RU2151740C1

RU2151740C1 - Method of synthesis of cis-diamminchloroprocainate platinum (ii) chloride eliciting high solubility in water and antitumor activity

Info

Publication number: RU2151740C1
Application number: RU98119932A
Authority: RU
Inventors: Н.Н. Желиговская; М.Я. Мельников; В.Г. Силаев; В.А. Трофимов
Original assignee: Открытое акционерное общество "МАПО-ФОНД"
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 2000-06-27

Abstract

FIELD: chemistry of metalloorganic compounds. SUBSTANCE: invention proposes method of synthesis of the novel compound of platinum (II) with procaine as ligand. Substance of the formula:

Description

Изобретение касается комплексных соединений платины, в частности комплекса цис-диамминхлорпрокаинатплатины (II)- хлорида (комплекса цис-диамминдихлороплатины с прокаином). The invention relates to platinum complex compounds, in particular a complex of cis-diammine chloroprocainate platinum (II) - chloride (a complex of cis-diammine dichlorodichloroplatinum with procaine).

(NH₃Cl)(NH₃C₁₃N₂O₂H₂₆)PtCl, содержащее в качестве заместителя прокаинат-ион

и проявляющего противоопухолевую активность, что может быть использовано для медицинских целей.(NH ₃ Cl) (NH ₃ C ₁₃ N ₂ O ₂ H ₂₆ ) PtCl containing procinate ion as a substituent

and exhibiting antitumor activity, which can be used for medical purposes.

В настоящее время одним из наиболее широко используемых в онкологии соединений платины является цис-диамминдихлорплатина (цисплатина), для которого разработан целый ряд способов получения. Использование этого соединения в онкологии ограничивается его низкой растворимостью, что затрудняет приготовление лекарственной формы. Currently, one of the most widely used platinum compounds in oncology is cis-diammine dichloroplatin (cisplatin), for which a number of production methods have been developed. The use of this compound in oncology is limited by its low solubility, which complicates the preparation of the dosage form.

Целью данного изобретения явилась разработка способа получения производного цисплатина - процисплатина, отличающегося более высокой чистотой и растворимостью, что позволяет отказаться от стадии лиофилизации в процессе получения лекарственной формы и облегчает ее использование. The aim of this invention was to develop a method for producing a derivative of cisplatin - procysplatin, which is characterized by higher purity and solubility, which allows you to abandon the stage of lyophilization in the process of obtaining a dosage form and facilitates its use.

Синтез проводят путем замещения одного из атомов хлора в цис-диамминдихлорплатине (II) сначала на нитратогруппу, а затем на прокаинат-ион. Выделенное в результате криогенной сушки в течение двух суток нитратопроизводное переводят обработкой соляной кислотой в хлорид. The synthesis is carried out by replacing one of the chlorine atoms in cis-diammine dichloroplatin (II) first with a nitrate group and then with a procainate ion. The nitrate derivative isolated as a result of cryogenic drying for two days is converted by treatment with hydrochloric acid into chloride.

Синтез прокаинового производного цисплатина ведут приведенным ниже способом. The synthesis of the procaine derivative of cisplatin is carried out as follows.

