82 (1H, с.).
Данные анализа:
найдено: С - 56,16; H - 5,98; N - 5,40; S - 11,77; Cl - 6,00; H2О - 1,20%
рассчитано для 0,28 молей воды:
С - 56,16; H - 5,89; N - 5,04; S - 11,52; Cl - 6,39; H2O - 0,91%
Активность DA2-рецептора была продемонстрирована в функциональном скрининг-тесте на изолированной ушной артерии кролика, как было описано Брауном и O'Коннором (Brown and O'Connor, Br.J.Pharmacol., 1981, 73, 189Р) (см. таблицу 1).
найдено: С - 56,16; H - 5,98; N - 5,40; S - 11,77; Cl - 6,00; H2О - 1,20%
рассчитано для 0,28 молей воды:
С - 56,16; H - 5,89; N - 5,04; S - 11,52; Cl - 6,39; H2O - 0,91%
Активность DA2-рецептора была продемонстрирована в функциональном скрининг-тесте на изолированной ушной артерии кролика, как было описано Брауном и O'Коннором (Brown and O'Connor, Br.J.Pharmacol., 1981, 73, 189Р) (см. таблицу 1).
Активность β2-адренорецептора была продемонстрирована на изолированной трахее морской свинки, как было описано Доугаллом с соавторами (I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson and P. Leff, Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057) (см. таблицу 1).
Активность α1-рецептора анализировали посредством скрининг-теста с использованием изолированной ушной артерии кролика, как описано ниже (см. таблицу 1).
Изолированная ушная артерия кролика
Кроликов-самцов NZW (2,5-3,0 кг) умерщвляют путем внутривенной инъекции пентобарбитона натрия (60 мг/кг). Удаляют уши, вырезают проксимальную часть артерии среднего уха и канюлируют ее, используя полипропиленовую канюлю (внешний диаметр 0,75 мм). После удаления артерию очищают от остатков соединительной ткани и готовят 6 колец шириной 5 мм, содержащих участок сосудистой гладкой мышцы. Ткани насаживают на тонкие крючки из вольфрамовой проволоки (0,25 мм в диаметре) в ванночке для органов объемом 20 мл, содержащей раствор Кребса следующего состава (мМ): NaCl - 117,56; NaHCO3 - 25,00; KCl - 5,36; NaH2PO4 - 0,89; MgSO4 - 1,18; глюкоза - 11,10 и CaCl2 - 2,55. В раствор Кребса вводят кокаин (30 мкМ) и пропанолол (1 мкМ) для блокирования поглощения нейронов и β-рецепторов соответственно. Добавляют также аскорбат (100 мкМ) для предотвращения окисления катехоламина. Указанный раствор поддерживают при температуре 37oC и постоянно пропускают через него смесь из 95% O2 и 5% CO2. Верхний проволочный крючок присоединяют к преобразователю смещения нагрузки Ормеда, а нижний крючок остается прикрепленным к стационарной подложке в ванночке. Изменения в изометрической нагрузке записываются на плоском самописце Advance Bryans AB500.
Кроликов-самцов NZW (2,5-3,0 кг) умерщвляют путем внутривенной инъекции пентобарбитона натрия (60 мг/кг). Удаляют уши, вырезают проксимальную часть артерии среднего уха и канюлируют ее, используя полипропиленовую канюлю (внешний диаметр 0,75 мм). После удаления артерию очищают от остатков соединительной ткани и готовят 6 колец шириной 5 мм, содержащих участок сосудистой гладкой мышцы. Ткани насаживают на тонкие крючки из вольфрамовой проволоки (0,25 мм в диаметре) в ванночке для органов объемом 20 мл, содержащей раствор Кребса следующего состава (мМ): NaCl - 117,56; NaHCO3 - 25,00; KCl - 5,36; NaH2PO4 - 0,89; MgSO4 - 1,18; глюкоза - 11,10 и CaCl2 - 2,55. В раствор Кребса вводят кокаин (30 мкМ) и пропанолол (1 мкМ) для блокирования поглощения нейронов и β-рецепторов соответственно. Добавляют также аскорбат (100 мкМ) для предотвращения окисления катехоламина. Указанный раствор поддерживают при температуре 37oC и постоянно пропускают через него смесь из 95% O2 и 5% CO2. Верхний проволочный крючок присоединяют к преобразователю смещения нагрузки Ормеда, а нижний крючок остается прикрепленным к стационарной подложке в ванночке. Изменения в изометрической нагрузке записываются на плоском самописце Advance Bryans AB500.
