RU2161156C1 - Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2161156C1 RU2161156C1 RU99113459/04A RU99113459A RU2161156C1 RU 2161156 C1 RU2161156 C1 RU 2161156C1 RU 99113459/04 A RU99113459/04 A RU 99113459/04A RU 99113459 A RU99113459 A RU 99113459A RU 2161156 C1 RU2161156 C1 RU 2161156C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phthalimido
- methyl
- ethyl
- ethoxymethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 title claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4- [2- (N-phthalimido) aminoethoxy] -acetoacetate Chemical compound 0.000 description 4
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Предложен способ получения 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I путем взаимодействия 2-хлор-бензальдегида с этиловым эфиром 4-[2-(N-фталимидо)-этоксиацетоуксусной кислоты в растворителе-изопропиловом спирте с использованием катализатора-пиридина, пиперидина или их солей при температуре от 25oС до 35oС с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-{2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который далее подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом, добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35 до 55oС с получением целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Изобретение относится к способу получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I.
Это соединение является промежуточным соединением для получения препарата, являющегося блокатором кальциевых каналов.
В заявке на Европейский патент ЕР 0089167 описано, что целевое соединение, а именно 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты синтезируют по стандартной методике синтеза Hantzsch несимметричного дигидропиридина, в котором реакция включает одну стадию конденсации 2-хлор-бензальдегида, метиламинокротоната и 4-[2-(N-фталимидо)-аминоэтокси]- ацетоацетата.
В заявке на европейский патент ЕР 0599220В1, соответствующей патенту РФ 2105759, описано, что 1,4-дигидропиридины синтезируют по стандартной методике синтеза Hantzsch, в которой альдегид, дикарбониловый эфир и амин конденсируют вместе с получением желаемого 1,4-дигидропиридина.
Синтез Hantzsch представляет собой общепринятую стандартную методику, включающую одновременную конденсацию 3 различных классов соединений, а именно альдегида, кетоэфира и аминокротоната, с получением производных дигидропиридина, а также побочных продуктов, с получением липкой, смолистой массы, которую затем очищают в уксусной кислоте и метаноле в течение ночи. В целом процесс является достаточно сложным и занимает много времени. Также полный выход желаемого конечного продукта дигидропиридина является относительно низким.
Целью данного изобретения является получение целевого соединения, а именно 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты, простым, легко осуществимым способом.
Способ по изобретению заключается в том, что 2- хлорбензальдегид подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4-[2- (N-фталимидо)этокси]-ацетоуксусной кислоты в растворителе с использованием катализатора при температуре от 25oC до 35oC с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-[2-(N- фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом (МАК), добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35oC до 55oC с получением целевого соединения,
Желательно использовать в качестве растворителя вторичный спирт, а именно изопропиловый спирт (ИПС), а в качестве катализатора - пиридин, пиперидин или их соли.
Желательно использовать в качестве растворителя вторичный спирт, а именно изопропиловый спирт (ИПС), а в качестве катализатора - пиридин, пиперидин или их соли.
В данном изобретении представлен способ, в котором целевое соединение может быть получено без использования методики синтеза Hantzsch. Данный способ дает относительно больший выход, а также преодолевает недостатки, возникающие до настоящего времени при синтезе целевого соединения при помощи методики Hantzsch.
Таким образом, согласно способу данного изобретения желаемое соединение получают с относительно большим выходом.
Полный ход реакции показан на схеме, изображенной на чертеже.
Следующий пример иллюстрирует данное изобретение, не ограничивая его объем.
Пример 1
Стадия 1.
Стадия 1.
Получение бензилидинового производного этилового эфира 4-[2- (N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты.
170 г этилового эфира 4-[2-(N- фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты перемешивают в 600 мл ИПС при температуре 30oC в течение 30 минут. Добавляют 73 г о- хлорбензальдегида и 7.5 г катализатора, такого как пиридин, пиперидин или их соли. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25oC в течение 2 часов и растворитель, то есть ИПС отгоняют при пониженном давлении с получением 210-230 г остатка, который может быть использован непосредственно без очистки для получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил]-4-(2- хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.
Стадия 2
Получение З-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты.
Получение З-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты.
Смесь 230 г бензилидинового производного этилового эфира 4- [2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты в 400 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при температуре 35oC. Добавляют 34.3 г метиламинокротоната (МАК) и смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре 35oC, затем добавляют вторую порцию 34.3 г метиламинокротоната (МАК) и смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре 35oC и далее добавляют третью порцию 34.3 г МАК при температуре 30-35oC и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь дигерируют при температуре от 45oC до 50oC в течение 3 часов, охлаждают до 10oC и выдерживают в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, твердый продукт промывают 70 мл ледяной уксусной кислоты с последующим промыванием 2 х 50 мл метанола и полученный продукт сушат при температуре 60-70oC в течение 8 часов. Выход составляет 135-140 г.
