RU2152209C1

RU2152209C1 - Hemfibrozil-containing pharmaceutical compositions

Info

Publication number: RU2152209C1
Application number: RU95106669/14A
Authority: RU
Inventors: Педж Фекете; Ержбет Феллнер; Андреа Сандорфалви; Денес Веззег; Джорджи Юджфалусси; Магдолна Гора; Имре Клебович; Сандор Драбант; Аттила Манди; Биборка Марошели; Марта Жанто; Жужа Жлави
Original assignee: Егис Гиогисзергуар Р.Т.
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-04-27
Publication date: 2000-07-10
Also published as: KR950031064A; BG99630A; YU29395A; BG62234B1

Abstract

FIELD: pharmacy. SUBSTANCE: oral solid pharmaceutical composition has hemfibrozil as active component and standard pharmaceutical additions. Composition has bis-(2-ethylhexyl)-sulfosuccinate sodium as surface-active substance taken in the amount 0.05-0.5 wt.-% with respect to hemifibrozil content in composition. Proposed pharmaceutical compositions provide homogeneous dissolution of indicated active component at uniform rate that is confirmed by the value of small root-mean square deviation of dissolving rates. EFFECT: improved properties of composition. 10 cl, 6 dwg, 1 tbl

Description

Изобретение относится к пероральным твердым фармацевтическим композициям, содержащим гемфиброзил, и к способу их получения. В частности, настоящее изобретение относится к пероральным гемфиброзил-содержащим композициям, изготовленным, предпочтительно, в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием и капсул. The invention relates to oral solid pharmaceutical compositions containing gemfibrozil and to a method for their preparation. In particular, the present invention relates to oral gemfibrozil-containing compositions made, preferably, in the form of tablets, film-coated tablets and capsules.

Гемфиброзил - 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентаноевая кислота - представляет собой хорошо известное антигиперлипопротеиннемическое средство, используемое в высоких суточных дозах, составляющих от 900 мг до 1500 мг. Этот активный агент плохо растворим в воде и обладает гидрофобными свойствами. Поэтому получение гемфиброзил-содержащих фармацевтических композиций с адекватным растворением и адекватной адсорбцией активного ингредиента представляет серьезные трудности. Gemfibrozil - 5- (2,5-dimethylphenoxy) -2,2-dimethylpentanoic acid is a well-known antihyperlipoproteinemic agent used in high daily doses ranging from 900 mg to 1500 mg. This active agent is poorly soluble in water and has hydrophobic properties. Therefore, obtaining gemfibrozil-containing pharmaceutical compositions with adequate dissolution and adequate adsorption of the active ingredient presents serious difficulties.

В целях увеличения растворимости активного ингредиента, в композициях, выпускаемых промышленностью, используются различные поверхностно-активные вещества (ПАВ). Так, например, 300-миллиграммовые капсулы и 600-миллиграммовые таблетки, выпускаемые в США (производитель: Parke Davis), содержат в качестве поверхностно-активного вещества полисорбат 80 [производное поли(окси-1,2-этандиил)-сорбитанмоно-9-октадеканоата] и лаурилсульфат натрия, соответственно (Physicians Desk Reference, 45th Edition, (1991), издатель: E. P. Barnhert, Oradell, N.Y., USA, стр. 1668. 450-мг таблетки, содержащие гемфиброзил и выпускаемые в Германии фирмой Parke Davis, также содержат полисорбат 80 в качестве ПАВ (Rote Liste, 1992, Bundesverband der Pharm. Ind. Frankfurt, par. 57020). In order to increase the solubility of the active ingredient, various surfactants are used in compositions manufactured by the industry. For example, 300 milligram capsules and 600 milligram tablets manufactured in the USA (manufacturer: Parke Davis) contain polysorbate 80 [a derivative of poly (hydroxy-1,2-ethanediyl) -sorbitan mono-9- as a surfactant. octadecanoate] and sodium lauryl sulfate, respectively (Physicians Desk Reference, 45th Edition, (1991), publisher: EP Barnhert, Oradell, NY, USA, p. 1668. 450 mg tablets containing gemfibrozil and manufactured in Germany by Parke Davis, also contain polysorbate 80 as a surfactant (Rote Liste, 1992, Bundesverband der Pharm. Ind. Frankfurt, par. 57020).

Гемфиброзил-содержащие фармацевтические композиции с быстрым и пролонгированным высвобождением активного ингредиента раскрываются в HU-PS N 204192. В этой работе, при изготовлении гранул, в качестве поверхностно-активного вещества (ПАВ) используется 0,7-0,8% полисорбата 80 (Твин 80). Gemfibrozil-containing pharmaceutical compositions with fast and sustained release of the active ingredient are disclosed in HU-PS N 204192. In this work, in the manufacture of granules, 0.7-0.8% polysorbate 80 is used as a surfactant (Tween) 80).

В HU-PS N 204194 раскрываются гемфиброзил-содержащие композиции с быстрым высвобождением активного ингредиента, и композиции, активный ингредиент которых доставляется в кишечник. Указанные гранулы с быстрым высвобождением получают с использованием 0,5% лаурилсульфата натрия. HU-PS N 204194 discloses gemfibrozil-containing compositions with quick release of the active ingredient, and compositions whose active ingredient is delivered to the intestine. These quick release granules are prepared using 0.5% sodium lauryl sulfate.

