RU2158607C2 - Лечение артериосклероза и ксантомы - Google Patents
Лечение артериосклероза и ксантомы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2158607C2 RU2158607C2 RU96112769/14A RU96112769A RU2158607C2 RU 2158607 C2 RU2158607 C2 RU 2158607C2 RU 96112769/14 A RU96112769/14 A RU 96112769/14A RU 96112769 A RU96112769 A RU 96112769A RU 2158607 C2 RU2158607 C2 RU 2158607C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hmg
- coa reductase
- insulin sensitizing
- sensitizing agent
- methoxy
- Prior art date
Links
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 127
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 claims abstract description 14
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 12
- OVGVKTHROKSCRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OVGVKTHROKSCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- MXSISWXKZWCHRT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MXSISWXKZWCHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- VPFJHPSVNYPBHL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C2=NC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VPFJHPSVNYPBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 symvastatin Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract 12
- JBLVAEPOZOIMLS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[1-(1H-imidazol-2-yl)-2-(2-methoxy-1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CCC1(CC(OC1=CC=C(CC2C(NC(S2)=O)=O)C=C1)C=1NC=CN1)C JBLVAEPOZOIMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 96
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 96
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 96
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 84
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 81
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 35
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 31
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical group C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 26
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 26
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 19
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 13
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 13
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 13
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 12
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 claims description 7
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 7
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical group C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZNHBFBNYRQTM-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethyl-4-nitrosophenol Chemical compound CC1=CC(N=O)=C(C)C(C)=C1O DZZNHBFBNYRQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZIFWVTUTMBIOH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=C(C)C(C)=C1O OZIFWVTUTMBIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHVRGACCVLLNN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 QEHVRGACCVLLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- XNYPHRZOXPKCHD-UHFFFAOYSA-N [2,3,6-trimethyl-4-(methylamino)-5-nitrophenyl] acetate Chemical compound CNC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1[N+]([O-])=O XNYPHRZOXPKCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPWTLGITVFEGY-UHFFFAOYSA-N [2,3,6-trimethyl-4-(methylamino)phenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C DQPWTLGITVFEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSJAVCAPDRALQO-UHFFFAOYSA-N [2,3,6-trimethyl-4-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]phenyl] acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C DSJAVCAPDRALQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZPFDWUYUPLBEG-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2,5,6-trimethyl-4-(methylamino)phenyl] acetate Chemical compound CNC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1N QZPFDWUYUPLBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 2
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- DHIBEVCDQCUVJM-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromo-3-[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)cyclohexa-2,4-dien-1-ylidene]propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(Br)C=C1CC=C(OCC(=O)OC)C=C1 DHIBEVCDQCUVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- YDWPOGYTJVQQIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(N)C=C1 YDWPOGYTJVQQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVXTAUUUUCLAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-nitrophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZZVXTAUUUUCLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LABDMBASCGLXNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2,4-dioxo-3-trityl-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 LABDMBASCGLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QCVYFVJMCYDSHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C QCVYFVJMCYDSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNLWEQIJQBMIQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C(C)C(C)=C1O GNLWEQIJQBMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCHXJZVQGPHSIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 XCHXJZVQGPHSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylhydroquinone Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1O AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZTWRFHHNRHRO-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethyl-4-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C XVZTWRFHHNRHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=CC=C1N RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole Chemical class N1SOC=N1 ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- XCLCHGDNINANNQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC(OC)=CC=C1N XCLCHGDNINANNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-trityl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKSOHUCUJBEPL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GBKSOHUCUJBEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRBBCZYRHITZDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC(OC)=CC=C1[N+]([O-])=O YRBBCZYRHITZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHMAXOGGSLLCO-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[8-(2,2-dimethylbutoxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C12C(OCC(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 ZPHMAXOGGSLLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-UHFFFAOYSA-N englitazone Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IGYXAKCOMRSREX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-methoxy-2-nitrophenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 IGYXAKCOMRSREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицинe. Комбинацию одного или более ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, правастатина, ловастатина, симвастатина, флувастатина, ривастатина или аторвастатина) и одного или более сенсибилизирующих к инсулину агентов (например, троглитазона, пиоглитазона, энглитазона, BRZ-49653, 5-(4-{ 2-[4,2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-тиазолидин-2,4-диона, 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]пиридин-2-ил-метокси)бензил} тиазолидин-2,4-диона или его гидрохлорида, 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона, 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона и 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона) вводят для лечения артериосклероза и/или ксантомы. Предложен также упакованный фармацевтический препарат, содержащий данную комбинацию. Способ лечения более эффективен. 3 с. и 75 з.п. ф-лы, 10 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения и профилактики артериосклероза и/или ксантомы.
В последнее время во всем мире отмечается тенденция к повышению частоты заболеваний коронарных артерий и артериосклероза, включая атеросклероз, даже в тех странах, в которых до настоящего времени они не превалировали. Среди факторов, ответственных за это повышение, можно отметить изменение образа жизни, включая "западную" диету, содержащую много мяса, и принятие этой диеты даже в тех странах, в которых она не является традиционной, а также общее увеличение среднего возраста популяции. В результате эти заболевания, и в частности артериосклероз, широко распространились, а артериосклероз хорошо известен как возможная причина внезапной смерти, например, в результате такого последствия артериосклероза, как инфаркт миокарда.
Одним из основных факторов риска, имеющих значение при развитии этих заболеваний, является высокий уровень липидов в плазме крови, в частности высокий уровень холестерина. Предпринималось множество попыток использовать агент, снижающий уровень холестерина, для предотвращения и лечения этих заболеваний, и было найдено много соединений, в большей или меньшей степени обладающих этим эффектом. Например, одно такоe соединение, которое хорошо известно и успешно применяется, представляет правастатин, который является агентом, регулирующим липиды, и ингибитором 3-гидрокси-3-метил-глутарил-карермент А редуктазы (в настоящем документе упоминается как "ингибитор ГМГ-КоА редуктазы"), и, как предполагают, действует на этап биосинтеза холестерина, определяющий его скорость. Сообщалось о том, что у кроликов, получающих правастатин, можно предотвратить коронарный артериосклероз и ксантому, однако его эффективность остается недостаточной (Biochimica et Biophysica Acta, 960, 294-302 (1988)). Эксперименты по контролю коронарного артериосклероза и ксантомы проводили, используя комбинацию двух агентов, регулирующих липиды, правастатина и холеcтирамина, который хорошо известен как агент для снижения уровней липопротеинов, однако эффективность этой комбинации также остается недостаточной (Atherosclerosis, 83, 69-80, 1 (1990)).
В патентной заявке Японии КоKai N Hei 7-41423 предполагается, что специфический класс агентов, улучшающих резистентность к инсулину, например троглитазон, может быть эффективным при лечении и профилактике артериосклероза, в частности атеросклероза, но и в этом случае эффективность подобных соединений не вполне удовлетворительна.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что применение комбинации одного или более ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и одного или более сенсибилизирующих к инсулину агентов демонстрирует синергический эффект и значительно успешнее предотвращает и/или лечит артериосклероз и/или ксантому, чем каждый из компонентов этой комбинации по отдельности. На самом деле, применяя новую комбинацию по настоящему изобретению, эти заболевания можно медленно, но надежно излечить.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание комбинации одного или более ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и одного или более сенсибилизирующих к инсулину агентов или агентов, улучшающих резистентность к инсулину.
Еще одной и более специфической целью настоящего изобретения является создание подобной комбинации, демонстрирующей синергический эффект.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание способов и композиций, использующих подобную комбинацию, для предотвращения и/или лечения артериосклероза и/или ксантомы.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение заключается в способе предотвращения или лечения артериосклероза или ксантомы, который включает в себя введение пациенту, страдающему или предрасположенному к артериосклерозу или ксантоме, первого агента, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и второго агента, выбранного из группы, состоящей из сенсибилизирующих к инсулину агентов; указанные первый и второй агенты вводят совместно или в течение такого периода времени, чтобы они действовали синергически.
Настоящее изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериосклероза или ксантомы, которая содержит первый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и второй агент, выбранный из группы, состоящей из сенсибилизирующих к инсулину агентов; указанные первый и второй агенты находятся в смеси или находятся в отдельных упаковках.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериосклероза или ксантомы, которая содержит первый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и второй агент, выбранный из группы, состоящей из сенсибилизирующих к инсулину агентов.
В настоящее время экспериментальные данные предполагают, что синергический эффект вызывается взаимодействием между механизмами действия двух классов соединений, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующих к инсулину агентов, и, таким образом, предполагается, что химическое строение этих соединений имеет меньшее значение, чем их активность. Соответственно в качестве первого агента можно использовать любое соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА редуктазы, в то время как в качестве второго агента можно использовать любое соединение, обладающее сенсибилизирующей к инсулину активностью.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы широко применяются для лечения или профилактики гиперлипемии и могут включать встречающиеся в природе вещества, образующиеся в ходе метаболизма микроорганизмов, полусинтетические вещества, выделенные из них, и полностью синтетические вещества. Среди этих соединений предпочтительными примерами могут служить правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин и аторвастатин. Правастатин описан в японской патентной публикации N Sho 61-13699 и в патентах США N 4346227 и 4448979; его формула (в виде натриевой соли) 1,2,6,7,8,8а-гексагидро-6,8-тетрагидрокси- 2-метил-1-нафталингептаноат натрия. Ловастатин описан в японской патентной заявке КоKai N Sho 58-16875 и европейском патенте N 22478; его формула 6-{2-[1,2,6,7,8,8а-гексагидро-8-(2-метилбутирилокси)- 2,6-диметил-1-нафтил] этил} тетрагидро-4-гидрокси-2H-пиpaн-2-oн. Симвастатин описан в японской патентной заявке KoKai N Hei 1-1476 и в европейском патенте N 33538; его формула 6-{2-[1,2,6,7,8,8а-гексагидро-8-(2,2-диметилбутилокси)-2,6-диметил-1-нафтил] этил}-тетрагидро-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Флавастатин описан в японской патентной публикации N Hei 2-46031 и в патенте США N 4739073; его формула (в виде соли натрия) 7-[3-(4- фторфенил)-1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)] -3,5-дигидрокси-6-гептаноат натрия. Ривастатин описан в японской патентной заявке KoKai N Hei 1-216974 и в патентах США N 5006530, 5169857 и 5401746; его формула (в виде соли натрия) 7-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5- метоксиметилпиридин-3-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептаноат натрия. Аторвастатин описан в японской патентной заявке КоКai N Hei 3-58967 и в патенте США N 5273995; его формула 2-(4-фторфенил)-5- (1-метилэтил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-(2,4- дигидроксигексановая) кислота.
