RU2136682C1 - Imidazopyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition on said and method of pharmaceutical composition preparing - Google Patents
Imidazopyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition on said and method of pharmaceutical composition preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2136682C1 RU2136682C1 RU95118439A RU95118439A RU2136682C1 RU 2136682 C1 RU2136682 C1 RU 2136682C1 RU 95118439 A RU95118439 A RU 95118439A RU 95118439 A RU95118439 A RU 95118439A RU 2136682 C1 RU2136682 C1 RU 2136682C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridine
- formula
- compounds
- methylbenzylamino
- dimethylimidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- -1 2-ethoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- VECCOXCRIPYVJE-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO VECCOXCRIPYVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWPNBQDWERFBIM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C VWPNBQDWERFBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJDYVEQSHXDWJY-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO HJDYVEQSHXDWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWRSOVXBUFFYBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C WWRSOVXBUFFYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNFLQNUNLQJDOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C JNFLQNUNLQJDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DZPWPFBNWCELPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DZPWPFBNWCELPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXXZENWLGHFHOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C LXXZENWLGHFHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSUFPRJBZVOEAY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C RSUFPRJBZVOEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DASHHAJXFSJHIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1CCl DASHHAJXFSJHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VXERDTFYCTWVQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C VXERDTFYCTWVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KDBUUJWLSNGDMB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O KDBUUJWLSNGDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POBPVJJMDDSIMC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)N)CNC2=CC=CC3=NC(=C(N32)C)C Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)N)CNC2=CC=CC3=NC(=C(N32)C)C POBPVJJMDDSIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UCEMDZZFZIWBPW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(bromomethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CBr UCEMDZZFZIWBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDQNBWFURXUSAJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CCl BDQNBWFURXUSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUOOFTPXDZIPRP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O WUOOFTPXDZIPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHWRJQJJSOOFHQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O XHWRJQJJSOOFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- FSAAFXQLCANFOF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-6-methylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1N FSAAFXQLCANFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HZASAARKTXQHJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C HZASAARKTXQHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CCl MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURWNVPUBBBGPY-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-amino-6-methylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1N BURWNVPUBBBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YIHCPOZXFFJNHB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C YIHCPOZXFFJNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- DTZADILHTWLIBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DTZADILHTWLIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новым имидазопиридинам, которые предназначены для использования в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений при производстве лекарственных препаратов. The present invention relates to new imidazopyridines, which are intended for use in the pharmaceutical industry as active compounds in the manufacture of pharmaceuticals.
Известны имидазо[1,2-а] пиридины с арильным заместителем в положении 8, представляющие собой предпочтительно фенильный, тиенильный или пиридильный радикалы или фенильный радикал, который замещен атомом хлора, фтора, метильной, трет-бутильной, трифторметильной группами, метокси- или цианогруппами, которые описываются в Европейской патентной заявке EP-A-0033094. Указанные выше арильные радикалы представляют собой фенильную, о- или п-фторфенильную, п-хлорфенильную или 2,4,6-триметилфенильную группы, из которых наиболее предпочтительными являются фенильная, о- или п-трифторфенильная и 2,4,6-трифторфенильная группы. Также известны (EPA-0204285, EP-A-O 228006, ЕР-A-O 268989 и EP-A-О 308917) имидазо[1,2-a]пиридины, замещенные в положении 3 ненасыщенным алифатическим радикалом, в частности алкинильным радикалом. В Европейской патентной заявке EP-A-O 226890 описываются имидазо[1,2-a]пиридины, замещенные в положении 8 алкенильной, алкильной или циклоалкилалкильной группой. Known are imidazo [1,2-a] pyridines with an aryl substituent at position 8, which are preferably phenyl, thienyl or pyridyl radicals or a phenyl radical which is substituted with a chlorine, fluorine, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy or cyano groups as described in European Patent Application EP-A-0033094. The above aryl radicals are phenyl, o- or p-fluorophenyl, p-chlorophenyl or 2,4,6-trimethylphenyl groups, of which phenyl, o- or p-trifluorophenyl and 2,4,6-trifluorophenyl groups are most preferred. . Also known (EPA-0204285, EP-A-O 228006, EP-A-O 268989 and EP-A-O 308917) imidazo [1,2-a] pyridines substituted at
Задачей настоящего изобретения является создание новых имидазопиридинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно способностью ингибировать желудочную секрецию, высокой селективностью, продолжительным действием, отсутствием значительных побочных эффектов и широким интервалом терапевтического действия. The present invention is the creation of new imidazopyridines with valuable pharmacological properties, namely the ability to inhibit gastric secretion, high selectivity, prolonged action, the absence of significant side effects and a wide range of therapeutic effects.
Поставленная задача достигается данными новыми имидазопиридинами общей формулы I с заместителями в 3 или 8 положении
где заместитель R0 представляет собой метил или гидроксиметил, заместитель R1 представляет собой 1-4C-алкил, заместитель R2 представляет собой 1-4С-алкил, заместитель R3 представляет собой 1-4С-алкоксигруппу и фрагмент A представляет собой O (кислород) или H, а также к их солям.The problem is achieved by these new imidazopyridines of the general formula I with substituents in the 3 or 8 position
wherein R 0 represents methyl or hydroxymethyl, R 1 represents 1-4C-alkyl, R 2 represents 1-4C-alkyl, R 3 represents 1-4C-alkoxy and fragment A represents O (oxygen ) or H, as well as their salts.
1-4С-Алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изо-пропил, этил и особенно метил. 1-4C-Alkyl is a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms. Examples of such radicals are butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, iso-propyl, ethyl, and especially methyl.
1-4С-Алкоксигруппа представляет собой атом кислорода, который связан с упомянутыми выше 1-4С-алкильными радикалами. Предпочтительной является метоксигруппа. The 1-4C-alkoxy group represents an oxygen atom which is bonded to the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. Methoxy is preferred.
Приемлемыми солями соединений формулы I являются предпочтительно все кислотно-аддитивные соли. Особенно предпочтительны фармакологически совместимые соли неорганических и органических кислот, которые обычно используются в фармакологии. Фармакологически несовместимые соли, которые могут быть, например, исходными продуктами в процессе получения соединений настоящего изобретения в промышленном масштабе, превращаются в фармакологически совместимые соли способами, которые известны квалифицированным специалистам. Приемлемыми солями являются водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, embonic кислота, стеариновая кислота, толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная, причем кислоты используются для приготовления солей в эквимолярных количествах или в количествах, отличающихся от эквимолярных, в зависимости от того, является ли кислота моно- или полиосновной и в зависимости от соли, которую необходимо получить. Suitable salts of the compounds of formula I are preferably all acid addition salts. Particularly preferred are pharmacologically compatible salts of inorganic and organic acids, which are commonly used in pharmacology. Pharmacologically incompatible salts, which may be, for example, starting materials in the process for preparing compounds of the present invention on an industrial scale, are converted to pharmacologically compatible salts by methods known to those skilled in the art. Suitable salts are water soluble and water insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- ( 4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluene Ulphonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids being used to prepare salts in equimolar amounts or in quantities different from equimolar, depending on whether the acid is mono- or polybasic and depending on the salt that is needed receive.
Примерами предпочтительных соединений являются следующие соединения:
3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин;
3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин;
8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a] пиридин и
8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-a] пиридин, а также их соли.Examples of preferred compounds are the following compounds:
3-hydroxymethyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine;
3-hydroxymethyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine;
8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine and
8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine, as well as their salts.