В HU-PS N 204193 раскрываются диспергируемые в виде композиции гемфиброзила. Эти композиции с непродолжительным высвобождением изготавливают путем покрытия тонкодисперсных частиц гемфиброзила смесью микрокристаллического воска и гидрофильного вещества (например, жирными спиртами, сложными эфирами жирных кислот, полиолами, производными целлюлозы, виниловыми производными) с последующим покрытием полученных частиц 0,5-2,0% ПАВ. Для этих целей в качестве ПАВ предлагается использовать лаурилсульфат натрия. HU-PS N 204193 discloses gemfibrozil dispersible in the form of a composition. These sustained release formulations are made by coating finely divided gemfibrozil particles with a mixture of microcrystalline wax and a hydrophilic substance (for example, fatty alcohols, fatty acid esters, polyols, cellulose derivatives, vinyl derivatives), followed by coating the resulting particles with 0.5-2.0% surfactant . For these purposes, sodium lauryl sulfate is proposed as a surfactant.

В соответствии с оценкой в ранее опубликованной заявке на Европатент N 462067, выпускаемые промышленностью гемфиброзильные капсулы содержат около 0,2% лаурилсульфата натрия, а выпускаемые промышленностью таблетки содержат около 0,7% лаурилсульфата натрия. Однако указанного содержания ПАВ не достаточно для обеспечения нужной растворимости активного ингредиента. Как указывается в заявке на Европатент N 462067, гемфиброзил-содержащие таблетки могут быть получены с использованием большего количества (а именно, 1-4%), по отношению к количеству гемфиброзила, ПАВ, имеющего гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) от 10 до 50. В указанной заявке на Европатент раскрываются следующие поверхностно-активные вещества (ПАВ): полисорбаты, добавки типа Плюрона (сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена), щелочные соли сульфатов жирных кислот (в частности, лаурилсульфат натрия), соли жирных кислот (например, олеат натрия) и триэтаноламиноолеат. В вышеупомянутой заявке на Европатент N 462067 особо подчеркивается, что указанные поверхностно-активные вещества должны быть использованы в количестве 1-4 мас.% . по отношению к количеству гемфиброзила в данной композиции. According to estimates in a previously published application for Europatent N 462067, commercially available hemifibrosyl capsules contain about 0.2% sodium lauryl sulfate, and commercially available tablets contain about 0.7% sodium lauryl sulfate. However, the specified surfactant content is not sufficient to provide the desired solubility of the active ingredient. As indicated in the application for Europatent N 462067, gemfibrozil-containing tablets can be obtained using a larger amount (namely, 1-4%), in relation to the amount of gemfibrozil, a surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) from 10 to 50 The following surfactants are disclosed in this Europatent application: polysorbates, Pluron additives (copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene), alkaline salts of fatty acid sulfates (in particular sodium lauryl sulfate), salts of fatty acids (eg sodium oleate I), and trietanolaminooleat. In the aforementioned application for Europatent N 462067 emphasizes that these surfactants should be used in an amount of 1-4 wt.%. in relation to the amount of gemfibrozil in this composition.

Согласно опубликованной заявке на Европатент N 475894, быстрорастворимые таблетки гемфиброзила могут быть получены с использованием в качестве носителя буферных солей сильных оснований и слабых кислот (например, карбонаты и цитраты), имеющих значение pH в водной среде около 5. Однако, как видно из вышеуказанной заявки, для достижения необходимого быстрого растворения активного ингредиента данные композиции должны содержать, по меньшей мере, 1% лаурилсульфата натрия. According to the published application for Europatent N 475894, instant gemfibrozil tablets can be prepared using strong bases and weak acids (for example, carbonates and citrates) with a pH value in the aqueous medium of about 5 as a carrier, however, as can be seen from the above application , in order to achieve the required rapid dissolution of the active ingredient, these compositions must contain at least 1% sodium lauryl sulfate.

Поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических композициях для перорального введения, не могут рассматриваться как абсолютно инертные добавки. Эти добавки не только стимулируют растворение и адсорбцию активного ингредиента, они могут также способствовать растворению и адсорбции в желудочно-кишечном тракте некоторых других частично токсичных веществ. Исходя из этого, желательно избегать использования слишком большого количества ПАВ. Это особенно относится к фармацевтическим композициям, содержащим активные ингредиенты, которые вводятся пациентам в больших дозах и в течение длительного периода времени, поскольку в этом случае в организм может быть введено большее количество ПАВ. Surfactants used in pharmaceutical compositions for oral administration cannot be considered absolutely inert additives. These additives not only stimulate the dissolution and adsorption of the active ingredient, they can also promote the dissolution and adsorption of some other partially toxic substances in the gastrointestinal tract. Based on this, it is advisable to avoid using too much surfactant. This is especially true for pharmaceutical compositions containing active ingredients that are administered to patients in large doses and over a long period of time, since in this case a larger amount of surfactants can be introduced into the body.

Учитывая, что гемфиброзил принадлежит к активным ингредиентам, которые должны вводиться в больших дозах и концентрируются в течение длительного периода времени, существует строгое требование для гемфиброзил-содержащих фармацевтических композиций, которое обеспечит быстрое растворение и адсорбцию активной составляющей путем использования относительно небольшого количества ПАВ. Given that gemfibrozil is one of the active ingredients that must be administered in large doses and concentrated over a long period of time, there is a strict requirement for gemfibrozil-containing pharmaceutical compositions that will ensure rapid dissolution and adsorption of the active component by using a relatively small amount of surfactant.