Сенсибилизирующий к инсулину агент, другой активный ингредиент согласно настоящему изобретению, может упоминаться также как агент, улучшающий резиcтентность к инсулину, и обычно используется для предотвращения и/или лечения диабета. Этот термин включает в себя большое множество соединений, обычно тиазолидиндионовые соединения, оксазолидиндионовые соединения и оксатиадиазоловые соединения.
Эти соединения описаны, например, в японских патентных заявках KoKai N Неi 4-69383 и Hei 7-330728, WO 89/08651, WO 91/07107, WO 92/02520, WO 94/01433 и патентах США N 4287200, 4340605, 4438141, 4444779, 4461902, 4572912, 4687777, 4703052, 4725610, 4873255, 4897393, 4897405, 4918091, 4948900, 5002953, 5061717, 5120754, 5132317, 5194443, 5223522, 5232925, 5260445; в европейском патенте N 676398 и т.д. Среди этих соединений предпочтительные примеры включают в себя троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, ВRZ-49653, 5-(4-{ 2-[l-(4,2'-пиридилфенил)этилиденаминоокcи] этокси} бензил)-тиазолидин-2,4-дион (в настоящем документе "Соединение А"), 5-{-4-(5-метокси-3-метилимидазо [5,4-в] пиридин-2-ил-метокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион (предпочтительно в виде его гидрохлорида), 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил -тиазолидин-2,4-дион, 5-4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил -тиазолидин-2,4-дион и 5-4-(5-гидрокси-1,4,6,7- тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион. Троглитазон описан в японской патентной публикации N Неi 2-31079 и в патенте США N 4572912; его формула 5-{4-[(6-гидрокси-2,5,7,8- тетраметилхроман-2-ил)-метокси] бензил} -2,4-тиазолидиндион. Пиоглитазон описан в японской патентной публикации N Sho 62-42903 и N Hei 5-66956 и в патентах США N 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 и 4725610; его формула 5-{4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси} бензил} -2,4-тиазолидиндион. Энглитазон описан в японской патентной публикации N Hei 5-86953 и в патенте США N 4703052; его формула 5-[3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-бензопиран-6-ил-метил] -2,4-тиазолидиндион. BRZ-49653 описан в японской патентной заявке KoKai N Неi 1-131169 и в патентах США N 5002953, 5194443, 5232925 и 5260445; его формула 5-{4-[2-метил-2-(пиридин-2-ил-амино)этокси] бензил} 2,4-тиазолидиндион. Соединение А описано в европейском патенте N 708098. 5-{4-(5-метокои-3-метилимидазо[5,4-в]пиридин-2-ил- метокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион (и его гидрохлорид) описаны в японской патентной заявке KoKai N Hei 7-330728 и в европейском патенте N 676398. Вышеназванные соединения можно получить согласно известным способам, упомянутым выше. 5-[4-(6-метокси-1- метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион и 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси) бензил] тиазоилидин-2,4-дион описаны в европейской патентной заявке N 96303940.9, и могут быть получены, как описано в этих документах.
Активные ингредиенты, которые используются в настоящем изобретении, включают, во-первых, один или более ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и, во-вторых, один или более сенсибилизирующих к инсулину агентов или агентов, улучшающих резистентность к инсулину. Согласно настоящему изобретению комбинация ингибитора ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующего к инсулину агента демонстрирует синергический эффект по сравнению с применением каждого из ингредиентов в отдельности, как показано ниже. Интересно, что этот синергизм проявляется даже в том случае, когда соединения этих двух классов не всегда присутствуют в организме одновременно. Иными словами, синергический эффект наблюдается даже когда концентрация одного из соединений этих двух классов в крови меньше, чем требуется самому этому соединению, чтобы проявить сколько-нибудь значительный эффект. Полагают, хотя это всего лишь предположение, что когда соединение одного из двух классов вводится в организм и транспортируется к рецепторам, оно приводит в действие "переключатель" in vivo. Спустя некоторое время уровень этого соединения в крови может понизиться до значений, при которых эффект более не должен наблюдаться, однако "переключатель" все еще может действовать, поддерживая, таким образом, превентивный и/или терапевтический эффект в отношении артериосклероза и/или ксантомы, присущий соединениям этого класса. Когда пациенту в этом состоянии вводят соединение другого класса, эффект по предотвращению и/или лечению артериосклероза и/или ксантомы может комбинироваться с эффектом предыдущего введения другого соединения, и эффекты двух соединений благоприятным образом действуют синергически. Разумеется, очевидно, что в клинической практике может быть удобным также введение двух соединений одновременно. Таким образом, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующий к инсулину агент можно вводить одновременно в форме комбинированного препарата. Альтернативно, если смешать эти два агента трудно, из-за несовместимости или по другим причинам, например из-за трудностей технологии смешивания, эти два активных агента можно вводить отдельно в форме разовых доз. Как описано выше, поскольку соединения этих двух классов демонстрируют при совместном применении синергический эффект, их можно вводить почти одновременно или с удобными интервалами. Максимальный интервал, приемлемый для введения соединений этих двух классов для достижения синергического эффекта по настоящему изобретению, может быть установлен клинической практикой или экспериментами на животных.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующие к инсулину агенты по настоящему изобретению могут вводиться в основном перорально. Соответственно соединения двух классов могут изготавливаться раздельно, в виде двух стандартных лекарственных форм, или могут физически смешиваться с получением разовой стандартной лекарственной формы. Примеры таких составов включают, например, порошки, гранулы, таблетки или капсулы. Эти фармацевтические препараты можно производить обычными способами, хорошо известными в фармации.
В настоящем изобретении индивидуальные дозы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующих к инсулину агентов, и соотношение между количествами ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующих к инсулину агентов могут широко варьировать в зависимости от активности каждого соединения и других факторов, таких как состояние, возраст и вес тела пациента. Например, в случае сенсибилизирующего к инсулину агента, сила BRZ-49653 почти в 100 раз больше, чем у троглитазона in vivo у животных со смоделированным диабетом, в результате чего доза этих двух соединений может теоретически отличаться почти на два порядка по величине и на практике отличаться почти на порядок по величине.
Доза каждого из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующих к инсулину агентов, если они применяются для лечения артериосклероза или ксантомы, в большинстве случае будет ниже той дозы, которая применяется при раздельном использовании этих двух соединений для обычных целей, т.е. в качестве антигиперлипидемических и антидиабетических агентов. Их дозы далее снижаются до некоторой степени благодаря синергическому эффекту комбинации соединений этих двух классов. Например, если правастатин и троглитазон применяются в соответствии с настоящим изобретением, их суточные дозы предпочтительно находятся в пределах от 1 до 40 мг и от 1 до 500 мг соответственно по сравнению с пределами от 5 до 80 мг и от 10 до 1000 мг соответственно, если эти соединения применяются для обычных целей в качестве антигиперлипидемических и антидиабетических агентов.
В большинстве случаев, несмотря на то что, как отмечалось выше, дозы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующих к инсулину агентов по настоящему изобретению могут широко варьировать, суточная доза обычно находится в пределах от 0,01 до 40 мг, предпочтительно от 1 до 40 мг, и от 0,05 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг соответственно.
Соотношения между соединениями этих двух классов также может широко варьировать, однако предпочтительно, чтобы соотношение между ингибитором ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующим к инсулину агентом находилось в пределах от 1:200 до 200:1 по весу, предпочтительно от 1:100 до 10:1 и более предпочтительно от 1:50 до 5:1 по весу.
Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующий к инсулину агент в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводят одновременно или почти одновременно в суточных дозах, описанных выше, и могут вводиться разовой или разделенными дозами.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут вводиться в различных формах в зависимости от заболевания или нарушения, подвергаемого лечению, и возраста, состояния и веса тела пациента, что хорошо известно специалистам. Например, в случае, если соединения или композиции должны вводиться перорально, они должны быть изготовлены в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парентерального введения они должны быть изготовлены в форме растворов для инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельной инфузии или в форме суппозиториев. Для нанесения на слизистую оболочку глаза они должны быть изготовлены в форме глазных капель или глазных мазей. Эти препараты могут быть изготовлены обычными способами и, если это желательно, активный ингредиент можно смешивать с любым обычным вспомогательным веществом, таким как наполнитель, связывающий агент, дезинтегрирующий агент, лубрикант, корригент, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, эмульгатор или покрывающий агент.