Указанные соединения получают следующим образом:
а) для получения соединений формулы I, в которых заместитель R0 представляет собой гидроксиметильную группу, проводят восстановление соединений формулы II (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R1, R2, R3 и A принимают упомянутые выше значения;
или
б) для получения соединений формулы I, в которых заместитель R0 представляет собой метильную группу, проводят взаимодействие соединений формулы III (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R1 и A принимают упомянутые выше значения, с соединениями формул IV (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R2 и R3 принимают упомянутые выше значения, а заместитель X представляет собой подходящую удаляемую группу;
или
в) для получения соединений формулы I, в которых заместитель R0 представляет собой метильную группу, проводят взаимодействие соединений формулы V (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R1, R2 и A принимают упомянутые выше значения, с соединениями формулы VI (см. прилагаемую страницу формул), где заместитель R3 принимает упомянутые выше значения, а заместитель Y представляет собой подходящую удаляемую группу;
и, если это необходимо, последующее превращение полученных соединений формулы I в их соли,
или, если это необходимо, последующее высвобождение соединений I из получаемых солей соединений I.These compounds are prepared as follows:
a) to obtain compounds of the formula I in which the substituent R 0 represents a hydroxymethyl group, the compounds of the formula II are reduced (see the attached page of the formulas), where the substituents R 1 , R 2 , R 3 and A are as defined above;
or
b) to obtain compounds of the formula I in which the substituent R 0 represents a methyl group, the compounds of the formula III are reacted (see the attached page of the formulas), where the substituents R 1 and A take the above values with the compounds of the formulas IV (see the attached Formula page), where the substituents R 2 and R 3 are as defined above, and the substituent X is a suitable leaving group;
or
c) to obtain compounds of the formula I in which the substituent R 0 represents a methyl group, the compounds of the formula V are reacted (see the attached page of the formulas), where the substituents R 1 , R 2 and A take the above values with the compounds of the formula VI ( see the attached formula page), where R 3 is as defined above and Y is a suitable leaving group;
and, if necessary, the subsequent conversion of the obtained compounds of formula I into their salts,
or, if necessary, the subsequent release of compounds I from the resulting salts of compounds I.
Восстановление соединений II проводят известными способами. Его осуществляют в инертном растворителе, например в низших алифатических спиртах, с использованием, например, подходящего гидрида, например боргидрида натрия, с добавлением воды, если это необходимо. The recovery of compounds II is carried out by known methods. It is carried out in an inert solvent, for example in lower aliphatic alcohols, using, for example, a suitable hydride, for example sodium borohydride, with the addition of water, if necessary.
Взаимодействие соединений III с соединениями IV проводят по известным методикам, например по методикам, аналогичным методикам, описанным в Европейских патентных заявках EP-A-O 033094 или EP-A-O 308917. Подходящей уходящей группой является, например, атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома) или метансульфонилоксигруппа. Реакцию проводят с хорошими результатами в присутствии основания (например, неорганического гидроксида, такого как гидроксид натрия, или неорганического карбоната, например карбоната калия, или органического азотного основания, такого как триэтиламин, пиридин, коллидин или 4-диметиламинопиридин), причем протеканию реакции можно содействовать путем добавления катализаторов, таких как иодид щелочного металла или тетрабутиламмонийбромид. The interaction of compounds III with compounds IV is carried out by known methods, for example, by methods similar to those described in European patent applications EP-AO 033094 or EP-AO 308917. A suitable leaving group is, for example, a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom) or methanesulfonyloxy group. The reaction is carried out with good results in the presence of a base (for example, an inorganic hydroxide, such as sodium hydroxide, or an inorganic carbonate, for example potassium carbonate, or an organic nitrogen base, such as triethylamine, pyridine, collidine or 4-dimethylaminopyridine), and the reaction can be facilitated by adding catalysts such as alkali metal iodide or tetrabutylammonium bromide.
Взаимодействие соединений V с соединениями VI также проводят по известным методикам, которые обычно используются для получения ароматических уретанов, предпочтительно при взаимодействии соединений V с галогенформиатами (Y = галоген), например с хлорформиатами, в инертных растворителях. Реакцию успешно осуществляют в присутствии агента, связывающего кислоту (акцептора протона). В качестве акцептора протона могут быть использованы, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия) или гидрокарбонаты (например, гидрокарбонат натрия) или третичные амины (например, триэтиламин). The interaction of compounds V with compounds VI is also carried out by known methods that are commonly used to produce aromatic urethanes, preferably by the interaction of compounds V with halogen formates (Y = halogen), for example with chloroformates, in inert solvents. The reaction is successfully carried out in the presence of an acid binding agent (proton acceptor). As a proton acceptor, for example, alkali metal carbonates (e.g. potassium carbonate) or hydrogen carbonates (e.g. sodium hydrogen carbonate) or tertiary amines (e.g. triethylamine) can be used.
Соединения настоящего изобретения выделяют и очищают в соответствии с методиками, которые сами по себе известны, например по таким методикам, в соответствии с которыми растворитель удаляется путем отгонки в вакууме, а получаемый остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают по одной из обычных методик, например, колоночной хроматографии на подходящем носителе. The compounds of the present invention are isolated and purified in accordance with methods that are known per se, for example, by methods such that the solvent is removed by distillation in vacuo and the resulting residue is recrystallized from a suitable solvent or purified by one of the usual methods, for example, column chromatography on a suitable carrier.
Кислотно-аддитивные соли получают при растворении свободного основания в приемлемом растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низший алифатический спирт (этанол, изопропанол) кетон (например, ацетон) или эфир (например, тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир), который содержит необходимую кислоту или к которому затем добавляют кислоту. Acid addition salts are prepared by dissolving the free base in an acceptable solvent, for example, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a lower aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) ketone (e.g. acetone) or ether (e.g. tetrahydrofuran or diisopropyl ether), which contains the necessary acid, or to which acid is then added.
Получаемые соли выделяют путем фильтрования, переосаждения, осаждения с помощью растворителя, нерастворяющего кислотно-аддитивную соль, или путем упаривания растворителя. Получаемые соли с помощью щелочей, например с помощью водного раствора аммиака, могут быть превращены в свободные основания, которые, в свою очередь, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли. В соответствии с такой методикой возможно превращение фармацевтически несовместимых солей в фармацевтически совместимые кислотно-аддитивные соли. The resulting salts are isolated by filtration, reprecipitation, precipitation using a solvent, insoluble acid addition salt, or by evaporation of the solvent. The resulting salts with alkalis, for example with aqueous ammonia, can be converted into free bases, which, in turn, can be converted into acid addition salts. According to such a technique, it is possible to convert pharmaceutically incompatible salts to pharmaceutically compatible acid addition salts.
Исходные соединения II могут быть получены по методикам, которые сами по себе известны, например при взаимодействии соединения VII с соединениями VIII (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R1, R2, R3 и A принимают указанные ранее значения, а заместитель X представляет собой приемлемую уходящую группу, например атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома), или по методикам, аналогичным методикам, описанным, например, в Европейских патентных заявках EP-A-0033094 или EP-A-0308917.The starting compounds II can be obtained by methods that are known per se, for example, by reacting compound VII with compounds VIII (see the attached page of formulas), where the substituents R 1 , R 2 , R 3 and A are as previously defined and the substituent X represents an acceptable leaving group, for example a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom), or by methods similar to those described, for example, in European patent applications EP-A-0033094 or EP-A-0308917.
Исходные соединения III описаны в Европейской патентной заявке EP-A-0299470, а исходные соединения IV - в Европейской патентной заявке EP-A-O 308917. Starting compounds III are described in European patent application EP-A-0299470, and starting compounds IV are described in European patent application EP-A-O 308917.
Приведенные ниже примеры служат для подробного объяснения способов получения соединений настоящего изобретения. В частности, указанные примеры служат для описания реакций в соответствии с вариантами процесса а, б и в, а также для описания получения выбранных исходных соединений. Аналогично другие соединения формулы I, а также другие исходные соединения, получение которых не включено в примеры, могут быть синтезированы по аналогичной методике или по методикам, известным квалифицированным в данной области специалистам при использовании обычных технологий. Сокращения: ч - часы, т. пл. - температура плавления, разл. - разложение. The following examples serve to explain in detail the methods for preparing the compounds of the present invention. In particular, these examples serve to describe the reactions in accordance with process options a, b and c, as well as to describe the preparation of the selected starting compounds. Similarly, other compounds of formula I, as well as other starting compounds, the preparation of which is not included in the examples, can be synthesized by a similar method or by methods known to those skilled in the art using conventional techniques. Abbreviations: h - hours, t. Pl. - melting point, decomp. - decomposition.
Пример 1. 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино) -2-метилимидазо[1,2-а]пиридин. Example 1. 3-Formyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
Суспензию 400 мг промышленного 80%-ного гидрида натрия в 10 мл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют к раствору 2 г 8-амино-З-формил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина в 40 мл сухого тетрагидрофурана. Небольшое нагревание до 50oC сопровождается бурным выделением газа. После окончания выделения газа реакционную смесь охлаждают до 0oC и по каплям добавляют раствор 3,9 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилбромида в 40 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь снова нагревают до 50oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, а затем выливают в воду со льдом, нейтрализуют небольшим количеством разбавленной соляной кислоты и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, а полученный темно-коричневый вязкий остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - этилацетат : петролейный эфир, 1: 1). После перекристаллизации из изопропанола получают 2,5 г названного соединения, т.пл. 188-190oC (разл.).A suspension of 400 mg of industrial 80% sodium hydride in 10 ml of dry tetrahydrofuran at room temperature was added to a solution of 2 g of 8-amino-3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine in 40 ml of dry tetrahydrofuran. A slight heating to 50 o C is accompanied by rapid evolution of gas. After gas evolution has ended, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and a solution of 3.9 g of 2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyl bromide in 40 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture is again heated to 50 o C and maintained at this temperature for 3 hours, and then poured into ice water, neutralized with a small amount of diluted hydrochloric acid and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and dried with sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo, and the resulting dark brown viscous residue was chromatographed on silica gel (eluent: ethyl acetate: petroleum ether, 1: 1). After recrystallization from isopropanol, 2.5 g of the title compound are obtained, mp. 188-190 o C (decomp.).
Пример 2. 3-Гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 2. 3-Hydroxymethyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
В 30 мл метанола при комнатной температуре суспендируют 2 г 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо [1,2-a]пиридина и порциями добавляют 0,2 г боргидрида натрия, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем упаривают половину растворителя в вакууме, остаток выливают в воду со льдом, полученную смесь нейтрализуют несколькими каплями разбавленной соляной кислоты и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме. Полученный желтоватый остаток через некоторое время полностью кристаллизуется. После перекристаллизации из этилацетата получают 1,3 г названного соединения, т.пл. 170-172oC.2 g of 3-formyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine are suspended in 30 ml of methanol at room temperature and 0.2 g of sodium borohydride are added portionwise, the mixture is stirred at room temperature for 1 h. Then half of the solvent was evaporated in vacuo, the residue was poured into ice water, the resulting mixture was neutralized with a few drops of diluted hydrochloric acid and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and dried with sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo. The resulting yellowish residue completely crystallizes after a while. Recrystallization from ethyl acetate gave 1.3 g of the title compound, mp. 170-172 o C.
Пример 3. 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин. Example 3. 3-Formyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
В 50 мл сухого ацетонитрила при 50oC растворяют 2,6 г 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо [1,2-а] пиридина с отделением влаги. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2,8 г промышленного фторида калия (50% мас.) на кизельгуре (например, Celite). Затем по каплям добавляют раствор 3,6 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилбромида в 50 мл ацетонитрила и полученную смесь выдерживают при 70oC в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом, доводят pH до 9 с помощью нескольких капель 6 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки в вакууме растворителя и перемешивании в небольшом количестве холодного метанола получают 3,2 г названного соединения, т.пл. 196-198oC.2.6 g of 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine are dissolved in 50 ml of dry acetonitrile at 50 ° C. to separate moisture. After cooling to room temperature, 2.8 g of industrial potassium fluoride (50 wt%) on kieselguhr (e.g. Celite) is added. Then, a solution of 3.6 g of 2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyl bromide in 50 ml of acetonitrile was added dropwise, and the resulting mixture was kept at 70 ° C for 6 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into ice-water and the pH was adjusted to 9 s. using a few drops of 6 N. sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent in vacuo and stirring in a small amount of cold methanol, 3.2 g of the title compound are obtained, m.p. 196-198 o C.
Пример 4. 3-Гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси) -2-метилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 4. 3-Hydroxymethyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
По методике примера 2 из 3 г 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо [1,2-a]пиридина и 400 мг боргидрида натрия получают 2,1 г названного соединения, т.пл. 185-187oC.According to the method of example 2, from 3 g of 3-formyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine and 400 mg of sodium borohydride, 2.1 g of the title compound are obtained, mp . 185-187 o C.
Пример 5. 8-(2-Метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)- 2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 5. 8- (2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) 2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
К раствору 4,03 г 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина и 6,41 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в 400 мл сухого ацетона добавляют 4,5 г иодида натрия и 6,63 г сухого карбоната натрия. Полученную смесь кипятят в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 400 мл воды и ацетон упаривают в вакууме с использованием водоструйного насоса. Водный остаток затем экстрагируют три раза этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают 300 мл воды, сушат сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 9:1). Фракции, имеющие Rf = 0,2, концентрируют и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 4,71 г (выход 56 %) названного соединения, т.пл. 136- 138oC.To a solution of 4.03 g of 8-amino-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine and 6.41 g of 2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride in 400 ml of dry acetone was added 4.5 g of sodium iodide and 6, 63 g of dry sodium carbonate. The resulting mixture was boiled for 6 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of water were added and the acetone was evaporated in vacuo using a water-jet pump. The aqueous residue was then extracted three times with ethyl acetate (200 ml each). The combined organic extracts were washed with 300 ml of water, dried with magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (eluent, toluene: dioxane, 9: 1). Fractions having R f = 0.2 are concentrated and then recrystallized from diisopropyl ether. 4.71 g (yield 56%) of the title compound are obtained, mp. 136-138 o C.
а) При взаимодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с 12 н. соляной кислотой получают хлоргидрат названного соединения, т.пл. 211-212oC (разл.).a) In the interaction of the named compound, dissolved in acetone, with 12 N. hydrochloric acid to obtain the hydrochloride of the title compound, so pl. 211-212 o C (decomp.).
б) При взаимодействии названного соединения, растворенного в тетрагидрофуране, с метансульфокислотой получают метансульфонат названного соединения, т.пл. 181-182oC (разл.).b) Upon reaction of the title compound dissolved in tetrahydrofuran with methanesulfonic acid, methanesulfonate of the title compound is obtained, mp. 181-182 o C (decomp.).