К точной навеске цисплатина (3 г или 0,01 М), растворенной при нагревании до 80^oC в 100 мл воды, малыми порциями добавляют 1,70 г AgNO₃ (0,01 М) растворенных в 20 мл H₂О. Каждую новую порцию раствора AgN03 добавляют после окончания осаждения AgCl. По окончании осаждения AgCl раствор нагревают при 80^oC еще 1 - 1,5 ч до окончательного прекращения осаждения AgCl (в защищенном от действия дневного света сосуде). По окончании осаждения AgCl последний отфильтровывают, к фильтру добавляют раствор нитрата прокаина. Последний готовят нейтрализацией разбавленной (1:10) азотной кислотой водной суспензии прокаина - основания. Полученный раствор, общим объемом около 150 мл, выливают в кювету, содержащую жидкий азот и помещают в сосуд, где поддерживается температура жидкого азота и давление 10^-4 мм рт. ст. Постепенно, в течение двух суток, температура поднимается до температуры +25-30^oC. За это время белый продукт переходит в твердое состояние. Высушенное вещество негигроскопично. Выход вещества составляет около 95%. Влажность продукта составляет около 2%.1.70 g of AgNO ₃ (0.01 M) dissolved in 20 ml of H ₂ O are added in small portions to an accurately weighed cisplatin (3 g or 0.01 M), dissolved by heating to 80 ^° C in 100 ml of water. a new portion of the AgN03 solution is added after the completion of the AgCl precipitation. After the precipitation of AgCl, the solution is heated at 80 ^o C for another 1 to 1.5 hours until the final termination of the precipitation of AgCl (in a vessel protected from daylight). After precipitation of AgCl, the latter is filtered off, a solution of procaine nitrate is added to the filter. The latter is prepared by neutralizing a diluted (1:10) nitric acid aqueous suspension of procaine - base. The resulting solution, with a total volume of about 150 ml, was poured into a cuvette containing liquid nitrogen and placed in a vessel where the temperature of liquid nitrogen and a pressure of 10 ^-4 mm RT were maintained. Art. Gradually, over two days, the temperature rises to a temperature of + 25-30 ^o C. During this time, the white product goes into a solid state. The dried substance is non-hygroscopic. The yield of the substance is about 95%. The moisture content of the product is about 2%.

Результаты элементарного анализа веществ:

Для
Для желтого вещества (безводное)
Найдено, %:
Pt - 31,38; 31,31;
N - 13,41; 13,57;
Cl - 5,71; 5,63;
C - 24,99; 24,97;
H - 3,41; 3,37;
Вычислено, %:
Pt - 31,18;
N - 13,43;
Cl - 5,68;
C - 24,94;
H - 3,36;
Для белого вещества: (с 1 мол. H₂O)
Для [NH₃CNH₃C₁₃N₂O₂H₂₁] (NO₃)₂ H₂O (белого цвета)
Найдено,%:
Pt - 30,25; 30,60;
N - 12,87; 12,93;
Cl - 5,63; 5,71;
C - 24,09; 24,17;
H - 3,44; 3,51.The results of the elementary analysis of substances:

For
For yellow substance (anhydrous)
Found,%:
Pt 31.38; 31.31;
N, 13.41; 13.57;
Cl - 5.71; 5.63;
C 24.99; 24.97;
H 3.41; 3.37;
Calculated,%:
Pt 31.18;
N, 13.43;
Cl - 5.68;
C 24.94;
H 3.36;
For white matter: (with 1 mol. H ₂ O)
For [NH ₃ CNH ₃ C ₁₃ N ₂ O ₂ H ₂₁ ] (NO ₃ ) ₂ H ₂ O (white)
Found,%:
Pt 30.25; 30.60;
N, 12.87; 12.93;
Cl - 5.63; 5.71;
C 24.09; 24.17;
H 3.44; 3.51.

Вычислено, %:
Pt - 30,30;
N - 13,05;
Cl - 5,52;
C - 24,24;
H - 3,57.Calculated,%:
Pt 30.30;
N - 13.05;
Cl - 5.52;
C 24.24;
H - 3.57.

Соединение проявляет противоопухолевую активность (см. таблицу N 2). The compound exhibits antitumor activity (see table No. 2).

Пример 1. Example 1

3,0 г цис-диамминдихлорплатины растворили при нагревании при 80-90^oC в 90 мл воды. К раствору постепенно, по каплям, добавляли водный раствор 1,70 г нитрата серебра (в 10 мл). Раствор перемешивали в течение 2-х часов до осветления и осаждения всего образовавшегося AgCl.3.0 g of cis-diammine dichloroplatin was dissolved by heating at 80-90 ^° C. in 90 ml of water. An aqueous solution of 1.70 g of silver nitrate (in 10 ml) was gradually added dropwise to the solution. The solution was stirred for 2 hours until clarification and precipitation of all formed AgCl.

