RU2158264C2 - 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения - Google Patents
3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2158264C2 RU2158264C2 RU98114667/04A RU98114667A RU2158264C2 RU 2158264 C2 RU2158264 C2 RU 2158264C2 RU 98114667/04 A RU98114667/04 A RU 98114667/04A RU 98114667 A RU98114667 A RU 98114667A RU 2158264 C2 RU2158264 C2 RU 2158264C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dichlorophenyl
- solution
- single bond
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 260
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 6
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 5
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 claims description 4
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 claims description 3
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 102000056136 human TACR1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 76
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 0 *C1C2C1CNC2 Chemical compound *C1C2C1CNC2 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 7
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 7
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KTTHNJILQSHJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCC1N1CCOCC1 KTTHNJILQSHJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]am Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PGLDEHWCFNSWPM-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-cyano-4-(3,4-dichlorophenyl)hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](CC=C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PGLDEHWCFNSWPM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QKSKKRXPQXKKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C#N)CCOC1OCCCC1 QKSKKRXPQXKKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WESDDKGEBHTDKM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)morpholine Chemical compound C1C(N2CCOCC2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WESDDKGEBHTDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJONYYKAHHNFOW-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-sulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(S(=O)(=O)N)CCN1C1CNC1 OJONYYKAHHNFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAERZUWCPDPAKG-UHFFFAOYSA-N N1CCNCC1.C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)N1CCNCC1 Chemical compound N1CCNCC1.C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)N1CCNCC1 QAERZUWCPDPAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- FDPKMJDUXJFKOI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-amine Chemical class NC1CNC1 FDPKMJDUXJFKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OS(C)(=O)=O)C1 XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GGPFTSMJRHEOJG-CQSZACIVSA-N (1s)-n,4-dimethyl-n-(4-methylpent-3-enyl)cyclohex-3-en-1-amine Chemical compound CC(C)=CCCN(C)[C@H]1CCC(C)=CC1 GGPFTSMJRHEOJG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GPAZRWJXJVEFHX-OAHLLOKOSA-N (3s)-3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@]1(CC2OCCO2)CNCCC1 GPAZRWJXJVEFHX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OJQYFZBFCYEQGR-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-(aminomethyl)-4-(3,4-dichlorophenyl)hept-6-en-1-ol Chemical compound OCCC[C@](CN)(CC=C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OJQYFZBFCYEQGR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AETKZUABSZFOQG-OAHLLOKOSA-N (4s)-4-cyano-4-(3,4-dichlorophenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentanoic acid Chemical compound C([C@](CCC(=O)O)(C#N)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1OCCO1 AETKZUABSZFOQG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASVPCRVKVLKCT-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-4-methylsulfonylpiperazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C1CNC1 JASVPCRVKVLKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYHNGJJSWRSNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)hex-5-enenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(CCC=C)C#N)C=C1Cl DWYHNGJJSWRSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBNNXFLAFERSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pent-4-enenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(CC=C)C#N)C=C1Cl MGBNNXFLAFERSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDLPWXXQHAHIX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethanol Chemical compound C1C(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PQDLPWXXQHAHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKROETZGHXZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(CCOS(=O)(=O)C)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XLKROETZGHXZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHYXXBXJNWZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(CCOS(=O)(=O)C)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 AZHYXXBXJNWZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIROANSQWLVDCB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)pyrrolidin-3-yl]acetaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CC=O)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 OIROANSQWLVDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETCXAKVTOBQTL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(2-methoxybenzoyl)piperidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCOS(C)(=O)=O)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 PETCXAKVTOBQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYHLBQZVAAOLGP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(2-methoxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl]acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CC=O)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 WYHLBQZVAAOLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEQUCGNNCYRCD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(CCO)CCCNC1 NFEQUCGNNCYRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEXBGWSMFSVPB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCOC2OCCCC2)CNCCC1 MOEXBGWSMFSVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZHYLWLHFLKJDG-QFIPXVFZSA-N 3-[(3r)-1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]propyl methanesulfonate Chemical compound C([C@@](C1)(CCCOS(=O)(=O)C)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 JZHYLWLHFLKJDG-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- IBKYGUVSELLWPP-UHFFFAOYSA-N 3-azidoazetidine Chemical class [N-]=[N+]=NC1CNC1 IBKYGUVSELLWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAJEYUVMZGHIY-UHFFFAOYSA-N 3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CNCCC1 YBAJEYUVMZGHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWIAFHRKYQGHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-[1-(benzenesulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]ethyl]azetidin-3-yl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCN2CC(C2)N2CCOCC2)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 BKWIAFHRKYQGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVXXOVOPXPJRW-NDEPHWFRSA-N 4-[1-[3-[(3r)-1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]propyl]azetidin-3-yl]piperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N)CCN1C1CN(CCC[C@]2(CN(CCC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C1 UQVXXOVOPXPJRW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLDEHWCFNSWPM-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3,4-dichlorophenyl)hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(CC=C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PGLDEHWCFNSWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYUJDNFGDABKK-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3,4-dichlorophenyl)oct-7-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(CCC=C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCYUJDNFGDABKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- LBGDGQCPDITUFY-UEGVITMISA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)[C@@H](C)N.C(#N)[C@@](CCC(=O)O)(CC=C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)[C@@H](C)N.C(#N)[C@@](CCC(=O)O)(CC=C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl LBGDGQCPDITUFY-UEGVITMISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDBVIGEWJJWGQ-UHFFFAOYSA-N O=C([CH-][NH2+]C1)C1(CCOC1OCCCC1)C(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound O=C([CH-][NH2+]C1)C1(CCOC1OCCCC1)C(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl KCDBVIGEWJJWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMKTNMIDWBOFS-UHFFFAOYSA-N O=S(C(C1)CC1C(c1ccccc1)c1ccccc1)=O Chemical compound O=S(C(C1)CC1C(c1ccccc1)c1ccccc1)=O BTMKTNMIDWBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXIJDOZQZFOAZ-OAQYLSRUSA-N [(3s)-3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C([C@](C1)(CCCO)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZVXIJDOZQZFOAZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HPCSLOWJLLFYNX-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 HPCSLOWJLLFYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIDMAXPTFXTPJZ-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1C(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 VIDMAXPTFXTPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGRFGGHFAYVHR-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 JGGRFGGHFAYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBRVXPBIZQEGC-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1C(CCO)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YHBRVXPBIZQEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZKLUPFFHOBIW-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCN2CC(C2)N2CCOCC2)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 LJZKLUPFFHOBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXWSXMTMDAKTL-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrrolidin-1-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(CCOC2OCCCC2)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 PLXWSXMTMDAKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPRUIJJFNCBHR-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrrolidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCOC2OCCCC2)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 QEPRUIJJFNCBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJQFXUXRXQBSCI-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[3-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)propyl]piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCCN2CC(C2)N2CCOCC2)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 PJQFXUXRXQBSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBHBIXSNFZHQB-UHFFFAOYSA-N [3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-cyclohexylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CN(C(=O)C2CCCCC2)CCC1 WCBHBIXSNFZHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCBIQFFPZOEREW-UHFFFAOYSA-N [3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CN(C(=O)C2CC2)CCC1 VCBIQFFPZOEREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYHTQPNLGSSTP-UHFFFAOYSA-N [3-but-3-enyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CCC=C)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 OAYHTQPNLGSSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLBZONQWPNLPF-UHFFFAOYSA-N [NH3+][O](C(C1)CC1C(CCC1)CC[NH+]1[O-])=O Chemical compound [NH3+][O](C(C1)CC1C(CCC1)CC[NH+]1[O-])=O LVLBZONQWPNLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006543 azetidinylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N oxolane;sodium Chemical compound [Na].C1CCOC1 RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PCVKFNSNKBXJFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-bromopropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCBr PCVKFNSNKBXJFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KQHMCDLKYDJVSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 KQHMCDLKYDJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Описываются новые 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет С3-С7 циклоалкил, С1-C6 алкил, замещенный С3-С7 циклоалкилом, или фенил, возможно замещенный OR5, где R5 представляет С1-C4 алкил; А представляет СО или SO2; R1 представляет фенил, замещенный двумя галоидными заместителями; R2 представляет группу формулы II, где R5, R6, R7 представляет Н; Х2 представляет простую связь; W представляет О, NSO2NR5R6 NS02 (С1-С4)алкил; n равно 1; X1 представляет простую связь; Х представляет С1-С4 алкилен; m равно 0 или 1. Новые соединения являются антагонистами тахикининов. Описываются также способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения. 6 с. и 9 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов.
В Международной патентной публикации номер WO 96/05193 описаны различные (азетидин-1-илалкил)лактамы в качестве антагонистов тахикининов.
Настоящие гетероциклы являются антагонистами тахикининов, включая нейрокинин A (NKA), нейрокинин В (NКВ) и вещество P, действующими у рецептора нейрокинина-1 (NK1), нейрокинина-2 (NK2), нейрокинина-3 (NK3) человека или комбинации двух или более их. Гетероциклы, следовательно, полезны для профилактики или лечения воспалительной болезни, такой как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушения центральной нервной системы (ЦHС), такого как тревога, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечного (ЖК) нарушения, такого как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагенальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, болезни, вызванной Helicobacter pylori или другими уреаза-положительными грам-отрицательными бактериями, нарушения мочеполового тракта, такого как недержание мочи, гиперрефлексия, импотенция или цистит, легочного нарушения, такого как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергии, такой как экзема, контактный дерматит, крапивница, экземовидный дерматит или ринит, повышенной чувствительности, такой как вызванная ядовитым плющом, ангиоспастической болезни, такой как стенокардия или болезнь Reunaud, пролиферативного нарушения, такого как рак или нарушение, включающее пролиферацию фибробластов, фиброзной или коллагеновой болезни, такой как склеродерма или зозинофильный фасциолез, рефлюксной симпатической дистрофии, такой как синдром плеча, нарушения типа аддикции, такого как алкоголизм, связанного со стрессом соматического расстройства, периферической невропатии, такой как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, невропатолагического нарушения, такого как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз, нарушения, связанного с иммунологическим усилением или ослаблением, такого как системная красная волчанка, ревматического "заболевания, такого как фиброзит, рвоты, кашля, острой или хронической болезни, мигрени, офтальматической болезни, такой как пролиферативная ретинопатия, инфлюэнцы или простуды.
Настоящие производные являются особенно сильно действующими и селективными антагонистами тахикининов, включая NKA, NKB и вещество P, действующими у рецепторов NK1, NK2 и NK3 человека, или комбинации двух или более их. Они особенно полезны для лечения или профилактики воспалительной болезни, такой как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушения центральной нервной системы (ЦHС), такого как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечного (ЖК) нарушения, такого как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагенальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушения мочеполового тракта, такого как недержание мочи или цистит, легочного нарушения, такого как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергии, такой как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенной чувствительности, такой как чувствительность к ядовитому плющу, периферической невропатии, такой как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашля или острой или хронической боли.
Настоящее изобретение представляет соединение формулы:
и их фармацевтически приемлемые соли, где
R представляет C3-C7 циклоалкил, арил или C1-C6 алкил, причем этот C1-C6 алкил необязательно замещен фтором, -COOH, COO(C1-C4)алкилом, C3-C7 циклоалкилом, адамантилом, арилом или het1, а C3-C7 циклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбран из C1-C4 алкила, C3-C7 циклоалкила, C1-C6 алкокси, гидрокси, фтора, фтор (C1-C4) алкила и фтор (C1-C4) алкокси;
A представляет CO или SO2;
R1 представляет фенил, бензил, нафтил, тиенил, бензотиенил или индолин, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, галогена и трифторметила;
R2 представляет -CO2H, -CONR3R4, -CONR5 (C3-C7циклоакил), -NR5 (C2- C5алканоил), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (C3-C7 циклоакил-C1-C4 алкил) R5N-,
(C3-C7циклоакил-C1-C4алкил)2N-, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2-C1-C4алкил), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2арил), N (арил) (SO2C1-C4алкил), -OR5, -O(C3-C7циклоалкил), -SO2NR5R6, het3 или группу формулы:
или
R3 и R4 независимо выбирают из H и C1-C4 алкила, необязательно замещенного гидроксилом, C1-C4 алкокси, S(O)p(C1-C4алкил), амино, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2 или het2;
R5 и R6 независимо выбирают из H, C1-C4 алкила и C3-C7 циклоалкил- C1-C4 алкила, причем этот C1-C4 алкил и C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкил необязательно замещены фтором;
R7 представляет H, C1-C4 алкил, гидрокси, фтор (C1-C4 алкил) или фенил, причем этот фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, фтор (C1-C4) алкила, галогена, C1-C4 алкокси и фтор(C1-C4) алкокси;
R8 представляет H, фтор, гидрокси, C1-C4 алкокси, C2-C5 алканоил или C2-C5 алканоилокси;
R9 представляет -NR5R6 -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4 алкил), -NR5SO2NR5R6, -NR5COO (C1-C4 алкил), -NR5CONR5R6, - NR5(SO2морфолино), - NR5(SO2apил), -N(apил) (SO2C1-C4 алкил) или группу формулы:
X представляет C1-C4 алкилен;
X1 представляет прямую связь или C1-C6 алкилен;
X2 представляет прямую связь, CO, SO2 или NR5CO;
W представляет метилен, CO, CH(OH), C(OH)2, CH (C1- C4 алкокси), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4 алкил), CHСONR5R6, CHF, CF2, CH(азетилин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолино), CH(бензоксазол-2-ил), CHR9, O, S(O)p, NR5, N (C3-C7 циклоалкил), NSO2 (C1-C4 алкил), NSO2NR5R6, NSO2CF3, NSO2(морфолино), NSO2 (арил),
NCONR5R6 NCOR5, NCO (арил) или NCO2 (C1-C4 алкил);
W1 представляет метилен, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4 алкокси), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4 алкил), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(азетидин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолино) или CHR9;
W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2-;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0, 1 или 2, когда W представляет метилен;
p равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
r равно 1, 2, 3 или 4;
термин "арил", используемый в определении R, R2, R9 и W, обозначает нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен C1-C4 алкилом, галогеном, -OR5, фтор (C1-C4) алкилом, C2-C5 алканоилом, -CONR5R6, -SO2NR5R6 или фенилом;
термин "het1", используемый в определении R, обозначает тиенил или имеющую 5- или 6-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую либо 1, либо 2 гетероатома азота или один гетероатом азота и один гетероатом кислорода или серы, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, фтор (C1-C4 алкила) и фтор (C1-C4 алкокси);
термин "het2", используемый в определениях R3 и R4, обозначает имеющую 4-7-членное кольцо неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и S(O)p, причем эта группа необязательно C-замещена 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и фтор (C1-C4 алкила), и этот гетероатом азота кольца необязательно имеет в качестве заместителя H, C1-C4алкил, C2-C5 алканоил, -CONR5R6 или -SO2NR5R6;
термин "het3", используемый в определениях R2, обозначает необязательно бензоконденсированную, N-связанную, имеющую 5-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатома азота, которая необязательно замещена, включая бензоконденсированную часть, 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, фтора и фтор(C1-C4) алкила.
и их фармацевтически приемлемые соли, где
R представляет C3-C7 циклоалкил, арил или C1-C6 алкил, причем этот C1-C6 алкил необязательно замещен фтором, -COOH, COO(C1-C4)алкилом, C3-C7 циклоалкилом, адамантилом, арилом или het1, а C3-C7 циклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбран из C1-C4 алкила, C3-C7 циклоалкила, C1-C6 алкокси, гидрокси, фтора, фтор (C1-C4) алкила и фтор (C1-C4) алкокси;
A представляет CO или SO2;
R1 представляет фенил, бензил, нафтил, тиенил, бензотиенил или индолин, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, галогена и трифторметила;
R2 представляет -CO2H, -CONR3R4, -CONR5 (C3-C7циклоакил), -NR5 (C2- C5алканоил), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (C3-C7 циклоакил-C1-C4 алкил) R5N-,
(C3-C7циклоакил-C1-C4алкил)2N-, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2-C1-C4алкил), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2арил), N (арил) (SO2C1-C4алкил), -OR5, -O(C3-C7циклоалкил), -SO2NR5R6, het3 или группу формулы:
или
R3 и R4 независимо выбирают из H и C1-C4 алкила, необязательно замещенного гидроксилом, C1-C4 алкокси, S(O)p(C1-C4алкил), амино, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2 или het2;
R5 и R6 независимо выбирают из H, C1-C4 алкила и C3-C7 циклоалкил- C1-C4 алкила, причем этот C1-C4 алкил и C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкил необязательно замещены фтором;
R7 представляет H, C1-C4 алкил, гидрокси, фтор (C1-C4 алкил) или фенил, причем этот фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, фтор (C1-C4) алкила, галогена, C1-C4 алкокси и фтор(C1-C4) алкокси;
R8 представляет H, фтор, гидрокси, C1-C4 алкокси, C2-C5 алканоил или C2-C5 алканоилокси;
R9 представляет -NR5R6 -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4 алкил), -NR5SO2NR5R6, -NR5COO (C1-C4 алкил), -NR5CONR5R6, - NR5(SO2морфолино), - NR5(SO2apил), -N(apил) (SO2C1-C4 алкил) или группу формулы:
X представляет C1-C4 алкилен;
X1 представляет прямую связь или C1-C6 алкилен;
X2 представляет прямую связь, CO, SO2 или NR5CO;
W представляет метилен, CO, CH(OH), C(OH)2, CH (C1- C4 алкокси), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4 алкил), CHСONR5R6, CHF, CF2, CH(азетилин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолино), CH(бензоксазол-2-ил), CHR9, O, S(O)p, NR5, N (C3-C7 циклоалкил), NSO2 (C1-C4 алкил), NSO2NR5R6, NSO2CF3, NSO2(морфолино), NSO2 (арил),
NCONR5R6 NCOR5, NCO (арил) или NCO2 (C1-C4 алкил);
W1 представляет метилен, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4 алкокси), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4 алкил), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(азетидин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолино) или CHR9;
W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2-;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0, 1 или 2, когда W представляет метилен;
p равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
r равно 1, 2, 3 или 4;
термин "арил", используемый в определении R, R2, R9 и W, обозначает нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен C1-C4 алкилом, галогеном, -OR5, фтор (C1-C4) алкилом, C2-C5 алканоилом, -CONR5R6, -SO2NR5R6 или фенилом;
термин "het1", используемый в определении R, обозначает тиенил или имеющую 5- или 6-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую либо 1, либо 2 гетероатома азота или один гетероатом азота и один гетероатом кислорода или серы, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, фтор (C1-C4 алкила) и фтор (C1-C4 алкокси);
термин "het2", используемый в определениях R3 и R4, обозначает имеющую 4-7-членное кольцо неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и S(O)p, причем эта группа необязательно C-замещена 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и фтор (C1-C4 алкила), и этот гетероатом азота кольца необязательно имеет в качестве заместителя H, C1-C4алкил, C2-C5 алканоил, -CONR5R6 или -SO2NR5R6;
термин "het3", используемый в определениях R2, обозначает необязательно бензоконденсированную, N-связанную, имеющую 5-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатома азота, которая необязательно замещена, включая бензоконденсированную часть, 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, фтора и фтор(C1-C4) алкила.
В указанных выше определениях термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод и алкильные, алкиленовые и алкоксигруппы, содержащие три или более атомов углерода, или алканоильные группы, содержащие четыре или более атомов углерода, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь.
Предпочтительно, когда R представляет арил, C3-C7 циклоалкил, необязательно замещенный фтором, или C1-C6 алкил, замещенный C3-C7 циклоалкилом.
Более предпочтительно, когда R представляет фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкокси, C3-C7 циклоалкил, необязательно замещенный фтором, или C1-C6 алкил, замещенный C3-C7 циклоалкилом.
Очень предпочтительно, когда R представляет фенил, 2-метоксифенил, циклопропил, циклогексил, 4,4-дифторциклогекс-1-ил или циклопропилметил.
Предпочтительно, когда А представляет CO.
Предпочтительно, когда R1 представляет фенил, необязательно замещенный 1 или 2 галогеновыми заместителями.
Более предпочтительно, когда R1 представляет фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и хлора.