Эксперимент
Общее описание эксперимента
В начале каждого эксперимента каждый образец ткани подвергают действию нагрузки в 1,0 г. Эта нагрузка восстанавливается два или три раза в течение периода стабилизации, составляющего примерно 60 минут, до тех пор, пока не станет постоянной. В то время, как происходит стабилизация нагрузки, ванночку промывают. Кривые "концентрация агониста-эффект" (E/[А]) строят при кумулятивном добавлении агониста с приращением 0,5 Log10. Реакция (сокращение) записывается как процент от максимального ответа на стандартный агонист.
Общее описание эксперимента
В начале каждого эксперимента каждый образец ткани подвергают действию нагрузки в 1,0 г. Эта нагрузка восстанавливается два или три раза в течение периода стабилизации, составляющего примерно 60 минут, до тех пор, пока не станет постоянной. В то время, как происходит стабилизация нагрузки, ванночку промывают. Кривые "концентрация агониста-эффект" (E/[А]) строят при кумулятивном добавлении агониста с приращением 0,5 Log10. Реакция (сокращение) записывается как процент от максимального ответа на стандартный агонист.
Количественное выражение агонизма
В качестве стандартного агониста использовался фенилэфрин. Вначале строят кривую E/[А] для фенилэфрина. Затем фенилэфрин отмывают и строят кривую E/[А] для тестируемого соединения. Ответы на соединения, которые вызывают агонизм, выражаются как процент от максимального ответа на фенилэфрин. Значение асимптоты на кривой тестируемого соединения, отнесенное к соответствующей величине на кривой для фенилэфрина, указывает на специфическую активность этих соединений (Специфическая активность фенилэфрина была принята за единицу).
В качестве стандартного агониста использовался фенилэфрин. Вначале строят кривую E/[А] для фенилэфрина. Затем фенилэфрин отмывают и строят кривую E/[А] для тестируемого соединения. Ответы на соединения, которые вызывают агонизм, выражаются как процент от максимального ответа на фенилэфрин. Значение асимптоты на кривой тестируемого соединения, отнесенное к соответствующей величине на кривой для фенилэфрина, указывает на специфическую активность этих соединений (Специфическая активность фенилэфрина была принята за единицу).
Значение p[A50] является мерой силы агониста. Оно представляет собой отрицательный логарифм концентрации агониста, которая вызывает ответ, равный половине максимального ответа. Для соединений, имеющих специфическую активность значительно ниже 1, например ≤ 0,8, можно подсчитать значение эффективности ( τ ) и значение аффинности (pKA), используя сравнительный метод анализа. Такой анализ предполагает, что фенилэфрин действует в данной системе как полный агонист, и таким образом, использует его для определения параметров операционной модели Em и n (ref. Leff et al., "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting", J. Pharmacol. Methods. , 1989, 23, 225-237). Эти параметры могут быть затем использованы для проведения сравнительного анализа тестируемого соединения. Аффинность выражается как pKA (отрицательный логарифм концентрации агониста, при которой занимается половина рецепторов).
Количественное выражение антагонизма
Соединения, которые не проявляют агонизма, были исследованы как антагонисты посредством инкубирования ткани при настолько высокой концентрации соединения, насколько это возможно, с последующим построением кривых зависимости E/[А] для фенилэфрина. Степень смещения вправо таких кривых для фенилэфрина по сравнению с контрольной кривой для фенилэфрина позволяет дать оценку аффинности тестируемого соединения. Такие оценки аффинности показаны как значения pA2 (отрицательный логарифм концентрации антагониста, которая вызывает 2-кратное смещение вправо от контрольной кривой E/[А]).
Соединения, которые не проявляют агонизма, были исследованы как антагонисты посредством инкубирования ткани при настолько высокой концентрации соединения, насколько это возможно, с последующим построением кривых зависимости E/[А] для фенилэфрина. Степень смещения вправо таких кривых для фенилэфрина по сравнению с контрольной кривой для фенилэфрина позволяет дать оценку аффинности тестируемого соединения. Такие оценки аффинности показаны как значения pA2 (отрицательный логарифм концентрации антагониста, которая вызывает 2-кратное смещение вправо от контрольной кривой E/[А]).
Подтверждение α1-опосредованного агонизма
В качестве стандартного антагониста α1 был использован празозин. Если тестируемое соединение демонстрировало агонизм, то при достижении асимптоты на кривой зависимости E/[А] для тестируемого соединения добавляли празозин (1 мкМ) для того, чтобы определить, является ли ответ обратимым. Если α1 антагонист приводит к реверсии ответа тестируемого соединения, то это подтверждает, что агонизм в этом случае является α1-опосредованным.
В качестве стандартного антагониста α1 был использован празозин. Если тестируемое соединение демонстрировало агонизм, то при достижении асимптоты на кривой зависимости E/[А] для тестируемого соединения добавляли празозин (1 мкМ) для того, чтобы определить, является ли ответ обратимым. Если α1 антагонист приводит к реверсии ответа тестируемого соединения, то это подтверждает, что агонизм в этом случае является α1-опосредованным.