Спустя 2 часа раствор отфильтровывали, проверяли на отсутствие помутнения и упаривали до объема в 30 мл и охлаждали во льду до 0^oC. Затем добавляли водный раствор нитрата прокаина и помещали в криостат для криогенной сушки при температуре жидкого азота и давлении 10^-4 мл рт.ст. Постепенно в течение 2-х суток температура образца повышается до +25^oC, а вода улетучивается. Образуется твердый стекловидный остаток, который переносят в стеклянный стакан и обрабатывают концентрированной соляной кислотой. При этом образуется белый мелкокристаллический осадок. Выход продукта составляет 98%.After 2 hours, the solution was filtered, checked for turbidity and evaporated to a volume of 30 ml and cooled in ice to 0 ^o C. Then, an aqueous solution of procaine nitrate was added and placed in a cryostat for cryogenic drying at a temperature of liquid nitrogen and a pressure of 10 ^-4 ml RT .art. Gradually, over a period of 2 days, the temperature of the sample rises to +25 ^o C, and the water evaporates. A solid glassy residue forms, which is transferred to a glass beaker and treated with concentrated hydrochloric acid. In this case, a white crystalline precipitate forms. The product yield is 98%.

Синтезированное вещество представляет собой белый мелкокристаллический порошок. Как видно из таблицы, состав вещества соответствует приписанной ему формуле. The synthesized substance is a white crystalline powder. As can be seen from the table, the composition of the substance corresponds to the formula ascribed to it.

Для PtH₂₆C₁₃N₄O₂Cl₂ (м.в. 535)
Вычислено, %: Pt 36,44
Найдено, %: Pt 36,55; 36,07%;
Результаты анализов указывают на отсутствие примесей в веществе.For PtH ₂₆ C ₁₃ N ₄ O ₂ Cl ₂ (m.v. 535)
Calculated,%: Pt 36.44
Found,%: Pt 36.55; 36.07%;
Analysis results indicate the absence of impurities in the substance.

Молекулярная электропроводность 0,001 М. Раствор комплекта отвечает двух ионному электролиту. The molecular conductivity is 0.001 M. The solution of the kit corresponds to two ionic electrolyte.

Индивидуальность вещества следует из результатов ВЭЖХ (см. табл. 1 и фиг. 1). Проба с тиомочевиной подтверждает отсутствие транс-изомера в качестве примеси в целевом продукте, т.е. подтверждает результаты, полученные хроматографическим путем. Поэтому ожидать образования транс-производного не приходится. The identity of the substance follows from the results of HPLC (see table. 1 and Fig. 1). The thiourea test confirms the absence of the trans isomer as an impurity in the target product, i.e. confirms the results obtained by chromatographic method. Therefore, it is not necessary to expect the formation of a trans derivative.

Растворимость в воде процисплатина составляет 4,5%. Растворимость препарата в 0,9% раствора хлорида натрия равна 1,2%. The solubility in water of procysplatin is 4.5%. The solubility of the drug in a 0.9% sodium chloride solution is 1.2%.

Элементарный анализ находится в соответствии с формулой. Соотношение Pt_kHCl составляет 1:1.Elementary analysis is in accordance with the formula. The ratio of Pt _k HCl is 1: 1.

Строение соединения следует из УФ спектра данных - DPR 244 (4,13). The structure of the compound follows from the UV data spectrum - DPR 244 (4.13).

Наблюдаются следующие полосы поглощения в УФ-спектре солянокислого прокаина:
(Р HCl): 194 (4,32),220
220 (3,94), 289(4,28).The following absorption bands are observed in the UV spectrum of procaine hydrochloride:
(P HCl): 194 (4.32), 220
220 (3.94), 289 (4.28).

Препараты испытывали на опухоли Р-388. Результаты испытаний сравниваются в таблице N 2 с данными для цисплатина. Из таблицы видно, что при более высоком удлинении срока жизни животного наблюдается меньшая гибель и более благоприятная картина возрастания его массы тела. То есть при меньшей токсичности наблюдается более высокая эффективность применения лекарственного препарата. The drugs were tested on a tumor of P-388. The test results are compared in table No. 2 with the data for cisplatin. The table shows that with a higher lengthening of the animal's life span, less death and a more favorable picture of an increase in its body weight are observed. That is, with less toxicity, a higher effectiveness of the use of the drug is observed.

Claims

A method of producing cis-diammine chloroprocainate platinum (II) chloride, which exhibits high antitumor activity along with high solubility in water, by replacing one of the chlorine atoms in dis-diammine chloroplatin with procainate ion, characterized in that the substitution is carried out first with a nitrate group and then with procainate -ion, the resulting compound is isolated by cryogenic drying at liquid nitrogen temperature and then treated with hydrochloric acid.