Поэтому целью настоящего изобретения является получение гемфиброзил-содержащих фармацевтических композиций, которые не имеют недостатков известных композиций и содержат относительно небольшое количество поверхностно-активного вещества. Therefore, the aim of the present invention is to provide gemfibrozil-containing pharmaceutical compositions that do not have the disadvantages of known compositions and contain a relatively small amount of surfactant.

Другой целью настоящего изобретения является предотвращение замедления растворения активного ингредиента, которое, в частности, имеет место после хранения при высоких температурах. Another objective of the present invention is to prevent retardation of the dissolution of the active ingredient, which, in particular, occurs after storage at high temperatures.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение гемфиброзил-содержащих твердых фармацевтических композиций, имеющих малое среднеквадратичное отклонение в скорости растворения отдельных капсул и таблеток в пределах одной партии и среди нескольких партий. Another objective of the present invention is to obtain gemfibrozil-containing solid pharmaceutical compositions having a small standard deviation in the dissolution rate of individual capsules and tablets within one batch and among several lots.

Вышеуказанные цели могут быть с успехом достигнуты благодаря использованию настоящего изобретения. The above objectives can be successfully achieved through the use of the present invention.

Настоящее изобретение относится к пероральной твердой фармацевтической композиции, содержащей гемфиброзил в качестве активного ингредиента, и стандартные фармацевтические добавки, включающие в себя в качестве ПАВ бис(2-этил-гексил)-натрий-сульфосукцинат в количестве 0,05-0,5 мас. % по отношению к содержанию гемфиброзила в данной композиции. The present invention relates to an oral solid pharmaceutical composition containing gemfibrozil as an active ingredient, and standard pharmaceutical additives including bis (2-ethyl-hexyl) sodium sulfosuccinate in the amount of 0.05-0.5 wt. % relative to the content of gemfibrozil in this composition.

Было неожиданно обнаружено, что относительно небольшое количество (0,05-0,5% по отношению к содержанию гемфиброзила в композиции) бис-(2-этил-гексил)-натрий-сульфосукцината (именуемого "Диотилан") обеспечивает очень быстрое и однородное растворение активного ингредиента, высвобождаемого из таблеток или капсул. При этом среднеквадратичное отклонение в скорости растворения в пределах данной партии и среди различных партий очень мало. Другое преимущество фармацевтической композиции заключается в том, что благодаря добавлению Диотилана в вышеуказанном количестве можно с успехом предотвратить снижение скорости растворения, которое, в частности, имеет место после длительного хранения при высокой температуре. It was unexpectedly found that a relatively small amount (0.05-0.5% with respect to the content of gemfibrozil in the composition) of bis (2-ethyl-hexyl) sodium sulfosuccinate (referred to as "Diothilan") provides a very quick and uniform dissolution active ingredient released from tablets or capsules. Moreover, the standard deviation in the dissolution rate within a given batch and among various batches is very small. Another advantage of the pharmaceutical composition is that by adding Diotilan in the above amount, it is possible to successfully prevent a decrease in the dissolution rate, which, in particular, occurs after prolonged storage at high temperature.

В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу получения пероральных твердых фармацевтических композиций, содержащих гемфиброзил в качестве активного ингредиента и стандартные фармацевтическое добавки, где в качестве ПАВ используется бис-(2-этил-гексил)-натрий-сульфосукцинат в количестве 0,05-0,5 мас.% по отношению к содержанию гемфиброзила в композиции. In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing oral solid pharmaceutical compositions containing gemfibrozil as an active ingredient and standard pharmaceutical additives, wherein bis (2-ethyl-hexyl) sodium sulfosuccinate in an amount of 0.05 is used as a surfactant -0.5 wt.% In relation to the content of gemfibrozil in the composition.

Как указывалось выше, преимущественный эффект, получаемый при использовании Диотилана в относительно небольших концентрациях, является неожиданным и не может быть предсказан исходя из материала, изложенного в предшествующих работах. Согласно заявке на Европатент N 462067, быстрое растворение гемфиброзила может быть достигнуто лишь с использованием более чем 1% гидрофильного ПАВ, имеющего гидрофильнолипофильный баланс (ГЛБ) в пределах 10 - 50. Диотилан также принадлежит к группе ПАВ, обладающих гидрофильными свойствами. Однако в заявке на Европатент N 462067 полностью отсутствуют какие-либо упоминания относительно использования Диотиолана. Поэтому указанная заявка на Европатент создает предубеждение против настоящего изобретения при отсутствии повода. As mentioned above, the predominant effect obtained when using Diotilan in relatively small concentrations is unexpected and cannot be predicted from the material described in previous works. According to the application for Europatent N 462067, rapid dissolution of gemfibrozil can only be achieved using more than 1% hydrophilic surfactant having a hydrophilic lipophilic balance (HLB) in the range of 10-50. Diotilan also belongs to the group of surfactants with hydrophilic properties. However, in the application for Europatent N 462067 completely no mention is made regarding the use of Diothiolan. Therefore, this Europatent application creates a prejudice against the present invention in the absence of a reason.