Claims (3)
1. Способ получения 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы I
отличающийся тем, что 2-хлорбензальдегид подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4-[N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты в растворителе с использованием катализатора при температуре от 25 до 35oC с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-[2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который далее подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом, добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35 до 55oC с получением целевого соединения.
отличающийся тем, что 2-хлорбензальдегид подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4-[N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты в растворителе с использованием катализатора при температуре от 25 до 35oC с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-[2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который далее подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом, добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35 до 55oC с получением целевого соединения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют вторичный спирт, а именно изопропиловый спирт.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют пиридин, пиперидин или их соли.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN409BO1999 IN187490B (ru) | 1999-06-23 | 1999-06-01 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN409BO1999 IN187490B (ru) | 1999-06-23 | 1999-06-01 | |
| IN409/BOM/99 | 1999-06-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2161156C1 true RU2161156C1 (ru) | 2000-12-27 |
Family
ID=11079997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99113459/04A RU2161156C1 (ru) | 1999-06-01 | 1999-06-23 | Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2161156C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| US7671208B2 (en) | 2007-03-30 | 2010-03-02 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212995A1 (de) * | 1981-08-17 | 1983-02-24 | Veb Kombinat Textima, Ddr 9010 Karl-Marx-Stadt | Vorrichtung zum falten von waeschestuecken |
| DE3230400A1 (de) * | 1981-08-12 | 1983-03-24 | Tokyo Tanabe Co., Ltd., Tokyo | Neue 1,4-dihydropyridinderivate |
| SU1498388A3 (ru) * | 1986-04-04 | 1989-07-30 | Пфайзер Лимитед (Фирма) | Способ получени бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты |
| FR2652083A1 (fr) * | 1989-09-20 | 1991-03-22 | Ador Cie | Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine. |
| WO1993006082A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines |
| WO1997025313A1 (en) * | 1996-01-10 | 1997-07-17 | Astra Aktiebolag | New manufacturing process |
| WO1998007698A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Lusochimica S.P.A. | A process for the preparation of dihydropyridines |
| WO1999000369A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von nifedipin |
-
1999
- 1999-06-23 RU RU99113459/04A patent/RU2161156C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3230400A1 (de) * | 1981-08-12 | 1983-03-24 | Tokyo Tanabe Co., Ltd., Tokyo | Neue 1,4-dihydropyridinderivate |
| DE3212995A1 (de) * | 1981-08-17 | 1983-02-24 | Veb Kombinat Textima, Ddr 9010 Karl-Marx-Stadt | Vorrichtung zum falten von waeschestuecken |
| SU1498388A3 (ru) * | 1986-04-04 | 1989-07-30 | Пфайзер Лимитед (Фирма) | Способ получени бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты |
| FR2652083A1 (fr) * | 1989-09-20 | 1991-03-22 | Ador Cie | Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine. |
| WO1993006082A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines |
| WO1997025313A1 (en) * | 1996-01-10 | 1997-07-17 | Astra Aktiebolag | New manufacturing process |
| WO1998007698A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Lusochimica S.P.A. | A process for the preparation of dihydropyridines |
| WO1999000369A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von nifedipin |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| US6858738B2 (en) * | 2000-12-29 | 2005-02-22 | Synthon Bv | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor |
| US7671208B2 (en) | 2007-03-30 | 2010-03-02 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1277666C (en) | Asymmetrical alkyl diphenylakylaminoalkyl esters of l, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| RU2163597C2 (ru) | Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) | |
| US20040044218A1 (en) | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| RU2161156C1 (ru) | Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты | |
| US5942624A (en) | Manufacturing process for felodipine | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FI83641C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| EP1368315B1 (en) | Method for preparing amlodipine | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| CZ285313B6 (cs) | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu | |
| RU2142942C1 (ru) | Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты | |
| JPH0641063A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| CA2263601A1 (en) | A process for the preparation of dihydropyridines | |
| KR100396011B1 (ko) | 에난티오머상으로순수한페닐치환된1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산유도체류의고선택적제조방법 | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| DK155734B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| FI78472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| WO2010027113A2 (en) | Process for preparing (s)-(-)-felodipine | |
| HUP9900353A2 (en) | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| NO168583B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater | |
| CA2037286A1 (en) | Process for producing 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5 dicarboxylate-3-methyl ester-5-.beta.-(n-benzyl-n-methylamino) ethyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180624 |