Claims (8)
1. Производное бензотиазолона формулы I
где Х обозначает нафтил,
и его фармацевтически приемлемые соли.
где Х обозначает нафтил,
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Производное по п.1, отличающееся тем, что оно является солью, такой как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, нафталинсульфонат, метансульфонат, сульфамат, аскорбат, салицилат, ацетат, дифенилацетат, трифенилацетат, адипат, фумарат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, 3-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат или олеаты.
3. Производное формулы I по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно является солью, такой как гидрохлорид.
4. Производное формулы I по п.1, отличающееся тем, что оно пригодно для получения лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей.
5. Производное формулы I по п.4, отличающееся тем, что заболеванием дыхательных путей является астма.
6. Производное формулы I по п.4, отличающееся тем, что заболеванием дыхательных путей является хронический бронхит.
7. Способ получения производного бензотиазолона формулы I, включающий селективное восстановление соединения формулы II
в котором Х определен в п.1.
в котором Х определен в п.1.
8. Производное бензотиазолона формулы II
где Х определен в п.1.
где Х определен в п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9526511.2 | 1995-12-23 | ||
| GBGB9526511.2A GB9526511D0 (en) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Pharmaceutically active compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98114080A RU98114080A (ru) | 2000-06-27 |
| RU2177476C2 true RU2177476C2 (ru) | 2001-12-27 |
Family
ID=10786064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98114080/04A RU2177476C2 (ru) | 1995-12-23 | 1996-12-13 | Биологически активные этанамины бензотиазолона |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929100A (ru) |
| EP (1) | EP0918760B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000502681A (ru) |
| KR (1) | KR19990076688A (ru) |
| CN (1) | CN1072214C (ru) |
| AR (1) | AR005008A1 (ru) |
| AT (1) | ATE209638T1 (ru) |
| AU (1) | AU704506B2 (ru) |
| BR (1) | BR9612234A (ru) |
| CA (1) | CA2238877A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288704B6 (ru) |
| DE (1) | DE69617472D1 (ru) |
| EE (1) | EE03440B1 (ru) |
| GB (1) | GB9526511D0 (ru) |
| HU (1) | HUP9900100A3 (ru) |
| IL (2) | IL124998A0 (ru) |
| IS (1) | IS4759A (ru) |
| MX (1) | MX9804828A (ru) |
| NO (1) | NO982927L (ru) |
| NZ (1) | NZ325500A (ru) |
| PL (1) | PL327475A1 (ru) |
| RU (1) | RU2177476C2 (ru) |
| SK (1) | SK82098A3 (ru) |
| TR (1) | TR199801196T2 (ru) |
| TW (1) | TW401411B (ru) |
| WO (1) | WO1997023470A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9610354B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2406723C2 (ru) * | 2005-08-29 | 2010-12-20 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНО-1-ГИДРОКСИ-ЭТИЛ)-4-ГИДРОКСИБЕНЗОТИАЗОЛ-2(3Н)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009018A1 (fr) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | DERIVES DE BENZOTHIAZOLONE PRESENTANT UNE ACTIVITE SELECTIVE D'AGONISTE DU RECEPTEUR β2 |
| AR040962A1 (es) * | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| GB0218629D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4851937B2 (ja) | 2003-11-21 | 2012-01-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物 |
| TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
| GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
| EP2303873A4 (en) | 2008-06-18 | 2012-01-04 | Astrazeneca Ab | BENZOXAZINE DERIVATIVES AS A BETA2 ADRENORE RECEPTOR AGONIST FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992008708A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-29 | Fisons Plc | Biologically active amines |
| WO1993023385A1 (en) * | 1992-05-19 | 1993-11-25 | Fisons Plc | Biologically active amines |
| WO1993024473A1 (en) * | 1992-05-27 | 1993-12-09 | Fisons Plc | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| GB8426200D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
| US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| DK514585A (da) * | 1984-11-08 | 1986-05-09 | Syntex Inc | Aminoethylanilinderivater |
| DE3728695A1 (de) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Schering Ag | Neue benzimidazol-derivate |
| US5648370A (en) * | 1990-11-20 | 1997-07-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones |
-
1995
- 1995-12-23 GB GBGB9526511.2A patent/GB9526511D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-09 ZA ZA9610354A patent/ZA9610354B/xx unknown
- 1996-12-09 AR ARP960105568A patent/AR005008A1/es unknown