Гемфиброзильные композиции настоящего изобретения содержат Диотилан в сочетании со стандартными добавками, обычно используемыми при изготовлении таблеток и капсул. Так, например, могут быть использованы следующие предпочтительные добавки:
- наполнители, например микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, крахмал, целлюлоза или фосфат кальция и т.п.;
- связующие вещества, предпочтительно, желатин, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилбутираль и т.п.;
- дезинтегрирующие агенты, предпочтительно, крахмал, карбоксиметиловый крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, структурированный поливинилпирролидон и т. п.;
- замасливатели, предпочтительно стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, тальк и т.п.;
- агенты, увеличивающие скольжение, предпочтительно, коллоидальная кремниевая кислота, тальк и т.п.The hemphibrosyl compositions of the present invention contain Diotilan in combination with standard additives commonly used in the manufacture of tablets and capsules. So, for example, the following preferred additives can be used:
fillers, for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, starch, cellulose or calcium phosphate, and the like;
- binders, preferably gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl butyral and the like;
- disintegrating agents, preferably starch, carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose, structured polyvinylpyrrolidone, and the like;
- sizing agents, preferably magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated castor oil, talc, and the like;
glidants, preferably colloidal silicic acid, talc, and the like.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения изготавливают предпочтительно в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием, и капсул. The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably in the form of tablets, film-coated tablets, and capsules.

Для получения гемфиброзил-содержащих капсул, таблеток или таблеток с пленочным покрытием настоящего изобретения, активный ингредиент в сухом виде гомогенизируют с наполнителем (например, целлюлозой, лактозой, маннитом, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, фосфатом кальция или т.п.), взятым в количестве 0-40 мас.% по отношению к содержимому капсулы или сердцевины непокрытой таблетки. По желанию, сухой гомогенизат может быть гранулирован известными способами. Гранулирование может быть осуществлено с использованием процедур как "мокрой", так и "сухой" грануляции. В случае "сухой" грануляции, гомогенизат смешивают со связующим веществом, обычно используемым для изготовления капсул и таблеток (таким, как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилбутираль, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин и т.п.) и взятым в количестве не более чем 5 мас.%, и с Диотиланом, взятым в количестве 0,05-0,5 мас.% по отношению к количеству гемфиброзила; после чего полученную смесь прессуют в брикеты или таблетки, измельчают и просеивают для получения частиц с нужным размером (например, 0,1-1,0 мм). "Мокрую" грануляцию осуществляют путем размешивания гомогенизата с раствором, содержащим не более чем 5 мас.% связующего вещества (такого, как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, поливиниловый спирт, и т.п.) и 0,05-0,5 мас.% Диотилана (по отношению к количеству гемфиброзила) и полученным с использованием воды, или C_1-3-алканола, или смеси воды и алканола. Процедура гранулирования может быть также осуществлена путем опрыскивания смеси в виде порошка, флюидизированного в грануляторе с псевдоожижением, раствором связующего вещества и Диотилана. Полученные таким образом гранулы осушают и просеивают с получением частиц нужного размера (обычно ниже 1,0 мм). Затем гомогенизат или полученные из него гранулы смешивают с замасливателем (например, таким, как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло или тальк) и/или с добавкой, понижающей трение (например, такой, как коллоидальная кремниевая кислота или тальк), после чего полученную смесь инкапсулируют или прессуют в таблетки, причем, если необходимо, эти таблетки могут быть покрыты пленкой с использованием водорастворимых полимеров (например, таких, как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и т.п.).In order to obtain the gemfibrozil-containing capsules, tablets or film-coated tablets of the present invention, the active ingredient in dry form is homogenized with an excipient (e.g., cellulose, lactose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, calcium phosphate or the like), taken in an amount 0-40 wt.% In relation to the contents of the capsule or core of the uncoated tablet. If desired, the dry homogenizer can be granulated by known methods. Granulation can be carried out using both wet and dry granulation procedures. In the case of "dry" granulation, the homogenizate is mixed with a binder, usually used for the manufacture of capsules and tablets (such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl butyral, hydroxypropyl methyl cellulose, gelatin, etc.) and taken in an amount of not more than 5 wt.% , and with Diotilan taken in an amount of 0.05-0.5 wt.% in relation to the amount of gemfibrozil; after which the resulting mixture is pressed into briquettes or tablets, crushed and sieved to obtain particles with the desired size (for example, 0.1-1.0 mm). Wet granulation is carried out by stirring the homogenizate with a solution containing not more than 5 wt.% A binder (such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, gelatin, polyvinyl alcohol, etc.) and 0.05-0.5 wt. % Diotilan (relative to the amount of gemfibrozil) and obtained using water, or C _1-3 alkanol, or a mixture of water and alkanol. The granulation procedure can also be carried out by spraying the mixture in the form of a powder, fluidized in a granulator with fluidization, a solution of a binder and Diotilan. The granules thus obtained are dried and sieved to obtain particles of the desired size (usually below 1.0 mm). The homogenizate or the granules obtained therefrom are then mixed with a sizing agent (for example, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated castor oil or talc) and / or with a friction reducing agent (such as colloidal silicic acid or talc ), after which the resulting mixture is encapsulated or compressed into tablets, and, if necessary, these tablets can be coated with a film using water-soluble polymers (for example, such as hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene eggs, etc.).