Еще более предпочтительно, когда R1 представляет фенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил или 3,4-дихлорфенил.
Очень предпочтительно, когда R1 представляет 3,4-дихлорфенил.
Предпочтительно, когда R2 представляет -CONR3R4, -CONR5-(C3-C7 циклоалкил), -NR3R4, het3 или группу формулы:
или
где каждый из R3 и R4 независимо выбирают из C1-C4 алкила и C1-C4 алкила, замещенного гидрокси или C1-C4 алкокси, каждый из R5 и R6 независимо выбирают из H, C1-C4 алкила, необязательно замещенного фтором, и C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкила, R7 представляет H, гидрокси или фенил, R8 представляет гидрокси или C2-C5 алканоилокси, W представляет метилен, CH(OH), CHF, CO, СH(C1-C4 алкокси), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4 алкил), CH(бензоксазол-2-ил), CHNR5R6, CHNR5COR6, CHNR5(SO2C1-C4 алкил), CHNR5COO(C1-C4 алкил), O, S(O)p, NR5, NSO2(C1-C4 алкил), NSO2NR5R6 NSO2(морфолино), NCONR5R6, NCOR5, NCO(арил) или NCO2 (C1-C4 алкил), n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен, и p равно 0, 1 или 2.
или
где каждый из R3 и R4 независимо выбирают из C1-C4 алкила и C1-C4 алкила, замещенного гидрокси или C1-C4 алкокси, каждый из R5 и R6 независимо выбирают из H, C1-C4 алкила, необязательно замещенного фтором, и C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкила, R7 представляет H, гидрокси или фенил, R8 представляет гидрокси или C2-C5 алканоилокси, W представляет метилен, CH(OH), CHF, CO, СH(C1-C4 алкокси), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4 алкил), CH(бензоксазол-2-ил), CHNR5R6, CHNR5COR6, CHNR5(SO2C1-C4 алкил), CHNR5COO(C1-C4 алкил), O, S(O)p, NR5, NSO2(C1-C4 алкил), NSO2NR5R6 NSO2(морфолино), NCONR5R6, NCOR5, NCO(арил) или NCO2 (C1-C4 алкил), n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен, и p равно 0, 1 или 2.
Более предпочтительно, когда R2 представляет -CONR3R4, - CONR5(C3-C7 циклоалкил), -NR3R4, N-связанную, имеющую 5-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома азота, или группу формулы:
или
где каждый из R3 и R4 независимо выбирают из метила и C1-C4 алкила, замещенного гидрокси или метокси, каждый из R5 и R6 независимо выбирают из H, метила, трифторметила и циклопропилметила, R7 представляет H, гидрокси или фенил, R8 представляет гидрокси или ацетилокси, W представляет метилен, CH(OH), CHOOH3, CHF, CO, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3. CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(бензоксазол-2-ил), CHNH2, CHNHCH2(циклопропил),
CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NCH2 (циклопропил), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(морфолино), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO (фенил) или NCO2C(CH3)3, n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен, и p равно 0, 1 или 2.
или
где каждый из R3 и R4 независимо выбирают из метила и C1-C4 алкила, замещенного гидрокси или метокси, каждый из R5 и R6 независимо выбирают из H, метила, трифторметила и циклопропилметила, R7 представляет H, гидрокси или фенил, R8 представляет гидрокси или ацетилокси, W представляет метилен, CH(OH), CHOOH3, CHF, CO, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3. CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(бензоксазол-2-ил), CHNH2, CHNHCH2(циклопропил),
CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NCH2 (циклопропил), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(морфолино), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO (фенил) или NCO2C(CH3)3, n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен, и p равно 0, 1 или 2.
Еще более предпочтительно, когда R2 представляет N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(2- гидроксиэтил)-N-метиламино, N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N- метиламино, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, имидазол-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2,6-диметилпиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4- метоксипиперидин-1-ил, 4-этоксипиперидин-1-ил, 4-(н- пропокси)пиперидин-1-ил, 4-(трет-бутокси)пиперидин-1-ил, 4- карбоксипиперидин-1-ил, 4-метоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4- этоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4- (бензоксазол-2-ил) пиперидин-1- ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-циклопропилметил-аминопиперидин- 1-ил, 4-ацетамидопиперидин-1-ил, 4-метансульфонамидопиперидин-1- ил, 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил, морфолино, 2- фенилморфолино, гомоморфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4- циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, 4- аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-метиламиносульфонилпиперазин-1 -ил, 4-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил, 4- морфолиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-карбамоилпиперазин-1-ил, 4-N- метилкарбамоилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4- трифторацетилпиперазин-1-ил, 4-бензоилпиперазин-1-ил, 4- (трет- бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, 3-оксо-морфолино, 3-гидрокси-8-азабицикло [3,2,1] окт-8-ил, 3-ацетил-окси-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил, 4- фторпиперидин-1-ил или 4-оксопиперилин-1-ил.
Более предпочтительно, когда R2 представляет 4-аминопиперидин-1-ил, 4-карбоксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, морфолино, 1- оксотиоморфолино, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, 4-метиламиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-морфолиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-фторпиперидин-1-ил или 4-оксопиперидин-1-ил.
Предпочтительно, когда X представляет этилен или пропилен.
Предпочтительно, когда X1 представляет прямую связь.
Предпочтительно, когда X2 представляет прямую связь.
Предпочтительно, когда m равно 0 или 1.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотно-аддитивные соли и соли оснований.
Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами их являются гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, сульфатные, кислые сульфатные, нитратные, фосфатные, вторичные кислые фосфатные, ацетатные, малеатные, фумаратные, лактатные, тартратные, цитратные, глюконатные, сукцинатные, бензоатные, метансульфонатные, бензолсульфонатные и п-толуолсульфонатные соли.
Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами их являются соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина.
Обзор подходящих солей см. Berge et.al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977).
Соединение формулы (I) может содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и поэтому может существовать в виде двух или более стереоизомерных форм. Настоящее изобретение включает индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.
Разделение диастереоизомеров можно достичь обычными методами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖX стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) можно получить также из соответствующего оптически чистого промежуточного продукта или расщеплением, например, при помощи ВЭЖХ соответствующего рацемата с использованием подходящего хирального носителя или фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, полученных реакцией соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием.
Предпочтительное соединение формулы (I) и его соли имеют стереохимию, показанную ниже в формуле (IA) в положении присоединения групп X и R1 к N-ацилированному или N-сульфонилированному кольцу:
Предпочтительными примерами соединения формулы (I) являются соединения, где:
(i) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(ii) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(iii) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(iv) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(v) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(vi) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(vii) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 0;
(viii) R представляет 2-метоксифенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 0;
(ix) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(х) R представляет 2-метоксифенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(xi) R представляет фенил, A представляет SO2, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(xii) R представляет циклопропилметил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(xiii) R представляет циклопропилметил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
или любое такое соединение со стереохимией, показаны выше в формуле (IA) в положении при соединения групп X и R1 к N-ацилированному или N-сульфонилированному кольцу, или фармацевтически приемлемая соль любого из них.
Предпочтительными примерами соединения формулы (I) являются соединения, где:
(i) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(ii) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(iii) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(iv) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(v) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(vi) R представляет циклогексил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(vii) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 0;
(viii) R представляет 2-метоксифенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 0;
(ix) R представляет фенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(х) R представляет 2-метоксифенил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(xi) R представляет фенил, A представляет SO2, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(xii) R представляет циклопропилметил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
(xiii) R представляет циклопропилметил, A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, X представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1;
или любое такое соединение со стереохимией, показаны выше в формуле (IA) в положении при соединения групп X и R1 к N-ацилированному или N-сульфонилированному кольцу, или фармацевтически приемлемая соль любого из них.
Соединения формулы (I), представленные изобретением, можно получить следующими способами:
1) Соединения формулы (I), где X представляет группу (C0-C3алкилен)CH2-, метиленовая группа, к которой присоединена к атому азота азетидина, и R, R1, A, R2, X1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединений формулы:
где R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и соединения формулы:
или его кислотно-аддитивной соли, где R2 и X1 такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.
1) Соединения формулы (I), где X представляет группу (C0-C3алкилен)CH2-, метиленовая группа, к которой присоединена к атому азота азетидина, и R, R1, A, R2, X1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединений формулы:
где R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и соединения формулы:
или его кислотно-аддитивной соли, где R2 и X1 такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.
Реакция протекает через первоначальное образование промежуточной соли иминия формулы:
которая может быть стабильной и выделяемой. Реакцию предпочтительно проводят без выделения промежуточного продукта формулы (IIIA), в этом случае его восстанавливают in situ для получения соединения формулы (I).
которая может быть стабильной и выделяемой. Реакцию предпочтительно проводят без выделения промежуточного продукта формулы (IIIA), в этом случае его восстанавливают in situ для получения соединения формулы (I).
В типичной методике альдегид формулы (II) сначала подвергают реакции с азетидином формулы (III) в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, и смесь затем обрабатывают подходящим восстановителем, например триацетоксиборогидридом натрия или цианоборогидридом натрия, в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты, для получения целевого продукта. Если в качестве исходного материала используют кислотно-аддитивную соль азетидина формулы (III), то до добавления восстановителя можно добавить подходящий акцептор кислоты, например триэтиламин.
Реакцию обычно проводят при комнатной температуре.
Исходные альдегиды формулы (II) можно получить способом, показанным на схеме 1 (см. в конце описания), где R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и каждый из Z и Z1 представляет подходящую уходящую группу, например хлор, бром, йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси, и R-A-Z2 представляет кислоту RCO2H или ее производные, подходящие для ацилирования аминов, или соединение RSO2Z2, подходящее для сульфонилирования аминов.
Примеры Z2 включают хлор, бром и йод.
В типичной методике производное ацетонитрила формулы (IV) сначала депротонируют с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, и затем алкилируют in situ алкилирующим агентом формулы (V), где Z предпочтительно представляет бром. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при 0oC для депротонирования и приблизительно при комнатной температуре для алкилирования. Реакцию можно проводить также в условиях переноса фаз с использованием подходящего основания, например гидроксида натрия, подходящего катализатора переноса фаз, например хлорида тетра-н-бутиламмония, и подходящего растворителя, например циклогексана, н-пентана или толуола.
Получаемое производное ацетонитрила формулы (VI) затем сначала депротонируют с использованием подходящего основания, например диизопропиламида лития, и затем алкилируют in situ соединением формулы (VII), где Z1 предпочтительно представляет бром. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при -70oC, нагревая смесь приблизительно до комнатной температуры для завершения реакции. Для повышения скорости реакции после добавления соединения формулы (VII) можно необязательно добавить иодид тетра-н-бутиламмония.
Полученное соединение формулы (VIII) затем восстанавливают и циклизуют в лактам формулы (IX) в подходящих условиях, например, используя никель Ренея в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре с использованием аммиачного раствора этанола в качестве растворителя.
Лактам формулы (IX) затем восстанавливают с использованием подходящего восстановителя, например гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид, в подходящих условиях, таких как атмосфера азота, и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Полученный таким образом циклический амин (X) затем подвергают реакции с RSO2Z2 или кислотой или производным кислоты RCOZ2. В типичной методике для A = CO к смеси подходящего основания, такого как триэтиламин, амина (X) и подходящего растворителя, такого как дихлорметан, добавляют хлорангидрид RCOCl. В типичной методике для A = SO2 к смеси подходящего основания, такого как триэтиламин, амина (X) и подходящего растворителя, такого как дихлорметан, добавляют сульфонилхлорид RSO2Cl.
Полученный (сульфон)амид формулы (XI) затем обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в подходящем C1-C4 спирте, например метаноле, приблизительно при комнатной температуре для удаления тетрагидропирановой защитной группы. Удаление защитной группы можно проводить также с использованием подходящей ионообменной смолы, например амберлист 15 (товарный знак), в подходящем растворителе, например метаноле.
Полученный спирт формулы (XII) окисляют в альдегид формулы (II) в подходящих условиях, например в условиях окисления Свема (оксалилхлорид, диметилсульфоксид, триэтиламин и использование дихлорметана в качестве растворителя).
Альтернативный способ получения альдегида формулы (II) иллюстрируется на схеме 2 (см. в конце описания), где R, A, R1 и m такие, как ранее определены для соединения формулы (I), и R-A-Z2 такой, как определен для приведенной выше Схемы 1.
Исходные цианокислотные формулы (XIII) можно получить общепринятыми способами.
В типичной методике нитрильную группу цианокислоты формулы (XIII) восстанавливают и циклизуют с использованием подходящей системы, например, каталитическим гидрированием. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например ледяной уксусной кислоте, при комнатной температуре и при повышенном давлении и над подходящим катализатором, таким как оксид платины.
Полученный таким образом лактам (XIV) затем восстанавливают в циклический амин (XV). В обычной методике раствор лактама (XIV) добавляют к подходящей восстанавливающей системе, такой как литийалюминийгидрид в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Полученный таким образом циклический амин (XV) затем подвергают реакции с R-A-Z2, где R-A-Z2 такой, как определен выше для Схемы 1. В типичной методике для A = CO амин (XV) и кислоту RCO2H конденсируют для образования амида (XVI; A = CO), используя связывающую систему, такую как N-метилморфолин/гидрат 1-гидроксибензотриазола/гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Полученный таким образом (сульфон)амид (XVI) затем обрабатывают подходящей кислотой, такой как соляная кислота в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при комнатной температуре для удаления ацетальной защитной группы. Удаление защитной группы можно также проводить с использованием амберлиста 15 (ТМ) в подходящем растворителе, таком как смесь ацетон/вода. Другие подходящие средства для удаления защитных групп для ацеталей можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW: Greene and PGM WUTS (2nd end., Wiley Jnterscience).
Еще один альтернативный способ получения альдегидов формулы (II), где m = 1, иллюстрируется в Схеме 3 (см. в конце описания), где R1, R3, Z, R, A и Z2 такие, как определено выше.
В типичной методике нитрил формулы (IV) обрабатывают подходящим основанием, таким как гидрид натрия, затем алкилируют in situ соединением формулы (XVII), где Z такой, как определено раньше. Соединения формулы (XVII) можно получить общепринятыми способами. Z предпочтительно представляет хлор, бром, йод или метансульфонилокси. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
Полученный таким образом нитрил (XVIII) можно затем депротонировать подходящим основанием, таким как трет-бутоксид калия, затем подвергнуть реакции с подходящим акрилатным эфиром, таким как этилакрилат. Образованный таким образом эфирный промежуточный продукт можно затем гидролизовать в цианокислоту (XIX) с использованием подходящих гидролизующих систем, таких как 2 н. водный раствор гидроксида натрия, в подходящих условиях, таких как перемешивание при комнатной температуре.
Образованный таким образом нитрил (XIX) можно затем превратить восстановлением с использованием подходящего восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, или гидрированием с последующим восстановлением образованного таким образом амида бораном.
Образованное таким образом пиперидин (XX) затем подвергают реакции способом, сходным со способом, описанным для приведенных выше превращений (X) ---> (XI) (Схема 1) и (XV) ---> (XVI) (Схема 2).
Полученное таким образом производное амина (XXI) затем окисляют, например, озонолизом, в подходящем растворителе таком как метанол, с последующей обработкой подходящим восстановителем, таким как диметилсульфид, для получения альдегидов формулы (II), где m = 1.
Исходные азетидины формулы (III) можно получить общепринятыми способами.
2) Все соединения формулы (I), где X, A, X1, R1, R2 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы (XXII):
с соединением формулы:
R-A-Z2,
где R, A и Z2 такие, как определено выше, и реакции проводят способом, сходным со способами, описанными ранее для превращения (X) ---> (XI) или, где A представляет CO, для превращения (XV) ---> (XVI).
с соединением формулы:
R-A-Z2,
где R, A и Z2 такие, как определено выше, и реакции проводят способом, сходным со способами, описанными ранее для превращения (X) ---> (XI) или, где A представляет CO, для превращения (XV) ---> (XVI).
Исходные материалы формулы (XXII) и R-A-Z2 можно получить общепринятыми способами, например путем адаптации получений, описанных в публикации "Advanced Organic Chemistry " by J. March (3rd edn., Wiley interscience) и ее ссылках.
3) Все соединения формулы (I), где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы:
где X, R, A, R1 и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z3 представляет подходящую уходящую группу, например хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, с соединением формулы:
где R2 и X1 такие, как определено ранее для соединения формулы (I).
где X, R, A, R1 и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z3 представляет подходящую уходящую группу, например хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, с соединением формулы:
где R2 и X1 такие, как определено ранее для соединения формулы (I).
В типичной методике соединение формулы (XXIII), где Z3 предпочтительно представляет метансульфонилокси, подвергают реакции с соединением формулы (III) в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина или карбоната калия или их комбинации, в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и приблизительно при температуре его флегмы.
Соединение формулы (III) можно получить in situ из кислотно-аддитивной соли его путем применения молярного избытка акцептора кислоты.
Исходные материалы формулы (XXIII) можно получить общепринятыми способами, такими как превращение гидроксифункциональной группы спиртов формулы (XII), например, где Z3 представляет метансульфонилокси, реакцией спирта формулы (XII) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего рецептора кислоты, такого как триэтиламин.
4) Соединения формулы (I), где R1 представляет фенил и X, X1, R, A, R2 и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить гидрогенолизом соединения формулы (I), где R1 представляет фенил, замещенный хлором, бромом или йодом, X, X1, R, R2 и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I).
В типичной методике гидрогенолиз проводят в аммиачном этаноле с использованием подходящего катализатора, например никеля Ренея или предпочтительно палладия на угле, при температуре около 50oC и в атмосфере водорода при давлении около 345 кПа (50 psi).
5) Соединения формулы (I), где R2 представляет группы формулы: -NHR4, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)HN-,
или
R9 представляет -NHR5, W представляет NH или CHNHR5, W1 представляет CHNHR5, W2 представляет W1 -CH2 W1- CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить удалением защитной группы соединения формулы:
где R10 представляет группу формулы -NZ4R4 (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил) Z4N-,
или
соответственно, R9A представляет -NZ4R5, WA представляет NZ4 или CHNZ4R5, W1A представляет CHNZ4R5, W2A представляет W1A -CH2W1A-, -CH2WACH2- или -CH2CH2WACH2-, и X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z4 представляет подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил (например, соединение формулы (I), где W представляет NCO2C(CH3)3 или R9 представляет NR5CO2C(CH3)3 или бензилоксикарбонил).
или
R9 представляет -NHR5, W представляет NH или CHNHR5, W1 представляет CHNHR5, W2 представляет W1 -CH2 W1- CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить удалением защитной группы соединения формулы:
где R10 представляет группу формулы -NZ4R4 (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил) Z4N-,
или
соответственно, R9A представляет -NZ4R5, WA представляет NZ4 или CHNZ4R5, W1A представляет CHNZ4R5, W2A представляет W1A -CH2W1A-, -CH2WACH2- или -CH2CH2WACH2-, и X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z4 представляет подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил (например, соединение формулы (I), где W представляет NCO2C(CH3)3 или R9 представляет NR5CO2C(CH3)3 или бензилоксикарбонил).
Подходящие защитные группы, которые можно использовать в этом способе, вместе со способами удаления защитных групп, хорошо известны специалисту данной области, см., например, Greene et.al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Wiley-Interscience.
В типичной методике, где Z4 представляет трет-бутоксикарбонил, удаление защитной группы можно проводить с использованием трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, например дихлорметане, при комнатной температуре.
Исходные материалы формулы (XXIV) можно получить общепринятыми способами, такими как подходящая адаптация способов, описанных здесь для получения соединений формулы (I).
6) Соединения формулы (I), где R2 представляет группу формулы:
или
где p равно 1 или 2, W2 представляет -CH2S(O)pCH2- или -CH2CH2S(O)pCH2-, и X, X1 X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить окислением соединения формулы (I), где R представляет группу формулы:
или
что подходит, W2 представляет -CH2(S или SO)CH2- или CH2CH2(S или SO)CH2- и X, X1, X2, R, A, R1 R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Окисление проводят, по меньшей мере, одним молярным эквивалентом подходящего окислителя, когда сульфоксид превращают в сульфон, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами подходящего окислителя для превращения сульфида в сульфон и в основном одним полярным эквивалентом подходящего окислителя для превращения сульфида в сульфоксид.
или
где p равно 1 или 2, W2 представляет -CH2S(O)pCH2- или -CH2CH2S(O)pCH2-, и X, X1 X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить окислением соединения формулы (I), где R представляет группу формулы:
или
что подходит, W2 представляет -CH2(S или SO)CH2- или CH2CH2(S или SO)CH2- и X, X1, X2, R, A, R1 R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Окисление проводят, по меньшей мере, одним молярным эквивалентом подходящего окислителя, когда сульфоксид превращают в сульфон, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами подходящего окислителя для превращения сульфида в сульфон и в основном одним полярным эквивалентом подходящего окислителя для превращения сульфида в сульфоксид.
Подходящими окислителями и условиями для этой цели являются водный раствор пероксида водорода в основных условиях (например, в присутствии карбоната калия, ацетонитрила и с использованием метанола в качестве растворителя) или м-хлорпербензойная кислота в подходящем растворителе, например дихлорметане.
7) Соединения формулы (I), где R2 представляет группу формулы:
и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить удалением защитной группы соединения формулы:
где Z5 представляет подходящую защитную группу, например ацетил (т.е. соединение формулы (I), где R8 представляет ацетилокси) или тетрагидропиран-2-ил и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I).
и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить удалением защитной группы соединения формулы:
где Z5 представляет подходящую защитную группу, например ацетил (т.е. соединение формулы (I), где R8 представляет ацетилокси) или тетрагидропиран-2-ил и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I).
Подходящие защитные группы, которые можно использовать для этого способа, вместе со способами удаления защитных групп, хорошо известны специалисту данной области, см., например, Greene et.al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Fdition, 1991, Wiley-Interscience.
В типичной методике, где Z5 представляет ацетил, удаление защитной группы можно проводить с использованием водного спиртового раствора подходящего сильного основания, например гидроксида натрия. Реакцию обычно проводят в водном метаноле, приблизительно при комнатной температуре.
Исходные материалы формулы (XXV) можно получить общепринятыми способами, например путем адаптации способов, описанных здесь для получения соединений формулы (I).
8) Соединения формулы (I), где X1 представляет прямую связь и R2 представляет-NR3R4,(C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)R5N-,(C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)2N- или группу формулы:
или
и X, W, W1, R, A, R1, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы:
где X, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и Z7 представляет подходящую уходящую группу, например метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилокси, с соединением формулы: -HNR3R4, (C3- C7циклоалкил-C1-C4алкил) R5NH, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)2NH,
или
соответственно, где W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I).
или
и X, W, W1, R, A, R1, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы:
где X, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и Z7 представляет подходящую уходящую группу, например метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилокси, с соединением формулы: -HNR3R4, (C3- C7циклоалкил-C1-C4алкил) R5NH, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)2NH,
или
соответственно, где W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I).
В типичной методике реакцию проводят с использованием избытка амина в подходящем растворителе, например ацетонитриле или дихлорметане, и при температуре флегмы растворителя. Альтернативно, к реакционной смеси можно добавить дополнительный подходящий акцептор кислоты, например карбонат калия.
Исходные амины можно получить общепринятыми способами.
Исходные материалы формулы (XXVI) можно также получить общепринятыми способами, например восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы (II) и аммиака для получения соответствующего первичного амина, реакцией амина с эпихлоргидрином или 1,3-дихлорпропан-2-олом для получения соответствующего производного азетидин-3-ола с последующим взаимопревращением гидроксифункциональных групп для получения соединения формулы (XXVI).
9) Соединения формулы (I), X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как ранее определено для способа (8), можно получить восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы:
где X, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), соединения формулы HNR3R4, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил) R5NH, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)2NH,
или
что подходит, или его кислотно-аддитивной соли, где W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.
где X, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), соединения формулы HNR3R4, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил) R5NH, (C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)2NH,
или
что подходит, или его кислотно-аддитивной соли, где W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.
Типичная методика, которую можно применять, описывается в способе (I).
Если используют первичный амин, реакция протекает через иминовый промежуточный продукт. Если используют вторичный амин, реакция протекает через промежуточную иминиевую соль (сравни с соединением формулы (IIIA)). Как иминовая, так и иминиевая соли могут быть стабильными и могут быть выделяемыми. Реакцию предпочтительно проводят без выделения промежуточной иминовой или иминиевой соли, в этом случае ее восстанавливают in situ для получения соединения формулы (I).
Исходные материалы формулы (XXVII) можно получить окислением соответствующих производных азетидин-3-ола (получение описывается в получении исходных материалов для способа (8)) в общепринятых условиях, например, с использованием хлорхромата пиридиния или перрутената тетрапропиламмония в качестве окислителя.
10) Соединения формулы (I), где R2 представляет морфолино и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы (I), где R2 представляет -NH2 и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), с бис(2-хлорэтиловым) эфиром.
В типичной методике соединения формулы (I), где R2 представляет -NH2, подвергают реакции с бис(2-хлорэтиловым) эфиром в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина, и в подходящем растворителе, например дихлорметане.
Некоторые из исходных аминопроизводных, т.е. производные 3- аминоазетидина, можно получить реакцией соединения формулы (XXVI), где Z5 представляет подходящую уходящую группу, например метансульфонилокси-, с подходящим азидом, например азидом натрия или триметилсилилазидом, для получения соответствующего производного 3-азидоазетидина с последующим восстановлением его, например, с использованием борогидрида натрия, для получения требуемого производного 3-аминоазетидина (см. также способ (8)).
11) Некоторые соединения формулы (I) можно получить путем превращения некоторых аминов формулы (I) в производные. Например, соединение формулы (I), где R2 представляет
или
где W представляет NH или CHNHR5, W1 представляет CHNHR5, W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или - CH2CH2WCH2- или R9 представляет -NHR5 и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно превратить в
(а) соединение формулы (I), где W представляет NR5 или CHNR5R6, W1 представляет CHNR5R6 или R9 представляет -NHR5, или его кислотно-аддитивную соль, что подходит, где R5 или R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), при условии, что R5 не является H и он имеет метиленовую группу, связанную с атомом азота, восстановительным аминированием альдегидом формулы (C1-C3 алкил)CHO или (C3-C7 циклоалкил- C1-C3 алкил)CHO, причем этот C1-C3 алкил и C3-C7циклоалкил-C1-C3 алкил необязательно замещены фтором. Подходящие условия для превращения описываются в способе (I);
(b) соединение формулы (I), где W представляет NCONHR6 или CHNR5CONHR6, W1 представляет CHNR5CONHR6 или R9 представляет -NR5CONHR6, что подходит, где R5 или R6 такие, как определено ранее для соединения формулы (I), с условием, что R6 не может быть H, реакцией с изоцианатом формулы:
R6NCO,
где R6 такой, как определен ранее для этого способа. Реакцию обычно проводят с использованием подходящего растворителя, например дихлорметана или тетрагидрофурана;
(с) соединение формулы (I), где W представляет NSO2CF3 или CHNR5SO2CF3, W1 представляет CHNR5SO2CF3 или R9 представляет -NR5SO2CF3, что подходит, где R5 такой, как определено для соединения формулы (I), реакцией с трифторметансульфонилхлоридом или трифторметансульфоновым ангидридом, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина, пиридина или карбоната калия. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане или ацетонитриле;
(d) соединение формулы (I), где W представляет NSO2 (C1-C4 алкил), NSO2NR5R6, NSO2(морфолино), NSO2(арил), CHNR5(SO2 C1-C4 алкил) или CHNR5SO2NR5R6, W1 представляет CHNR5(SO2 C1-C4 алкил) или CHNR5SO2NR5R6 или R9 представляет -NR5(SO2 C1-C4 алкил) или -NR5SO2NR5R6, что подходит, где R5 и R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), реакцией с C1-C4 алкансульфонилхлоридом или бромидом, C1-C4 алкансульфоновым ангидридом или соединением формулы: R5R6NSO2(Cl или Br), (морфолино)SO2 (Cl или Br) или (арил)SO2(Cl или Br), что подходит, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане, при температуре от 0oC до комнатной температуры.
или
где W представляет NH или CHNHR5, W1 представляет CHNHR5, W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или - CH2CH2WCH2- или R9 представляет -NHR5 и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно превратить в
(а) соединение формулы (I), где W представляет NR5 или CHNR5R6, W1 представляет CHNR5R6 или R9 представляет -NHR5, или его кислотно-аддитивную соль, что подходит, где R5 или R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), при условии, что R5 не является H и он имеет метиленовую группу, связанную с атомом азота, восстановительным аминированием альдегидом формулы (C1-C3 алкил)CHO или (C3-C7 циклоалкил- C1-C3 алкил)CHO, причем этот C1-C3 алкил и C3-C7циклоалкил-C1-C3 алкил необязательно замещены фтором. Подходящие условия для превращения описываются в способе (I);
(b) соединение формулы (I), где W представляет NCONHR6 или CHNR5CONHR6, W1 представляет CHNR5CONHR6 или R9 представляет -NR5CONHR6, что подходит, где R5 или R6 такие, как определено ранее для соединения формулы (I), с условием, что R6 не может быть H, реакцией с изоцианатом формулы:
R6NCO,
где R6 такой, как определен ранее для этого способа. Реакцию обычно проводят с использованием подходящего растворителя, например дихлорметана или тетрагидрофурана;
(с) соединение формулы (I), где W представляет NSO2CF3 или CHNR5SO2CF3, W1 представляет CHNR5SO2CF3 или R9 представляет -NR5SO2CF3, что подходит, где R5 такой, как определено для соединения формулы (I), реакцией с трифторметансульфонилхлоридом или трифторметансульфоновым ангидридом, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина, пиридина или карбоната калия. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане или ацетонитриле;
(d) соединение формулы (I), где W представляет NSO2 (C1-C4 алкил), NSO2NR5R6, NSO2(морфолино), NSO2(арил), CHNR5(SO2 C1-C4 алкил) или CHNR5SO2NR5R6, W1 представляет CHNR5(SO2 C1-C4 алкил) или CHNR5SO2NR5R6 или R9 представляет -NR5(SO2 C1-C4 алкил) или -NR5SO2NR5R6, что подходит, где R5 и R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), реакцией с C1-C4 алкансульфонилхлоридом или бромидом, C1-C4 алкансульфоновым ангидридом или соединением формулы: R5R6NSO2(Cl или Br), (морфолино)SO2 (Cl или Br) или (арил)SO2(Cl или Br), что подходит, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане, при температуре от 0oC до комнатной температуры.
(е) соединение формулы (I), где W представляет NCOR6 или CHNR5COR6, W1 представляет CHNR5COR6 или R9 представляет -NR5COR6, что подходит, где R5 или R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), при условии, что R6 не может быть H, реакцией с соединением формулы:
R6CO(Cl или Br) или (R6CO)2O,
где R6 такой, как определено ранее для этого способа, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане, при температуре от 0oC до комнатной температуры.
R6CO(Cl или Br) или (R6CO)2O,
где R6 такой, как определено ранее для этого способа, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане, при температуре от 0oC до комнатной температуры.
(f) соединение формулы (I), где W, W1 или R9 такой, как ранее определено для способа 12 (е), что подходит, конденсацией с соединением формулы:
R6CO2H,
где R6 такой, как определено ранее для этого способа. Реакцию можно проводить в общепринятых условиях, например, с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола или 1-гидроксибензотриазол/1,3-дициклогексилкарбодимид, для образования активированных промежуточных продуктов; или
(g) соединение формулы (I), где W представляет NSO2NR5R6 или CHNR5SO2NR5R6, W1 представляет CHNR5SO2NR5R6 или R9 представляет -NR5SO2NR5R6, что подходит, где R5 и R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), реакцией с соединением формулы:
R5R6NSO2NH2.
R6CO2H,
где R6 такой, как определено ранее для этого способа. Реакцию можно проводить в общепринятых условиях, например, с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола или 1-гидроксибензотриазол/1,3-дициклогексилкарбодимид, для образования активированных промежуточных продуктов; или
(g) соединение формулы (I), где W представляет NSO2NR5R6 или CHNR5SO2NR5R6, W1 представляет CHNR5SO2NR5R6 или R9 представляет -NR5SO2NR5R6, что подходит, где R5 и R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), реакцией с соединением формулы:
R5R6NSO2NH2.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например 1,4-диоксане.
12) Соединение формулы (I), где R2 представляет
или
где W и W1 представляют CHCO2H, W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, A, R, R1 R2, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить гидролизом соединения формулы (I), где W и W1 представляют CHCO2(C1-C4 алкил), W2 представляет W1, - CH2W1-, -CH2WCH2- или CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Предпочтительно, когда W и W1 представляют CH2CO2CH3 или CH2CO2CH2CH3. Гидролиз обычно проводят с использованием водного раствора подходящей кислоты или основания, например минеральной кислоты, такой как хлористоводородная или серная кислота, или основания, такого как гидроксид натрия или калия, необязательно в присутствии подходящего органического сорастворителя, например метанола или этанола.
или
где W и W1 представляют CHCO2H, W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, A, R, R1 R2, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить гидролизом соединения формулы (I), где W и W1 представляют CHCO2(C1-C4 алкил), W2 представляет W1, - CH2W1-, -CH2WCH2- или CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Предпочтительно, когда W и W1 представляют CH2CO2CH3 или CH2CO2CH2CH3. Гидролиз обычно проводят с использованием водного раствора подходящей кислоты или основания, например минеральной кислоты, такой как хлористоводородная или серная кислота, или основания, такого как гидроксид натрия или калия, необязательно в присутствии подходящего органического сорастворителя, например метанола или этанола.
13) Соединение формулы (I), где R2 представляет
или
где W и W1 представляют CHNR5R6, W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или - CH2CH2WCH2-, R9 представляет -NR5R6 и X, X1 X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы:
где R12 представляет
или
где WB и W1B представляют CHZ8, W2B представляет W1B, - CH2W1B-, -CH2WBCH2- или -CH2CH2WBCH2-, Z8 представляет подходящую уходящую группу, например галоген (предпочтительно, хлор или бром), метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), с соединением формулы:
HNR5R6,
где R5 или R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина или карбоната калия. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например ацетонитриле.
или
где W и W1 представляют CHNR5R6, W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или - CH2CH2WCH2-, R9 представляет -NR5R6 и X, X1 X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы:
где R12 представляет
или
где WB и W1B представляют CHZ8, W2B представляет W1B, - CH2W1B-, -CH2WBCH2- или -CH2CH2WBCH2-, Z8 представляет подходящую уходящую группу, например галоген (предпочтительно, хлор или бром), метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), с соединением формулы:
HNR5R6,
где R5 или R6 такие, как ранее определено для соединения формулы (I), необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина или карбоната калия. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например ацетонитриле.
14) Соединение формулы (I), где R2 представляет
или
где W и W1 представляют CHNR5R6 и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы (I), где R2 представляет
или
и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определены для соединения формулы (I), и соединения формулы:
HNR5R6,
где R5 и R6 такие, как определено ранее для соединения формулы (I). Используют общепринятые условия реакции, такие как условия, описанные для способа (I). Кроме того, образованная промежуточная иминовая или иминиевая соль может быть стабильной или выделяемой. Реакцию предпочтительно проводят без выделения этого промежуточного продукта, в этом случае его восстанавливают in situ для получения соединения формулы (I).
или
где W и W1 представляют CHNR5R6 и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы (I), где R2 представляет
или
и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определены для соединения формулы (I), и соединения формулы:
HNR5R6,
где R5 и R6 такие, как определено ранее для соединения формулы (I). Используют общепринятые условия реакции, такие как условия, описанные для способа (I). Кроме того, образованная промежуточная иминовая или иминиевая соль может быть стабильной или выделяемой. Реакцию предпочтительно проводят без выделения этого промежуточного продукта, в этом случае его восстанавливают in situ для получения соединения формулы (I).
15) Все соединения формулы (I) можно получить внутримолекулярной циклизацией соединения формулы:
где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как ранее определены для соединения формулы (I), и Z9 представляет подходящую уходящую группу, например галоген (предпочтительно хлор или бром), метан-сульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например дихлорметане.
где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как ранее определены для соединения формулы (I), и Z9 представляет подходящую уходящую группу, например галоген (предпочтительно хлор или бром), метан-сульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например дихлорметане.
16) Соединения формулы (I), где A представляет CO, можно получить внутримолекулярной циклизацией соединения и формулы (XXX):
где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и Z9 такой, как определено выше для способа 15, причем реакцию проводят обработкой исходного соединения подходящим основанием, таким как н-бутиллитий.
где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и Z9 такой, как определено выше для способа 15, причем реакцию проводят обработкой исходного соединения подходящим основанием, таким как н-бутиллитий.
Все указанные выше реакции и получения новых исходных материалов, использованные в предшествующих способах, общепринятые и подходящие реагенты и условия реакции для их выполнения или получения, а также методики выделения целевых продуктов будут хорошо известны специалистам данной области из литературных прецедентов и Примеров и Получений к этому изобретению.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивную соль или соль с основанием соединения формулы (I) можно легко получить смешиванием вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, что подходит. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрованием или можно выделить выпариванием растворителя.
Средство соединений формулы (I) и их солей для рецептора NK1 человека можно испытывать in vitro путем испытания их способности ингибировать связывание [3H] -вещества P с мембранами, полученными из клеточной линии 1М9 человека, экспрессирующей рецептор NK1 человека, с использованием модификации способа, описанного McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993), в котором и использовали целые клетки.
Средство соединений формулы (I) и их солей для рецептора
NK2 человека можно испытывать in vitro путем испытания их способности конкурировать с [3H]- или [125I]NKA (нейрокинин А) за связывание с мембранами, полученными из клеток яичников китайского хомячка, экспрессирующих клонированный рецептор NK1 человека. В этом способе промытые клеточные мембраны яичников китайского хомячка получают, как описано для предыдущего способа, где вместо них применят клетки 1М9. Мембраны инкубируют (90 мин, 25oC) с [125I] NKA и с рядом концентраций испытуемого соединения. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ NKA.
NK2 человека можно испытывать in vitro путем испытания их способности конкурировать с [3H]- или [125I]NKA (нейрокинин А) за связывание с мембранами, полученными из клеток яичников китайского хомячка, экспрессирующих клонированный рецептор NK1 человека. В этом способе промытые клеточные мембраны яичников китайского хомячка получают, как описано для предыдущего способа, где вместо них применят клетки 1М9. Мембраны инкубируют (90 мин, 25oC) с [125I] NKA и с рядом концентраций испытуемого соединения. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ NKA.
Антагонистическую активность соединений формулы (I) для рецептора NK2 in vitro можно испытывать путем испытания их способности создавать антагонизм сократительному действию селективного агониста рецептора NK2, [βAla8] NKA(4-10), в легочной артерии кролика с использованием способа Patacchini и Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Соединения формулы (I) и их соли можно испытывать на активность антагониниста для рецептора NK2 in vivo путем испытания их способности ингибировать бронхостеноз, индуцированный [βAla8]NKA(4-10) у анестезированных морских свинок, с использованием способа, описанного Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) или Metcaife et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Соединения формулы (I) и их соли можно испытывать на активность антагониста для рецептора NK3 in vitro путем испытания их способности создавать антагонизм сократительному действию селективного агониста рецептора NK3, сенктида, в подвздошной кишке морских свинок с использованием способа Maggi et al., Br.J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
При применении для человека соединения формулы (I) и их соли можно вводить как таковые, но обычно их вводят в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, выбранным с точки зрения предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально, включая подъязычное введение, в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах или овулях (яйцевидные формы) как таковые или в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизирующие или красящие средства. Их можно инъецировать парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью.
Для перорального и парентерального введения пациентам-людям уровень суточной дозы соединений формулы (I) и их солей будет от 0,001 до 20, предпочтительно от 0,01 до 20, более предпочтительно от 0,1 до 10 и очень предпочтительно от 0,5 до 5 мг/кг (в виде разовой или разделенных доз). Таким образом, таблетки или капсулы соединений будут содержать от 0,1 до 500, предпочтительно от 50 до 200, мг активного соединения для введения один раз, или два, или более раз за выбранное время, что подходит.
Врач в любом случае определит действительную дозу, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента и которая будет изменяться с возрастом, массой и восприимчивостью отдельного пациента. Указанные выше дозы представляют примеры обычного случая; но могут быть, конечно, отдельные случаи, где применяют более высокие или более низкие дозы, такие дозы находятся в пределах объема этого изобретения.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно вводить ингаляцией или в форме суппозитория или вагинального суппозитория или их можно применять топически в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Альтернативным способом чрескожного введения является использование кожного пластыря. Например, их можно вводить в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина; или их можно вводить, при концентрации между 1 и 10%, в мазь, состоящую из белого воска или белого мягкого парафина в качестве основы вместе с такими стабилизаторами и консерваторами, какие могут требоваться.
Следует признать, что упоминание лечения включает профилактику, а также облегчение установленных симптомов болезни.
Таким образом, изобретение далее представляет:
i) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацетически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
ii) соединение формулы (I) или его фармачетически приемлемую соль или композицию для использования в качестве лекарственного средства;
iii) использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения болезни путем оказания антагонистического эффекта на тахикинин, действующего у рецептора
NK1, NK2 или NK3 человека или комбинации двух или более их;
(iv) использование как в (iii), где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦHС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи или цистит, легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергия, такая как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенная чувствительность, такая как чувствительность к ядовитому плющу, периферическая невропатия, такая как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль;
v) способ лечения болезни человека путем индуцирования антагонистического эффекта на тахикинин, действующего у рецептора NK1, NK2 или NK3 человека или комбинации двух или более их, который заключается в лечении этого человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или композиции;
vi) способ как в (v), где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦHС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи или цистит, легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергия, такая как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенная чувствительность, такая как чувствительность к ядовитому плющу, периферическая невропатия, такая как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль.
i) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацетически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
ii) соединение формулы (I) или его фармачетически приемлемую соль или композицию для использования в качестве лекарственного средства;
iii) использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения болезни путем оказания антагонистического эффекта на тахикинин, действующего у рецептора
NK1, NK2 или NK3 человека или комбинации двух или более их;
(iv) использование как в (iii), где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦHС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи или цистит, легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергия, такая как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенная чувствительность, такая как чувствительность к ядовитому плющу, периферическая невропатия, такая как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль;
v) способ лечения болезни человека путем индуцирования антагонистического эффекта на тахикинин, действующего у рецептора NK1, NK2 или NK3 человека или комбинации двух или более их, который заключается в лечении этого человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или композиции;
vi) способ как в (v), где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦHС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи или цистит, легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергия, такая как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенная чувствительность, такая как чувствительность к ядовитому плющу, периферическая невропатия, такая как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль.
vii) соединение формулы (II), (IIIA), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) или (XXX).
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).
ПРИМЕР 1.
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-[3-морфолиноазетидин-1-ил] пропил) пиперидин
К раствору альдегида (см. ПОЛУЧЕНИЕ 7) (0,48 r, 1,23 ммоль) и дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (см. ПОЛУЧЕНИЕ 13) (0,291 г, 1,1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) к атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,38 мл, 2,2 мол. экв.). Через тридцать минут добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,391 г, 1,5 моль. экв.), затем сразу ледяную уксусную кислоту (0,07 мл) и смесь перемешивали в течение восемнадцати часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 10% водным раствором карбоната калия (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водную фазу затем экстрагировали снова этилацетатом (2 х 20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан:метанол (9:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (166 мг). Rf ТСХ = 0,25 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 9:1 по объему). LRMS m/z = 516 (М+1)+.
К раствору альдегида (см. ПОЛУЧЕНИЕ 7) (0,48 r, 1,23 ммоль) и дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (см. ПОЛУЧЕНИЕ 13) (0,291 г, 1,1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) к атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,38 мл, 2,2 мол. экв.). Через тридцать минут добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,391 г, 1,5 моль. экв.), затем сразу ледяную уксусную кислоту (0,07 мл) и смесь перемешивали в течение восемнадцати часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 10% водным раствором карбоната калия (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водную фазу затем экстрагировали снова этилацетатом (2 х 20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан:метанол (9:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (166 мг). Rf ТСХ = 0,25 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 9:1 по объему). LRMS m/z = 516 (М+1)+.
Найдено: C 61,07; H 6,18; N 8,04. C28H35N3O2Cl2•0.5 CH2Cl2
Рассчитано: C 61,23; H 4,49; N 7,52%.
Рассчитано: C 61,23; H 4,49; N 7,52%.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.95-1.1 (m), 1.2-1.5 (m), 1.55-1.9 (m), 2.0-2.1 (m), 2.25-2.3 (m), 2.4-2.6 (m), 2.9-3.0 (m), 3.25-3.4 (m), 3.6-3.7 (m), 7.2-7.4 (m).
ПРИМЕРЫ 2-8
Соединения следующей общей формулы,
получение которых приведено в виде таблицы 1, получали способом, сходным со способом, который использован в ПРИМЕРЕ 1, с применением подходящего альдегида (см. ПОЛУЧЕНИЯ 7, 8, 9, 36 и 37) и либо дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 13) или бистрифторацетата 3-(4-аминосульфонилпиперазин-1-ил)азетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 16).
Соединения следующей общей формулы,
получение которых приведено в виде таблицы 1, получали способом, сходным со способом, который использован в ПРИМЕРЕ 1, с применением подходящего альдегида (см. ПОЛУЧЕНИЯ 7, 8, 9, 36 и 37) и либо дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 13) или бистрифторацетата 3-(4-аминосульфонилпиперазин-1-ил)азетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 16).
ПРИМЕР 9
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[3-морфолиноазетидин-1- ил] этил)пиперидин
К раствору мезилата (см. ПОЛУЧЕНИЕ 24) (137 мг, 0,3 ммоль) добавляли дигидрохлорид 3-морфолиноазетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 13)
(160 мг, 3 мол. экв.), триэтиламин (0,125 мл, 3 мол. экв.) и карбонат калия (83 мг, 2 моль. экв.) в ацетонитриле (5 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (2 мл) и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и этилацетат (20 мл) и волную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои затем сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (градиент от 9:1 до 4: 1, по объему), получая указанное в заголовке соединение (43 мг). Rf = 0,16 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 19:1 по объему). LRMS m/z 502 (М+1)+.
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[3-морфолиноазетидин-1- ил] этил)пиперидин
К раствору мезилата (см. ПОЛУЧЕНИЕ 24) (137 мг, 0,3 ммоль) добавляли дигидрохлорид 3-морфолиноазетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 13)
(160 мг, 3 мол. экв.), триэтиламин (0,125 мл, 3 мол. экв.) и карбонат калия (83 мг, 2 моль. экв.) в ацетонитриле (5 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (2 мл) и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и этилацетат (20 мл) и волную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои затем сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (градиент от 9:1 до 4: 1, по объему), получая указанное в заголовке соединение (43 мг). Rf = 0,16 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 19:1 по объему). LRMS m/z 502 (М+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.35-1.95 (m, 6H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.25-2.4 (m, 4H), 2.7-2.95 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 5H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.35-4,5 (M, 1H), 7.2-7.5 (m,8H).
ПРИМЕР 10
3-(3,4-Дихлорфенил-1-(2-метоксибензоил)-3-(2-[3-морфолиноазетидин- 1-ил] этил)пиперидин
Это соединение получают способом, аналогичным способу, использованному в ПРИМЕРЕ 9, с применением мезилата, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 25, и дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 13).
3-(3,4-Дихлорфенил-1-(2-метоксибензоил)-3-(2-[3-морфолиноазетидин- 1-ил] этил)пиперидин
Это соединение получают способом, аналогичным способу, использованному в ПРИМЕРЕ 9, с применением мезилата, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 25, и дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (ПОЛУЧЕНИЕ 13).
LRMS (m/z) 532 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.3-2.15 (m, 8H), 2.2-2.4 (m, 5H), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.15-4.0 (m, 11H), 4.65-4.7 (m, 1H), 6.8-7.1 (m, 3H), 7.1-7.5 (m, 4H).
ПРИМЕР 11
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-[3-морфолиноазетидин-1-ил] этил)-1- фенилсульфонилпиперидин
Это соединение получают способом, сходным со способом, используемым в ПРИМЕРЕ 9, с применением мезилата, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 45. LRMS (m/z) 538 (М+1)+.
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-[3-морфолиноазетидин-1-ил] этил)-1- фенилсульфонилпиперидин
Это соединение получают способом, сходным со способом, используемым в ПРИМЕРЕ 9, с применением мезилата, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 45. LRMS (m/z) 538 (М+1)+.
Найдено: C 57,26; H 6,01; N 7,97. C26H33Cl2 N3O3S•0,1CH2Cl2
Рассчитано: C 57,31; H 6,11; N 7,68%.
Рассчитано: C 57,31; H 6,11; N 7,68%.
1H-NMR(CDCl3): δ= 1.5-1.9 (m, 6H), 1.95-2.1 (m,1H), 2.15-2.3 (m,5H), 2.7-3.0 (m, 5H), 3.1-3.2 (m,1H), 3.3-3.5 (m,2H), 3.55-3.75 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 2H).
ПРИМЕР 12
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[3- морфолиноазетидин-1-ил]этил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 42 (0,319 г, 0,88 ммоль), дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (0,187 г, 1 мол. экв.) (ПОЛУЧЕНИЕ. 13) и триэтиламина (0,122 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (251 мг, 1,35 мол. экв.) и ледяную уксусную кислоту (0,05 мл, 1 мол. экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Смесь затем концентрировали приблизительно до 5 мл и распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (градиент от 92:8 до 9:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (220 мг). Rf ТСХ = 0,2 (диоксид кремния, метанол:дихлорметан, 8:92 по объему).
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[3- морфолиноазетидин-1-ил]этил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 42 (0,319 г, 0,88 ммоль), дигидрохлорида 3-морфолиноазетидина (0,187 г, 1 мол. экв.) (ПОЛУЧЕНИЕ. 13) и триэтиламина (0,122 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (251 мг, 1,35 мол. экв.) и ледяную уксусную кислоту (0,05 мл, 1 мол. экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Смесь затем концентрировали приблизительно до 5 мл и распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (градиент от 92:8 до 9:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (220 мг). Rf ТСХ = 0,2 (диоксид кремния, метанол:дихлорметан, 8:92 по объему).
LRMS m/z = 480 (М+1)+.
Найдено: C 60,78; H 7,13; N 7,31. C25H35N3 Cl2O2•0,25CH2Cl2
Рассчитано: C 60,45; H 7,3; N 8,38%.
Рассчитано: C 60,45; H 7,3; N 8,38%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.1-0.2 (m, 2H),0.5-0.55 (m,2H), 0.85-0.95 (m,1H), 1.35-2.3 (m,14H), 2.65-2.8 (m,2H), 2.85-2.95 (m,1H), 3.2-4.4 (m,10H), 7.2-7.4 (m,3H).
ПРИМЕР 13
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[3- { 4-метансульфонил-пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил]этил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 42 (0,31 г, 0,88 ммоль), бистрифторацетата 3- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил) азетидина (0,39 г, 1 мол. экв.) (ПОЛУЧЕНИЕ 46) и триэтиламина (0,122 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (186 мг, 1 мол. экв.) и ледяную уксусную кислоту (0,053 мл, 1,05 мол. экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали приблизительно до 3 мл и распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан:метанол (10:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (375 мг). Rf ТСХ = 0,35 (диоксид кремния, дихлорметан: метанол, 10: 1 по объему), LRMS m/z = 557 (М+1)+. Найдено: C 54,98; H 6,80; N 9,40. C28H38Cl2N4O3S •0,25CH2Cl2 Рассчитано: C 54,63; H 6,72; N 9,70%.
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[3- { 4-метансульфонил-пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил]этил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 42 (0,31 г, 0,88 ммоль), бистрифторацетата 3- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил) азетидина (0,39 г, 1 мол. экв.) (ПОЛУЧЕНИЕ 46) и триэтиламина (0,122 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (186 мг, 1 мол. экв.) и ледяную уксусную кислоту (0,053 мл, 1,05 мол. экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали приблизительно до 3 мл и распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан:метанол (10:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (375 мг). Rf ТСХ = 0,35 (диоксид кремния, дихлорметан: метанол, 10: 1 по объему), LRMS m/z = 557 (М+1)+. Найдено: C 54,98; H 6,80; N 9,40. C28H38Cl2N4O3S •0,25CH2Cl2 Рассчитано: C 54,63; H 6,72; N 9,70%.
1H-NMR (CDCl3) 
: 0.05-0.15 (m,2H), 0.45-0.55 (m,2H), 0.9-1.0 (m,1H), 1.4-2.4 2.7-3.0 (m,6H), 3.2-4.4 (m.10H), 7.2-7.4 (m,3H).
ПРИМЕР 14
3(R)-3-(3-[3-(4-Аминосульфонилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил] - пропил)-1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Смесь соединения ПОЛУЧЕНИЯ 54 (190 мг, 0,404 ммоль), бистрифторацетата 1-аминосульфонил-4-(азетидин-3-ил)пиперазина (ПОЛУЧЕНИЕ 16) (542 мг, 3 мол. экв. ), карбоната калия (334 мг, 6 мол. экв.) и триэтиламина (0,335 мл, 6 мол. экв. ) в ацетонитриле (15 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов.
3(R)-3-(3-[3-(4-Аминосульфонилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил] - пропил)-1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Смесь соединения ПОЛУЧЕНИЯ 54 (190 мг, 0,404 ммоль), бистрифторацетата 1-аминосульфонил-4-(азетидин-3-ил)пиперазина (ПОЛУЧЕНИЕ 16) (542 мг, 3 мол. экв. ), карбоната калия (334 мг, 6 мол. экв.) и триэтиламина (0,335 мл, 6 мол. экв. ) в ацетонитриле (15 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дихлорметан (50 мл) и смесь промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании смесью этилацеат:метанол (градиент от 9:1 до 3:2 по объему), получая указанное в заголовке соединение (19 мг). LRMS (m/z) 515 (m-SO2NH2)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.6-1.9(m, 5H), 2.1-2.2 (m,1H), 2.25-2.45 (m,8H), 2.7-2.8 (m, 2H). 2.9-3.0 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,7H), 3.35-3.5 (m,6H), 4.3-4.4 (m,1H), 7.25-7.5 (m,5H).
Следующие Получения иллюстрируют получение некоторых исходных материалов, использованных в предшествующих примерах.
ПОЛУЧЕНИЕ 1
2-(3,4-Дихлорфенил)гекс-5-еннитрил
К раствору гидрида натрия (14,8 г, 370,4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в диметилформамиде (150 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (68,9 г, 1 мол. экв.) в диметилформамиде (300 мл) и смесь перемешивали в течение трех часов. Затем добавляли раствор 4 бромбут-1-ена (50 г, 1 мол. экв.) в диметилформамиде (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем нагревали до 60oC в течение пяти часов.
2-(3,4-Дихлорфенил)гекс-5-еннитрил
К раствору гидрида натрия (14,8 г, 370,4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в диметилформамиде (150 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (68,9 г, 1 мол. экв.) в диметилформамиде (300 мл) и смесь перемешивали в течение трех часов. Затем добавляли раствор 4 бромбут-1-ена (50 г, 1 мол. экв.) в диметилформамиде (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем нагревали до 60oC в течение пяти часов.
Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли воду (1 л). Смесь затем экстрагировали этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 1 л), сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью этилацетат: гексан (градиент от 1:19 до 1:6 по объему), получая указанное в заголовке (соединение (51,5 г). Rf ТСХ = 0,47 (диоксид кремния, гексан: этилацетат, 6:1 по объему).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.85-2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.75-3.8 (m, 1H), 5.05-5.1 (m, 2H), 5.7-5.3 (m, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 2
4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)окт-7-еновая кислота
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 1 (50,5 г, 210,4 ммоль) в диоксане (150 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли трет-бутоксид калия (1,5 г, 0,06 мол. экв. ) и этилакрилат (25,4 мл, 1,11 мол. экв.) и смесь перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 н, 150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение семидесяти минут.
4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)окт-7-еновая кислота
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 1 (50,5 г, 210,4 ммоль) в диоксане (150 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли трет-бутоксид калия (1,5 г, 0,06 мол. экв. ) и этилакрилат (25,4 мл, 1,11 мол. экв.) и смесь перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 н, 150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение семидесяти минут.
Затем добавляли метил трет-бутиловый эфир (300 мл) и смесь подкисляли до pH 1 при помощи водного 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Раствор затем экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (2 х 300 мл) и объединенные органические слои затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Удаление растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение (68,12 г), которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.8-2.6 (m, 9H), 4.9-5.0 (m, 2H), 5.65- 5.75 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 3
3-(Бут-1-ен-4-ил)-3-(3.4-дихлорфенил)пиперидин
К раствору литийалюминийгидрида (16,6 г, 2 мол. экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0oC в атмосфере азота медленно добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 2 (68,12 г) в тетрагидрофуране (300 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов.
3-(Бут-1-ен-4-ил)-3-(3.4-дихлорфенил)пиперидин
К раствору литийалюминийгидрида (16,6 г, 2 мол. экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0oC в атмосфере азота медленно добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 2 (68,12 г) в тетрагидрофуране (300 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов.
Затем осторожно добавляли воду (60 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (2 н, 300 мл). Смесь затем фильтровали и твердый остаток промывали метил трет бутиловым эфиром (300 мл). Органические промывные жидкости затем объединяли с фильтратом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью метанол: этилацетат (градиент от 1:19 до 2:5 по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси с нециклизованным аминоспиртом (19,6 г), которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПОЛУЧЕНИЕ 4
3-(Бут-1-ен-4-ил)-1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин.
3-(Бут-1-ен-4-ил)-1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин.
К раствору продукта ПОЛУЧЕНИЯ 3 (6,02 г) в дихлорметане (70 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли бензоилхлорид (9,37 мл, 4 мол. экв.) и триэтиламин (13,8 мл. 5 мол. экв.) и смесь перемешивали в течение 45 минут.
Затем добавляют дихлорметан (50 мл) и смесь промывают 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (2х100 мл). Органическую фазу затем сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем добавляют 4% раствор гидроксида натрия в метаноле (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. Затем добавляют дихлорметан (200 мл), смесь промывают водой (2 х 200 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток. Хроматография с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью этилацетат: гексан (элюент от 1:4 до 3:5, по объему) дала указанное в заголовке соединение (3,27 г). Rf ТСХ = 0,87 (диоксид кремния, гексан:этилацетат, 3:5 по объему).
LRMS m/z 388 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.3-2.2 (m, 8H), 3.1-3.5 (m, 3H), 1.5- 1.7 (m, 1H), 4.85-4.95 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7.2-7.55 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 5
3-(Бут-1-ен-4-ил)-1-циклогексаноил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Это соединение получали таким же способом, как описан в ПОЛУЧЕНИИ 4, с использованием циклогексаноилхлорида вместо бензоилхлорида.
3-(Бут-1-ен-4-ил)-1-циклогексаноил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Это соединение получали таким же способом, как описан в ПОЛУЧЕНИИ 4, с использованием циклогексаноилхлорида вместо бензоилхлорида.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.1-1.9 (m, 19H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 1H), 4.45-4.5 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7.1-7.15 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 6
3- (Бут-1-ен-4-ил)-1-циклопропаноил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Это соединение получали таким же способом, как описан в ПОЛУЧЕНИИ 4, с использованием циклопропаноилхлорида вместо бензоилхлорида.
3- (Бут-1-ен-4-ил)-1-циклопропаноил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Это соединение получали таким же способом, как описан в ПОЛУЧЕНИИ 4, с использованием циклопропаноилхлорида вместо бензоилхлорида.
LRMS m/z 352 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.65-1.1 (m, 4H), 1.4-2.15 (m, 8H), 3.15-3.45 (m, 2H). 3.7-3.9 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.8-4.95 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 7
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-формилэтил)пиперидин
В раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 4 (3,37 г, 8,7 ммоль) в метаноле (110 мл) в атмосфере азота при -78oC в течение десяти минут барботировали озон со скоростью 50 мл/мин (использовали силу тока 1,5 А для генерирования озона из кислорода). После этого силу тока снижали до нуля и через реакционную смесь в течение десяти минут барботировали кислород со скоростью 5 мл/мин. Подачу кислорода затем прекращали и через реакционную смесь в течение двенадцати минут барботировали азот. После этого времени по каплям добавляли раствор диметилсульфида (6,4 мл, 14 мол. экв.) в метаноле (15 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение восемнадцати часов. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяли и водную часть далее экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Органические слои затем объединяли, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,18 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-формилэтил)пиперидин
В раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 4 (3,37 г, 8,7 ммоль) в метаноле (110 мл) в атмосфере азота при -78oC в течение десяти минут барботировали озон со скоростью 50 мл/мин (использовали силу тока 1,5 А для генерирования озона из кислорода). После этого силу тока снижали до нуля и через реакционную смесь в течение десяти минут барботировали кислород со скоростью 5 мл/мин. Подачу кислорода затем прекращали и через реакционную смесь в течение двенадцати минут барботировали азот. После этого времени по каплям добавляли раствор диметилсульфида (6,4 мл, 14 мол. экв.) в метаноле (15 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение восемнадцати часов. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяли и водную часть далее экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Органические слои затем объединяли, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,18 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
1H-NMR (CDCl3): 
= 1.3-2.1 (m, 6H), 3.15-3.25 (m. 4H), 3.35-3.55 (m, 2H), 7.2-7.45 (m, 8H), 9.6 (s. br., 1H).
ПОЛУЧЕНИЯ 8, 9
Соединения общей формулы:
получали способом, подобным способу, используемому в ПОЛУЧЕНИИ 7, с применением соединений ПОЛУЧЕНИЙ 5 и 6 соответственно (табл. 2)
ПОЛУЧЕНИЕ 10
1-Дифенилметилазетидин-3-ол
Раствор бензгидриламина (200 мл, 1,16 моль) и эпихлоргидрина (186 мл, 1 мол. экв. ) в метаноле (600 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение пяти дней и затем нагревали при 40oC в течение двух дней. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в изопропиловом спирте (500 мл) и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение шести часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и осадок отделяли фильтрованием. Эту твердую часть распределяли между дихлорметаном (400 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 400 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (86 г) в виде кристаллического вещества.
Соединения общей формулы:
получали способом, подобным способу, используемому в ПОЛУЧЕНИИ 7, с применением соединений ПОЛУЧЕНИЙ 5 и 6 соответственно (табл. 2)
ПОЛУЧЕНИЕ 10
1-Дифенилметилазетидин-3-ол
Раствор бензгидриламина (200 мл, 1,16 моль) и эпихлоргидрина (186 мл, 1 мол. экв. ) в метаноле (600 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение пяти дней и затем нагревали при 40oC в течение двух дней. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в изопропиловом спирте (500 мл) и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение шести часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и осадок отделяли фильтрованием. Эту твердую часть распределяли между дихлорметаном (400 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 400 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (86 г) в виде кристаллического вещества.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.8-2.3 (s,br,1H), 2.85-2.9 (m, 2H), 3.5- 3.55 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H).
ПОЛУЧЕНИЕ 11
1-Дифенилметил-3-метансульфонилоксиазетидин
К раствору 1-дифенилметилазетидин-3-ола (см. Получение 10) (65,9 г, 275,7 ммоль) в сухом дихлорметане (700 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли триэтиламин (57 мл, 1,2 мол. экв.). Через пять минут добавляли метансульфонилхлорид (25,6 мл, 1,5 мол. экв.) и смесь перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью метанол:дихлорметан (1:49 по объему), получая указанное в заголовке соединение (73,4 г) в виде твердого вещества.
1-Дифенилметил-3-метансульфонилоксиазетидин
К раствору 1-дифенилметилазетидин-3-ола (см. Получение 10) (65,9 г, 275,7 ммоль) в сухом дихлорметане (700 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли триэтиламин (57 мл, 1,2 мол. экв.). Через пять минут добавляли метансульфонилхлорид (25,6 мл, 1,5 мол. экв.) и смесь перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью метанол:дихлорметан (1:49 по объему), получая указанное в заголовке соединение (73,4 г) в виде твердого вещества.
1H-NMR (CDCl3): δ =2.95 (s,3H), 3.15-3.25(m,2H), 3.6- 3.65(m,2H), 4.4(s, 1H), 5.05-5.15(m,1H), 7.15-7.4(m,10H).
ПОЛУЧЕНИЕ 12
1-Дифенилметил-3-морфолиноазетидин
Раствор 1-дифенилметил-3-метансульфонилоксиазетидина (см. ПОЛУЧЕНИЕ 11) (24,46 г, 7,72 ммоль), карбоната калия (32 г, 3 мол. экв.) и морфолина (7,34 мл, 1,09 мол. экв.) в ацетонитриле (200 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (400 мл) и органическую фазу отделяли и промывали водой (2 х 400 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью гексан:диэтиловый эфир (1:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (16,5 г).
1-Дифенилметил-3-морфолиноазетидин
Раствор 1-дифенилметил-3-метансульфонилоксиазетидина (см. ПОЛУЧЕНИЕ 11) (24,46 г, 7,72 ммоль), карбоната калия (32 г, 3 мол. экв.) и морфолина (7,34 мл, 1,09 мол. экв.) в ацетонитриле (200 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (400 мл) и органическую фазу отделяли и промывали водой (2 х 400 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью гексан:диэтиловый эфир (1:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (16,5 г).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.25-2.3 (m,4H), 2.85-3.05 (m,3H), 3.35-3.4 (m,2H), 3.7-3.75 (m,4H), 4.45 (s,1H), 7.15-7.45 (m,10H).
ПОЛУЧЕHИЕ 13
Дигидрохлорид 3-морфолиноазетидина
Смесь 1-дифенилметил-3-морфолиноазетидина (см. ПОЛУЧЕНИЕ 12) (08,6 г, 60,4 ммоль), гидроксида палладия (2 г), этанола (200 мл) и 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (52 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 345 кПа (50 psi) в течение трех часов. Катализатор затем удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали досуха. Добавление к остатку дихлорметана (100 мл) и растирание давало твердый продукт, который перекристаллизовали из метанола, получая указанное в заголовке соединение (10,2 г) в виде кристаллического твердого вещества. LRMS m/z 179 (М+1)+. (Обратите внимание. Моногидрохлорид, используемый вместо дигидрохлорида в некоторых реакциях, можно получить подобным же образом, используя один молярный эквивалент хлористого водорода).
Дигидрохлорид 3-морфолиноазетидина
Смесь 1-дифенилметил-3-морфолиноазетидина (см. ПОЛУЧЕНИЕ 12) (08,6 г, 60,4 ммоль), гидроксида палладия (2 г), этанола (200 мл) и 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (52 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 345 кПа (50 psi) в течение трех часов. Катализатор затем удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали досуха. Добавление к остатку дихлорметана (100 мл) и растирание давало твердый продукт, который перекристаллизовали из метанола, получая указанное в заголовке соединение (10,2 г) в виде кристаллического твердого вещества. LRMS m/z 179 (М+1)+. (Обратите внимание. Моногидрохлорид, используемый вместо дигидрохлорида в некоторых реакциях, можно получить подобным же образом, используя один молярный эквивалент хлористого водорода).
ПОЛУЧЕНИЕ 14
1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(пиперазин-1-ил)азетидин
Пиперазин (149,2 г, 8 моль. экв.) нагревали до плавления и затем добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-3- метансульфонилоксиазетидин (см. Публикацию международной патентной заявки N WO93/19059) (54,5 г, 217 ммоль). Смесь нагревали при 115oC в течение двадцати четырех часов. Реакционную смесь охлаждали и избыток пиперазина удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол:дихлорметан (5:95 по объему) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (51 г).
1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(пиперазин-1-ил)азетидин
Пиперазин (149,2 г, 8 моль. экв.) нагревали до плавления и затем добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-3- метансульфонилоксиазетидин (см. Публикацию международной патентной заявки N WO93/19059) (54,5 г, 217 ммоль). Смесь нагревали при 115oC в течение двадцати четырех часов. Реакционную смесь охлаждали и избыток пиперазина удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол:дихлорметан (5:95 по объему) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (51 г).
LRMS m/z= 242 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.4 (m, 9H), 2.5-2.6 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 5H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.9-3.95 (m, 2H), 4.6 (br. s, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 15
3-(4-Аминосульфонилпиперазин-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин
Раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 14 (50 г, 132,6 ммоль) и сульфамида (88 г, 6,9 мол. экв.) в 1,4-диоксане (1300 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение пятидесяти пяти часов. Раствор охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол: дихлорметан (5: 95 по объему) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (50 г).
3-(4-Аминосульфонилпиперазин-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин
Раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 14 (50 г, 132,6 ммоль) и сульфамида (88 г, 6,9 мол. экв.) в 1,4-диоксане (1300 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение пятидесяти пяти часов. Раствор охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол: дихлорметан (5: 95 по объему) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (50 г).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.45 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25.3.3 (m, 4H), 3.75-3.8 (m, 2H), 3.85-3.9 (m, 2H), 4.3 (br, s, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 16
Бистрифторацетат 3-(4-аминосульфонилпиперазин-1-ил)азетидина
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 15 (364 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (6 мл) в атмосфере азота при 0oC медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 35 мол. экв. ) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (3х10 мл). Получаемое масло растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (379 мг), которое использовали без дальнейшей очистки.
Бистрифторацетат 3-(4-аминосульфонилпиперазин-1-ил)азетидина
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 15 (364 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (6 мл) в атмосфере азота при 0oC медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 35 мол. экв. ) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (3х10 мл). Получаемое масло растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (379 мг), которое использовали без дальнейшей очистки.
1H-NMR (CDCl3): 
= 2.4-2.6 (m, 4H), 2.95-3.15 (m, 4H), 3.35-3.5 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 4H), 6.6-6.8 (m, 2H), 8.6-8.85 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 17
2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутаннитрил
К смеси 60% (масс. /масс.) дисперсии гидрида натрия в масле (19,24 г, 1,05 мол. экв.) в сухом тетрагидрофуране (450 мл) при 0oC в атмосфере азота по каплям, в течение сорока минут, добавляли раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (89,5 г, 1 мол. экв.) в сухом тетрагидрофуране (450 мл). Через дополнительные сорок минут добавляли раствор 2-бромэтокситетрагидропирана (100 г, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение четырнадцати часов. Добавляли 30% водный раствор хлорида натрия (500 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 400 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (2 х 400 мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью диэтиловый эфир:гексан (градиент от 1:9 до 1:1, по объему), получая указанное в заголовке соединение (51 г). Rf ТСХ = 0,55 (диоксид кремния, метил-трет- бутиловый эфир:гексан, 1:1, по объему). LRMS m/z= 333 (m+NH4)-.
2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутаннитрил
К смеси 60% (масс. /масс.) дисперсии гидрида натрия в масле (19,24 г, 1,05 мол. экв.) в сухом тетрагидрофуране (450 мл) при 0oC в атмосфере азота по каплям, в течение сорока минут, добавляли раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (89,5 г, 1 мол. экв.) в сухом тетрагидрофуране (450 мл). Через дополнительные сорок минут добавляли раствор 2-бромэтокситетрагидропирана (100 г, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение четырнадцати часов. Добавляли 30% водный раствор хлорида натрия (500 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 400 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (2 х 400 мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью диэтиловый эфир:гексан (градиент от 1:9 до 1:1, по объему), получая указанное в заголовке соединение (51 г). Rf ТСХ = 0,55 (диоксид кремния, метил-трет- бутиловый эфир:гексан, 1:1, по объему). LRMS m/z= 333 (m+NH4)-.
1H-NMR (CDCl3): δ =1.5-1.9 (m, 6H), 2.05-2.3 (m, 2H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.8-2.95 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.25-7.5 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 18
Этил 4-циано-4(3,4-дихлорфенил)-6-(тетрагидропиран-2- илокси)гексаноат
К раствору диизопропиламина (15 мл, 0,77 мол. экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78oC в атмосфере азота добавляли п-бутиллитий (77,3 мл 2,5 М раствора в гексане, 1,4 мол. экв.) и раствору затем давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Раствор охлаждали до -78oC и медленно добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 17 (43.9 г, 138 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл). Получаемому раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Раствор затем охлаждали до -78oC и по каплям добавляли раствор этил 3-бромпропаноата (22,36 мл, 1,3 мол. экв.) в тетрагидрофуране (70 мл). Затем добавляли иодид тетра-н-бутиламмония (50 г, 1 мол. экв.), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течением четырнадцати часов. Затем добавляли воду (10 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (400 мл) и рассол (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 300 мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Хроматография с использованием силикагеля и элюирования смесью диэтиловый эфир:гексан (1:1 по объему) давала указанное в заголовке соединение (35 г). RfTCX = 0,30 (диоксид кремния, диэтиловый эфир:гексан, 1:1 по объему).
Этил 4-циано-4(3,4-дихлорфенил)-6-(тетрагидропиран-2- илокси)гексаноат
К раствору диизопропиламина (15 мл, 0,77 мол. экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78oC в атмосфере азота добавляли п-бутиллитий (77,3 мл 2,5 М раствора в гексане, 1,4 мол. экв.) и раствору затем давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Раствор охлаждали до -78oC и медленно добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 17 (43.9 г, 138 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл). Получаемому раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Раствор затем охлаждали до -78oC и по каплям добавляли раствор этил 3-бромпропаноата (22,36 мл, 1,3 мол. экв.) в тетрагидрофуране (70 мл). Затем добавляли иодид тетра-н-бутиламмония (50 г, 1 мол. экв.), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течением четырнадцати часов. Затем добавляли воду (10 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (400 мл) и рассол (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 300 мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Хроматография с использованием силикагеля и элюирования смесью диэтиловый эфир:гексан (1:1 по объему) давала указанное в заголовке соединение (35 г). RfTCX = 0,30 (диоксид кремния, диэтиловый эфир:гексан, 1:1 по объему).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.35-1.8 (m, 6H), 2.0-2.55 (m, 6H), 3.3-3.45 (m. 2H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.4- 4.5 (m, 1H), 7.2-7.55 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 19
5-(3,4-Дихлорфенил)-5-(2-[тетрагидрофуран-2-илoкcи]-2(1H)- пиперидон
Соединение ПОЛУЧЕНИЯ 18 (18,7 г, 45,2 ммоль) растворяли в насыщенном аммиачном растворе этанола (500 мл), который содержал никель Ренея (3,5 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение семи часов. Катализатор затем удаляли фильтрованием, этанол удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования сначала диэтиловым эфиром и затем смесью метанол:дихлорметан (1: 9 по объему), получая указанное в заголовке соединение (10,4 г). Rf ТСХ (диоксид кремния, метанол: дихлорметан, 1:9 по объему).
5-(3,4-Дихлорфенил)-5-(2-[тетрагидрофуран-2-илoкcи]-2(1H)- пиперидон
Соединение ПОЛУЧЕНИЯ 18 (18,7 г, 45,2 ммоль) растворяли в насыщенном аммиачном растворе этанола (500 мл), который содержал никель Ренея (3,5 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение семи часов. Катализатор затем удаляли фильтрованием, этанол удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования сначала диэтиловым эфиром и затем смесью метанол:дихлорметан (1: 9 по объему), получая указанное в заголовке соединение (10,4 г). Rf ТСХ (диоксид кремния, метанол: дихлорметан, 1:9 по объему).
LRMS m/z = 372 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.4-1.8 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 5H), 2.3-2.45 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.35-3.85 (m, 4H), 4.35-4.4 (m, 1H), 6.05 (s,br.,1H), 7.15-7.45 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 20 и 21
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин (Получение 20) и 3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[тетрагидропиран-2-илокси] этил)пиперидин (Получение 21)
К раствору 5-(3,4-дихлорфонил)-5-(2-[тетрагидропиран-2- илокси]этил)-2(1H)-пиперидона (ПОЛУЧЕНИЕ 19) (1,75 г, 4,7 ммоль) в тетрагидрофуране при 0oC в атмосфере азота добавляли по каплям раствор комплекса боран-диметилсульфид (2,36 мл, 5 мол. экв., 10 М раствор). Раствор затем медленно нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток затем распределяли между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водную фазу экстрагировали дополнительной порцией дихлорметана (30 мл) и объединенные органические слои сушили при помощи безводного сульфата магния. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием диоксида кремния и элюирования смесью метанол: дихлорметан (1:19 по объему), получая сначала спирт (20) в виде комплекса боран-диметилсульфид и вторым защищенный спирт (21) (132 мг). Фракции, содержащие комплекс борана (20) выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и 2 н. водной хлористоводородной кислоте (10 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая спирт (20) (424 мг). Спектральные данные для (20):
LRMS m/z 274 (m+1)+;
1H-NMR (CDCl3):
= 1.45-2.0 (m, 6H), 2.3 (s, br.,2H), 2.7-2.8 (m. 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.1 (s, br., 2H), 3.35-3.55 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.35-7.4 (m, 2H).
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин (Получение 20) и 3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[тетрагидропиран-2-илокси] этил)пиперидин (Получение 21)
К раствору 5-(3,4-дихлорфонил)-5-(2-[тетрагидропиран-2- илокси]этил)-2(1H)-пиперидона (ПОЛУЧЕНИЕ 19) (1,75 г, 4,7 ммоль) в тетрагидрофуране при 0oC в атмосфере азота добавляли по каплям раствор комплекса боран-диметилсульфид (2,36 мл, 5 мол. экв., 10 М раствор). Раствор затем медленно нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток затем распределяли между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водную фазу экстрагировали дополнительной порцией дихлорметана (30 мл) и объединенные органические слои сушили при помощи безводного сульфата магния. Раствор затем фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием диоксида кремния и элюирования смесью метанол: дихлорметан (1:19 по объему), получая сначала спирт (20) в виде комплекса боран-диметилсульфид и вторым защищенный спирт (21) (132 мг). Фракции, содержащие комплекс борана (20) выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и 2 н. водной хлористоводородной кислоте (10 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая спирт (20) (424 мг). Спектральные данные для (20):
LRMS m/z 274 (m+1)+;
1H-NMR (CDCl3):
Спектральные данные для (21):
LRMS m/z 358(m+1)+; 1H-NMR (CDCl3): δ 1.4-2.1 (m, 12H), 2.8- 3.6 (m, 8H), 3.65-3.85 (m, 1H), 4.35 (s, br., 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 2H).
LRMS m/z 358(m+1)+; 1H-NMR (CDCl3): δ 1.4-2.1 (m, 12H), 2.8- 3.6 (m, 8H), 3.65-3.85 (m, 1H), 4.35 (s, br., 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 22
1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 20 (150 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,114 мл, 1,5 мол. экв. ) и бензоилхлорид (0,076 мл, 1,2 мол. экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду (30 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 40 мл). Объединенные органические слои затем сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (187 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,34 (диоксид кремния, дихлорметан/метанол, 19:1 по объему).
1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 20 (150 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,114 мл, 1,5 мол. экв. ) и бензоилхлорид (0,076 мл, 1,2 мол. экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду (30 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 40 мл). Объединенные органические слои затем сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (187 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,34 (диоксид кремния, дихлорметан/метанол, 19:1 по объему).
LRMS 378 m/z (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.4-2.3 (m, 7H), 3.25-4.3 (m, 6H), 7.15-7.6 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 23
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил) пиперидин,
Это соединение получали способом, подобным способу, который использовали в ПОЛУЧЕНИИ 22, применяя соединение, полученное в Получении 20, и 2-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида. Соединение очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол с градиентом от 49:1 до 24:1 по объему).
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил) пиперидин,
Это соединение получали способом, подобным способу, который использовали в ПОЛУЧЕНИИ 22, применяя соединение, полученное в Получении 20, и 2-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида. Соединение очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол с градиентом от 49:1 до 24:1 по объему).
LRMS 410 m/z(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3): δ= 1.35-2.2 (m, 8H), 3.1-4.5 (m, 8H), 6.8-7.1 (m, 2H), 7.2-7.55 (m, 5H).
ПОЛУЧЕНИЕ 24
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метансульфонилоксиэтил) пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 22 (170 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,094 мл, 1,5 мол. экв.) и раствор охлаждали до 0oC. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,042 мл, 1,2 мол. экв. ) и смесь перемешивали в течение одного часа. Добавляли воду (20 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием диоксида кремния и элюирования дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение (145 мг). Rf ТСХ = 0,39 (диоксид кремния, смесь дихлорметан:метанол, 19:1 по объему).
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метансульфонилоксиэтил) пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 22 (170 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,094 мл, 1,5 мол. экв.) и раствор охлаждали до 0oC. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,042 мл, 1,2 мол. экв. ) и смесь перемешивали в течение одного часа. Добавляли воду (20 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали с использованием диоксида кремния и элюирования дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение (145 мг). Rf ТСХ = 0,39 (диоксид кремния, смесь дихлорметан:метанол, 19:1 по объему).
LRMS 456 m/z (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.65 (s, br., 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.1 (s, br., 2H), 2.9 (s, br., 2H), 3.35 (s, br., 2H), 3.6-3.75 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.1 (s, br., 1H), 4.3 (s, br., 1H), 7.3-7.5 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 25
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2- метансульфонилоксиэтил)пиперидин
Это соединение получали способом, сходным со способом, использованным в ПОЛУЧЕНИИ 24, применяя соединение, описанное в ПОЛУЧЕНИИ 23.
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2- метансульфонилоксиэтил)пиперидин
Это соединение получали способом, сходным со способом, использованным в ПОЛУЧЕНИИ 24, применяя соединение, описанное в ПОЛУЧЕНИИ 23.
LRMS 486 m/z (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.4-2.4 (m, 6H), 2.9-4.6 (m, 12H), 6.75-7.6 (7H).
ПОЛУЧЕНИЕ 27
1-(Фенилсульфонил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-([тетрагидрапиран-2- илoкcи] этил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 21 (123 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли три этиламин (0,06 мл, 1,5 мол. экв. ) и бензолсульфонилхлорид (0,07 мл, 1,2 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли воду (10 мл) и насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические слои затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая смолу, которую хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение (131 мг). Rf ТСХ = 0,92 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 19:1 по объему).
1-(Фенилсульфонил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-([тетрагидрапиран-2- илoкcи] этил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 21 (123 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли три этиламин (0,06 мл, 1,5 мол. экв. ) и бензолсульфонилхлорид (0,07 мл, 1,2 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли воду (10 мл) и насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические слои затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая смолу, которую хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение (131 мг). Rf ТСХ = 0,92 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 19:1 по объему).
LRMS m/z 515 (m+NH4)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.45-2.05 (m, 12H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9-4.05 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 7.3-7.8 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 28
1-(Фенилсульфонил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин
К насыщенному раствору хлористого водорода в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли соединение ПОЛУЧЕНИЯ 27 (125 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические фазы затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (155 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 19:1 по объему).
1-(Фенилсульфонил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин
К насыщенному раствору хлористого водорода в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли соединение ПОЛУЧЕНИЯ 27 (125 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические фазы затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (155 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ (диоксид кремния, дихлорметан:метанол, 19:1 по объему).
LRMS m/z 414 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.45-2.5 (m, 12H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.3- 3.55 (m, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9-4.05 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 7.3-7.8 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 29
Этил 3-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(тетрагидропиран-2-илокси пентаноат
К раствору диизопропиламина (25,9 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78oC в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (73,9 мл 2,5 М раствора, 1 мол. экв.). Раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Затем добавляли раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрагидропиран-2-илокси) бутаннитрила
(ПОЛУЧЕНИЕ 17) (58 г, 158 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и раствор перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли раствор этил 2-бромацетата (20,5 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячения с обратным холодильником в течение двух часов. Затем добавляли воду (10 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (300 мл) и рассол (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 300 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Хроматография с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью диэтиловый эфир:гексан (градиент от 4:1 до 1:1 по объему) давала указанное в заголовке соединение.
Этил 3-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(тетрагидропиран-2-илокси пентаноат
К раствору диизопропиламина (25,9 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78oC в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (73,9 мл 2,5 М раствора, 1 мол. экв.). Раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Затем добавляли раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрагидропиран-2-илокси) бутаннитрила
(ПОЛУЧЕНИЕ 17) (58 г, 158 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и раствор перемешивали в течение одного часа. Затем добавляли раствор этил 2-бромацетата (20,5 мл, 1 мол. экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячения с обратным холодильником в течение двух часов. Затем добавляли воду (10 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (300 мл) и рассол (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 300 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Хроматография с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью диэтиловый эфир:гексан (градиент от 4:1 до 1:1 по объему) давала указанное в заголовке соединение.
LRMS m/z 417 (m+NH4)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.85-0.9 (m, 1H), 1.1-1.75 (m, 10H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.95-3.3 (m, 2H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.45 (s, br., 1H), 7.3-7.55 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 30
4-(3,4-Дихлорфенил)-4-(2-[тетрагидропиран-2-илокси]этил)-2(1H)- пирролидон
Соединение ПОЛУЧЕНИЯ 29 (9,0 г, 22,5 ммоль) растворяли в насыщенном аммиачном растворе этанола (100 мл), который содержал никель Ренея (1,0 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при 345 кПа (50 psi) и 50oC в течение двух часов и затем оставляли стоять в атмосфере водорода в течение четырнадцати часов. Затем добавляли следующую порцию никеля Ренея (0,2 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 345 кПа (50 psi) и 50oC в течение следующих трех часов. Катализатор удаляли фильтрованием, этанол удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (градиент от 1: 19 до 1:9 по объему), получая указанное в заголовке соединение (6,0 г).
4-(3,4-Дихлорфенил)-4-(2-[тетрагидропиран-2-илокси]этил)-2(1H)- пирролидон
Соединение ПОЛУЧЕНИЯ 29 (9,0 г, 22,5 ммоль) растворяли в насыщенном аммиачном растворе этанола (100 мл), который содержал никель Ренея (1,0 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при 345 кПа (50 psi) и 50oC в течение двух часов и затем оставляли стоять в атмосфере водорода в течение четырнадцати часов. Затем добавляли следующую порцию никеля Ренея (0,2 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 345 кПа (50 psi) и 50oC в течение следующих трех часов. Катализатор удаляли фильтрованием, этанол удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (градиент от 1: 19 до 1:9 по объему), получая указанное в заголовке соединение (6,0 г).
LRMS m/z 358 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.4-1.8 (m, 6H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.7-2.75 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.55-3.7 (m, 4H), 4.4 (s,br., 1H),5.9(s, br., 1H), 7.0-7.05 (m, 1H), 7.25-7.4 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 31
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-[тетрагидропропиран-2-илокси]этил) пирролидин
К раствору литийалюминийгидрида (100 мг, 2 мол. экв.) в сухом диэтиловом эфире (20 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 30 (0,5 г, 1,4 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли следующую порцию литийалюминийгидрида (50 мг, 1 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Добавляли воду (0,1 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл). Твердую часть удаляли фильтрованием. Фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении, получая масло. Хроматография с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан:метанол: аммиак (94: 5:1 по объему) дала указанное в заголовке соединение (200 мг). Rf ТСХ = 0,42 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол:аммиак, 90:9:1 по объему).
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-[тетрагидропропиран-2-илокси]этил) пирролидин
К раствору литийалюминийгидрида (100 мг, 2 мол. экв.) в сухом диэтиловом эфире (20 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 30 (0,5 г, 1,4 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли следующую порцию литийалюминийгидрида (50 мг, 1 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Добавляли воду (0,1 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл). Твердую часть удаляли фильтрованием. Фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении, получая масло. Хроматография с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан:метанол: аммиак (94: 5:1 по объему) дала указанное в заголовке соединение (200 мг). Rf ТСХ = 0,42 (диоксид кремния, дихлорметан:метанол:аммиак, 90:9:1 по объему).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.45-1.85 (m, 6H), 1.9-2.25 (m, 6H), 2.95-3.2 (m, 4H), 3.2-3.65 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 32
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[тeтpaгидpoпиpaн-2-илокси] этил)пирролидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 31 (1,4 г, 4,06 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,57 мл, 1 мол. экв.). Раствор затем охлаждали до 0oC. По каплям добавляли бензоилхлорид (0,47 мл, 1 мол. экв.) и раствор перемешивали при 0oC в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь промывали водой (50 мл) и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая масло. Хроматография с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (градиент от 1:19 до 1:9 по объему) давала указанное в заголовке соединение (1,5 г).
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[тeтpaгидpoпиpaн-2-илокси] этил)пирролидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 31 (1,4 г, 4,06 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,57 мл, 1 мол. экв.). Раствор затем охлаждали до 0oC. По каплям добавляли бензоилхлорид (0,47 мл, 1 мол. экв.) и раствор перемешивали при 0oC в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь промывали водой (50 мл) и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая масло. Хроматография с использованием силикагеля и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (градиент от 1:19 до 1:9 по объему) давала указанное в заголовке соединение (1,5 г).
LRMS m/z 448 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.25-2.4 (m, 10H), 3.0-4.4 (m, 9H), 6.9-7.6 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 33
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[тетрагидропиран- 2-илокси]этил)пирролидин
Это соединение получали способом, подобным способу, использованному в ПОЛУЧЕНИИ 32, с применением соединения, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 31, и 2-метоксибензоилхлорида вместо бензоилхлорида.
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-[тетрагидропиран- 2-илокси]этил)пирролидин
Это соединение получали способом, подобным способу, использованному в ПОЛУЧЕНИИ 32, с применением соединения, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 31, и 2-метоксибензоилхлорида вместо бензоилхлорида.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2-2.25 (m, 10H), 3.05-4.45 (m, 11H), 6.9-7.45 (m, 7H).
ПОЛУЧЕНИЕ 34
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин
Раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 32 (1,5 г, 3,34 ммоль) в метаноле, насыщенном хлористым водородом (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,61 (диоксид кремния, смесь дихлорметан:метанол, 9:1 по объему).
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин
Раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 32 (1,5 г, 3,34 ммоль) в метаноле, насыщенном хлористым водородом (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,61 (диоксид кремния, смесь дихлорметан:метанол, 9:1 по объему).
LRMS m/z 364 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): 
= 1.9-2.4 (m, br., 4H), 3.3-4.1 (m, br., 6H), 5.5-5.9 (m, br., 2H), 7.0-7.6 (m, br., 7H).
ПОЛУЧЕНИЕ 35
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил) пирролидин
Это соединение получали способом, подобным способу, использованному в ПОЛУЧЕНИИ 34, с применением соединения, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 33.
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил) пирролидин
Это соединение получали способом, подобным способу, использованному в ПОЛУЧЕНИИ 34, с применением соединения, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 33.
LRMS m/z 394 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ =1.85-2.3 (m, 4H), 3.15-3.65 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 6H), 6.9-7.45 (m, 7H).
ПОЛУЧЕНИЕ 36
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(формилметил)пирролидин
К раствору оксалилхлорида (0,13 мл, 1,1 мол. экв.) в дихлорметане (10 мл) при -78oC в атмосфере азота добавляли диметилсульфоксид (0,23 мл, 2,4 мол. экв. ) и раствор перемешивали при -78oC в течение сорока пяти минут. Добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 34 (0,5 г, 1,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78oC в течение 1,75 часа. Добавляли триэтиламин (0,95 мл, 5 мол. экв.) и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Смесь промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и сушили над сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с использованием диоксида кремния и элюирования смесью этилацетат:метанол (19:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (300 мг).
1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(формилметил)пирролидин
К раствору оксалилхлорида (0,13 мл, 1,1 мол. экв.) в дихлорметане (10 мл) при -78oC в атмосфере азота добавляли диметилсульфоксид (0,23 мл, 2,4 мол. экв. ) и раствор перемешивали при -78oC в течение сорока пяти минут. Добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 34 (0,5 г, 1,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78oC в течение 1,75 часа. Добавляли триэтиламин (0,95 мл, 5 мол. экв.) и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Смесь промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и сушили над сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с использованием диоксида кремния и элюирования смесью этилацетат:метанол (19:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (300 мг).
LRMS 362 m/z (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 2.25-2.45 (m), 2.65-2.9 (m), 3.4-4.1 (m), 9.45-9.6 (m).
ПОЛУЧЕНИЕ 37
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(формилметил) пирролидин
Это соединение получали способом, сходным со способом, использованным в ПОЛУЧЕНИИ 36, с применением соединения, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 35.
1-(2-Метоксибензоил)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(формилметил) пирролидин
Это соединение получали способом, сходным со способом, использованным в ПОЛУЧЕНИИ 36, с применением соединения, полученного в ПОЛУЧЕНИИ 35.
LRMS m/z 392 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ =2.15-2.35 (m,2H), 2.7- 2.95 (m,2H), 3.15-3.7 (m,3H), 3.75-3.9 (m,3H), 3.95-4.1 (m, 1H), 6.9-7.5 (m, 7H), 9.45-9.55 (m, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 38
4(S)-4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)пентан- 1-овая кислота
К 1,0 М раствору гексаметилдисилилазида лития в тетрагидрофуране (4,69 л) в атмосфере азота по каплям, в течение 45 минут, при 5oC добавляли раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (750 г, 4,28 моль) в тетрагидрофуране (750 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь снова охлаждали снова до 5oC и по каплям, в течение пятидесяти минут, добавляли раствор 2-бромметил-1,3- диоксолана (782 г) в тетрагидрофуране (780 мл). По частям добавляли иодид тетра-н-бутиламмония (75 г) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 5oC и по каплям добавляли раствор гексаметилдисилилазида лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 4,69 л). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Раствор охлаждали до 5oC и по каплям, в течение 50 минут, добавляли раствор этил 3-бромпропаноата (840,5 г) в тетрагидрофуране (840 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до 5oC и добавляли 1,5 М водный раствор гидроксида натрия (4,25 л, содержащий 255 г гидроксида натрия) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 3 л). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 5 л). Водные фазы объединяли и подкисляли до pH 1 при помощи 5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (2 х 3 л).
4(S)-4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)пентан- 1-овая кислота
К 1,0 М раствору гексаметилдисилилазида лития в тетрагидрофуране (4,69 л) в атмосфере азота по каплям, в течение 45 минут, при 5oC добавляли раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (750 г, 4,28 моль) в тетрагидрофуране (750 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь снова охлаждали снова до 5oC и по каплям, в течение пятидесяти минут, добавляли раствор 2-бромметил-1,3- диоксолана (782 г) в тетрагидрофуране (780 мл). По частям добавляли иодид тетра-н-бутиламмония (75 г) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 5oC и по каплям добавляли раствор гексаметилдисилилазида лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 4,69 л). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Раствор охлаждали до 5oC и по каплям, в течение 50 минут, добавляли раствор этил 3-бромпропаноата (840,5 г) в тетрагидрофуране (840 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до 5oC и добавляли 1,5 М водный раствор гидроксида натрия (4,25 л, содержащий 255 г гидроксида натрия) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 3 л). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 5 л). Водные фазы объединяли и подкисляли до pH 1 при помощи 5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (2 х 3 л).
Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении до концентрации приблизительно 3 мл/г на основе теоретического выхода продукта. Добавляли дихлорметан (50 мл) и раствор промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (390 г), которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,28 (диоксид кремния, смесь гексан:этилацетат, 2:3 по объему).
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.25-4.4 (m,17H), 7.25-7.55 (m, 8H).
Указанную выше экспериментальную методику затем повторяли с подобными количествами.
К объединенным органическим растворам обеих реакций добавляли (S)-(-)-альфа-метилбензиламин (1,13 кг) и смесь перемешивали в течение 14 часов. Густую суспензию затем перемешивали с охлаждением на ледяной бане в течение 2 часов, фильтровали, твердую часть промывали этилацетатом (2 х 1 л) и затем сушили при пониженном давлении при 35oC, получая 1,85 кг материала. Часть материала (1,34 кг) растворяли в смеси бутанона (2 л) и воды (503 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником. Добавляли следующую порцию бутанона (4,7 л) и раствору давали медленно охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Получаемую твердую часть отделяли фильтрованием, промывали бутаноном (2 х 1 л) и сушили при пониженном давлении при 35oC в течение 10 часов, получая 563 г материала (93,8% энантиомерного избытка). Дальнейшая перекристаллизация из смеси бутанон/вода давала указанное в заготовке соединение в виде соли (S)-(-)-альфа-метилбензиламина с энантиомерным избытком 99,8%. К перемешиваемому раствору этой соли в этилацетате и воде добавляли 5 н. водный раствор хлористоводородной кислоты до достижения pH 1. Смесь перемешивали в течение дальнейших 30 минут, слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1H-NMR (CDCl3): δ= 2.05-2.35 (m, 4H), 2.4-2.65 (m, 2H), 3.7- 4.0 (m, 4H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 7.25-7.55 (m, 3H), 9.9 (s, br., 1 H, acid).
ПОЛУЧЕНИЕ 39
5(S)-5-(3,4-Дихлорфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-2- (1H)-пиперидон
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 38 (13,5 г, 39,22 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (130 мл) добавляли оксид платины (1,21 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 414 кПа (60 psi) и при комнатной температуре в течение 17 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и добавляли следующую порцию оксида платины (1,21 г). Реакционную смесь затем перемешивали в атмосфере водорода при 414 кПа (60 psi) и при комнатной температуре в течение 48 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (80 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 75 мл). Органическую фазу отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получаемый твердый продукт перемешивали в растворе гексана (20 мл) и этилацетата (20 мл) в течение 2 часов при 0oC и затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (8,15 г).
5(S)-5-(3,4-Дихлорфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-2- (1H)-пиперидон
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 38 (13,5 г, 39,22 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (130 мл) добавляли оксид платины (1,21 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 414 кПа (60 psi) и при комнатной температуре в течение 17 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и добавляли следующую порцию оксида платины (1,21 г). Реакционную смесь затем перемешивали в атмосфере водорода при 414 кПа (60 psi) и при комнатной температуре в течение 48 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (80 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 75 мл). Органическую фазу отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получаемый твердый продукт перемешивали в растворе гексана (20 мл) и этилацетата (20 мл) в течение 2 часов при 0oC и затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (8,15 г).
1H-NMR (CDCl3): 
= 1.85-1.95 (m, 1H), 2.0-2.25 (m, 4H), 2.35-2.4 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 3H), 4.35-4.4 (m, 1H), 6.15 (s, br., 1H), 7.2-7.45 (m, 3H) ppm.
ПОЛУЧЕНИЕ 40
3(S)-3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиперидин
К перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (12,7 мл 1 М раствор в тетрагидрофуране, (2,1 мол. экв. ) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли 5(S)-5-(3,4-дихлорфенил)-5- (1,3-диоксолан-2-илметил)-2(1H)-пиперидон (2 г, 6,06 ммоль) (ПОЛУЧЕНИЕ 39) в виде трех порций и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение шестнадцати часов.
3(S)-3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиперидин
К перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (12,7 мл 1 М раствор в тетрагидрофуране, (2,1 мол. экв. ) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли 5(S)-5-(3,4-дихлорфенил)-5- (1,3-диоксолан-2-илметил)-2(1H)-пиперидон (2 г, 6,06 ммоль) (ПОЛУЧЕНИЕ 39) в виде трех порций и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение шестнадцати часов.
По каплям, в течение двадцати минут, добавляли воду (0,48 мл) и затем водный раствор гидроксида натрия (0,48 мл, 15% раствор, масс. /масс.). Через пять минут добавляли воду (2 х 0,48 мл) и смесь перемешивали в течение тридцати минут.
Смесь фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, получая масло, которое затем подвергали колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля и элюирования смесью дихлорметан: метанол (9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.4-1.5 (m, 1H), 1.55-1.7 (m, 1H), 1.8- 1.9 (m, 1H), 1.95-2.0 (m, 2H), 2.05-2.1 (m, 1H), 2.3 (s, br., 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, IH), 3.3-3.35 (m, IH), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 41
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(1,3-диоксолан- 2-ил)метил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 40 (0,65 г, 2,06 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли циклопропилуксусную кислоту (206 мг, 1 мол. экв.), М- метилморфолин (0,23 мл, 1 мол. экв. ), гидрат 1- гидроксибензотриазола (0,316 г, 1 мол. экв.) и гидрохлорид 1-(3- диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,546 г, 1,4 мол. экв.). Смесь перемешивали в течение шестнадцати часов. Смесь затем выливали в этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органическую фазу отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью этилацетат:гексан (1:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (0,7 г). RfTCX = 0,25 (диоксид кремния, смесь этилацет:гексан, 1:1 по объему).
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(1,3-диоксолан- 2-ил)метил)пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 40 (0,65 г, 2,06 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли циклопропилуксусную кислоту (206 мг, 1 мол. экв.), М- метилморфолин (0,23 мл, 1 мол. экв. ), гидрат 1- гидроксибензотриазола (0,316 г, 1 мол. экв.) и гидрохлорид 1-(3- диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,546 г, 1,4 мол. экв.). Смесь перемешивали в течение шестнадцати часов. Смесь затем выливали в этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органическую фазу отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали с использованием силикагеля и элюирования смесью этилацетат:гексан (1:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (0,7 г). RfTCX = 0,25 (диоксид кремния, смесь этилацет:гексан, 1:1 по объему).
LRMS m/z = 398 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05-0.2 (m, 2H), 0.4-0.5 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.35-2.4 (m, 8H), 3.1-4.2 (m, 9H), 4.7-4.75 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 42
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)формилметилпиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 41 (0,7 г, 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (10 мл, 5 н. раствор) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь затем распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,62 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
3(S)-1-Циклопропилацетил-3-(3,4-дихлорфенил)формилметилпиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 41 (0,7 г, 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (10 мл, 5 н. раствор) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь затем распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,62 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.1-0.2 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 1H), 1.6-2.3 (m, 6H), 2.65-2.7 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.8, (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 9.5 (s, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 43
1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(1-пиперазинил)азетидин
Пиперазин (23,69 г, 8 мол. экв.) расплавляли и добавляли 1- (трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксиазетидин (см. Публикацию Международной Патентной Заявки N WO93/19059 (8,64 г, 34,4 ммоль). Смесь нагревали при 120oC в течение 15 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток пиперазина удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирования (метанол: дихлорметан, градиент от 1:19 до 1:4 по объему), получая указанное в заголовке соединение (6,32 г).
1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(1-пиперазинил)азетидин
Пиперазин (23,69 г, 8 мол. экв.) расплавляли и добавляли 1- (трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксиазетидин (см. Публикацию Международной Патентной Заявки N WO93/19059 (8,64 г, 34,4 ммоль). Смесь нагревали при 120oC в течение 15 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток пиперазина удаляли при пониженном давлении. Остаток затем хроматографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирования (метанол: дихлорметан, градиент от 1:19 до 1:4 по объему), получая указанное в заголовке соединение (6,32 г).
LRMS m/z = 242 (m+1)+.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.35 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 5H), 3.2-4.2 (m, br., 5H).
ПОЛУЧЕНИЕ 44
1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1- ил)азетидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 43 (8,06 г, 21,3 ммоль) в дихлорметане (160 мл) добавляли триэтиламин (13,4 мл). Раствор выдерживали в атмосфере азота и охлаждали до 0oC. По каплям, в течение 30 минут, добавляли метансульфонилхлорид (5,25 мл, 7,77 г, 3 мол. экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2,5 часа и затем перемешивали в течение дальнейших 18 часов. Реакционную смесь промывали водой (3 х 50 мл) и затем рассол (2 х 30 мл). Органический слой сушили при помощи безводного сульфата магния. Смесь затем фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью концентрированный водный аммиак:метанол:дихлорметан (1:10:89 по объему). Продукт с этой стадии хроматографии затем снова хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании смесью метанол:этилацетат (1:10 по объему), получая указанное в заголовке соединение (0,9 г). Rf ТСХ = 0,6 (диоксид кремния, концентрированный водный раствор аммиака: метанол:дихлорметан, 1:10:89 по объему).
1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1- ил)азетидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 43 (8,06 г, 21,3 ммоль) в дихлорметане (160 мл) добавляли триэтиламин (13,4 мл). Раствор выдерживали в атмосфере азота и охлаждали до 0oC. По каплям, в течение 30 минут, добавляли метансульфонилхлорид (5,25 мл, 7,77 г, 3 мол. экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2,5 часа и затем перемешивали в течение дальнейших 18 часов. Реакционную смесь промывали водой (3 х 50 мл) и затем рассол (2 х 30 мл). Органический слой сушили при помощи безводного сульфата магния. Смесь затем фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью концентрированный водный аммиак:метанол:дихлорметан (1:10:89 по объему). Продукт с этой стадии хроматографии затем снова хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании смесью метанол:этилацетат (1:10 по объему), получая указанное в заголовке соединение (0,9 г). Rf ТСХ = 0,6 (диоксид кремния, концентрированный водный раствор аммиака: метанол:дихлорметан, 1:10:89 по объему).
LRMS m/z = 320 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): 
= 1.4 (s, 9H), 2.45 (t, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.75- 3.8 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 45
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-метансульфонилоксиэтил)-1- фенилсульфонилпиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 28 (109 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при 0oC добавляли метансульфонилхлорид (0,026 мл, 1,2 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду (30 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 40 мл). Объединенные органические слои затем сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Это давало указанное в заголовке соединение (106 мг) в виде смолы, которую использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,89 (диоксид кремния, метанол: дихлорметан, 1:19 по объему).
3-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-метансульфонилоксиэтил)-1- фенилсульфонилпиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 28 (109 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при 0oC добавляли метансульфонилхлорид (0,026 мл, 1,2 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду (30 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 40 мл). Объединенные органические слои затем сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Это давало указанное в заголовке соединение (106 мг) в виде смолы, которую использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,89 (диоксид кремния, метанол: дихлорметан, 1:19 по объему).
ПОЛУЧЕНИЕ 46
Бистрифторацетат-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)азетидина
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 44 (1,4 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0oC в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получаемую смолу промывали диэтиловым эфиром, затем растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение.
Бистрифторацетат-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)азетидина
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 44 (1,4 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0oC в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получаемую смолу промывали диэтиловым эфиром, затем растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение.
LRMS m/z 220 (m + 1)+.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 2.4-2.5 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 4H), 8.7-8.9 (m, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 47
2-(3,4-Дихлорфенил)пент-4-еннитрил
К перемешиваемому раствору 3,4-дихлорфенилацетонитрила (800 г, 4,3 моль) в циклогексане (16 л) при комнатной температуре осторожно добавляли водный раствор гидроксида натрия (1600 г гидроксида натрия в 8 л воды). Это добавление вызывало повышение температуры реакции до 50oC. Затем добавляли аллилбромид (572 г, 1,1 мол. экв.) и гидрат хлорида тетра-и-бутиламмония (40 г, 0,03 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 50oC. Водную фазу удаляли и органический слой промывали водой (10 л). Органическую фазу фильтровали через силикагель (1 кг) при пониженном давлении, получая желтый раствор. Из фильтрата при пониженном давлении удаляли растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (960 г) с чистотой 70%, которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,71 (диоксид кремния, диэтиловый эфир: гексан, 1:1 по объему).
2-(3,4-Дихлорфенил)пент-4-еннитрил
К перемешиваемому раствору 3,4-дихлорфенилацетонитрила (800 г, 4,3 моль) в циклогексане (16 л) при комнатной температуре осторожно добавляли водный раствор гидроксида натрия (1600 г гидроксида натрия в 8 л воды). Это добавление вызывало повышение температуры реакции до 50oC. Затем добавляли аллилбромид (572 г, 1,1 мол. экв.) и гидрат хлорида тетра-и-бутиламмония (40 г, 0,03 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 50oC. Водную фазу удаляли и органический слой промывали водой (10 л). Органическую фазу фильтровали через силикагель (1 кг) при пониженном давлении, получая желтый раствор. Из фильтрата при пониженном давлении удаляли растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (960 г) с чистотой 70%, которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,71 (диоксид кремния, диэтиловый эфир: гексан, 1:1 по объему).
LRMS m/z = 226 (m+1)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.6-2.75 (m, 2H), 3.85 (t, 1H), 5.1-5.25 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 48
4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)гепт-6-еновая кислота
К перемершиваемой суспензии 60% (масс./масс.) дисперсии (231 г) гидрида натрия в масле в тетрагидрофуране (17 л) в атмосфере азота при 10oC добавляли по каплям, в течение трех часов, раствор 3-бромпропановой кислоты (806.5 г) в тетрагидрофуране (6 л). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 22 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до -10oC. Одновременно по каплям, в течение двух часов, в атмосфере азота при -10oC раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 47 (1633,5 г) в тетрагидрофуране (2,5 л) добавляли к перемешиваемой суспензии 60% (масс./масс.) дисперсии гидрида натрия в масле (221 г) в тетрагидрофуране (2,5 л). После завершения добавления второй реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение восемнадцати часов. Реакционную смесь затем охлаждали до -10oC и канюлировали в указанную выше смесь натриевой соли 3-бромпропановой кислоты в течение 3 часов. Реакционную смесь затем нагревали при 50oC в течение пяти часов. Реакционную смесь затем охлаждали, выливали в воду (8 л) и подщелачивали до pH 9,3 при помощи водного раствора бикарбоната натрия. Эту смесь промывали дихлорметаном (5 х 2,5 л) и водную часть подкисляли до pH 1,0, используя концентрированную хлористоводородную кислоту. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (4 х 2,5 л), и органические слои объединяли, сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Это масло затем растирали с гексаном (1,5 л), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта кремового цвета (1153,3 г), который использовали без какой-либо дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,42 (диоксид кремния, метанол: дихлорметан, 1:9 по объему).
4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)гепт-6-еновая кислота
К перемершиваемой суспензии 60% (масс./масс.) дисперсии (231 г) гидрида натрия в масле в тетрагидрофуране (17 л) в атмосфере азота при 10oC добавляли по каплям, в течение трех часов, раствор 3-бромпропановой кислоты (806.5 г) в тетрагидрофуране (6 л). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 22 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до -10oC. Одновременно по каплям, в течение двух часов, в атмосфере азота при -10oC раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 47 (1633,5 г) в тетрагидрофуране (2,5 л) добавляли к перемешиваемой суспензии 60% (масс./масс.) дисперсии гидрида натрия в масле (221 г) в тетрагидрофуране (2,5 л). После завершения добавления второй реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение восемнадцати часов. Реакционную смесь затем охлаждали до -10oC и канюлировали в указанную выше смесь натриевой соли 3-бромпропановой кислоты в течение 3 часов. Реакционную смесь затем нагревали при 50oC в течение пяти часов. Реакционную смесь затем охлаждали, выливали в воду (8 л) и подщелачивали до pH 9,3 при помощи водного раствора бикарбоната натрия. Эту смесь промывали дихлорметаном (5 х 2,5 л) и водную часть подкисляли до pH 1,0, используя концентрированную хлористоводородную кислоту. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (4 х 2,5 л), и органические слои объединяли, сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Это масло затем растирали с гексаном (1,5 л), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта кремового цвета (1153,3 г), который использовали без какой-либо дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,42 (диоксид кремния, метанол: дихлорметан, 1:9 по объему).
LRMS m/z = 316 (m+NH4)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.15-2.8 (m, 6H), 5.1-5.25 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7.2- 7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 2H) ppm.
ПОЛУЧЕНИЕ 49
Соль (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина и 4(S)-4-циано-4-(3,4- дихлорфенил)гепт-6-еновой кислоты
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 48 (16 г) в этилацетате (50 мл) добавляли (R)-(+)-1-(1нафтил)этиламин (4,8 г). Раствор перемешивали в течение тридцати минут при комнатной температуре и затем- растворитель удаляли при пониженном давлении, получая смолу. Смолу частично растворяли в смеси гексан:диэтиловый эфир (4:1 по объему, 150 мл) и стенки колбы царапали для индуцирования кристаллизации. Образуемый белый продукт отделяли фильтрованием и перекристаллизовали три раза из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (4,9 г). Т. пл. 153-154oC.
Соль (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина и 4(S)-4-циано-4-(3,4- дихлорфенил)гепт-6-еновой кислоты
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 48 (16 г) в этилацетате (50 мл) добавляли (R)-(+)-1-(1нафтил)этиламин (4,8 г). Раствор перемешивали в течение тридцати минут при комнатной температуре и затем- растворитель удаляли при пониженном давлении, получая смолу. Смолу частично растворяли в смеси гексан:диэтиловый эфир (4:1 по объему, 150 мл) и стенки колбы царапали для индуцирования кристаллизации. Образуемый белый продукт отделяли фильтрованием и перекристаллизовали три раза из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (4,9 г). Т. пл. 153-154oC.
[α] -7.1o (с = 0.0012).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.6 (d, 3H),2.0-2.2 (m. 2H), 2.25-2.5 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.8-4.1 (s, br, 3H), 5.0-5.2 (m, 3H), 5.5-5.7 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 50
4(S)-4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)гепт-6-еновая кислота
К перемешиваемому раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 49 (5,5 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (100 мл). Водный слой затем удаляли и органическую порцию промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (70 мл). Органический слой сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,6 г).
4(S)-4-Циано-4-(3,4-дихлорфенил)гепт-6-еновая кислота
К перемешиваемому раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 49 (5,5 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (100 мл). Водный слой затем удаляли и органическую порцию промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (70 мл). Органический слой сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,6 г).
LRMS m/z = 316 (m+NH4)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.15-2.8 (m, 6H), 5.1-5.25 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.5- 7.55 (m, 2H).
ПОЛУЧЕНИЕ 51
3(S)-3-(3,4-Дихлорфенил)-3-аллилпиперидин
К смеси литийалюминийгидрида (867 мг, 2 мол. экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0oC в атмосфере азота по каплям добавляли раствор 4(S)-4-циано-4-(3,4-дихлорфенил)гепт-6-еновую кислоту (3,4 г, 11,41 моль) (ПОЛУЧЕНИЕ 50) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали в течение двух часов. Осторожно добавляли воду (20 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (2 х 20 мл). Твердую часть отделяли фильтрованием и фильтровальную лепешку промывали трет-бутил-метиловым эфиром (100 мл). Органическую фазу затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля и градиентного элюирования (этилацетат:метанол, градиент: 98: 2, 19: 1, 9:1 по объему), получая (а) указанное в заголовке соединение, которое было загрязнено (в) (S)-4-(аминометил)-4- (3,4-дихлорфенил)гепт-6-ен-1-олом (2,55 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
3(S)-3-(3,4-Дихлорфенил)-3-аллилпиперидин
К смеси литийалюминийгидрида (867 мг, 2 мол. экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0oC в атмосфере азота по каплям добавляли раствор 4(S)-4-циано-4-(3,4-дихлорфенил)гепт-6-еновую кислоту (3,4 г, 11,41 моль) (ПОЛУЧЕНИЕ 50) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали в течение двух часов. Осторожно добавляли воду (20 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (2 х 20 мл). Твердую часть отделяли фильтрованием и фильтровальную лепешку промывали трет-бутил-метиловым эфиром (100 мл). Органическую фазу затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля и градиентного элюирования (этилацетат:метанол, градиент: 98: 2, 19: 1, 9:1 по объему), получая (а) указанное в заголовке соединение, которое было загрязнено (в) (S)-4-(аминометил)-4- (3,4-дихлорфенил)гепт-6-ен-1-олом (2,55 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
LRMS m/z 270 (М+1)+.
ПОЛУЧЕНИЯ 52
3(S)-1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-аллилпиперидин
К раствору соединения (ПОЛУЧЕНИЕ 51) (2,55 r) в дихлорметане (70 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли триэтиламин (3,9 мл) и бензоилхлорид (1,43 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли дихлорметан (50 мл), раствор промывали хлористоводородной кислотой (2 н., 2 х 200 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании смесью растворителей гексан: этилацетат (градиент от 9:1 до 1:4 по объему). Этот продукт (2,02 г) затем перемешивали вместе с 2% раствором гидроксида натрия в метаноле (60 мл) в течение одного часа. Добавляли дихлорметан (60 мл), смесь промывали водой (100 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток. Его хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании смесью гексан:этилацетат (градиент от 4:1 до 2:3 по объему), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).
3(S)-1-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-аллилпиперидин
К раствору соединения (ПОЛУЧЕНИЕ 51) (2,55 r) в дихлорметане (70 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляли триэтиламин (3,9 мл) и бензоилхлорид (1,43 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли дихлорметан (50 мл), раствор промывали хлористоводородной кислотой (2 н., 2 х 200 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании смесью растворителей гексан: этилацетат (градиент от 9:1 до 1:4 по объему). Этот продукт (2,02 г) затем перемешивали вместе с 2% раствором гидроксида натрия в метаноле (60 мл) в течение одного часа. Добавляли дихлорметан (60 мл), смесь промывали водой (100 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток. Его хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании смесью гексан:этилацетат (градиент от 4:1 до 2:3 по объему), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).
LRMS m/z 374 (М+1)+.
Rf ТСХ = 0,59 (диоксид кремния, гексан:этилацетат 1:1 по объему).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.7 (m. 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.3- 2.5 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.4-5.5 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 53
3(S)-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксипропил)пиперидин
К 9-борацикло[3.3.1]нонану (22,06 мл, 0,5 М раствор в тетрагидрофуране) добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 52 (825 мг, 2,21 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (3,7 мл, 3 М раствор) и этанол (7 мл) и смесь охлаждали на бане со льдом и водой. Затем по каплям добавляли пероксид водорода (3,7 мл, 30% масс./масс. водный раствор) и раствор перемешивали в течение одного часа.
3(S)-Бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксипропил)пиперидин
К 9-борацикло[3.3.1]нонану (22,06 мл, 0,5 М раствор в тетрагидрофуране) добавляли раствор соединения ПОЛУЧЕНИЯ 52 (825 мг, 2,21 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (3,7 мл, 3 М раствор) и этанол (7 мл) и смесь охлаждали на бане со льдом и водой. Затем по каплям добавляли пероксид водорода (3,7 мл, 30% масс./масс. водный раствор) и раствор перемешивали в течение одного часа.
Добавляли этилацетат (50 мл) и раствор промывали водой (2 х 50 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,5 мл, 5 мол. экв.) и бензоилхлорид (0,65 мл, 2,5 мол. экв.) и смесь перемешивали в течение 40 минут. Добавляли дихлорметан (50 мл) и смесь промывали водной хлористоводородной кислотой (2 х 50 мл, 2 М раствор). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Остаток перемешивали вместе с 4% раствором гидроксида натрия в метаноле (50 мл) в течение одного часа. Добавляли дихлорметан (60 мл) и смесь промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании смесью гексан: этилацетат (градиент от 4:1 до 1:3 по объему), получая указанное в заголовке соединение (320 мг).
LRMS m/z = 392 (M+1)+.
Rf TCX = 0,22 (диоксид кремния, гексан:этилацетат, 2: 3 по объему).
1H-NMR (CDCl3): δ 1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6-1.95 (m, 6H), 2.1-2.2 (m, 1H), 3.3-3.85 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.25-7.5 (m, 8H).
ПОЛУЧЕНИЕ 54
3(R)-1-Бензоил-3-(3,4дихлорфенил)-3-(3-метансульфонилоксипропил) пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 53 (320 мг, 0,82 моль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота, охлажденному на бане со льдом и водой, добавляли триэтиламин (0,34 мл, 3 мол. экв.) и метансульфонилхлорид (0,096 мл, 1,5 мол. экв.). Смесь перемешивали в течение пятнадцати минут.
3(R)-1-Бензоил-3-(3,4дихлорфенил)-3-(3-метансульфонилоксипропил) пиперидин
К раствору соединения ПОЛУЧЕНИЯ 53 (320 мг, 0,82 моль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота, охлажденному на бане со льдом и водой, добавляли триэтиламин (0,34 мл, 3 мол. экв.) и метансульфонилхлорид (0,096 мл, 1,5 мол. экв.). Смесь перемешивали в течение пятнадцати минут.