Примерами наполнителей, которые можно применять, являются органические наполнители, такие как производные сахаров, включая лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-кальций и карбоксиметилцеллюлоза-натрий с внутренними мостиками; аравийская камедь; декстран; Pulluane и неорганические наполнители, включая производные кремния, такие как легкий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия и алюминат метасиликат магния; фосфаты, такие как фосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция, и сульфаты, такие как сульфат кальция.
Смазывающие агенты, которые можно применять, включают стеариновую кислоту, стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацетовый воск; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; DZ-лейцин; натриевые соли жирных кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты и ранее упомянутые производные крахмала.
Связывающие агенты, которые можно применять, включают поливинилпирролидон; макрогол; и те же соединения, которые упоминались выше как наполнители.
Дезинтегрирующие агенты, которые можно применять, включают те же соединения, которые упоминались выше как наполнители; и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как кросскармеллоза-натрий, карбоксиметил-крахмал-натрий и поливинилпирролидон с внутренними мостиками.
Стабилизаторы, которые можно применять, включают параоксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Корригенты, которые можно применять, включают подсластители, подкислители и специи.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые демонстрируют увеличенную активность, которая достигается синергической комбинацией по настоящему изобретению. Помимо этого последующие композиции иллюстируют фармацевтические композиции, которые можно приготовить, и приготовления, которые иллюстируют приготовление некоторых сенсибилизирующих к инсулину агентов, применяемых в настоящем изобретении.
Пример 1.
Кроликов НГЛВ (2-3-месячного возраста, кролики с наследственной гиперлипидемией Ватанабе, описанные в Biochimica et Biophysica Acta, 960, 294-302 (1988)) слепым методом отбирали в контрольную группу, (7 животных, группа A), группу, получающую только правастатин (5 животных, группа B), группу, получающую только троглитазон (7 животных, группа C), и группу, получающую комбинацию обоих активных веществ (6 животных, группа D). Правастатин вводили перорально с помощью желудочного зонда в дозе 50 мг/кг/день один раз в день, и троглитазон давали с кормом, содержащим 100 мг/кг вещества, в течение 32 недель. Потребляемое количество ограничивали до 120 г на кролика в день. У животных брали кровь непосредственно перед экспериментом и спустя 4, 8, 12, 16, 24, 28 и 32 недели после начала эксперимента, и в каждом образце определяли общий уровень холестерина (мг/дл). Эти уровни выражали в процентах (%) от уровней, определенных непосредственно перед началом эксперимента. Результаты представлены в табл. 1. Животных умерщвляли и вскрывали через 32 недели для определения (а) процента пораженных площадей (%) в целом, в грудной или брюшной части аорты; (в) стеноза (%) коронарных артерий и (с) частоты (%) ксантомы в межфаланговых суставах.
Результаты представлены в табл. 2, 3 и 4. Измеренные величины представлены как среднее значение+стандартная ошибка.
Как видно из приведенного примера, не наблюдалось значимой разницы в изменении уровней холестерина в плазме через 32 недели эксперимента между группой D (которая получала комбинацию обоих агентов) и группой B (которая получала только правастатин). Напротив, в соотношении процента площади поражений (площадь поражений/общая площадь артерии в %) наблюдался отчетливый синергизм при сравнении группы D (комбинированное лечение) и групп В и С (лечение одним агентом), как показано выше. Наблюдался синергизм в предотвращении стеноза коронарных артерий в левой передней нисходящей артерии, левой огибающей артерии и правой коронарной артерии. Развитие ксантомы в межфаланговых суставах было полностью предотвращено в группе D, что продемонстрировало, таким образом, отчетливый синергизм.
Таким образом, несмотря на то что не было обнаружено значимой разницы в уровнях холестерина плазмы между группами, получавшими комбинацию ингибитора ГМГ-КоА редуктазы и сенсибилизирующего к инсулину агента, и группами, получавшими только один активный агент, комбинация обоих активных агентов синергически предотвращала прогрессирование артериосклероза, в частности в грудной аорте. Эти результаты невозможно было представить исходя из ранее известных данных в этой области.
Пример 2.
Самцов кроликов НГЛВ (с наследственной гиперлипидемией Ватанабе), почти не имевших артериальных поражений, отбирали слепым методом в контрольную группу (7 животных, группа А), группу, получавшую только правастатин перорально (6 животных, 50 мг/кг, группа В), группу, получавшую только пиоглитазон перорально (7 животных, 20 мг/кг, группа С), группу, получавшую перорально 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил) этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (в настоящем документе - соединение А, как описано в ЕР 708098, 7 животных, 10 мг/кг, группа D), группу, получавшую перорально комбинацию правастатина и пиоглитазона (6 животных, 50 + 20 мг/кг, группа Е), и группу, получавшую перорально комбинацию правастатина и соединения А (7 животных, 50 + 10 мг/кг, группа F).
Каждое испытуемое соединение вводили в течение восьми месяцев кроликам в форме водной суспензии (0,5%-ной добавленной карбоксиметилцеллюлозы). В контрольной группе вводили только 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Спустя один месяц после начала введения и далее было обнаружено, что уровень сывороточного холестерина в группах В, E и F поддерживался на более низком уровне, чем в контрольной группе, и в этих группах наблюдалось снижение уровней сывороточного холестерина на 22-34%. Тем не менее в группах С и D не наблюдалось снижения уровней сывороточного холестерина.
Процент площади поражений в дуге аорты и во всей аорте представлен в табл. 5. Фактически измеренные величины представлены здесь как среднее плюс или минус стандартная ошибка. Числа в скобках представляют процент площади поражений от контрольной группы; *р менее 0,05, **р менее 0,01; значимая разница по сравнению с контролем по U-критерию Манна-Уитни.
Значимая разница (р менее 0,05) наблюдалась между группами В и F, между группами С и Е и между группами D и F в дуге аорты, и между группами С и Е во всей аорте.
Измеряли среднее утолщение интимы аорты; результаты представлены в табл. 6. Фактически измеренные величины представлены здесь как среднее плюс или минус стандартная ошибка (мкм). Числа в скобках представляют процент утолщения интимы от контрольной группы. Значимая разница наблюдалась между группами D и F в дуге аорты и между группами С и Е и между группами D и F во всей аорте (p менее 0,05) по U-критерию Манна-Уитни. Среднее утолщение интимы подсчитывалось по поперечному сечению интимы аорты в дуге аорты и по двум поперечным сечениям в грудной и брюшной частях, деленным на длину средней оболочки.
Незначительное подавление утолщения интимы наблюдалось в группе В, в то время как в группах С и D не наблюдалось подавления гипертрофии. В противоположность группам С и D в группах Е и F наблюдалось подавление утолщения интимы.
Определялось содержание холестерина в аорте. Среднюю и внутреннюю оболочки дуги аорты и грудной и брюшной аорты отслаивали пинцетом и нарезали на кусочки. Эти кусочки экстрагировали смесью 2:1 по объему хлороформа и метанола.
Фазу хлороформа отделяли и выпаривали досуха, а остаток растворяли в изопропаноле. Общий холестерин и свободный холестерин определяли обычным ферментным способом. Результаты представлены в табл. 7а и 7в.
Данные представлены как среднее плюс или минус стандартная ошибка (мг/г ткани). Величины в скобках представляют процент от контроля. Значимая разница по сравнению с контрольной группой наблюдалась по непарному t-критерию Стьюдента: *p менее 0,05; **р менее 0,02.
Как следует из табл. 7, уровни общего холестерина в грудной и брюшной аорте были ниже в группах E и F, чем в группах В, С и D. Не было отчетливого тренда между уровнями свободного и этерифицированного холестерина. Эти результаты сходны с таковыми для интенсивности поражений.
Определяли частоту и степень выраженности ксантомы на четырех конечностях. Результаты представлены в табл. 8.
Как видно из табл. 8, в контрольной группе ксантома встречалась в 100% случаев для всех передних и задних конечностей. В группах B, C и D частота ксантомы была несколько меньше. В группах E и F, получавших комбинацию активных агентов, частота ксантомы была значимо ниже. Такая же тенденция и в случае массивной ксантомы, где в группах E и F не наблюдалась или была низкая частота ксантомы по сравнению с группами от A до D.
Смысл этих результатов в том, что две комбинации правастатина, ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, и одного из тиазолидиндионовых сенсибилизирующих к инсулину агентов продемонстрировали синергические эффекты при лечении атеросклероза и наличие ксантомы.
Пример 3.
Изучали синергический эффект ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и тиазолидиндионовых сенсибилизирующих к инсулину агентов в отношении регрессии уже существующих атеросклеротических поражений у кроликов, которым давали холестерин.
Самцов новозеландского белого кролика (5-месячного возраста) в течение двух месяцев кормили рационом с 2%-ным содержанием холестерина, и в конце этого срока сывороточный холестерин у этих кроликов возрос до 1,100-4,100 мг/дл.
Кроликов распределяли слепым способом по группам (3-9) животных на группу и давали им испытуемые соединения перорально в течение двух месяцев, в то время как они получали нормальный по содержанию липидов рацион. Дозировки испытуемых соединений составляли: в случае одного правастатина 3 мг/кг или 5 мг/кг; в случае одного флувастатина 0,8 мг/кг или 1,5 мг/кг; в случае одного троглитазона 10 мг/кг; в случае только соединения A 2,5 мг/кг. В случае комбинаций активных агентов дозировки составляли: правастатин 3 мг/кг + троглитазон 10 мг/кг; правастатин 5 мг/кг + соединение А 2,5 мг/кг; флувастатин 0,8 мг/кг + троглитазон 10 мг/кг и флувастатин 1,5 мг/кг + соединение А 2,5 мг/кг.
Результаты представляют процент пораженной площади в грудной аорте (табл. 9).