Качество композиции может быть охарактеризовано однородностью растворения активного ингредиента и равномерностью скорости растворения. Растворение гемфиброзила, содержащегося в композиции, оценивали методом "лопастного" перемешивания, описанного в USP XXII, осуществляемого при 37^oC, с использованием в качестве растворяющей среды 900 мл фосфатного буфера (pH 7,4). Количество высвобождаемого гемфиброзила определяют с помощью ВЭЖХ.The quality of the composition can be characterized by a uniform dissolution of the active ingredient and a uniform dissolution rate. The dissolution of the gemfibrozil contained in the composition was evaluated by the paddle mixing method described in USP XXII, carried out at 37 ^° C., using 900 ml of phosphate buffer (pH 7.4) as the dissolving medium. The amount of gemfibrozil released is determined by HPLC.

Количество гемфиброзила, высвобождаемого из композиции, определяли сразу, вначале теста на растворение и через 5, 15, 30 и 45 минут после начала теста на растворение, соответственно. Для каждой партии использовали 6 дубликатов (капсулы, таблетки с пленочным покрытием, таблетки) и строили графики для среднего количества (%) растворенного гемфиброзила, высвобожденного из каждой таблетки, или для среднего количества (%) гемфиброзила, высвобожденного и растворенного из 6 композиций. The amount of gemfibrozil released from the composition was determined immediately, at the beginning of the dissolution test and 5, 15, 30 and 45 minutes after the start of the dissolution test, respectively. For each batch, 6 duplicates (capsules, film-coated tablets, tablets) were used and plots were plotted for the average amount (%) of dissolved gemfibrozil released from each tablet, or for the average amount (%) of gemfibrozil released and dissolved from 6 compositions.

Однородность растворения оценивали путем определения для данного момента времени относительно среднеквадратичного отклонения (rsd) в процентных содержаниях растворенного гемфиброзила в пределах одной партии; среднего показателя растворения для 6 таблеток; и среднеквадратичного отклонения для средних показателей среди различных партий (RSD). Эти величины показаны на диаграммах в сравнении с данными растворения, и с rsd- и RSD-величинами для гемфиброзил-содержащих твердых фармацевтических композиций, выпускаемых промышленностью. Dissolution uniformity was assessed by determining for a given point in time, the relative standard deviation (rsd) in percentages of dissolved gemfibrozil within one batch; average dissolution for 6 tablets; and standard deviation for the average among the various parties (RSD). These values are shown in the diagrams in comparison with the dissolution data, and with rsd and RSD values for gemfibrozil-containing solid pharmaceutical compositions manufactured by the industry.

Величины rsd и RSD вычисляли по следующим формулам:
Среднее

Отклонение

Отклонение средних величин

где x - измеренные показатели растворения (%); n - число параллельных измерений (6 дубликатов для каждой партии); X - средний показатель растворения (на партию); N - число испытуемых партий; s - среднеквадратичное отклонение в показателях растворения (внутри одной партии); S - среднеквадратичное отклонение в показателях растворения (среди различных партий); rsd - среднеквадратичное отклонение в % (внутри одной партии); RSD - среднеквадратичное отклонение в % (среди различных партий).The rsd and RSD values were calculated using the following formulas:
Average

Deviation

Deviation of averages

where x is the measured dissolution (%); n is the number of parallel measurements (6 duplicates for each batch); X is the average rate of dissolution (per batch); N is the number of tested batches; s is the standard deviation in terms of dissolution (within one batch); S is the standard deviation in terms of dissolution (among various lots); rsd - standard deviation in% (within one batch); RSD is the standard deviation in% (among various lots).

В дальнейшем изобретение поясняется описанием конкретных, но не ограничивающих, примеров осуществления изобретения и прилагаемыми чертежами, на которых:
фиг. 1 - высвобождение активного ингредиента из капсул;
фиг. 2 - высвобождение активного ингредиента из капсул; выпускаемых промышленностью;
фиг. 3 - среднеквадратичное отклонение в скоростях высвобождения из капсул;
фиг. 4 - высвобождение активного ингредиента из таблеток;
фиг. 5 - высвобождение активного ингредиента из таблеток; выпускаемых промышленностью;
фиг. 6 - относительное среднеквадратичное отклонение в величинах растворения.The invention is further explained in the description of specific, but not limiting, embodiments of the invention and the accompanying drawings, in which:
FIG. 1 - release of the active ingredient from the capsules;
FIG. 2 - release of the active ingredient from the capsules; manufactured by industry;
FIG. 3 - standard deviation in the rate of release from the capsules;
FIG. 4 - release of the active ingredient from tablets;
FIG. 5 - release of the active ingredient from the tablets; manufactured by industry;
FIG. 6 - relative standard deviation in the values of dissolution.