Затем добавляли дихлорметан (50 мл) и раствор промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (390 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. Rf ТСХ = 0,28 (диоксид кремния, гексан:этилацетат, 2:3 по объему).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,25-4,4 (м, 17H), 7,25-7,55 (м, 8H).
Пример фармацевтической композиции.
Таблетки прямого прессования.
СОСТАВ - мг/таблетку
Активный ингредиент - 50,00
Микрокристаллическая целлюлоза Ph Eur - 50,00
Лактоза Ph Eur - 121,76
Натрийкроскармелоза NF - 2,00
Стеарат магния Ph Eur - 2,00
Активный ингредиент просеивают и смешивают с другими компонентами. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя роторный таблетировочный пресс (Manestry Betapress), снабженный 6 мм нормально вогнутыми пуансонами. Полученные таблетки могут быть покрыты пленкой из подходящего пленкообразующего материала.
Активный ингредиент - 50,00
Микрокристаллическая целлюлоза Ph Eur - 50,00
Лактоза Ph Eur - 121,76
Натрийкроскармелоза NF - 2,00
Стеарат магния Ph Eur - 2,00
Активный ингредиент просеивают и смешивают с другими компонентами. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя роторный таблетировочный пресс (Manestry Betapress), снабженный 6 мм нормально вогнутыми пуансонами. Полученные таблетки могут быть покрыты пленкой из подходящего пленкообразующего материала.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Представительная выборка соединений примеров была испытана in vitro на их способность ингибировать связывание [3H]-вещества P с мембранами, полученными из клеточной линии IM9 человека, экспрессирующей рецептор NK1 человека (Метод A), на их сродство к рецептору NK2 человека путем испытания их способности конкурировать с [125I]МКА при связывании с мембранами, полученными из клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих клонированный рецептор NK2 человека (Метод B), на их способность создавать антагонизм сократительному действию селективного агониста рецептора NK2, [βAla8]NKA(4-10) в легочной артерии кролика (Метод C) и на их способность создавать антагонизм сократительному действию селективного агониста рецептора NK3 сенктида в подвздошной кишке морских свинок (метод D) способами, описанными на с. 40-41 описания.
Представительная выборка соединений примеров была испытана in vitro на их способность ингибировать связывание [3H]-вещества P с мембранами, полученными из клеточной линии IM9 человека, экспрессирующей рецептор NK1 человека (Метод A), на их сродство к рецептору NK2 человека путем испытания их способности конкурировать с [125I]МКА при связывании с мембранами, полученными из клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих клонированный рецептор NK2 человека (Метод B), на их способность создавать антагонизм сократительному действию селективного агониста рецептора NK2, [βAla8]NKA(4-10) в легочной артерии кролика (Метод C) и на их способность создавать антагонизм сократительному действию селективного агониста рецептора NK3 сенктида в подвздошной кишке морских свинок (метод D) способами, описанными на с. 40-41 описания.
Результаты приведены в таблице 3.
Из представленных данных следует, что соединения по изобретению пригодны в качестве антагонистов рецепторов тахикинина, действующих у рецептора нейрокинина-1 человека (NK1), нейрокинина-2 человека (NK2) или нейрокинина-3 человека (NK3).
Из уровня техники (Pharmacological Research, 36(2), 153-169(1997)) известно, что в развитие таких болезненных состояний, как воспалительная болезнь, такая как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника (см. Can. J. Physiol Pharmacol, 73(7), 843-847(1995) и Br.J.Pharmcol, 120, 1263-73(1997)), нарушение центральной нервной системы (ЦHС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз (см. Regulatory Peptides, 46,9-19(1993)), желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастро-эзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона (см. Cell Tissue Res, 286(3), 281-292(1996)), нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи, гиперрефлексия или цистит (см. Br. J Pharmacol, 115, 875-882 (1995)), легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей (см. Arch Int Pharmacodyn Ther, 329(1), 205-219 (1995) и Eur Respir J, 6(5), 735-742 (1993)), аллергия, такая как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенная чувствительность, такая как чувствительность к ядовитому плющу (см. J Pharmacol Exp Ther, 262(2), 646-653 (1992)), периферическая невропатия, такая как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия (CM. J Neurosci, 14 (6), 3672-3687(1994)), кашель (см. Eur J Pharmacol, 250(1), 169-171(1993)) или острая или хроническая боль (см. Br J Pharmacol, 120, 1263-1273 (1997)), вовлечены NК-рецепторы, и при лечении таких заболеваний наблюдается терапевтический эффект от использования антагонистов этих рецепторов. Поскольку заявленные соединения проявляют антагонистическую активность в отношении NK1, NK2 и NK3 рецепторов, они могут использоваться при лечении указанных заболеваний. То есть налицо подтверждение возможности использования соединений по изобретению при лечении заболеваний, для которых показан антагонистический эффект на тахикинин, действующий у рецептора нейрокинина-1 человека (NK1), нейрокинина- 2 человека (NK2) или нейрокинина-3 человека (NK3) или комбинации двух или более их.
Claims (13)
1. 3-Азетидинилалкилпиперидины или пирролидины формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли,
где R представляет C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкил, замещенный C3-C7 циклоалкилом, или фенил, возможно замещенный OR5, где R5 представляет C1-C4 алкил;
A представляет CO или SO2;
R1 представляет фенил, замещенный двумя галоидными заместителями;
R2 представляет группу формулы
где R5, R6, R7 представляет H;
X2 представляет простую связь;
W представляет O, NSO2NR5R6, NSO2(C1-C4) алкил;
n равно 1;
X1 представляет простую связь;
X представляет C1-C4 алкилен;
m равно 0 или 1.
или их фармацевтически приемлемые соли,
где R представляет C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкил, замещенный C3-C7 циклоалкилом, или фенил, возможно замещенный OR5, где R5 представляет C1-C4 алкил;
A представляет CO или SO2;
R1 представляет фенил, замещенный двумя галоидными заместителями;
R2 представляет группу формулы
где R5, R6, R7 представляет H;
X2 представляет простую связь;
W представляет O, NSO2NR5R6, NSO2(C1-C4) алкил;
n равно 1;
X1 представляет простую связь;
X представляет C1-C4 алкилен;
m равно 0 или 1.
2. Соединение или соль по п.1, где R представляет фенил, C3-C7 циклоалкил или C1-C6 алкил, замещенный C3-C7 циклоалкилом.
3. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где A представляет CO.
4. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где R2 представляет группу формулы
где R5 и R6 представляют H;
R представляет H;
W представляет O, NSO2(C1-C4) алкил, NSO2NR5R6;
n равно 1;
5. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где X представляет этилен или пропилен.
где R5 и R6 представляют H;
R представляет H;
W представляет O, NSO2(C1-C4) алкил, NSO2NR5R6;
n равно 1;
5. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где X представляет этилен или пропилен.
6. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, которое имеет стереохимию, показанную в формуле IA
7. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где (i) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(ii) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(iii) R представляет циклогексил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(iv) R представляет циклогексил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(v) R представляет циклопропил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(vi) R представляет циклопропил; A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(vii) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 0;
(viii) R представляет 2-метоксифенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино, X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 0;
(ix) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(x) R представляет 2-метоксифенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(xi) R представляет фенил; A представляет SO2; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(xii) R представляет циклопропилметил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(xiii) R представляет циклопропилметил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-метансульфонилпиперазин-1-ил; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1 или
(xiv) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1.
7. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где (i) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(ii) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(iii) R представляет циклогексил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(iv) R представляет циклогексил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(v) R представляет циклопропил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(vi) R представляет циклопропил; A представляет CO, R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(vii) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 0;
(viii) R представляет 2-метоксифенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино, X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 0;
(ix) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(x) R представляет 2-метоксифенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(xi) R представляет фенил; A представляет SO2; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(xii) R представляет циклопропилметил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет морфолино; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1;
(xiii) R представляет циклопропилметил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-метансульфонилпиперазин-1-ил; X представляет этилен; X1 представляет простую связь и m равно 1 или
(xiv) R представляет фенил; A представляет CO; R1 представляет 3,4-дихлорфенил; R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил; X представляет пропилен; X1 представляет простую связь и m равно 1.
8. Соединение или соль по любому одному из пп.1 - 7 для использования в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагониста рецепторов NK1, NR2 или NK3, или комбинации двух или более их.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста рецепторов NK1, NK2 или NK3, содержащая соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
10. Композиция по п.9 для использования в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагониста рецепторов NK1, NR2 или NK3 или комбинации двух или более их.
11. Способ лечения человека от болезни, для которой показан антагонистический эффект на тахикинин, действующий у рецептора нейрокинина-1 человека (NK1), нейрокинина-2 человека (NK2) или нейрокинина-3 человека (NK3) или комбинации двух или более их, путем введения эффективного количества соединения или соли по любому одному из пп.1 - 7 или его композиции по п.9.
12. Способ по п. 11, где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую, как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦНС), такое, как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое, как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое, как недержание мочи, гиперрефлексия или цистит, легочное нарушение, такое, как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергию, такую, как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенную чувствительность, такую, как чувствительность к ядовитому плющу, периферическую невропатию, такую, как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль.
13. Соединение формулы II 
где R, A, R1 и m такие, как определены в п.1,
или формулы XXIII
где X, R, A, R1 и m такие, как определены в п.1, и Z3 представляет метансульфонилокси.
где R, A, R1 и m такие, как определены в п.1,
или формулы XXIII
где X, R, A, R1 и m такие, как определены в п.1, и Z3 представляет метансульфонилокси.
14. Способ получения соединения или соли по любому из пп.1 - 7, где X представляет группу (C0-C3 алкилен)CH2-, метиленовая группа которой соединена с атомом азота азетидина, и R, R1, A, R2, X1 и m такие, как определено в п.1, включающий восстановительное аминирование с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы II
где R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы I,
и соединения формулы III
или его кислотно-аддитивной соли, где R2 и X1 такие, как определено в п. 1.
где R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы I,
и соединения формулы III
или его кислотно-аддитивной соли, где R2 и X1 такие, как определено в п. 1.
15. Способ получения соединения или соли по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что когда X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определено в п.1, включает реакцию соединения формулы XXIII
где X, R, A, R1 и m такие, как определено в п.1 и Z3 представляет метансульфонилокси,
с соединением формулы III
где R2 и X1 такие, как определено в п.1.
где X, R, A, R1 и m такие, как определено в п.1 и Z3 представляет метансульфонилокси,
с соединением формулы III
где R2 и X1 такие, как определено в п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9600235.7 | 1996-01-05 | ||
| GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98114667A RU98114667A (ru) | 2000-05-20 |
| RU2158264C2 true RU2158264C2 (ru) | 2000-10-27 |
Family
ID=10786682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98114667/04A RU2158264C2 (ru) | 1996-01-05 | 1996-12-09 | 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6242438B1 (ru) |
| EP (1) | EP0871623B1 (ru) |
| JP (2) | JP3123611B2 (ru) |
| KR (1) | KR100275402B1 (ru) |
| AP (1) | AP709A (ru) |
| AR (2) | AR005339A1 (ru) |
| AT (1) | ATE232526T1 (ru) |
| AU (1) | AU708282B2 (ru) |
| BG (1) | BG102589A (ru) |
| BR (1) | BR9612412A (ru) |
| CA (1) | CA2237189C (ru) |
| CO (1) | CO4750815A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ209398A3 (ru) |
| DE (1) | DE69626220T2 (ru) |
| DK (1) | DK0871623T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2155A1 (ru) |
| ES (1) | ES2190486T3 (ru) |
| GB (1) | GB9600235D0 (ru) |
| HR (1) | HRP970006A2 (ru) |
| HU (1) | HUP9903590A3 (ru) |
| IL (2) | IL124309A (ru) |
| IS (1) | IS1876B (ru) |
| MA (1) | MA26417A1 (ru) |
| NO (1) | NO311838B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ324712A (ru) |
| OA (1) | OA10863A (ru) |
| PE (1) | PE29798A1 (ru) |
| PL (1) | PL185723B1 (ru) |
| RU (1) | RU2158264C2 (ru) |
| SI (1) | SI0871623T1 (ru) |
| SK (1) | SK89598A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN96174A1 (ru) |
| TR (1) | TR199801268T2 (ru) |
| TW (1) | TW472054B (ru) |
| UY (1) | UY24429A1 (ru) |
| WO (1) | WO1997025322A1 (ru) |
| YU (1) | YU71496A (ru) |
| ZA (1) | ZA9747B (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2337909C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
| RU2348615C2 (ru) * | 2003-07-18 | 2009-03-10 | Авентис Фарма С.А. | Эмульгирующие системы, содержащие производные азетидина |
| RU2402546C2 (ru) * | 2008-11-20 | 2010-10-27 | Федеральное государственное учреждение "27 Научный центр Министерства Обороны Российской Федерации" | Способ получения метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата |
| RU2549547C2 (ru) * | 2009-04-22 | 2015-04-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноацилглицерин-липазы |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714129D0 (en) * | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
| WO1999019297A1 (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-22 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| EP1048658B1 (en) | 1997-12-04 | 2005-06-15 | Sankyo Company Limited | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives |
| GB9821898D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| NZ523310A (en) * | 2000-06-12 | 2005-07-29 | Univ Rochester | Tachykinin receptor antagonist to block receptors NK1, NK2, and NK3 and treat symptoms of hormonal variation |
| US6642226B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted phenyl-piperidine methanone compounds |
| GB0130261D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Lactams as tachykinin antagonists |
| US7674783B2 (en) * | 2002-11-22 | 2010-03-09 | Dimera Inc. | Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease |
| AU2003299249B2 (en) * | 2002-12-23 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
| TW200508221A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
| JP2008504275A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | インサイト・コーポレイション | Ｎ−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用 |
| CA2589565A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| ES2350647T3 (es) | 2005-03-08 | 2011-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1). |
| AR057828A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| US8106208B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-01-31 | Albireo Ab | Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists |
| KR20090112722A (ko) | 2007-01-24 | 2009-10-28 | 글락소 그룹 리미티드 | 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물 |
| TW201026666A (en) * | 2008-12-16 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Quaternary piperidine derivatives and uses thereof |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226998A (en) * | 1974-09-26 | 1980-10-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
| US4230709A (en) * | 1978-05-23 | 1980-10-28 | Lilly Industries Limited | Method of treating asthma with alkyl, alkylidene and alkylene hydantoins |
| SU1032752A1 (ru) * | 1981-08-14 | 1990-11-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | Калиева соль 4-(пиперидиназо)-N-ацетилбензолсульфамида, обладающа противовоспалительной активностью |
| WO1995004042A1 (en) * | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-phenyl-4-phenylpropyl(enyl)-piperidines as tachykinin antagonists |
| RU2039043C1 (ru) * | 1989-12-21 | 1995-07-09 | Актиеболагет Астра | Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения |
| WO1995019344A1 (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists |
| RU2070196C1 (ru) * | 1990-09-05 | 1996-12-10 | Санофи | Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| NZ267209A (en) * | 1993-05-06 | 1997-09-22 | Merrell Dow Pharma | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| FR2719311B1 (fr) * | 1994-03-18 | 1998-06-26 | Sanofi Sa | Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. |
| FR2717804B1 (fr) | 1994-03-25 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| TW432061B (en) * | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
| IL125002A0 (en) | 1995-12-20 | 1999-01-26 | Hoechst Marion Roussel Inc | Novel substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl) [1,4] diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| GB9601202D0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| GB9812037D0 (en) * | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| GB9821898D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
-
1996
- 1996-01-05 GB GBGB9600235.7A patent/GB9600235D0/en active Pending
- 1996-12-06 TW TW085115107A patent/TW472054B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96943119T patent/ATE232526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ324712A patent/NZ324712A/xx unknown
- 1996-12-09 US US09/297,736 patent/US6242438B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 AU AU11950/97A patent/AU708282B2/en not_active Ceased
- 1996-12-09 WO PCT/EP1996/005613 patent/WO1997025322A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-09 ES ES96943119T patent/ES2190486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 BR BR9612412A patent/BR9612412A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-09 CZ CZ982093A patent/CZ209398A3/cs unknown
- 1996-12-09 IL IL12430996A patent/IL124309A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 HU HU9903590A patent/HUP9903590A3/hu unknown
- 1996-12-09 CA CA002237189A patent/CA2237189C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 SK SK895-98A patent/SK89598A3/sk unknown
- 1996-12-09 SI SI9630590T patent/SI0871623T1/xx unknown
- 1996-12-09 JP JP09520769A patent/JP3123611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 DK DK96943119T patent/DK0871623T3/da active
- 1996-12-09 IL IL14532496A patent/IL145324A0/xx unknown
- 1996-12-09 EP EP96943119A patent/EP0871623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 TR TR1998/01268T patent/TR199801268T2/xx unknown
- 1996-12-09 RU RU98114667/04A patent/RU2158264C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 KR KR1019980705159A patent/KR100275402B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327665A patent/PL185723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69626220T patent/DE69626220T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 AP APAP/P/1996/000901A patent/AP709A/en active
- 1996-12-27 PE PE1996000960A patent/PE29798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-31 TN TNTNSN96174A patent/TNSN96174A1/fr unknown
- 1996-12-31 DZ DZ960200A patent/DZ2155A1/fr active
- 1996-12-31 MA MA24446A patent/MA26417A1/fr unknown
- 1996-12-31 YU YU71496A patent/YU71496A/sr unknown
-
1997
- 1997-01-02 AR ARP970100004A patent/AR005339A1/es unknown
- 1997-01-02 AR ARP970100003A patent/AR005338A1/es unknown
- 1997-01-03 HR HR9600235.7A patent/HRP970006A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-01-03 UY UY24429A patent/UY24429A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-03 ZA ZA9747A patent/ZA9747B/xx unknown
- 1997-01-07 CO CO97000263A patent/CO4750815A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-28 IS IS4760A patent/IS1876B/is unknown
- 1998-05-29 OA OA9800066A patent/OA10863A/en unknown
- 1998-06-09 NO NO19982651A patent/NO311838B1/no unknown
- 1998-06-30 BG BG102589A patent/BG102589A/xx unknown
-
2000
- 2000-05-10 JP JP2000136658A patent/JP3254205B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226998A (en) * | 1974-09-26 | 1980-10-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
| US4230709A (en) * | 1978-05-23 | 1980-10-28 | Lilly Industries Limited | Method of treating asthma with alkyl, alkylidene and alkylene hydantoins |
| SU1032752A1 (ru) * | 1981-08-14 | 1990-11-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | Калиева соль 4-(пиперидиназо)-N-ацетилбензолсульфамида, обладающа противовоспалительной активностью |
| RU2039043C1 (ru) * | 1989-12-21 | 1995-07-09 | Актиеболагет Астра | Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения |
| RU2070196C1 (ru) * | 1990-09-05 | 1996-12-10 | Санофи | Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO1995004042A1 (en) * | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-phenyl-4-phenylpropyl(enyl)-piperidines as tachykinin antagonists |
| WO1995019344A1 (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2337909C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
| RU2348615C2 (ru) * | 2003-07-18 | 2009-03-10 | Авентис Фарма С.А. | Эмульгирующие системы, содержащие производные азетидина |
| RU2402546C2 (ru) * | 2008-11-20 | 2010-10-27 | Федеральное государственное учреждение "27 Научный центр Министерства Обороны Российской Федерации" | Способ получения метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата |
| RU2549547C2 (ru) * | 2009-04-22 | 2015-04-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноацилглицерин-липазы |
| RU2569298C2 (ru) * | 2009-04-22 | 2015-11-20 | Янссен Фармацевтика Нв | Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноацилглицерин-липазы |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2158264C2 (ru) | 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| RU2150468C1 (ru) | Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании | |
| EP0862567B1 (en) | 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists | |
| CA2240964C (en) | Piperidone tachykinin antagonists | |
| EP0790248B1 (en) | 3-Aza-piperidone- (tetrahydropyrimidin-2-one) and 3-oxa-piperidone (1,3 oxazin-2-one) derivatives, their preparation and their use as tachykinin/neurokinin antagonists | |
| US5741790A (en) | Azetidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031210 |