в) При взаимодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с фумаровой кислотой получают полуфумарат названного соединения, т.пл. 191-192oC (разл.)
Пример 6. 8-(2-Метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин.c) In the interaction of the named compound, dissolved in acetone, with fumaric acid, a semi-fumarate of the named compound is obtained, mp. 191-192 o C (decomp.)
Example 6. 8- (2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
К суспензии 7,2 г 8-гидрокси-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридина в 130 мл сухого ацетонитрила, к которой добавлено 8 г промышленного фторида калия (50% мас. ) на кизельгуре (например, CeliteR) по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 9,5 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в 150 мл сухого ацетонитрила. Полученную смесь выдерживают при 70oC в течение 9 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в 1 л воды со льдом и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают дистиллированной водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки органического растворителя в вакууме выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и эфира и сушат. После перекристаллизации из изопропанола получают 2,2 г названного соединения, т.пл. 176-177oC.To a suspension of 7.2 g of 8-hydroxy-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine in 130 ml of dry acetonitrile, to which 8 g of industrial potassium fluoride (50% by weight) on kieselguhr (for example, Celite R ) a solution of 9.5 g of 2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride in 150 ml of dry acetonitrile is added dropwise at room temperature. The resulting mixture was kept at 70 ° C for 9 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 1 liter of ice water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with distilled water and dried with sodium sulfate. After distilling off the organic solvent in vacuo, the precipitate formed is filtered off, washed with a small amount of ethyl acetate and ether, and dried. After recrystallization from isopropanol, 2.2 g of the title compound are obtained, mp. 176-177 o C.
Пример 7. 8-(6-Метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин. Example 7. 8- (6-Methyl-2-nitrobenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
К раствору 14,7 г 8-aминo-2,3-димeтилимидaзo[1,2-a]пиpидина и 18,6 г 6-метил-2-нитробензилхлорида в 100 мл ацетона при комнатной температуре добавляют 15,0 г иодида натрия и 31,0 г карбоната натрия. Полученную смесь кипятят в течение 6 ч. После порицают охлаждения до КТ растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в смеси 200 мл этилацетата и 200 мл воды, органический слой отделяют. После трехкратной экстракции этилацетатом (по 100 мл) объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют до объема 80 мл, в результате чего выкристаллизовывается 12,1 г названного соединения в виде слабо-желтого твердого вещества. Маточный раствор упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 6:1), получают дополнительно 14 г кристаллического продукта. После перекристаллизации обеих порций продукта из этилацетата получают 21,5 г (выход 76 %) названного соединения, т.пл. 160-162oC.To a solution of 14.7 g of 8-amino-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine and 18.6 g of 6-methyl-2-nitrobenzyl chloride in 100 ml of acetone was added 15.0 g of sodium iodide at room temperature and 31.0 g of sodium carbonate. The resulting mixture was boiled for 6 hours. After cooling was discarded, the solvent was evaporated and the resulting residue was dissolved in a mixture of 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water, and the organic layer was separated. After triple extraction with ethyl acetate (100 ml each), the combined organic extracts were dried with magnesium sulfate and concentrated to a volume of 80 ml, whereby 12.1 g of the title compound crystallized as a slightly yellow solid. The mother liquor is evaporated and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent, toluene: dioxane, 6: 1), an additional 14 g of crystalline product are obtained. After recrystallization of both portions of the product from ethyl acetate, 21.5 g (76% yield) of the title compound are obtained, mp. 160-162 o C.
Пример 8. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3- диметилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 8. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 1, с использованием 8-амино-2,З-диметилимидазо[1,2-a]пиридина (4,8 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (9,2 г), иодида натрия (5,5 г) и карбоната натрия (8,0 г) в ацетоне (250 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 20:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира дает 7,1 г (62 %) названного соединения, т.пл. 149-152oC.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1 using 8-amino-2, 3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (4.8 g), 2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride (9.2 g), sodium iodide (5.5 g) and sodium carbonate (8.0 g) in acetone (250 ml). Purification by chromatography on silica gel (eluent-toluene: dioxane, 20: 1) and crystallization from diisopropyl ether gave 7.1 g (62%) of the title compound, mp. 149-152 o C.
Пример 9. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3 -диметилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 9. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 2,3-диметил-8-гидроксиимидазо[1,2-a] пиридина (1,6 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (3,1), иодида натрия (1,8 г) и карбоната натрия (2,7 г) в ацетоне (350 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 5:1) и кристаллизация из циклогексана дает 3,0 г (78%) названного соединения, т.пл. 128-131oC.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 7 using 2,3-dimethyl-8-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine (1.6 g), 2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride (3.1 ), sodium iodide (1.8 g) and sodium carbonate (2.7 g) in acetone (350 ml). Purification by chromatography on silica gel (eluent-toluene: dioxane, 5: 1) and crystallization from cyclohexane gives 3.0 g (78%) of the title compound, mp. 128-131 o C.
Пример 10. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино) -3-формил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 10. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 8-амино-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина (4,0 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (7,0 г), иодида натрия (4,1 г) и карбоната натрия (6,1 г) в ацетоне (250 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент -толуол : диоксан, 9:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира дает 7,3 г (81 %) названного соединения, т.пл. 210-212oC.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 7 using 8-amino-3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (4.0 g), 2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride (7 , 0 g), sodium iodide (4.1 g) and sodium carbonate (6.1 g) in acetone (250 ml). Purification by chromatography on silica gel (eluent-toluene: dioxane, 9: 1) and crystallization from diisopropyl ether gave 7.3 g (81%) of the title compound, mp. 210-212 o C.
Пример 11. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 11. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
а) В смеси Вильсмейера, содержащей 20 мл диметилформамида и 2,3 мл фосфорилхлорида, при 60oC в течение 2,5 ч перемешивают 4,77 г 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-a] пиридина, а затем по обычной методике обрабатывают смесью лед/вода и гидрокарбонатом калия. Получают 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-a] пиpидин-3- кapбоксальдегид, т.пл. 105-106oC (из изопропилового эфира), который подвергают дебензилированию по методике, описанной в работе Kaminski et al., J. Med. Chem., 28, 876 (1985), способ H, получают 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин, т.пл. 251-252oC.a) In a mixture of Vilsmeier containing 20 ml of dimethylformamide and 2.3 ml of phosphoryl chloride, 4.77 g of 8-benzyloxy-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine are stirred for 2.5 hours at 60 ° C. and then according to the usual method, treated with a mixture of ice / water and potassium hydrogen carbonate. Receive 8-benzyloxy-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde, so pl. 105-106 o C (from isopropyl ether), which is subjected to debenzylation according to the method described in Kaminski et al., J. Med. Chem., 28, 876 (1985), method H, get 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine, so pl. 251-252 o C.
б) Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина (2,4 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (4,2 г), иодида натрия (2,5 г) и карбоната натрия (3,7 г) в ацетоне (400 мл). Кристаллизация из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом дает 4,4 г (80%) названного соединения, т.пл. 189-191oC
Пример 12. 8-(2-Амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин.b) The title compound is prepared according to the procedure described in Example 7 using 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (2.4 g), 2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride (4.2 g), sodium iodide (2.5 g) and sodium carbonate (3.7 g) in acetone (400 ml). Crystallization from a mixture of diisopropyl ether and ethyl acetate afforded 4.4 g (80%) of the title compound, mp. 189-191 o C
Example 12. 8- (2-amino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
Метод A:
Раствор 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридина (61 г) в метаноле (5,5 л) обрабатывают катализатором, 15 г палладия на угле (5%), и гидрируют при атмосферном давлении при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают и упаривают растворитель. Остаток растворяют в кипящем этилацетате (2,7 л). После охлаждения до комнатной температуры выделяют 51 г (82%) названного соединения, т.пл. 206-208oC.Method A:
A solution of 8- (6-methyl-2-nitrobenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (61 g) in methanol (5.5 L) is treated with a catalyst, 15 g of palladium on charcoal (5%) and hydrogenated at atmospheric pressure at room temperature for 1.5 hours. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. The residue was dissolved in boiling ethyl acetate (2.7 L). After cooling to room temperature, 51 g (82%) of the title compound are isolated, mp. 206-208 o C.
Метод B:
К смеси трифторуксусной кислоты (30 мл) и анизола (3 мл) при 25-30oC по каплям добавляют 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин (6,7 г). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре полученный раствор добавляют к воде со льдом (100 мл) и затем обрабатывают 6 н. раствором гидроксида натрия (75 мл). Осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 8: 1). После кристаллизации из этилацетата получают 3,1 г (62 %) названного соединения, т.пл. 206-208oC.Method B:
To a mixture of trifluoroacetic acid (30 ml) and anisole (3 ml) at 25-30 ° C., 8- (2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine was added dropwise (6.7 g). After stirring for 30 minutes at room temperature, the resulting solution was added to ice water (100 ml) and then treated with 6 N sodium hydroxide solution (75 ml). The precipitate was filtered off and purified by silica gel chromatography (eluent, toluene: dioxane, 8: 1). After crystallization from ethyl acetate, 3.1 g (62%) of the title compound are obtained, m.p. 206-208 o C.
Пример 13. 8-(2-Амино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2-a] пиридин. Example 13. 8- (2-Amino-6-methylbenzyloxy) -3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
По методике, описанной в примере 12 (метод B), при использовании 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо [1,2-a] пиридина (5,0 г) и трифторуксусной кислоты (40 мл) получают 3,57 г (96%) названного соединения, т.пл. 144-150oC (разл.).According to the procedure described in example 12 (method B), using 8- (2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (5.0 g) and trifluoroacetic acid (40 ml), 3.57 g (96%) of the title compound are obtained, m.p. 144-150 o C (decomp.).
Пример 14. 8-(2-Этоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин. Example 14. 8- (2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
К раствору 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина (0,98 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют этилхлорформиат (0,65 г), растворенный в метиленхлориде (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем полученный раствор экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), промывают водой (40 мл) и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый эфир. Получают 0,32 г (26%) названного соединения, т.пл. 208-210oC (разл.).To a solution of 8- (2-amino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (0.98 g) in methylene chloride (50 ml) was added ethyl chloroformate (0.65 g) dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred for 18 hours at room temperature. Then, the resulting solution was extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate (40 ml), washed with water (40 ml) and evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether. Obtain 0.32 g (26%) of the named compound, so pl. 208-210 o C (decomp.).
Пример 15. 8-(2-Изобутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин. Example 15. 8- (2-Isobutoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 14, с использованием изобутилхлорформиата (0,3 г) и 8-(2-амино-6-метилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-a] пиридина (0,56 г) в метиленхлориде (50 мл). Получают 0,22 г (29%) названного соединения, т.пл. 144-146oC.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 14 using isobutyl chloroformate (0.3 g) and 8- (2-amino-6-methylbenzylamino-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (0.56 g ) in methylene chloride (50 ml), 0.22 g (29%) of the title compound are obtained, mp 144-146 ° C.
Пример 16. 8-(2-Изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино- 2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 16. 8- (2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 14, с использованием изопропилхлорформиата (1,5 г) и 8-(2-амино-6-метилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-a] пиридина (0,98 г) в метиленхлориде (50 мл.). Получают 0,32 г (25%) названного соединения. The title compound was prepared according to the procedure described in Example 14 using isopropyl chloroformate (1.5 g) and 8- (2-amino-6-methylbenzylamino-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (0.98 g ) in methylene chloride (50 ml.). 0.32 g (25%) of the title compound are obtained.
Пример 17. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3- гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 17. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -3-hydroxymethyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 2, с использованием 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-формил -2-метилимидазо[1,2-a] пиридина (0,15 г) и боргидрида натрия (15 мг) в метаноле (15 мл). Получают 0,12 г названного соединения, т.пл. 102-104oC.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2 using 8- (2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -3-formyl -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (0.15 g) and borohydride sodium (15 mg) in methanol (15 ml). 0.12 g of the title compound are obtained, m.p. 102-104 o C.
Пример 18. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси) -3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин. Example 18. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy) -3-hydroxymethyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine.
Названное соединение получают по методике, описанной в примере 2 с использованием 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метил бензилокси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридина (0,20 г) и боргидрида натрия (19 мг) в метаноле. Получают 0,17 г названного соединения, т.пл. 140-142oC.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2 using 8- (2-tert-butoxycarbonylamino-6-methyl benzyloxy) -3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (0.20 g) and borohydride sodium (19 mg) in methanol. 0.17 g of the title compound is obtained, m.p. 140-142 o C.
Соединения формулы I и их соли обладают значительными фармакологическими свойствами, которые определяют возможность их промышленного применения. В частности, они обладают способностью ингибировать желудочную секрецию и прекрасным защитным действием на желудок и кишечник теплокровных. Кроме того, соединения настоящего изобретения отличаются высокой селективностью, сравнительно продолжительным действием, хорошей эффективностью в тонком кишечнике, отсутствием значительных побочных эффектов и широким интервалом терапевтического действия. The compounds of formula I and their salts have significant pharmacological properties that determine the possibility of their industrial use. In particular, they have the ability to inhibit gastric secretion and an excellent protective effect on the stomach and intestines of warm-blooded. In addition, the compounds of the present invention are characterized by high selectivity, a relatively long-lasting effect, good efficiency in the small intestine, the absence of significant side effects and a wide range of therapeutic effects.
Под термином "защитное действие на желудок и кишечник" понимают предупреждение и лечение желудочно-кишечных расстройств, в частности желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и повреждений (например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастриты, функциональная гастропатия, вызванная повышенной кислотностью или лекарствами), которые могут быть обусловлены, например, микроорганизмами (например, Helicobacter pylori), бактериальными токсинами, лекарствами (например, некоторыми противовоспалительными и противоревматическими агентами), химикатами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями. By the term “protective effect on the stomach and intestines” is meant the prevention and treatment of gastrointestinal upsets, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and injuries (for example, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, functional gastropathy caused by increased acidity or drugs), which can be caused, for example, by microorganisms (e.g. Helicobacter pylori), bacterial toxins, drugs (e.g. some anti-inflammatory and anti-rheumatic agents ), chemicals (e.g. ethanol), stomach acid, or stressful situations.
По этим свойствам соединения настоящего изобретения, как неожиданно оказалось, заметно превосходят известные соединения предшествующего уровня в различных моделях, по которым определяют противоязвенные и противосекреторные свойства. Благодаря этим свойствам соединения настоящего изобретения формулы I и их фармацевтически совместимые соли могут широко использоваться при лечении человека и животных. В особенности их рекомендуют для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и/или кишечника. By these properties, the compounds of the present invention, as it turned out, are noticeably superior to the known compounds of the prior art in various models by which antiulcer and antisecretory properties are determined. Due to these properties, the compounds of the present invention of formula I and their pharmaceutically compatible salts can be widely used in the treatment of humans and animals. In particular, they are recommended for the treatment and / or prevention of diseases of the stomach and / or intestines.
Таким образом, изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения для использования при лечении и/или профилактике указанных выше заболеваний. Thus, the invention also relates to compounds of the present invention for use in the treatment and / or prevention of the above diseases.
Изобретение также включает использование соединений настоящего изобретения для производства лекарств, которые применяются для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний. The invention also includes the use of the compounds of the present invention for the manufacture of drugs that are used to treat and / or prevent the above diseases.
Кроме того, изобретение также включает использование соединений настоящего изобретения для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний. In addition, the invention also includes the use of the compounds of the present invention for the treatment and / or prevention of the above diseases.
Помимо этого, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат одно или более соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемые соли. In addition, the invention relates to pharmaceutical preparations that contain one or more compounds of formula 1 and / or their pharmaceutically acceptable salts.
Фармацевтические препараты получают известными способами. В качестве фармацевтических препаратов фармакологически активные соединения ( активные вещества) настоящего изобретения используются сами по себе или, предпочтительно, в сочетании с приемлемыми фармацевтическими веществами или наполнителями в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, свечей, пластырей (например, таких как TTS), эмульсий, суспензий или растворов, где содержание активного соединения находится в интервале от 0,1 до 95%, и где путем соответствующего подбора вспомогательных веществ и носителей может быть получена фармацевтическая рецептура (например, рецептура с длительным выделением активного соединения или рецептура для тонкого кишечника), которая точно соответствует активному соединению и/или желаемому началу действия. Pharmaceutical preparations are prepared by known methods. As pharmaceutical preparations, the pharmacologically active compounds (active substances) of the present invention are used alone or, preferably, in combination with acceptable pharmaceutical substances or excipients in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, plasters (for example, such as TTS), emulsions, suspensions or solutions where the content of the active compound is in the range from 0.1 to 95%, and where, by appropriate selection of excipients and carriers, pharmaceutics can be obtained a formulation (for example, a formulation with sustained release of the active compound or a formulation for the small intestine) that exactly matches the active compound and / or the desired onset of action.
Специалистам известно, какие из вспомогательных веществ и наполнителей могут быть использованы для требуемых фармацевтических рецептур. Кроме растворителей, гелеобразователей, свечевых основ, вспомогательных веществ для таблеток и других наполнителей для активных соединений, возможно использование, например, антиоксидантов, дисперсантов, эмульгаторов, противопенных агентов, вкусовых добавок, консервантов, солюбилизаторов, красителей или, в особенности, промоторов проникновения и комплексообразующих агентов (например, циклодекстринов). Specialists know which of the excipients and excipients can be used for the required pharmaceutical formulations. In addition to solvents, gelling agents, suppositories, tablet excipients and other excipients for active compounds, it is possible to use, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, anti-foaming agents, flavors, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, penetration promoters and complexing agents agents (e.g. cyclodextrins).
Активные соединения могут применяться орально, парентерально или подкожно. Active compounds may be administered orally, parenterally or subcutaneously.
В общем случае, при лечении человека положительный эффект достигается при оральном применении активного вещества или веществ в дневной дозе приблизительно от 0,01 до 20, предпочтительно от 0,05 до 5, и, особенно предпочтительно, от 0,1 до 1,5 мг/кг веса тела, когда при приеме за несколько раз, предпочтительно за 1-4 раза, достигается желаемый результат. При парентеральном применении возможно использование таких же доз или, как правило (особенно при внутривенном введении активных веществ), более низких доз. Квалифицированный специалист может легко определить оптимальную дозировку и способ применения активных веществ, необходимых в каждом конкретном случае. In the General case, in the treatment of humans, a positive effect is achieved by oral administration of the active substance or substances in a daily dose of from about 0.01 to 20, preferably from 0.05 to 5, and particularly preferably from 0.1 to 1.5 mg / kg of body weight, when when taken several times, preferably 1-4 times, the desired result is achieved. With parenteral administration, it is possible to use the same doses or, as a rule (especially with the intravenous administration of active substances), lower doses. A qualified specialist can easily determine the optimal dosage and method of application of the active substances required in each case.
Если соединения и/или соли в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения вышеуказанных заболеваний, фармацевтические препараты могут также содержать один или несколько фармакологически активных компонентов из другой группы лекарств, таких как антацидные средства, например гидроокись алюминия, алюминат магния, транквилизаторы, например бензодиазепины, например, диазепам; спазмолитические средства, такие как, например, биетамиверин, камилофин; антихолинергические агенты, такие как, например оксифенциклин, фенкарбамид; местные обезболивающие средства, такие как, например, тетракаин, прокаин; также в рецептуру могут входить ферменты, витамины или аминокислоты. If the compounds and / or salts in accordance with the present invention can be used to treat the above diseases, pharmaceutical preparations may also contain one or more pharmacologically active components from another group of drugs, such as antacids, such as aluminum hydroxide, magnesium aluminate, tranquilizers, for example benzodiazepines for example diazepam; antispasmodics, such as, for example, bietamiverin, camilofin; anticholinergic agents, such as, for example, oxyphencycline, phencarbamide; local anesthetics such as, for example, tetracaine, procaine; enzymes, vitamins, or amino acids may also be included.
Наиболее предпочтительно сочетание соединений настоящего изобретения с лекарствами, которые ингибируют выделение кислоты, такими как, например, H2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы H+/К+ - АТФ-азы (например, омепразол, пантопразол) или с так называемыми периферическими антихолинергическими агентами (например, пирензепин, телензепин), а также с атагонистами гастрина с целью усиления основного действия в соответствии с аддитивной или сверхаддитивной схемой и/или исключения или уменьшения побочных эффектов, или, кроме того, сочетание с веществами, обладающими противобактериальной активностью (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, налидиксовая кислота, пенициллины или, кроме того, соли висмута) с целью уничтожения Helicobacter pyroli.Most preferably, the combination of the compounds of the present invention with drugs that inhibit acid release, such as, for example, H 2 blockers (e.g. cimetidine, ranitidine), H + / K + - ATPase inhibitors (e.g. omeprazole, pantoprazole), or the so-called peripheral anticholinergic agents (for example, pirenzepine, telenzepine), as well as with gastrin atagonists in order to enhance the main effect in accordance with the additive or super-additive scheme and / or to eliminate or reduce side effects, or, in addition to combination with substances with antibacterial activity (such as, for example, cephalosporins, tetracyclines, nalidixic acid, penicillins or, in addition, bismuth salts) to destroy Helicobacter pyroli.
Фармакология. Pharmacology.
Прекрасное защитное действие на желудок и ингибирующее действие на желудочную секрецию соединений настоящего изобретения может быть показано в исследованиях на животных в качестве экспериментальных моделей. Соединения настоящего изобретения, исследованные на модели, описанной ниже, имеют номера, которые соответствуют номерам примеров, по которым получали эти соединения. The excellent protective effect on the stomach and the inhibitory effect on gastric secretion of the compounds of the present invention can be shown in animal studies as experimental models. The compounds of the present invention, tested on the model described below, have numbers that correspond to the numbers of the examples by which these compounds were prepared.
Исследование ингибирующего секрецию действия на перфузированном желудке крысы. A study of the secretion-inhibiting effect on a perfused rat stomach.
Влияние соединений настоящего изобретения после введения в двенадцатиперстную кишку на кислотную секрецию, стимулированную с помощью пентагастрина, в перфузированном желудке крысы in vivo представлено в табл. 1. The effect of the compounds of the present invention after administration to the duodenum on pentagastrin-stimulated acid secretion in a perfused rat stomach in vivo is shown in Table 1. 1.
Метод. Method.
Анестезированных крыс (крысы CD, самки, 200-250 г, 1,5 г/кг уретана внутримышечно) подвергают трахеотомии и затем вскрывают брюшную полость путем срединного эпигастрального рассечения и фиксируют ПВХ катетер через ротовую полость в пищевод, а другой - через привратник таким образом, чтобы концы трубок только выступали в полость желудка. Катетер, выходящий из привратника, ведет наружу через скрытое отверстие в правой стенке брюшной полости. После полного промывания (приблизительно 50-100 мл) желудка непрерывно пропускают физиологический раствор NaCl температурой 37oC (0,5 мл/мин, pH 6,8-6,9; Brun-Unita 1). Вытекающий поток собирают (в мерный цилиндр на 25 мл) с интервалами по 15 мин каждый и определяют величину pH (pH-метр 632, стеклянный электрод EA 147; диаметр = 5 мм, Metrohm) и путем титрования выделившейся HCl относительно свежеприготовленного 0,01 н. раствора NaOH до pH 7 (Dosimat 655 Metrohm).Anesthetized rats (CD rats, females, 200-250 g, 1.5 g / kg urethane intramuscularly) are subjected to tracheotomy and then the abdominal cavity is opened by mid-epigastric dissection and the PVC catheter is fixed through the oral cavity into the esophagus, and the other through the pylorus thus so that the ends of the tubes only protrude into the cavity of the stomach. A catheter exiting the pylorus leads out through a hidden hole in the right abdominal wall. After complete washing (approximately 50-100 ml) of the stomach, physiological NaCl solution is continuously passed at a temperature of 37 ° C (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Brun-Unita 1). The effluent is collected (in a 25 ml graduated cylinder) at intervals of 15 minutes each and the pH value is determined (pH meter 632, glass electrode EA 147; diameter = 5 mm, Metrohm) and by titration of the released HCl with respect to freshly prepared 0.01 n . NaOH solution to pH 7 (Dosimat 655 Metrohm).
Желудочную секрецию стимулируют путем непрерывного внутривенного вливания пентагастрина из расчета 1 мкг/кг (= 1,65 мл/ч, левая бедренная вена) приблизительно через 30 мин после окончания операции (то есть, после определения 2 предварительных фракций). Вещества, которые должны быть проанализированы, вводятся в двенадцатиперстную кишку в объеме жидкости из расчета 1 мл/кг через 60 мин после непрерывного вливания пентагастрина. Gastric secretion is stimulated by continuous intravenous infusion of pentagastrin at the rate of 1 μg / kg (= 1.65 ml / h, left femoral vein) approximately 30 min after the end of the operation (that is, after determining 2 preliminary fractions). The substances to be analyzed are introduced into the duodenum in a volume of liquid at the rate of 1 ml / kg 60 minutes after continuous pentagastrin infusion.
Температуру тела поддерживают постоянной 37,8-38oC с помощью инфракрасного облучения и нагретых подушек (автоматический ступенчатый контроль через ректальный температурный датчик).The body temperature is maintained constant at 37.8-38 o C using infrared radiation and heated pillows (automatic stepwise control through a rectal temperature sensor).
Доза, которая приводит к максимальному ингибированию кислотной секреции на 100%, показана в таблице. The dose, which leads to a maximum inhibition of acid secretion by 100%, is shown in the table.
Примеры приготовления фармацевтических форм. Examples of the preparation of pharmaceutical forms.
Таблетка, содержащая 40 мг активного вещества. A tablet containing 40 mg of active substance.
20 кг 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6- метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина, 40 кг молочного сахара, 26 кг кукурузного крахмала, 3 кг поливинилпирролидона увлажняют 20 л воды и гранулируют через сито с размером ячеек 1,25 мм. Гранулят сушат до относительной влажности 50-60% в сушилке с псевдоожиженньм слоем и затем к смеси добавляют 8 кг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 2 кг талька и 1 кг стеарата магния. Готовый гранулят прессуют в таблетки весом 200 мг и диаметром 8 мм. 20 kg of 3-hydroxymethyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine, 40 kg of milk sugar, 26 kg of corn starch, 3 kg of polyvinylpyrrolidone are moistened with 20 l of water and granulated through a sieve with a mesh size of 1.25 mm. The granulate is dried to a relative humidity of 50-60% in a fluid bed dryer, and then 8 kg of sodium carboxymethyl cellulose, 2 kg of talc and 1 kg of magnesium stearate are added to the mixture. The finished granulate is pressed into tablets weighing 200 mg and a diameter of 8 mm.
Капсулы, содержащие 30 мг активного вещества. Capsules containing 30 mg of active substance.
300 мг 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6- метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина, 695 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г аморфной кремниевой кислоты измельчают, тщательно перемешивают и этой смесью заполняют желатиновые капсулы. 300 mg of 3-hydroxymethyl-8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine, 695 g of microcrystalline cellulose and 5 g of amorphous silicic acid are ground, mixed thoroughly and gelatin capsules are filled with this mixture. .
Капсулы, содержащие 10 мг активного вещества. Capsules containing 10 mg of active substance.
100 мг 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3- диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 895 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г аморфной кремниевой кислоты измельчают, тщательно перемешивают и этой смесью заполняют желатиновые капсулы. 100 mg of 8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine, 895 g of microcrystalline cellulose and 5 g of amorphous silicic acid are crushed, mixed thoroughly and gelatin capsules are filled with this mixture.
Ампулы, содержащие 10 мг активного вещества. Ampoules containing 10 mg of active substance.
Растворяют 3,16 г 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)- 2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина гидрохлорида, растворяют в растворе 165,5 г маннита и 0,5 г карбоната натрия в 1300 мл дистиллированной воды, затем объем смеси доводят до 1500 мл и стерильно фильтруют. Этот раствор дозируют по 5 мл в 15-миллилитровые сосуды. Лиофилизат может быть дополнительно разбавлен 10 мл воды. 3.16 g of 8- (2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride are dissolved, dissolved in a solution of 165.5 g of mannitol and 0.5 g of sodium carbonate in 1300 ml distilled water, then the volume of the mixture was adjusted to 1500 ml and sterile filtered. This solution is dosed in 5 ml into 15-ml vessels. The lyophilisate can be further diluted with 10 ml of water.
Claims (9)
где заместитель R0 представляет собой метил или гидроксиметил;
заместитель R1 представляет собой C1 - C4-алкил;
заместитель R2 представляет собой C1 - C4-алкил;
заместитель R3 представляет собой C1 - C4-алкоксигруппу;
фрагмент A представляет собой O (кислород) или NH,
а также их соли.1. Imidazopyridines of the formula I:
where the substituent R 0 represents methyl or hydroxymethyl;
the substituent R 1 represents C 1 -C 4 -alkyl;
R 2 is C 1 -C 4 alkyl;
the substituent R 3 represents a C 1 - C 4 alkoxy group;
fragment A represents O (oxygen) or NH,
as well as their salts.
где R1 и A принимают значения, указанные в п.1,
с соединениями формулы IV
где R2 и R3 принимают значения, указанные в п.1;
X представляет собой подходящую удаляемую группу,
с последующим, если требуется, превращаением полученных соединений в их соли или, если требуется, последующим высвобождением соединений формулы I из полученных солей соединений формулы I.6. The method of obtaining imidazopyridines of formula I according to claim 1, in which R 0 represents methyl, and their salts, by the interaction of compounds of formula III
where R 1 and A take the values specified in claim 1,
with compounds of formula IV
where R 2 and R 3 take the values specified in claim 1;
X represents a suitable leaving group,
followed by, if required, conversion of the obtained compounds to their salts or, if required, subsequent release of the compounds of formula I from the obtained salts of compounds of formula I.
15.02.93 R0 - метил;
29.06.93 R0 - гидроксиметил, R1, R2, R3 и A имеют указанные в п.1 значения.Priority by signs:
02/15/93 R 0 - methyl;
06/29/93 R 0 - hydroxymethyl, R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings indicated in paragraph 1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH45393 | 1993-02-15 | ||
| CH453/93-0 | 1993-02-15 | ||
| CH1945/93-3 | 1993-06-29 | ||
| CH194593 | 1993-06-29 | ||
| PCT/EP1994/000335 WO1994018199A1 (en) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Imidazopyridines and their use in treating gastrointestinal diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95118439A RU95118439A (en) | 1997-09-20 |
| RU2136682C1 true RU2136682C1 (en) | 1999-09-10 |
Family
ID=25684624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95118439A RU2136682C1 (en) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Imidazopyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition on said and method of pharmaceutical composition preparing |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665730A (en) |
| EP (1) | EP0683780B1 (en) |
| JP (1) | JP3447292B2 (en) |
| KR (1) | KR100297057B1 (en) |
| CN (1) | CN1052005C (en) |
| AT (1) | ATE192151T1 (en) |
| AU (1) | AU678434B2 (en) |
| BG (1) | BG62773B1 (en) |
| CA (1) | CA2156078C (en) |
| CZ (1) | CZ287313B6 (en) |
| DE (1) | DE59409312D1 (en) |
| DK (1) | DK0683780T3 (en) |
| ES (1) | ES2148317T3 (en) |
| FI (1) | FI109537B (en) |
| GR (1) | GR3033846T3 (en) |
| HU (1) | HU219395B (en) |
| IL (1) | IL108520A (en) |
| MY (1) | MY111201A (en) |
| NO (1) | NO304889B1 (en) |
| NZ (1) | NZ261579A (en) |
| PL (1) | PL175932B1 (en) |
| PT (1) | PT683780E (en) |
| RO (1) | RO117917B1 (en) |
| RU (1) | RU2136682C1 (en) |
| SG (1) | SG55184A1 (en) |
| SK (1) | SK280822B6 (en) |
| TW (1) | TW293008B (en) |
| UA (1) | UA43841C2 (en) |
| WO (1) | WO1994018199A1 (en) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2682695A (en) * | 1994-06-20 | 1996-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed imidazole compounds, their production and use |
| EP0773944A1 (en) * | 1994-07-28 | 1997-05-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Benzyl-imidazopyridines |
| WO1996003405A1 (en) * | 1994-07-28 | 1996-02-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridine-azolidinones |
| WO1996005199A1 (en) * | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridine salt |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| JP2949474B2 (en) * | 1995-08-28 | 1999-09-13 | 隆久 古田 | Helicobacter pylori eradication determination method based on change rate of pepsinogen I / II ratio |
| AU1545297A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | Byk Gulden | Imidazopyridine halides |
| DE19602855A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | New ((acyl-amino-phenyl)methyl-oxy- or -imino)imidazo:pyridine compounds |
| DE59712297D1 (en) * | 1996-01-26 | 2005-06-09 | Altana Pharma Ag | 3-ALKYLIMIDAZOPYRIDINE |
| AU740578B2 (en) | 1997-03-24 | 2001-11-08 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyrido compounds |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| SE9802794D0 (en) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| JP2002542248A (en) | 1999-04-17 | 2002-12-10 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | Haloalkoxyimidazonaphthyridine |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| SE0003186D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| UA80393C2 (en) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Pharmaceutical preparation comprising an pde inhibitor dispersed on a matrix |
| DE10145457A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituted imidazo [1,2-a] -5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-ones, process for their preparation and their use in the preparation of imidazo [1,2, -a] pyridines |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| AU2003254282A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| AR043063A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | 6-SUBSTITUTED BENCIMIDAZOLS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF GASTRIC SECRETIONS |
| DK1606261T3 (en) | 2003-03-10 | 2010-01-18 | Nycomed Gmbh | Hitherto unknown method of making roflumilast |
| US20080280944A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-13 | Paula Fernstrom | Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux |
| AR049168A1 (en) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | BENZIMIDAZOL DERIVATIVES |
| EP2258350B1 (en) * | 2005-03-16 | 2014-12-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1986003720A1 (en) * | 1984-12-14 | 1986-07-03 | Moebius Ulrich | Ski binding |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
-
1994
- 1994-02-02 IL IL108520A patent/IL108520A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 TW TW083100912A patent/TW293008B/zh active
- 1994-02-07 EP EP94906909A patent/EP0683780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 CA CA002156078A patent/CA2156078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 SK SK997-95A patent/SK280822B6/en unknown
- 1994-02-07 AU AU60391/94A patent/AU678434B2/en not_active Ceased
- 1994-02-07 JP JP51764594A patent/JP3447292B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 PT PT94906909T patent/PT683780E/en unknown
- 1994-02-07 ES ES94906909T patent/ES2148317T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 AT AT94906909T patent/ATE192151T1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CN CN94191603A patent/CN1052005C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 HU HU9502386A patent/HU219395B/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 WO PCT/EP1994/000335 patent/WO1994018199A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-07 CZ CZ19952088A patent/CZ287313B6/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 KR KR1019950703389A patent/KR100297057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 DK DK94906909T patent/DK0683780T3/en active
- 1994-02-07 US US08/505,271 patent/US5665730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 NZ NZ261579A patent/NZ261579A/en unknown
- 1994-02-07 SG SG1996009096A patent/SG55184A1/en unknown
- 1994-02-07 PL PL94310171A patent/PL175932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 RU RU95118439A patent/RU2136682C1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 RO RO95-01468A patent/RO117917B1/en unknown
- 1994-02-07 DE DE59409312T patent/DE59409312D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-08 MY MYPI94000281A patent/MY111201A/en unknown
- 1994-07-02 UA UA95083786A patent/UA43841C2/en unknown
-
1995
- 1995-08-09 BG BG99855A patent/BG62773B1/en unknown
- 1995-08-14 FI FI953838A patent/FI109537B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 NO NO953187A patent/NO304889B1/en unknown
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401547T patent/GR3033846T3/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2136682C1 (en) | Imidazopyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition on said and method of pharmaceutical composition preparing | |
| AU763463B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| NO159724B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE IMIDAZO (1,2-A) PYRAZINES. | |
| RU2139288C1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine alkoxyalkylcarbamates and drug based on said | |
| US6503923B1 (en) | Haloalkoxy imidazonaphthyridines | |
| US6124313A (en) | Imidazopyridine azolidinones | |
| AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines | |
| AU700737B2 (en) | Benzylimidazopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060208 |