Пример 1
Гемфиброзил-содержащая капсула
Получали гемфиброзил-содержащие капсулы, имеющие следующий состав:
Компонент - Количество, мг/капсула
Гемфиброзил - 300
Кукурузный крахмал - 63
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 16
Стеарат магния - 6
Натрий-содержащий карбоксиметиллированный крахмал - 12
Коллоидальная кремниевая кислота - 2,4
Диотилан - 0,4
Гемфиброзил и кукурузный крахмал гомогенизировали в смесителе Lodige, а затем гранулировали с водным раствором Диотилана и гидроксипропилметилцеллюлозы. Полученные гранулы осушали, просеивали через сито в 0,8 мм и возвращали в смеситель Lodige, после чего добавляли компоненты внешнего слоя (стеарат магния, натрий-содержащий карбоксиметиловый крахмал, коллоидальную кремниевую кислоту) и полученную смесь гомогенизировали. Затем этой гомогенизированной смесью заполняли жесткие желатиновые капсулы (размер "0").Example 1
Gemfibrozil-containing capsule
Gemfibrozil-containing capsules were prepared having the following composition:
Component - Amount, mg / capsule
Gemfibrozil - 300
Corn Starch - 63
Hydroxypropyl methylcellulose - 16
Magnesium Stearate - 6
Sodium Carboxymethyl Starch - 12
Colloidal silicic acid - 2.4
Diotilan - 0.4
Gemfibrozil and corn starch were homogenized in a Lodige mixer, and then granulated with an aqueous solution of Diotilan and hydroxypropyl methylcellulose. The granules obtained were dried, sieved through a 0.8 mm sieve and returned to the Lodige mixer, after which the components of the outer layer (magnesium stearate, sodium-containing carboxymethyl starch, colloidal silicic acid) were added and the resulting mixture was homogenized. Then, hard gelatin capsules (size “0”) were filled with this homogenized mixture.

Высвобождение активного ингредиента (растворение) оценивали методом "лопастного размешивания", описанным в USP XXII и проводимым при 37^oC с использованием в качестве растворяющей среды 900 мл фосфатного буфера (pH 94). Количество высвобожденного гемфиброзила определяли с помощью ВЭЖХ.The release of the active ingredient (dissolution) was evaluated by the “paddle stirring” method described in USP XXII and carried out at 37 ^° C. using 900 ml of phosphate buffer (pH 94) as the dissolving medium. The amount of gemfibrozil released was determined by HPLC.

Данные растворения для капсул, полученных в соответствии с настоящим изобретением, приводятся на фиг. 1, а данные растворения для капсул, выпускаемых промышленностью (США), приводятся, в целях сравнения, на фиг. 2. Dissolution data for capsules prepared in accordance with the present invention are shown in FIG. 1, and dissolution data for capsules manufactured by the industry (USA) are shown, for comparison purposes, in FIG. 2.

Среднеквадратичное отклонение для каждой партии (для теста использовали 6 капсул) вычисляли исходя из экспериментальных данных. На фиг. 3 представлен график зависимости rsd-величин от времени. The standard deviation for each batch (6 capsules were used for the test) was calculated based on experimental data. In FIG. Figure 3 shows a plot of rsd values versus time.

Как видно из вышеприведенных данных, растворение активного ингредиента внутри одной партии в случае капсул настоящего изобретения является более однородным (меньшее значение среднеквадратичного отклонения), чем в случае капсул, выпускаемых промышленностью (стандартных капсул). As can be seen from the above data, the dissolution of the active ingredient within the same batch in the case of capsules of the present invention is more uniform (lower standard deviation) than in the case of capsules manufactured by the industry (standard capsules).

Пример 2
Гемфиброзил-содержащие таблетки с пленочным покрытием
Получали гемфиброзил-содержащие таблетки с пленочным покрытием, имеющие следующий состав:
Компонент - Количество, мг/таблетка
Гемфиброзил - 600,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 120,0
Желатин - 40,0
Диотилан - 2,0
Стеарат кальция - 16,0
Натрий-содержащий карбоксиметиллированный крахмал - 54,0
Тальк - 24,0
Коллоидальная кремниевая кислота - 8,0
Пленочное покрытие
Компонент - Количество, мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 9,5
Полиэтиленгликоль - 4,0
Симетикон - 0,5
Диоксид титана - 2,0
Полная масса: 800,0 мг
Гемфиброзил и микрокристаллическую целлюлозу гомогенизировали в вихревом смесителе Lodige и гомогенизат гранулировали со смесью водного раствора желатина (pH 3-4) и этанолового раствора Диотилана. Полученные гранулы осушали, просеивали через сито 0,8 мм и возвращали в смеситель Lodige, после чего смесь гомогенизировали с компонентами внешнего слоя (стеаратом кальция, натрий-содержащим карбоксиметиллированным крахмалом, тальком, коллоидальной кремниевой кислотой). Гомогенизированную смесь прессовали в овальные двояковыпуклые таблетки, весом 864 мг. Эти таблетки покрывали (в сосуде для изготовления драже) водорастворимой пленкой путем опрыскивания таблеток водной дисперсией, содержащей вышеуказанные компоненты.Example 2
Gemfibrozil-containing film-coated tablets
Gemfibrozil-containing film-coated tablets were prepared having the following composition:
Component - Amount, mg / tablet
Gemfibrozil - 600.0
Microcrystalline cellulose - 120.0
Gelatin - 40.0
Diotilan - 2.0
Calcium Stearate - 16.0
Sodium Carboxymethyl Starch - 54.0
Talc - 24.0
Colloidal silicic acid - 8.0
Film coating
Component - Amount, mg
Hydroxypropyl methylcellulose - 9.5
Polyethylene glycol - 4.0
Simethicone - 0.5
Titanium dioxide - 2.0
Gross weight: 800.0 mg
Gemfibrozil and microcrystalline cellulose were homogenized in a Lodige vortex mixer, and the homogenizate was granulated with a mixture of an aqueous gelatin solution (pH 3-4) and an ethanolic solution of Diotilan. The granules obtained were dried, sieved through a 0.8 mm sieve and returned to the Lodige mixer, after which the mixture was homogenized with the components of the outer layer (calcium stearate, sodium-containing carboxymethylated starch, talc, colloidal silicic acid). The homogenized mixture was pressed into oval biconvex tablets weighing 864 mg. These tablets were coated (in a dragee making vessel) with a water-soluble film by spraying the tablets with an aqueous dispersion containing the above components.

Растворение активного ингредиента оценивали методом, описанным в USP XXII ("лопастный" метод) и осуществляемым при 37^oC с использованием 900 мл фосфатного буфера (pH 7,4) в качестве растворяющей среды. Количество высвобождаемого гемфиброзила определяли с помощью ВЭЖХ.Dissolution of the active ingredient was evaluated by the method described in USP XXII ("paddle" method) and carried out at 37 ^o C using 900 ml of phosphate buffer (pH 7.4) as a solvent medium. The amount of gemfibrozil released was determined by HPLC.

Оценку растворения для таблеток с пленочным покрытием, полученных в соответствии с настоящим изобретением, и для таблеток, выпускаемых промышленностью (США), проводили сразу после изготовления или закупки, соответственно, а также после хранения при 40^oC в течение 3 месяцев. Как в случае таблеток настоящего изобретения, так и в случае закупленных таблеток с пленочным покрытием, для каждого теста использовали 3 партии, и каждая партия состояла из 6 таблеток с пленочным покрытием.Evaluation of dissolution for film-coated tablets obtained in accordance with the present invention, and for tablets manufactured by the industry (USA), was carried out immediately after manufacture or purchase, respectively, and also after storage at 40 ^o C for 3 months. As in the case of tablets of the present invention, and in the case of purchased film-coated tablets, 3 batches were used for each test, and each batch consisted of 6 film-coated tablets.

На фиг. 4 представлен график данных, полученных для 3 партий, каждая из которых состояла из 6 таблеток настоящего изобретения. На фигуре приводятся средние данные, полученные сразу после изготовления таблеток и через 3 месяца после хранения при 40^oC, соответственно. На фиг. 5 представлен график соответствующих данных, полученных для готовых композиций, выпускаемых промышленностью.In FIG. 4 is a graph of data obtained for 3 batches, each of which consisted of 6 tablets of the present invention. The figure shows the average data obtained immediately after the manufacture of tablets and 3 months after storage at 40 ^o C, respectively. In FIG. 5 is a graph of relevant data obtained for finished compositions manufactured by the industry.

Как видно из представленных графиков, скорость растворения для выпускаемых промышленностью таблеток с пленочным покрытием значительно снижается после их хранения. Более того, в случае промышленных образцов, средние показатели растворения, измеренные для различных партий, обнаруживали значительно более высокое среднеквадратичное отклонение, чем средние показатели, полученные для композиций настоящего изобретения. As can be seen from the graphs, the dissolution rate for film-coated tablets produced by the industry is significantly reduced after storage. Moreover, in the case of industrial designs, the average dissolution values measured for different batches showed a significantly higher standard deviation than the average values obtained for the compositions of the present invention.

Для более точной оценки однородности растворения были вычислены относительные среднеквадратичные отклонения (RSD) в средних величинах для отдельных партий в случае таблеток настоящего изобретения и таблеток, выпускаемых промышленностью, после чего были построены диаграммы зависимости полученных данных от времени (см. фиг. 6). For a more accurate assessment of the dissolution uniformity, the relative standard deviations (RSD) were calculated in the average values for individual batches in the case of tablets of the present invention and tablets manufactured by the industry, after which diagrams of the obtained data on time were constructed (see Fig. 6).

Как можно видеть из фиг. 6, в случае продукта настоящего изобретения, среднеквадратичное отклонение в показателях растворения среди отдельных партий значительно ниже, чем в случае промышленного продукта. As can be seen from FIG. 6, in the case of the product of the present invention, the standard deviation in terms of dissolution among individual lots is significantly lower than in the case of an industrial product.

Пример 3
Сравнительный тест
В этом эксперименте определяли и сравнивали скорости растворения Диотилан-содержащих таблеток настоящего изобретения; таблеток, содержащих идентичное количество лаурилсульфата натрия; и таблеток, не содержащих ПАВ.Example 3
Benchmark test
In this experiment, the dissolution rates of the Diotilan-containing tablets of the present invention were determined and compared; tablets containing an identical amount of sodium lauryl sulfate; and surfactant-free tablets.

Таблетки получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 2 (Эксперимент 3A). Согласно Эксперименту 3B, Диотилан заменяли идентичным количеством лаурилсульфата натрия. А согласно Эксперименту 3C, в грануляционный раствор не добавляли никакого ПАВ. В Экспериментах 3A и 3B масса таблеток составляла до 864 мг, а в Эксперименте 3C масса таблеток составляла до 862 мг. Tablets were prepared according to the procedure described in Example 2 (Experiment 3A). According to Experiment 3B, Diotilan was replaced with an identical amount of sodium lauryl sulfate. And according to Experiment 3C, no surfactant was added to the granulation solution. In Experiments 3A and 3B, the weight of the tablets was up to 864 mg, and in Experiment 3C, the weight of the tablets was up to 862 mg.

Растворение таблеток оценивали методом, описанным в примере 2 за исключением того, что в данном случае не использовали пленочного покрытия. The dissolution of the tablets was evaluated by the method described in example 2 except that in this case no film coating was used.

Результаты измерений представлены в таблице. The measurement results are presented in the table.

Полученные данные со всей очевидностью продемонстрировали, что при отсутствии ПАВ скорость растворения очень мала. Добавление 0,33 мас.% лаурилсульфата натрия способствует увеличению скорости растворения, но наилучший результат дает использование Диотилана в соответствии с настоящим изобретением. Неожиданным также оказался тот факт, что такому быстрому высвобождению и растворению гемфиброзила (активного ингредиента) способствует использование Диотилана в низких концентрациях. The data obtained have clearly demonstrated that in the absence of a surfactant, the dissolution rate is very low. The addition of 0.33 wt.% Sodium lauryl sulfate increases the dissolution rate, but the use of Diotilan in accordance with the present invention gives the best result. Also unexpected was the fact that the use of Diotilan in low concentrations contributes to such a quick release and dissolution of gemfibrozil (the active ingredient).

Надписи к фигурам
Фиг. 1.Captions to figures
FIG. 1.

Высвобождение активного ингредиента из капсул настоящего изобретения (6 капсул)
Высвобожденный гемфиброзил (%)
Время растворения (минуты)
Фиг. 2
Высвобождение активного ингредиента из капсул, выпускаемых промышленностью (6 капсул)
Высвобожденный гемфиброзил (%)
Время растворения (минуты)
Фиг. 3
Среднеквадратичное отклонение в скоростях высвобождения из капсул (2 партии по 6 капсул в каждой)
Процент среднеквадратичного отклонения
Время растворения (минуты)
A₁ и A₂ = капсулы настоящего изобретения
B₁ и B₂ = капсулы, выпускаемые промышленностью
Фиг. 4
Высвобождение активного ингредиента из таблеток настоящего изобретения (3 партии, среднее для 2•6 таблеток в каждой)
Высвобожденный гемфиброзил (%)
Время растворения (минуты)
1 = измеряли после получения
2 = измеряли после хранения
Фиг. 5
Высвобождение активного ингредиента и таблеток, выпускаемых промышленностью (3 партии, среднее для 2•6 таблеток в каждой)
Высвобожденный гемфиброзил (%)
Время растворения (минуты)
1 = измеряли после закупки
2 = измеряли после хранения
Фиг. 6
Относительно среднеквадратичное отклонение в величинах растворения (3-3 партии, отклонение в 2•6 средних величинах)
Процент отклонения
Время растворения (минуты)
Таблетки настоящего изобретения
Промышленные таблетки.Release of the active ingredient from the capsules of the present invention (6 capsules)
Released Gemfibrozil (%)
Dissolution Time (minutes)
FIG. 2
Release of Active Ingredient from Capsules Commercially Available (6 Capsules)
Released Gemfibrozil (%)
Dissolution Time (minutes)
FIG. 3
Standard deviation in capsule release rates (2 batches of 6 capsules each)
The standard deviation percentage
Dissolution Time (minutes)
A ₁ and A ₂ = capsules of the present invention
B ₁ and B ₂ = capsules manufactured by the industry
FIG. 4
The release of the active ingredient from the tablets of the present invention (3 batches, average for 2 • 6 tablets each)
Released Gemfibrozil (%)
Dissolution Time (minutes)
1 = measured after receipt
2 = measured after storage
FIG. 5
Release of active ingredient and tablets manufactured by industry (3 batches, average for 2 • 6 tablets each)
Released Gemfibrozil (%)
Dissolution Time (minutes)
1 = measured after purchase
2 = measured after storage
FIG. 6
Relative standard deviation in dissolution values (3-3 lots, deviation in 2 • 6 average values)
Deviation Percentage
Dissolution Time (minutes)
Tablets of the present invention
Industrial pills.

Claims

1. Oral solid pharmaceutical composition containing gemfibrozil as an active ingredient and standard pharmaceutical additives, characterized in that as a surfactant it includes bis (2-ethyl-hexyl) - sodium sulfosuccinate in an amount of 0.05 - 0 , 5 wt.% In relation to the content of gemfibrozil in this composition.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the amount of bis (2-ethyl-hexyl) sodium sulfosuccinate is 0.1 to 0.4 wt.% With respect to the content of gemfibrozil in this composition.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that said additive is a filler, preferably microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, starch, cellulose or calcium phosphate.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that said additive is a binder, preferably gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol or polyvinyl butyral.

5. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that said additive is a disintegrating agent, preferably starch, carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose or structured polyvinylpyrrolidone.

6. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that said additive is a lubricating agent, preferably magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated castor oil or talc.

7. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that said additive is a friction reducing additive, preferably colloidal acid or talc.

8. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is made in the form of capsules, tablets or film-coated tablets.

9. A method of obtaining an oral solid pharmaceutical composition containing gemfibrozil as an active ingredient and standard pharmaceutical additives, characterized in that bis (2-ethyl-hexyl) sodium sulfosuccinate in an amount of 0.05 - is used as a surfactant 0.5 wt.% In relation to the content of gemfibrozil in this composition.

10. The method according to claim 9, characterized in that the bis- (2-ethyl-hexyl) sodium sulfosuccinate is used in an amount of 0.1 to 0.4 wt.% With respect to the content of gemfibrozil in this composition.