- 1996-12-11 TW TW085115316A patent/TW401411B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 US US08/793,706 patent/US5929100A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 SK SK820-98A patent/SK82098A3/sk unknown
- 1996-12-13 DE DE69617472T patent/DE69617472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 EP EP96944153A patent/EP0918760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 RU RU98114080/04A patent/RU2177476C2/ru active
- 1996-12-13 BR BR9612234A patent/BR9612234A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 AT AT96944153T patent/ATE209638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 AU AU14025/97A patent/AU704506B2/en not_active Ceased
- 1996-12-13 CZ CZ19981684A patent/CZ288704B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002238877A patent/CA2238877A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001650 patent/WO1997023470A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 IL IL12499896A patent/IL124998A0/xx unknown
- 1996-12-13 PL PL96327475A patent/PL327475A1/xx unknown
- 1996-12-13 EE EE9800193A patent/EE03440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 NZ NZ325500A patent/NZ325500A/xx unknown
- 1996-12-13 TR TR1998/01196T patent/TR199801196T2/xx unknown
- 1996-12-13 CN CN96199237A patent/CN1072214C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 IL IL14250296A patent/IL142502A0/xx unknown
- 1996-12-13 JP JP09523560A patent/JP2000502681A/ja active Pending
- 1996-12-13 HU HU9900100A patent/HUP9900100A3/hu unknown
- 1996-12-13 KR KR1019980704800A patent/KR19990076688A/ko not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-27 IS IS4759A patent/IS4759A/is unknown
- 1998-06-16 MX MX9804828A patent/MX9804828A/es unknown
- 1998-06-23 NO NO982927A patent/NO982927L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992008708A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-29 | Fisons Plc | Biologically active amines |
| WO1993023385A1 (en) * | 1992-05-19 | 1993-11-25 | Fisons Plc | Biologically active amines |
| WO1993024473A1 (en) * | 1992-05-27 | 1993-12-09 | Fisons Plc | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2406723C2 (ru) * | 2005-08-29 | 2010-12-20 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНО-1-ГИДРОКСИ-ЭТИЛ)-4-ГИДРОКСИБЕНЗОТИАЗОЛ-2(3Н)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ |
| RU2406723C9 (ru) * | 2005-08-29 | 2011-03-10 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНО-1-ГИДРОКСИ-ЭТИЛ)-4-ГИДРОКСИБЕНЗОТИАЗОЛ-2(3Н)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL124998A0 (en) | 1999-01-26 |
| KR19990076688A (ko) | 1999-10-15 |
| GB9526511D0 (en) | 1996-02-28 |
| WO1997023470A1 (en) | 1997-07-03 |
| MX9804828A (es) | 1998-09-30 |
| EP0918760B1 (en) | 2001-11-28 |
| IS4759A (is) | 1998-05-27 |
| PL327475A1 (en) | 1998-12-07 |
| NO982927D0 (no) | 1998-06-23 |
| CN1072214C (zh) | 2001-10-03 |
| JP2000502681A (ja) | 2000-03-07 |
| HUP9900100A2 (hu) | 1999-05-28 |
| AR005008A1 (es) | 1999-04-07 |
| EE9800193A (et) | 1998-12-15 |
| BR9612234A (pt) | 1999-07-13 |
| CZ168498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| ATE209638T1 (de) | 2001-12-15 |
| AU704506B2 (en) | 1999-04-22 |
| IL142502A0 (en) | 2002-03-10 |
| CN1211242A (zh) | 1999-03-17 |
| SK82098A3 (en) | 1998-11-04 |
| EP0918760A1 (en) | 1999-06-02 |
| HUP9900100A3 (en) | 2001-10-29 |
| TW401411B (en) | 2000-08-11 |
| ZA9610354B (en) | 1997-06-23 |
| TR199801196T2 (xx) | 1998-10-21 |
| NO982927L (no) | 1998-06-23 |
| CZ288704B6 (cs) | 2001-08-15 |
| US5929100A (en) | 1999-07-27 |
| EE03440B1 (et) | 2001-06-15 |
| NZ325500A (en) | 1999-01-28 |
| DE69617472D1 (de) | 2002-01-10 |
| CA2238877A1 (en) | 1997-07-03 |
| AU1402597A (en) | 1997-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| HUP0102668A2 (hu) | Terápiás hatású biarilszármazékok | |
| RU2177476C2 (ru) | Биологически активные этанамины бензотиазолона | |
| US5846989A (en) | Benzothiazolone derivatives | |
| WO1997023470A9 (en) | Biologically active benzothiazolone ethanamines | |
| US20080261981A1 (en) | Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders | |
| US5569677A (en) | Diphenyl-2-propenoates for treating diseases associated with leukotriene B4 | |
| RU2172313C2 (ru) | Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| EP0732919A1 (en) | Diphenyl-2-propenoates and homologs thereof useful for treating diseases associated with leukotriene b4 | |
| HK1008781B (en) | Benzothiazolone derivatives | |
| MXPA98001963A (en) | Derivatives of benzotiazazol | |
| AU2366699A (en) | Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives |