RU2135519C1 - СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ α-, β- или γ- ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛ- ИЛИ ГИДРОКСИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ И (6R)- ИЛИ (6S)-5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ РАСТВОРОВ - Google Patents
СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ α-, β- или γ- ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛ- ИЛИ ГИДРОКСИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ И (6R)- ИЛИ (6S)-5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ РАСТВОРОВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2135519C1 RU2135519C1 RU93047800A RU93047800A RU2135519C1 RU 2135519 C1 RU2135519 C1 RU 2135519C1 RU 93047800 A RU93047800 A RU 93047800A RU 93047800 A RU93047800 A RU 93047800A RU 2135519 C1 RU2135519 C1 RU 2135519C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- acid
- salt
- methylenetetrahydrofolate
- alkyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
Abstract
Стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов содержат a) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль 6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, б) α-,β- или γ-циклодекстрин или алкил или гидроксиалкил-производные α-,β- или γ-циклодекстрина или в) смесь α-,β- или γ-циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводных α-,β- или γ-циклодекстрина, или смесь α-,β- или γ-циклодекстрина с алкил- или гидроксиалкилпроизводным α-,β- или γ-циклодекстрина. При этом оказалось, что указанные соединения включения более стабильны, чем сама 5,10-тетрагидрофолиевая кислота. Эти соединения стабильны в водном растворе и пригодны для получения парентеральных лекарственных средств. 5 с. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к новым соединениям включения, α-, β- или γ-циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6R)-, (6S) или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, стабильным растворам соединений включения циклодекстрина, способу стабилизации водных растворов и способу получения стабильных растворов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности.
Изобретение касается, кроме того, способа получения названных веществ, а также их применения для получения лекарственных препаратов.
Предпочтителен гидроксипропилциклодекстрин, выбранный из группы: гидроксипропилциклодекстрин (0,6), гидроксипропилциклодекстрин (0,9), 3-гидроксипропилциклодекстрин, 2,3 -дигидроксипропилциклодекстрин, особенно, 2-гидроксипропилциклодекстрин. Соли 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, прежде всего, представляют собой соли щелочных и щелочноземельных металлов.
Тетрагидрофолаты являются биологически активными формами фолиевой кислоты (Co-факторы фолиевой кислоты). В качестве лекарственных средств обычно используют 5-формил-5,6,7,8- тетрагидрофолиевую кислоту (лейкофорин) в виде соли кальция, например, для усиления терапевтического действия 5-фторурацила или, например, в качестве реску-вещества при использовании метотрексата при терапии рака.
В организме (6S)-5-фopмилтeтpaгидpoфoлиeвaя кислота превращается в (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту, под действием которой в качестве Co-фактора 5-фторурацил (5-FU) превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат (5-F-dUMP) и под действием тимидилат-синтетазы (TS) цитостатически в активный ковалентный комплекс: 5-F-dUMP(TS)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту. (Cм. , W.A.Bleyer, Cancer March 15 Supplement 1989: S. 995- 1007 sowie E. L. R. Stokstad, Folic Acid Metabolism in Health and Disease 1990 (Wiley-Liss Inc.), Seite 9).
Было бы выгоднее применять вместо лейкофорина (5- формилтетрагидрофолиевой кислоты) непосредственно Co-фактор 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты. (Cм., WO 91/17660, стр.5, строки 24-35). До настоящего времени эти попытки терпели неудачу из-за недостаточной чистоты и стабильности 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты и ее солей. Согласно EP 0409125, в этих соединениях содержание (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, как правило, находится в интервале 85-90%. Лишь из соли кальция и магния (6R, S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты были получены соединения с содержанием 96,5-98,8%. Однако стабильность растворов соли очень критическая. При значении pH 9 через 6 часов наблюдали лишь 85% первоначального количества 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. (См. ЕР 0409125, таблицу на стр. 14).
5,10-Метилентетрагидрофолиевая кислота в растворе находится в равновесии с формальдегидом и тетрагидрофолиевой кислотой. (Cм., L.J. Machlin, Handbook of Vitamins, 2nd Ed. (Marcel Decker Inc., N.Y./Basel), T. Brody S. 457; M.J. Osborn, et al, J.Am. Chem. Soc. 82, 4921 (1960), R.G. Kallen, et al., J. Biol. Chem. , 241, 5851 (1966), Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 1456-1460 (1979). Это равновесие противопоказано для парентерального применения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Даже в WO 91/17660, где четко указаны преимущества применения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению с производными тетрагидрофолиевой кислоты, не указано на возможность стабилизации 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Однако именно стабильность является определяющей для фармацевтического применения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Известные до настоящего времени технологии, в которых используется для стабилизации 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты добавление аскорбиновой кислоты, парабенов, меркаптоспиртов или трометомола, (см. европейский патент ЕР 0416232), или, в случае стабилизации соли кальция 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты добавление комплексообразователя для щелочноземельного иона (см. европейский патент EP 0401895) не могут быть применены для 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или проявляют лишь ограниченный эффект, например, удлиняют время окислительного расщепления тетрагидрофолиевой кислоты и производных тетрагидрофолиевой кислоты. Ни один из этих методов, однако, не оказывает влияния на равновесие 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и тетрагидрофолиевой кислоты и свободного формальдегида.
Известно лишь то, что на торможение окислительного разложения направлено использование β- циклодекстрина при стабилизации дигидрофолиевой кислоты, который может употребляться как субстрат в биохимическом анализе метотрексата (патент Японии 58-48933 Sho) и использование циклодекстрина для стабилизации лейкофорина (европейский патент 0427078).
Неожиданно было обнаружено, что тетрагидрофолиевая кислота даже в присутствии циклодекстрина вступает в реакцию конденсации с формальдегидом и после реакции в водном растворе получаются стабильные соединения включения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и соответствующих циклодекстринов. В результате этого впервые стало возможно терапевтическое применение 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в водных растворах.
Увеличение стабильности является тем более неожиданным, что проводимое ранее изучение реакции включения практически не показали взаимодействия тетрагидрофолатов с циклодекстрином (см., D.W. Armstrong et al., Science, 232, 1132-5 (1986), и особенно стр.134, столбец 2, строка 2). Путем особых измерений смогли установить, что циклодекстрин с 5-формилтетрагидрофолиевой кислотой и с 5-метилтетрагидрофолиевой кислотой не вступает во взаимодействие вообще или очень слабо. Таким образом, нельзя было ожидать стабилизации 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в отношении химического разложения и, прежде всего, в отношении сдвига равновесия свободного формальдегида и тетрагидрофолиевой кислоты в сторону 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты.
Настоящее изобретение относится к получению и изучению соединений включения циклодекстринов с 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислотой. При этом неожиданно оказалось, что эти соединения включения более стабильны, чем сама 5,10-тетрагидрофолиевая кислота. При этом стабильность присуща соединениям включения в любом виде, в том числе и в виде водных растворов.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения включения α-, β- или γ- циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6R) или (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, при их молярном соотношении от 1:1 до 1:2.
Эти соединения стабильны в водном растворе и пригодны для получения парентеральных лекарственных средств, например при терапии рака.
Предпочтительны соединения включения, представляющие собой соединение включения гидроксиалкил-β- или гидроксиалкил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, в частности представляющие собой соединения включения гидроксипропил-β- или гидроксипропил-γ-циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, либо соединения включения, представляющие собой соединение включения алкил-β- или алкил-γ-циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, в частности, представляющее собой соединение включения диметил-β- или диметил-γ-циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли.
Благодаря высокой растворимости и хорошей физиологической совместимости для получения этих соединений пригодны прежде всего соли щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно соли натрия, калия, кальция или магния 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Магниевая соль 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению с кальциевой солью при одинаковой чистоте обладает приблизительно на порядок большей растворимостью, а соли натрия и калия еще большей растворимостью. Эти вещества поэтому особенно предпочтительны при получении фармацевтических продуктов.
Предпочтительными соединениями являются:
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с β-циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с гидроксипропил -β- циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с гидроксипропил -γ- циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с γ-циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с диметил-β-циклодекстрином.
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с β-циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с гидроксипропил -β- циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с гидроксипропил -γ- циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с γ-циклодекстрином;
соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с диметил-β-циклодекстрином.
При этом соответственно природная (6R)-форма 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты является предпочтительной для получения соединения включения.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединений включения (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей, заключающийся в том, что получают стабильный водный раствор соединений включения в результате взаимодействия (6R)-, (6S)- или (6R, S)- тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-, β- или γ- циклодекстрина или алкил- или гидроксиaлкилпpoизвoднoго α-, β- или γ- циклодекстрина с последующим выделением из него соединений включения циклодекстрина 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты.
Соединения включения циклодекстрина предпочтительно получают из легко доступного (см. EP 0495204 А) сульфата (6S)-, (6R)- и (6RS)-тетрагидрофолиевой кислоты или соли сульфоновой кислоты in situ или после предварительного выделения, или выделения и очистки в результате взаимодействия с формальдегидом в присутствии соответствующего циклодекстрина. Для количественного превращения тетрагидрофолиевой кислоты при этом необходим лишь незначительный молярный избыток формальдегида, максимально 10-20%. Реакцию проводят при этом предпочтительно в интервале pH от 8 до 9. Соединение включения можно, однако, при этом получить также путем введения (6R)-, (6S)- или (6R, S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в циклодекстриновый раствор или суспензию циклодекстрина, или путем растирания (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты и циклодекстрина в твердой форме. Полученные продукты стабильны в растворе при комнатной температуре. Они пригодны как составные части парентеральных лекарственных форм или как исходный материал для получения оральных лекарственных форм. Как оральные, так и парентеральные лекарственные формы пригодны, например, для терапии рака, для лечения определенных форм анемии, аутоиммунных заболеваний и нервных расстройств.
Предметом настоящего изобретения являются также стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, содержащие:
а) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, и
б) α-, β- или γ-циклодекстрин или алкил- или гидроксиалкилпроизводные α-, β- или γ-циклодекстрина, или
в) смесь α-, β- или γ- циклодекстрина или смесь алкил- или гидроксиалкилпроизводных α-, β- или γ-циклодекстрина, или смесь α-, β- или γ-циклодекстрина с алкил- или гидроксиалкилпроизводным α-, β- или γ-циклодекстрина.
а) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, и
б) α-, β- или γ-циклодекстрин или алкил- или гидроксиалкилпроизводные α-, β- или γ-циклодекстрина, или
в) смесь α-, β- или γ- циклодекстрина или смесь алкил- или гидроксиалкилпроизводных α-, β- или γ-циклодекстрина, или смесь α-, β- или γ-циклодекстрина с алкил- или гидроксиалкилпроизводным α-, β- или γ-циклодекстрина.
Предпочтительны составы, содержащие (6R)-5,10- метилентетрагидро-фолиевую кислоту или фармацевтически совместимую соль (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и β- или γ- циклодекстрин или фармацевтически совместимое алкил- или гидроксиалкилпроизводное β- или γ- циклодекстрина.
При этом в качестве фармацевтически совместимой соли 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты состав обычно содержит соль щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно соль натрия, магния или кальция и в качестве фармацевтически совместимого алкил- или гидроксиалкилпроизводного циклодекстрина предпочтительно гидроксипропил -β-, гидроксипропил -γ- или диметил -β- циклодекстрин.
Все указанные выше составы обладают терапевтической активностью.
Изобретение также относится к способу стабилизации водных растворов (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли путем добавления α-, β- или γ- циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-, β- или γ- циклодекстрина,
а также к способу получения стабильных растворов (6R)-, (6S)- или (6R, S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, заключающемуся во взаимодействии (6R)-, (6S)- или (6R,S)- тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-, β- или γ- циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-, β- или γ- циклодекстрина.
а также к способу получения стабильных растворов (6R)-, (6S)- или (6R, S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, заключающемуся во взаимодействии (6R)-, (6S)- или (6R,S)- тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-, β- или γ- циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-, β- или γ- циклодекстрина.
Обычно осуществляют взаимодействие (6R)-, (6S)- или (6R,S)- тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-, β- или γ- циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-, β- или γ- циклодекстрина и полученное соединение включения превращают в соль.
Свободное соединение включения может быть получено превращением соответствующей соли.