Фактически измеренные величины представлены здесь как среднее ± стандартная ошибка. Величины в скобках представляют процент уменьшения поражений по сравнению с контрольной группой.
Как видно из табл. 9, каждый из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или тиазолидиндионовых сенсибилизирующих к инсулину агентов в отдельности не вызывал или вызывал малое уменьшение поражений, в то время как все комбинации этих двух компонентов демонстрировали синергическое уменьшение поражений.
Пример 4.
Синергизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и тиазолидиндиновых сенсибилизирующих к инсулину агентов изучали на другой модели регрессии, т.е. регрессии ранее сформированного атеросклероза у хомячков. Самцам хомяков F1b (весом около 130 г) давали рацион, содержавший 0,05% холестерина, в течение 13 недель. Из этих животных слепым способом сформировали группы (2-7 животных на группу), а затем давали испытуемые препараты в течение 4 недель, в то время как хомячки получали рацион с нормальным содержанием липидов. Правастатин и флувастатин смешивали с питьевой водой в дозе 3 и 1,5 мг/кг соответственно, в то время как троглитазон смешивали с кормом в дозе 30 или 100 мг/кг.
В случае комбинированных групп дозировка составляла 3 мг/кг + 30 мг/кг или 3 мг/кг + 100 мг/кг для группы правастатин + троглитазон и 1,5 мг/кг + 30 мг/кг для группы флувастатин + троглитазон.
Артериальные повреждения оценивали протяженностью площади, окрашивавшейся красным маслом О (ORO), как описано в Atherosclerosis, 114, 19-28 (1995). А именно, дугу аорты окрашивали ORO для приготовления образцов анфас. Вычисляли процент площади, которая окрашивалась ORO, от всей площади, что и представляло степень поражения аорты.
После лечения между группами не наблюдалось значимой разницы по уровню общего холестерина и триглицеридов сыворотки крови. Результаты представлены в табл. 10.
Как видно из табл. 10, не наблюдалось регрессии аортальных поражений в группах, получавших правастатин, флувастатин или троглитазон (30 мг/кг) по отдельности, хотя наблюдалась регрессия при применении троглитазона в отдельности в дозе 100 мг/кг.
В случае комбинации правастатина и троглитазона наблюдалась регрессия с дозозависимой в отношении троглитазона тенденцией. В случае комбинации флувастатина и троглитазона наблюдалась сходная синергическая регрессия аортальных поражений.
Суммируя, можно заключить, что комбинация ингибитора ГМГ-КоА редуктазы и тиазолидиндионового сенсибилизирующего к инсулину агента демонстрирует как класс профилактический и лечебный эффекты в отношении атеросклероза и ксантомы.
Приготовление 1
5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил-тиазолидин-2,4-дион
1(а) метил-4-нитрофеноксиацетат
Смесь 56 г 4-нитрофенола, 90 г метилбромацетата, 100 г карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. По окончании этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток стирали с гексаном с получением 63,3 г указанного в заголовке соединения, которое плавилось при 98-99oC.
5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил-тиазолидин-2,4-дион
1(а) метил-4-нитрофеноксиацетат
Смесь 56 г 4-нитрофенола, 90 г метилбромацетата, 100 г карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. По окончании этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток стирали с гексаном с получением 63,3 г указанного в заголовке соединения, которое плавилось при 98-99oC.
1(b) метил-4-аминофеноксиацетат
Раствор 30,8 г метил-4-нитрофеноксиацетата (приготовленного как описано в этапе (а) выше) в 50 мл метанола встряхивали в атмосфере водорода и в присутствии 5,0 г 10% в/в палладия на древесном угле в течение 6 ч. По окончании этого времени реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением 25,8 г указанного в заглавии соединения, имеющего величину Rf = 0,79 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель этилацетат).
Раствор 30,8 г метил-4-нитрофеноксиацетата (приготовленного как описано в этапе (а) выше) в 50 мл метанола встряхивали в атмосфере водорода и в присутствии 5,0 г 10% в/в палладия на древесном угле в течение 6 ч. По окончании этого времени реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением 25,8 г указанного в заглавии соединения, имеющего величину Rf = 0,79 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель этилацетат).
1(с) метил-4-(2-бром-2-бутоксикарбонилэтил-1-ил)-феноксиацетат
98 г 47% в/в водного раствора бромистоводородной кислоты, а затем 33 мл водного раствора, содержавшего 12,8 г нитрита натрия, добавляли к раствору 25,8 г метил-4-амино-феноксиацетата (приготовленного как описано в этапе (b) выше) в 263 мл смеси 2:5 по объему метанола и ацетона, охлаждая во льду, и полученную смесь перемешивали, охлаждая во льду, в течение 30 мин. Затем добавляли 18,2 г бутилакрилата, и реакционную смесь перемешивали еще 30 мин, охлаждая во льду. Затем к смеси добавляли 3,2 г бромида меди (1), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, а остаток смешивали с водным раствором хлорида натрия. Затем его экстрагировали этилацетатом. Этот экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя дистилляцией получали 51,7 г указанного в заголовке соединения, имеющего величину Rf = 0,46 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель смесь 5:1 по объему гексана и этилацетата) в виде сырого продукта.
98 г 47% в/в водного раствора бромистоводородной кислоты, а затем 33 мл водного раствора, содержавшего 12,8 г нитрита натрия, добавляли к раствору 25,8 г метил-4-амино-феноксиацетата (приготовленного как описано в этапе (b) выше) в 263 мл смеси 2:5 по объему метанола и ацетона, охлаждая во льду, и полученную смесь перемешивали, охлаждая во льду, в течение 30 мин. Затем добавляли 18,2 г бутилакрилата, и реакционную смесь перемешивали еще 30 мин, охлаждая во льду. Затем к смеси добавляли 3,2 г бромида меди (1), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, а остаток смешивали с водным раствором хлорида натрия. Затем его экстрагировали этилацетатом. Этот экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя дистилляцией получали 51,7 г указанного в заголовке соединения, имеющего величину Rf = 0,46 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель смесь 5:1 по объему гексана и этилацетата) в виде сырого продукта.
1(d) 5-[4-(этоксикарбонилметокси)бензил]тиазолидин-2,4- дион
Смесь 100 г метил-4-(2-бром-2-бутоксикарбонилэтил-1- ил)феноксиацетата (приготовленного как описано в этапе (с) выше), 22 г тиомочевины и 200 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего к реакционной смеси добавляли 2Н водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток разводили водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 2:5 смесью по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 19,4 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 105-106oC.
Смесь 100 г метил-4-(2-бром-2-бутоксикарбонилэтил-1- ил)феноксиацетата (приготовленного как описано в этапе (с) выше), 22 г тиомочевины и 200 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего к реакционной смеси добавляли 2Н водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток разводили водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 2:5 смесью по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 19,4 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 105-106oC.
1(е) 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]- тиазолидин-2,4-дион
Смесь 1,0 г N-метил-1,2-фенилендиамина, 3,8 г 5-[4-(этоксикарбонилметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе (d)) выше), 20 мл концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты, 10 мл 1,4-диоксана и 10 мл воды нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. По окончании этого времени нерастворимые материалы, выпавшие в осадок из реакционной смеси, собирали фильтрованием, и полученный таким способом осадок растворяли в тетрагидрофуране. Затем к раствору добавляли воду. Полученную водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат, а затем этанол в качестве элюента. Этот продукт затем дважды перекристаллизовывали из смеси тетрогидрофурана и эталацетата с получением 1,3 г указанного в заглавии соединения с т. пл. 230-231oC.
Смесь 1,0 г N-метил-1,2-фенилендиамина, 3,8 г 5-[4-(этоксикарбонилметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе (d)) выше), 20 мл концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты, 10 мл 1,4-диоксана и 10 мл воды нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. По окончании этого времени нерастворимые материалы, выпавшие в осадок из реакционной смеси, собирали фильтрованием, и полученный таким способом осадок растворяли в тетрагидрофуране. Затем к раствору добавляли воду. Полученную водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат, а затем этанол в качестве элюента. Этот продукт затем дважды перекристаллизовывали из смеси тетрогидрофурана и эталацетата с получением 1,3 г указанного в заглавии соединения с т. пл. 230-231oC.
Приготовление 2
5- [4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил- метокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион
2(а) 5-метокси-2-нитроанилин
70 мл 28% в/о раствора метоксида натрия в метаноле добавляли при комнатной температуре к раствору 25 г 5-хлор-2- -нитроанилина в 500 мл 1,4-диоксана, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток разводили водой, и полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя метод градиентного элюирования, со смесями этилацетата и гексана от 1:4 до 1:2 по объему в качестве элюента с получением 16,3 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 124-128oC.
5- [4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил- метокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион
2(а) 5-метокси-2-нитроанилин
70 мл 28% в/о раствора метоксида натрия в метаноле добавляли при комнатной температуре к раствору 25 г 5-хлор-2- -нитроанилина в 500 мл 1,4-диоксана, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток разводили водой, и полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя метод градиентного элюирования, со смесями этилацетата и гексана от 1:4 до 1:2 по объему в качестве элюента с получением 16,3 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 124-128oC.
2(b) N-т-бутоксикарбонил-5-метокси-2-нитроанилин
25 г ди-т-бутилбикарбоната, 15 мл пиридина и 0,6 г 4-диметиламинопиридина добавляли при комнатной температуре к раствору 16 г 5-метокси-2-нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (а) выше) в 500 мл дегидратированного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток разводили водой. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:10 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента, с получением 12,5 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 112-114oC.
25 г ди-т-бутилбикарбоната, 15 мл пиридина и 0,6 г 4-диметиламинопиридина добавляли при комнатной температуре к раствору 16 г 5-метокси-2-нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (а) выше) в 500 мл дегидратированного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток разводили водой. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:10 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента, с получением 12,5 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 112-114oC.
2(с) N-т-бутоксикарбонил-N-метил-5-метокси-2-нитроанилин
Раствор 49,6 г N-т-бутоксикарбонил-5-метокси-2-нитроаналин (приготовленного как описано в этапе (b) выше) в 300 мг дегидратированного диметилформамида добавляли, охлаждая во льду, к суспензии 12,0 г гидрида натрия (в виде 55% в/в дисперсии в минеральном масле) в 300 мл дегидратированного диметилформамида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли 17,2 мл метилиодида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Затем ее концентрировали приблизительно до одной пятой ее первоначального объема путем выпаривания при пониженном давлении. Этот концентрат смешивали со льдом-водой, и полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя дистилляцией получали 52,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 122-124oC.
Раствор 49,6 г N-т-бутоксикарбонил-5-метокси-2-нитроаналин (приготовленного как описано в этапе (b) выше) в 300 мг дегидратированного диметилформамида добавляли, охлаждая во льду, к суспензии 12,0 г гидрида натрия (в виде 55% в/в дисперсии в минеральном масле) в 300 мл дегидратированного диметилформамида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли 17,2 мл метилиодида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Затем ее концентрировали приблизительно до одной пятой ее первоначального объема путем выпаривания при пониженном давлении. Этот концентрат смешивали со льдом-водой, и полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя дистилляцией получали 52,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 122-124oC.
2(d) N-метил-5-метокси-2-нитроаналин
750 мл 4Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане добавляли к 52 г N-т-бутоксикарбонил-N-метил-5-метокси-2-нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (с) выше) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой и этилацетатом. Эту смесь затем нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя дистилляцией получали 35,3 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 107-110oC.
750 мл 4Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане добавляли к 52 г N-т-бутоксикарбонил-N-метил-5-метокси-2-нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (с) выше) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой и этилацетатом. Эту смесь затем нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя дистилляцией получали 35,3 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 107-110oC.
2(е) 5-метокси-N-метил-1,2-фенилендиамин
346 г хлорида олова (2) добавляли к смеси 35 г N-метил-5-метокси-2- нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (d) выше), 900 мл т-бутанола и 100 мл этилацетата при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60oC в течение 2 ч, после чего добавляли порциями 11 г боргидрида натрия при 60oC приблизительно в течение 1 ч. Реакционную смесь затем перемешивали при 60oC в течение 3 ч, после чего ее оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух дней. Затем ее выливали в лед-воду, и водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли из смеси путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:2 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента, с получением 21,9 г указанного в заглавии соединения, имеющего величину Rf = 0,18 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель смесь 1:1 по объему этилацетата и гексана).
346 г хлорида олова (2) добавляли к смеси 35 г N-метил-5-метокси-2- нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (d) выше), 900 мл т-бутанола и 100 мл этилацетата при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60oC в течение 2 ч, после чего добавляли порциями 11 г боргидрида натрия при 60oC приблизительно в течение 1 ч. Реакционную смесь затем перемешивали при 60oC в течение 3 ч, после чего ее оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух дней. Затем ее выливали в лед-воду, и водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли из смеси путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:2 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента, с получением 21,9 г указанного в заглавии соединения, имеющего величину Rf = 0,18 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель смесь 1:1 по объему этилацетата и гексана).
2(f) 5-(4-метоксикарбонилметоксибензил)-3-трифенилметил- тиазолидин-2,4-дион
126 г карбоната цезия добавляли при комнатной температуре к раствору 120 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона в 2,5 л ацетона, после чего добавляли также 36 мл метилбромацетата, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой. Эту водную смесь затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего к маслянистому остатку добавляли 1 л диэтилового эфира. Смесь затем перемешивали ультразвуком в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 126,3 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 158-162oC.
126 г карбоната цезия добавляли при комнатной температуре к раствору 120 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона в 2,5 л ацетона, после чего добавляли также 36 мл метилбромацетата, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой. Эту водную смесь затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего к маслянистому остатку добавляли 1 л диэтилового эфира. Смесь затем перемешивали ультразвуком в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 126,3 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 158-162oC.
2(g) 5-(4-метоксикарбонилметоксибензил)тиазолидин-2,4-дион
1700 мл уксусной кислоты, а затем 400 мл воды добавляли при комнатной температуре к суспензии 344 г 5-(4- метоксикарбонилметоксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе (f) выше) в 400 мл 1,4- диоксана, и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80oC. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя выпариванием при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:2 по объему этилацетата и гексана, смесь 2:1 по объему этилацетата и гексана, а затем этилацетат в качестве элюентов с получением 161,7 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 100-106oC.
1700 мл уксусной кислоты, а затем 400 мл воды добавляли при комнатной температуре к суспензии 344 г 5-(4- метоксикарбонилметоксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе (f) выше) в 400 мл 1,4- диоксана, и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80oC. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя выпариванием при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:2 по объему этилацетата и гексана, смесь 2:1 по объему этилацетата и гексана, а затем этилацетат в качестве элюентов с получением 161,7 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 100-106oC.
2(h) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)- бензил] тиазолидин-2,4-дион
Смесь 21,8 г 5-метокси-]-N-метил-1,2-фенилендиамина (приготовленного как описано в этапе (е) выше), 63,4 г 5-(4-метоксикарбонилметоксибензил)-тиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе (g) выше), 250 мл 1,4- диоксана и 750 мл концентрированной водной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали льдом, после чего твердое вещество собирали фильтрованием. К этому веществу добавляли 800 мл 5% в/о водного раствора гидрокарбоната натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем нерастворимые материалы собирали фильтрованием и растворяли в смеси 1000 мл диметилформамида и 200 мл метанола. Полученный раствор обесцвечивали действием активизированного древесного угля, который затем удаляли фильтрованием. Фильтрат затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл. Полученный концентрат добавляли к 750 мл диэтилового эфира, и полученный таким способом раствор оставляли стоять в течение двух дней. По окончании этого времени полученный осадок собирали фильтрованием с получением 20,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 267-271oC и величиной Rf = 0,68 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель метиленхлорид с 5% о/о этанола).
Смесь 21,8 г 5-метокси-]-N-метил-1,2-фенилендиамина (приготовленного как описано в этапе (е) выше), 63,4 г 5-(4-метоксикарбонилметоксибензил)-тиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе (g) выше), 250 мл 1,4- диоксана и 750 мл концентрированной водной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали льдом, после чего твердое вещество собирали фильтрованием. К этому веществу добавляли 800 мл 5% в/о водного раствора гидрокарбоната натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем нерастворимые материалы собирали фильтрованием и растворяли в смеси 1000 мл диметилформамида и 200 мл метанола. Полученный раствор обесцвечивали действием активизированного древесного угля, который затем удаляли фильтрованием. Фильтрат затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл. Полученный концентрат добавляли к 750 мл диэтилового эфира, и полученный таким способом раствор оставляли стоять в течение двух дней. По окончании этого времени полученный осадок собирали фильтрованием с получением 20,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 267-271oC и величиной Rf = 0,68 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель метиленхлорид с 5% о/о этанола).
Приготовление 3
5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси) бензил]-тиазолидин-2,4-дион.
5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси) бензил]-тиазолидин-2,4-дион.
3(а) триметилбензохинон
Суспензию 25,6 г хлорида железа (3) в 50 мл воды добавляли при комнатной температуре к раствору 20 г триметилгидрохинона в 150 мл ацетона, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение двух дней. По окончании этого времени ее концентрировали до приблизительно половины первоначального объема, и концентрат смешивали с водой. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1:6 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 16,9 г указанного в заглавии соединения с величиной Rf = 0,48 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель смесь 1:6 по объему этилацетатa и гексана).
Суспензию 25,6 г хлорида железа (3) в 50 мл воды добавляли при комнатной температуре к раствору 20 г триметилгидрохинона в 150 мл ацетона, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение двух дней. По окончании этого времени ее концентрировали до приблизительно половины первоначального объема, и концентрат смешивали с водой. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1:6 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 16,9 г указанного в заглавии соединения с величиной Rf = 0,48 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель смесь 1:6 по объему этилацетатa и гексана).
3(b) 2,3,6-триметилбензохинон-4-оксим
Раствор 7,04 г гидрохлорида гидроксиламина в 30 мл воды добавляли при комнатной температуре к раствору 16,9 г триметилбензохинона (приготовленного как описано в этапе (а) выше) в 150 мл метанола, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего ее оставляли стоять в течение двух дней. По окончании этого времени реакционную смесь разводили 1000 мл воды. Отделившийся осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с получением 11,2 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 188-190oC.
Раствор 7,04 г гидрохлорида гидроксиламина в 30 мл воды добавляли при комнатной температуре к раствору 16,9 г триметилбензохинона (приготовленного как описано в этапе (а) выше) в 150 мл метанола, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего ее оставляли стоять в течение двух дней. По окончании этого времени реакционную смесь разводили 1000 мл воды. Отделившийся осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с получением 11,2 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 188-190oC.
3(с) 4-гидрокси-2,3,5-триметиланилин
152 г гидросульфита натрия добавляли при охлаждении льдом к смеси 36,15 г 2,3,6- триметилбензохинона-4-оксима (приготовленного как описано в этапе (b) выше) и 880 мл 1Н водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь затем выливали в лед-воду, и pH водной смеси доводили до 4-5 путем добавления 5H водной хлористоводородной кислоты, после чего ее нейтрализовали гидрокарбонатом натрия. Полученную таким способом смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляли дистилляцией при пониженном давлении, после чего кристаллический осадок стирали с диизопропиловым эфиром и собирали фильтрованием. После промывания диизопропиловым
эфиром получали 30,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 131-134oC.
152 г гидросульфита натрия добавляли при охлаждении льдом к смеси 36,15 г 2,3,6- триметилбензохинона-4-оксима (приготовленного как описано в этапе (b) выше) и 880 мл 1Н водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь затем выливали в лед-воду, и pH водной смеси доводили до 4-5 путем добавления 5H водной хлористоводородной кислоты, после чего ее нейтрализовали гидрокарбонатом натрия. Полученную таким способом смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляли дистилляцией при пониженном давлении, после чего кристаллический осадок стирали с диизопропиловым эфиром и собирали фильтрованием. После промывания диизопропиловым
эфиром получали 30,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 131-134oC.
3(d) N-т-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилин
22,0 мл триэтиламина добавляли при комнатной температуре к раствору 20 г 4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (с) выше) в 500 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 34,6 г ди-т-бутилбикарбоната, и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, после чего кристаллический остаток стирали с гексаном с получением 31,9 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 158-161oC.
22,0 мл триэтиламина добавляли при комнатной температуре к раствору 20 г 4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (с) выше) в 500 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 34,6 г ди-т-бутилбикарбоната, и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, после чего кристаллический остаток стирали с гексаном с получением 31,9 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 158-161oC.
3(е) N-метил-т-гидрокси-2,3,5-триметиланилин
Раствор 15 г N-т-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (d) выше) в 200 мл дегидратированного тетрагидрофурана добавляли к суспензии 6,8 г гидрида литий-алюминия в 300 мл дегидратированного тетрагидрофурана, охлаждая льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. По окончании этого времени смесь 10 мл воды и 30 мл тетрагидрофурана добавляли к реакционной смеси, чтобы разрушить избыток гидрида литий-алюминия. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего нерастворимые материалы отфильтровывали через фильтр Целит (торговое наименование). Эти материалы промывали этилацетатом, и эти промывки объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1: 3 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 5,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 120-122oC.
Раствор 15 г N-т-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (d) выше) в 200 мл дегидратированного тетрагидрофурана добавляли к суспензии 6,8 г гидрида литий-алюминия в 300 мл дегидратированного тетрагидрофурана, охлаждая льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. По окончании этого времени смесь 10 мл воды и 30 мл тетрагидрофурана добавляли к реакционной смеси, чтобы разрушить избыток гидрида литий-алюминия. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего нерастворимые материалы отфильтровывали через фильтр Целит (торговое наименование). Эти материалы промывали этилацетатом, и эти промывки объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1: 3 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 5,1 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 120-122oC.
3(f) N-т-бутоксикарбонил-N-метил-4-гидрокси-2,3,5- триметиланилин
5,0 мл триэтиламина и раствор 7,92 г ди-т-бутилбинарбоната в 30 мл тетрагидрофурана добавляли при комнатной температуре к раствору 5,0 г N-метил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (е) выше) в 70 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией кристаллический остаток стирали с гексаном и собирали фильтрованием. Получали 7,35 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 163-166oC.
5,0 мл триэтиламина и раствор 7,92 г ди-т-бутилбинарбоната в 30 мл тетрагидрофурана добавляли при комнатной температуре к раствору 5,0 г N-метил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (е) выше) в 70 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией кристаллический остаток стирали с гексаном и собирали фильтрованием. Получали 7,35 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 163-166oC.
3(g) N-т-бутоксикарбонил-N-метил-4-ацетокси-2,3,5- триметиланилин
5,64 мл дегидратированного триэтиламина и 2,9 мл ацетилхлорида добавляли при комнатной температуре к раствору 7,2 г N-т-бутоксикарбонил-N-метил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (f) выше) в 100 мл дегидратированного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь затем разводили водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего остаток стирали с охлажденным во льду гексаном, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали охлажденным во льду гексаном с получением 6,25 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 103-104oC.
5,64 мл дегидратированного триэтиламина и 2,9 мл ацетилхлорида добавляли при комнатной температуре к раствору 7,2 г N-т-бутоксикарбонил-N-метил-4-гидрокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (f) выше) в 100 мл дегидратированного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь затем разводили водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего остаток стирали с охлажденным во льду гексаном, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали охлажденным во льду гексаном с получением 6,25 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 103-104oC.
3(h) N-метил-4-ацетокcи-2,3,5-триметиланилин гидрохлорид
Смесь, приготовленную добавлением 100 мл 4H раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане к 5,45 г N-т-бутоксикарбонил-N-метил-4- ацетокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (g) выше) при комнатной температуре перемешивали в течение 3 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток стирали с диизопропиловым эфиром. Полученные таким способом кристаллы собирали фильтрованием, после чего их промывали диизопропиловым эфиром с получением 4,36 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 172-176oC.
Смесь, приготовленную добавлением 100 мл 4H раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане к 5,45 г N-т-бутоксикарбонил-N-метил-4- ацетокси-2,3,5-триметиланилина (приготовленного как описано в этапе (g) выше) при комнатной температуре перемешивали в течение 3 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток стирали с диизопропиловым эфиром. Полученные таким способом кристаллы собирали фильтрованием, после чего их промывали диизопропиловым эфиром с получением 4,36 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 172-176oC.
3(i) N-метил-4-ацетокси-2,3,5-триметил-6-нитроанилин
4,3 г N-метил-4-ацетокси-2,3,5-триметиланилин гидрохлорида (приготовленного как описано в этапе (h) выше) добавляли к охлажденной льдом концентрированной водной азотной кислоте, и полученную смесь перемешивали, охлаждая льдом, в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании этого времени реакционную смесь выливали в лед-воду, и водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего к остатку добавляли 50 мл диизопропилового эфира и 50 мл гексана. Смесь затем перемешивали ультразвуком в течение 5 мин. Нерастворимый осадок стирали со смесью 1:1 по объему диизопропилового эфира и гексана. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, после чего их промывали смесью 1:1 по объему диизопропилового эфира и гексана с получением 2,76 г указанного в заглавии соединении с т.пл. 143-146oC.
4,3 г N-метил-4-ацетокси-2,3,5-триметиланилин гидрохлорида (приготовленного как описано в этапе (h) выше) добавляли к охлажденной льдом концентрированной водной азотной кислоте, и полученную смесь перемешивали, охлаждая льдом, в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании этого времени реакционную смесь выливали в лед-воду, и водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего к остатку добавляли 50 мл диизопропилового эфира и 50 мл гексана. Смесь затем перемешивали ультразвуком в течение 5 мин. Нерастворимый осадок стирали со смесью 1:1 по объему диизопропилового эфира и гексана. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, после чего их промывали смесью 1:1 по объему диизопропилового эфира и гексана с получением 2,76 г указанного в заглавии соединении с т.пл. 143-146oC.
3(j) 4-ацетокcи-N-метил-3,5,6-триметил-1,2-фенилендиамин
Раствор 2,65 г N-метил-4-ацетокси-2,3,5-триметил-6-нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (i) выше) в смеси 20 мл этанола и 20 мл этилацетата встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, а затем при 40oC в течение 3 ч в атмосфере водорода и в присутствии 0,2 г оксида платины. По окончании этого времени реакционную смесь фильтровали для удаления оксида платины, и фильтрат освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1:1 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 1,3 г указанного в заглавии соединения в т.пл. 113-116oC.
Раствор 2,65 г N-метил-4-ацетокси-2,3,5-триметил-6-нитроанилина (приготовленного как описано в этапе (i) выше) в смеси 20 мл этанола и 20 мл этилацетата встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, а затем при 40oC в течение 3 ч в атмосфере водорода и в присутствии 0,2 г оксида платины. По окончании этого времени реакционную смесь фильтровали для удаления оксида платины, и фильтрат освобождали от растворителя путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1:1 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 1,3 г указанного в заглавии соединения в т.пл. 113-116oC.
3(k) 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил- метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион
Смесь 1,0 г 4-ацетокси-N-метил-3,5,6-триметил-1,2-фенилендиамина (приготовленного как описано в этапе (j) выше), 2,7 г 5-(4-метокси- карбонилметоксибензил)тиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе 2 (g) приготовления 2), 5 мл 1,4-диоксана и 25 мл концентрированной водной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение двух дней. По окончании этого времени реакционную смесь добавляли ко льду-воде, и полученную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия. Затем ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержавшие указанное в заглавии соединение, собирали и растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении с получением остатка в виде красного масла. К этому маслу добавляли 150 мл диэтилового эфира, и смесь перемешивали ультразвуком в течение 5 мин. Выпавший осадок собирали фильтрованием и растворяли в 300 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор концентрировали до объема приблизительно 10-20 мл путем выпаривания при пониженном давлении. К концентрату добавляли 200 мл этилацетата, и смесь перемешивали ультразвуком в течение 20 мин. Выпавший осадок собирали фильтрованием с получением 0,52 г указанного в заглавии соединения с т. пл. 240-244oC и величиной Rf = 0,44 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель этилацетат).
Смесь 1,0 г 4-ацетокси-N-метил-3,5,6-триметил-1,2-фенилендиамина (приготовленного как описано в этапе (j) выше), 2,7 г 5-(4-метокси- карбонилметоксибензил)тиазолидин-2,4-диона (приготовленного как описано в этапе 2 (g) приготовления 2), 5 мл 1,4-диоксана и 25 мл концентрированной водной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение двух дней. По окончании этого времени реакционную смесь добавляли ко льду-воде, и полученную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия. Затем ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, после чего остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержавшие указанное в заглавии соединение, собирали и растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении с получением остатка в виде красного масла. К этому маслу добавляли 150 мл диэтилового эфира, и смесь перемешивали ультразвуком в течение 5 мин. Выпавший осадок собирали фильтрованием и растворяли в 300 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор концентрировали до объема приблизительно 10-20 мл путем выпаривания при пониженном давлении. К концентрату добавляли 200 мл этилацетата, и смесь перемешивали ультразвуком в течение 20 мин. Выпавший осадок собирали фильтрованием с получением 0,52 г указанного в заглавии соединения с т. пл. 240-244oC и величиной Rf = 0,44 (на тонкослойной хроматографии на силикагеле; выделяющий растворитель этилацетат).
Пример 5.
Препаративная форма 1
Капсулы
Смешивали 0,5 г правастатина-натрия, 20 г троглитазона, 1,5 г кросповидона (дезинтегратора поливинилпирролидона) и 0,2 г лаурилсульфата натрия. Смесь разделяли между 100 пустыми капсулами (номер 1) для получения 100 капсул, каждая из которых содержала 5 мг правастатина-натрия и 200 мг троглитазона.
Капсулы
Смешивали 0,5 г правастатина-натрия, 20 г троглитазона, 1,5 г кросповидона (дезинтегратора поливинилпирролидона) и 0,2 г лаурилсульфата натрия. Смесь разделяли между 100 пустыми капсулами (номер 1) для получения 100 капсул, каждая из которых содержала 5 мг правастатина-натрия и 200 мг троглитазона.
Пример 6
Препаративная форма 2
Таблетки
40 г 5% в/о водного раствора гидроксипропилцеллюлозы добавляли к смеси 5 г правастатина-натрия, 2 г соединения А, 24 г гидроксипропилцеллюлозы (низкой степени замещения) и 86,9 г лактозы, и полученную смесь перемешивали для получения композиции. Эту композицию пропускали через сито меш 10 (стандартный меш Tyler) и высушивали, после чего ее пропускали через сито меш 15 (стандартный меш Тyler) для получения гранул одинакового размера. Смешивали 11,9 г гранул и 0,1 г стеарата магния, и смесь превращали в таблетки с помощью машины для таблетирования, в результате чего получали таблетки диаметром 6,5 мм и весом 120 мг, каждая из которых содержала 5 мг правастатина-натрия и 2 мг соединения A.
Препаративная форма 2
Таблетки
40 г 5% в/о водного раствора гидроксипропилцеллюлозы добавляли к смеси 5 г правастатина-натрия, 2 г соединения А, 24 г гидроксипропилцеллюлозы (низкой степени замещения) и 86,9 г лактозы, и полученную смесь перемешивали для получения композиции. Эту композицию пропускали через сито меш 10 (стандартный меш Tyler) и высушивали, после чего ее пропускали через сито меш 15 (стандартный меш Тyler) для получения гранул одинакового размера. Смешивали 11,9 г гранул и 0,1 г стеарата магния, и смесь превращали в таблетки с помощью машины для таблетирования, в результате чего получали таблетки диаметром 6,5 мм и весом 120 мг, каждая из которых содержала 5 мг правастатина-натрия и 2 мг соединения A.
Claims (78)
1. Способ профилактики или лечения артериосклероза или ксантомы, включающий введение пациенту, страдающему или восприимчивому к артериосклерозу или ксантоме, первого агента, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и второго агента, выбранного из группы, состоящей из сенсибилизирующих к инсулину агентов, указанные первый и второй агенты вводят вместе или в течение периода времени, когда они могут действовать синергически.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин или аторвастатин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является тиазолидиндионовое соединение или оксатиадиазоловое соединение.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, BRZ-49653, 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил-тиазолидин-2,4-дион, 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо-[5,4-в]пиридин-2-ил-метокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-(6-метокси-1- метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион и 5-[4-(5-гидрокси-1, 4, 6, 7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси) бензил]тиазолидин-2,4-дион.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
21. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
22. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
23. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
24. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион.
25. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
26. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.
27. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
28. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является правастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
29. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
30. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
31. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
32. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
33. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион.
34. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
35. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
36. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.
37. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ловастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
38. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
39. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
40. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
41. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
42. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион.
43. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
44. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензилимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.
45. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
46. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является симвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
47. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
48. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
49. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
50. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
51. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион.
52. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
53. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.
54. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
55. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является флувастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
56. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
57. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
58. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
59. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
60. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион.
61. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
62. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
63. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.
64. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является ривастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
65. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является троглитазон.
66. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является пиоглитазон.
67. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является энглитазон.
68. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является BRL-49653.
69. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион.
70. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-в]-пиридин-2-ил-метокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион или его гидрохлорид.
71. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.
72. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
73. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы является аторвастатин, а указанным сенсибилизирующим к инсулину агентом является 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
74. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы и указанный сенсибилизирующий к инсулину агент вводят вместе и они действуют синергически.
75. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы и указанный сенсибилизирующий к инсулину агент вводят в течение такого периода времени, в течение которого они вместе действуют синергически.
76. Упакованный фармацевтический препарат для лечения или профилактики артериосклероза или ксантомы, который содержит первый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и второй агент, выбранный из группы, состоящей из сенсибилизирующих к инсулину агентов, в которой указанные первый и второй агенты находятся в смеси или упакованы раздельно, и в которой указанные первый и второй агенты определены в любом из пп.1-75.
77. Упакованный фармацевтический препарат по п.76, отличающийся тем, что агенты помещены в отдельных частях указанной упаковки.
78. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики артериосклероза или ксантомы, отличающаяся тем, что содержит смесь первого агента, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, и второго агента, выбранного из группы, состоящей из сенсибилизирующих к инсулину агентов, в которой указанные первый и второй агенты определены в любом из пп.1-75.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16729195 | 1995-07-03 | ||
JP7-167291 | 1995-07-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96112769A RU96112769A (ru) | 1998-10-27 |
RU2158607C2 true RU2158607C2 (ru) | 2000-11-10 |
Family
ID=15847039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96112769/14A RU2158607C2 (ru) | 1995-07-03 | 1996-07-02 | Лечение артериосклероза и ксантомы |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5798375A (ru) |
EP (1) | EP0753298B2 (ru) |
KR (1) | KR100424124B1 (ru) |
CN (1) | CN1089584C (ru) |
AT (1) | ATE209046T1 (ru) |
AU (1) | AU706628B2 (ru) |
CA (1) | CA2180296C (ru) |
CZ (1) | CZ286832B6 (ru) |
DE (1) | DE69617116T3 (ru) |
DK (1) | DK0753298T3 (ru) |
ES (1) | ES2165474T5 (ru) |
HU (1) | HUP9601808A3 (ru) |
IL (1) | IL118778A (ru) |
NO (1) | NO318765B1 (ru) |
NZ (1) | NZ286920A (ru) |
PT (1) | PT753298E (ru) |
RU (1) | RU2158607C2 (ru) |
TW (1) | TW474809B (ru) |
ZA (1) | ZA965650B (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2188013C2 (ru) * | 1996-04-05 | 2002-08-27 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность |
RU2205635C1 (ru) * | 2002-06-18 | 2003-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе правастатина |
RU2324679C2 (ru) * | 2001-01-23 | 2008-05-20 | Лек Фармасьютикал Энд Кемикал Компани Д.Д. | Получение некристаллического аторвастатина кальция |
RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
WO1998025598A2 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumour cell growth |
US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
GT199800127A (es) | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
EP1514543A1 (en) * | 1997-08-29 | 2005-03-16 | Pfizer Inc. | Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent |
CN1255386C (zh) * | 1997-10-08 | 2006-05-10 | 三共株式会社 | 有取代稠合杂环化合物 |
ES2259459T3 (es) | 1997-11-19 | 2006-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nuevos inhibidores de apoptosis. |
US20030105154A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-06-05 | Bisgaier Charles Larry | Statin-carboxyalkylether combinations |
US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US6417185B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-07-09 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
US6326396B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-12-04 | Alteon, Inc. | Glucose and lipid lowering compounds |
SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
TWI284533B (en) | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
US6465011B2 (en) | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US6372251B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-16 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
HUP0203438A3 (en) | 1999-10-11 | 2003-05-28 | Pfizer | 5-(2-substituted-5-heterocyclysulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA2399463A1 (en) * | 2000-02-10 | 2001-08-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combination drug |
DK2382970T3 (da) * | 2000-04-10 | 2013-03-25 | Teva Pharma | Stabile farmaceutiske sammensætninger, der indeholder 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptansyrer eller 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptensyrer |
USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
FR2807944B1 (fr) * | 2000-04-25 | 2003-06-13 | Solvay Pharma | Utilisation de l'anethole-dithiolethione dans la prevention et le traitement de la tenotoxicite induite par un medicament |
HUP0301325A3 (en) | 2000-06-09 | 2004-03-01 | Lek Pharmaceuticals | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical composition comprising the same and process for preparation the composition |
US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
NZ524406A (en) * | 2000-09-01 | 2004-06-25 | Sankyo Co | Medicinal compositions containing HMG-CoA reductase inhibitor and ACAT inhibitor |
TWI284529B (en) * | 2000-12-18 | 2007-08-01 | Sankyo Co | A composition for lowering triglyceride |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US6452014B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
WO2002051396A1 (fr) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Sankyo Company, Limited | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de cyclobutene |
WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
MEP27808A (en) | 2001-01-26 | 2010-10-10 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
EP1355644B1 (en) | 2001-01-26 | 2006-06-28 | Schering Corporation | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
JP2004527518A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-09-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | プラバスタチンの安定薬剤組成物 |
ATE480236T1 (de) * | 2001-04-25 | 2010-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans |
US6486127B1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-26 | Insmed, Incorporated | Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds and methods of treatment thereof |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
US6987123B2 (en) | 2001-07-26 | 2006-01-17 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine |
ATE345793T1 (de) * | 2001-09-21 | 2006-12-15 | Schering Corp | Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption |
US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
CA2504916A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
WO2004081004A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
WO2004081003A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia |
ES2311806T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
AU2004233693B2 (en) * | 2003-04-28 | 2007-07-19 | Funahashi, Toru | Adiponectin production enhancer |
AU2004233691B2 (en) * | 2003-04-28 | 2007-09-20 | Sankyo Company, Limited | Sugar intake-ability enhancer |
MXPA05012900A (es) | 2003-05-30 | 2006-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirrol sustituidos. |
KR20060105431A (ko) * | 2003-06-27 | 2006-10-11 | 닥터 레디스 리서치 파운데이션 | 발라글리타존 및 당뇨병치료제 화합물을 포함하는 조성물 |
US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
JP2005200419A (ja) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | National Health Research Inst | 癌治療法 |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
CA2627599A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
WO2007089787A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Israel Ben David Bryson | Compositions and methods for treating cardiovascular, cerebrovascular and other vascular disease patients |
EP2902026B1 (en) | 2006-03-16 | 2017-10-04 | Metabolic Solutions Development Company LLC | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease |
JP5149271B2 (ja) * | 2006-03-16 | 2013-02-20 | メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー, エルエルシー | 高血圧症を処置するためならびに脂質を下げるためのチアゾリジンジオン類似体 |
US20080051417A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-02-28 | Yochai Birnbaum | Uses of selective cyclooxygenase-1 inhibitors |
DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
EP2203433B1 (en) | 2007-09-14 | 2012-10-31 | Metabolic Solutions Development Company LLC | 5-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione for use in treating diabetes |
US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
KR102029560B1 (ko) | 2009-12-15 | 2019-10-07 | 씨리우스 테라퓨틱스, 엘엘씨 | 대사성 질환의 치료를 위한 ppar 절약형 티아졸리딘디온염 |
US8877221B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-11-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same |
US9107983B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-08-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins |
WO2012170417A2 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin |
MA43190A (fr) | 2015-11-06 | 2018-09-12 | Gemphire Therapeutics Inc | Traitement de la dyslipidémie mixte |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
GR69216B (ru) * | 1979-06-15 | 1982-05-07 | Merck & Co Inc | |
AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
EP0295828A1 (en) * | 1987-06-13 | 1988-12-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
EP0306228B1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US5260445A (en) * | 1987-09-04 | 1993-11-09 | Beecham Group P.L.C. | 2,4-thiazolidinediones |
US5194443A (en) * | 1987-09-04 | 1993-03-16 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
US5232925A (en) * | 1987-09-04 | 1993-08-03 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
US5223522A (en) * | 1988-03-08 | 1993-06-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
US5120754A (en) * | 1988-03-08 | 1992-06-09 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
US4897405A (en) * | 1989-04-21 | 1990-01-30 | American Home Products Corporation | Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
GB8919434D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
JPH0469383A (ja) * | 1990-07-06 | 1992-03-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 置換チアゾリジン誘導体 |
GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
JPH05202042A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Sankyo Co Ltd | 糖尿病性合併症治療剤 |
WO1994001433A1 (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Japan Tobacco Inc. | Novel thiazolidinedione compound and use thereof |
JPH0741423A (ja) * | 1993-02-24 | 1995-02-10 | Sankyo Co Ltd | 動脈硬化症治療剤 |
US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
CA2146701A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Takashi Fujita | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use |
US5703096A (en) * | 1994-10-07 | 1997-12-30 | Sankyo Company, Limited | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
CN1215338A (zh) * | 1996-04-05 | 1999-04-28 | 武田药品工业株式会社 | 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物 |
ID23372A (id) * | 1997-06-18 | 2000-04-20 | Smithkline Beecham Plc | Pengobatan diabetes dengan tiazolidindion dan metformin |
-
1996
- 1996-07-02 AU AU56261/96A patent/AU706628B2/en not_active Ceased
- 1996-07-02 HU HU9601808A patent/HUP9601808A3/hu unknown
- 1996-07-02 NZ NZ286920A patent/NZ286920A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 US US08/676,090 patent/US5798375A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 TW TW085107984A patent/TW474809B/zh active
- 1996-07-02 NO NO19962784A patent/NO318765B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 IL IL11877896A patent/IL118778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 RU RU96112769/14A patent/RU2158607C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CA CA002180296A patent/CA2180296C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-03 PT PT96304924T patent/PT753298E/pt unknown
- 1996-07-03 ES ES96304924T patent/ES2165474T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 CN CN96112170A patent/CN1089584C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-03 EP EP96304924A patent/EP0753298B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 CZ CZ19961982A patent/CZ286832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-03 AT AT96304924T patent/ATE209046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-03 DE DE69617116T patent/DE69617116T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 KR KR1019960026891A patent/KR100424124B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-03 ZA ZA965650A patent/ZA965650B/xx unknown
- 1996-07-03 DK DK96304924T patent/DK0753298T3/da active
-
1998
- 1998-04-16 US US09/061,446 patent/US6159997A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
6. ЧАЗОВ Е.И. и др. Новое в изучении патогенеза и лечения атеросклероза: Обзор. Клиническая медицина. - М.: Медицина, 1991, N 3, с.7. * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2188013C2 (ru) * | 1996-04-05 | 2002-08-27 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность |
RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
RU2324679C2 (ru) * | 2001-01-23 | 2008-05-20 | Лек Фармасьютикал Энд Кемикал Компани Д.Д. | Получение некристаллического аторвастатина кальция |
RU2205635C1 (ru) * | 2002-06-18 | 2003-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе правастатина |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2165474T3 (es) | 2002-03-16 |
CZ198296A3 (en) | 1997-01-15 |
HUP9601808A2 (en) | 1997-04-28 |
EP0753298B2 (en) | 2011-02-16 |
ATE209046T1 (de) | 2001-12-15 |
KR100424124B1 (ko) | 2004-06-26 |
HK1011928A1 (en) | 1999-07-23 |
IL118778A0 (en) | 1996-10-31 |
EP0753298B1 (en) | 2001-11-21 |
CA2180296C (en) | 2007-01-09 |
DE69617116T2 (de) | 2002-08-29 |
KR970005307A (ko) | 1997-02-19 |
EP0753298A1 (en) | 1997-01-15 |
AU5626196A (en) | 1997-01-16 |
AU706628B2 (en) | 1999-06-17 |
CZ286832B6 (en) | 2000-07-12 |
DE69617116T3 (de) | 2011-10-06 |
CN1089584C (zh) | 2002-08-28 |
CN1148492A (zh) | 1997-04-30 |
NZ286920A (en) | 1997-06-24 |
IL118778A (en) | 1999-07-14 |
ZA965650B (en) | 1997-01-27 |
ES2165474T5 (es) | 2011-06-08 |
NO962784D0 (no) | 1996-07-02 |
DK0753298T3 (da) | 2002-05-21 |
NO318765B1 (no) | 2005-05-02 |
HUP9601808A3 (en) | 2000-06-28 |
NO962784L (no) | 1997-01-06 |
DE69617116D1 (de) | 2002-01-03 |
PT753298E (pt) | 2002-03-28 |
TW474809B (en) | 2002-02-01 |
US6159997A (en) | 2000-12-12 |
US5798375A (en) | 1998-08-25 |
CA2180296A1 (en) | 1997-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2158607C2 (ru) | Лечение артериосклероза и ксантомы | |
US5674893A (en) | Method for preventing reducing or risk of onset of cerebrovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor | |
US5298497A (en) | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug | |
AU646042B2 (en) | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin | |
US5190970A (en) | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor | |
US5130333A (en) | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug | |
EP0482498A2 (en) | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor | |
CZ300089B6 (cs) | Lécivo pro použití k profylaxi nebo lécení arteriosklerózy | |
JPH04243839A (ja) | HMG CoAリダクターゼインヒビター含有医薬 | |
US5061694A (en) | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor | |
EP0426066A2 (en) | Ace inhibitors for use for preventing onset of type II diabetes | |
EP0425909A2 (en) | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor | |
US20070287685A1 (en) | Medicinal composition containing FBPase inhibitor | |
JP3651816B2 (ja) | 動脈硬化症予防および治療剤 | |
CA2291471A1 (en) | Lowering blood levels of lipoprotein(a) | |
IE911779A1 (en) | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty¹employing pravastatin | |
HK1011928B (en) | Synergistic combination comprising an insulin sensitizer and a hmg-coa reductase inhibitor for treating arteriosclerosis | |
MXPA96002577A (en) | Treatment of arterioesclerosis and xant | |
JP2003238407A (ja) | ロイコトリエン産生抑制剤 | |
CA2494801A1 (en) | Medicinal composition containing hmg-coa reductase inhibitor | |
SG185445A1 (en) | Association of xanthine oxidase inhibitors and statins and use thereof | |
JP2004075691A (ja) | 動脈硬化症治療剤 | |
HK1104477A (en) | Medicinal composition containing fbpase inhibitor | |
HK1056696B (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110703 |