Предпочтительными солевыми компонентами 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или тетрагидрофолиевой кислоты являются фармацевтически совместимые катионы, такие, как натрий, калий, магний, кальций или анионы, как сульфаты, сульфонаты или галогениды.
Предпочтительные циклодекстриновые соединения включения получают с циклодекстринами такими как β-, гидроксипропил -β-, диметил -β-, γ- гидроксипропил -γ- или диметил -γ- циклодекстрин. Циклодекстрины используют предпочтительно по меньшей мере в молярном отношении к 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоте, например, 1: 1 или 2:1. При этом использование высококонцентрированных растворов циклодекстрина является предпочтительным. Можно использовать также смеси различных циклодекстринов. В зависимости от цели применения может быть предпочтительной при этом определенная соль 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, определенный циклодекстрин или определенное отношение 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты к циклодекстрину. Оптимальные условия могут быть определены простыми опытами.
Взаимодействие тетрагидрофолиевой кислоты с формальдегидом в присутствии циклодекстрина осуществляют предпочтительно в растворителе, состоящем из воды или смешиваемого с водой органического растворителя, как низшие алифатические карбоновые кислоты или низший спирт.
Так как тетрагидрофолиевая кислота чувствительна к окислению, рекомендуется применять защиту от окисления.
Выделение циклодекстринового соединения включения осуществляют с помощью известных методов, например, испарением растворителя при повышенной температуре в вакууме, кристаллизацией, лиофилизированием или осаждением путем добавления органического растворителя.
Получать циклодекстриновое соединение включения можно также растиранием 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и циклодекстрина в твердой форме.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Стабильность соединения включения циклодекстрина и 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и ее солей в растворе
а) Стабильность растворов солей натрия и кальция (6R)- и (6S)- 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 23oC в фосфатном буферном растворе (см. табл.1 в конце описания).
Стабильность соединения включения циклодекстрина и 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и ее солей в растворе
а) Стабильность растворов солей натрия и кальция (6R)- и (6S)- 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 23oC в фосфатном буферном растворе (см. табл.1 в конце описания).
б) Стабильность растворов натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 60oC (стрессовый тест) в фосфатном буферном растворе (см. табл.2 в конце описания).
в) Стабильность раствора кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 60oC (стрессовый тест) в фосфатном буферном растворе (см. табл.3 в конце описания).
г) Стабильность раствора магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 60oC (стрессовый тест) в фосфатном буферном растворе (см. табл.4 в конце описания).
Указанные в таблицах значения соответствуют содержанию 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в процентах начального значения (t=0).
Для определения стабильности использовали растворы 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с концентрацией около 4% при pH=7, полученные по примерам 3-20. Целью опытов было получение соответственно сравнимых значений, указанных в таблицах а)-г). При оптимальных выбранных условиях, которые легко могут быть определены простыми опытами путем изменения концентрации 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или циклодекстрина, или путем изменения концентраций обоих компонентов, или путем выбора соли 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, или путем выбора растворителя, стабильность соединения включения явно выше.
Для получения веществ в нижеприведенных примерах были использованы циклодекстрины со следующим содержанием воды: α-циклодекстрин 11,5%, β- циклодекстрин 15,6%, диметил-β-циклодекстрин 12,7%, гидроксипропил-β- циклодекстрин 6,4% γ-циклодекстрин 9,8%, диметил-γ-циклодекстрин 9,2%, гидроксипропил-γ-циклодекстрин 6,0% (все значения определены с помощью термогравиметрии).
Пример 2
Изучение наличия химического взаимодействия соединений включения циклодекстрина и 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению со смесью циклодекстрина и 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты
В водных растворах было измерено изменение Δ ppm) 13C-сигнала 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или 13C-сигнала 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и 1H-сигнала 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при получении соединения включения с циклодекстрином при pH 9 (см. табл.5 в конце описания).
Изучение наличия химического взаимодействия соединений включения циклодекстрина и 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению со смесью циклодекстрина и 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты
В водных растворах было измерено изменение Δ ppm) 13C-сигнала 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или 13C-сигнала 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и 1H-сигнала 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при получении соединения включения с циклодекстрином при pH 9 (см. табл.5 в конце описания).
Из значений Δppm 13C-спектров 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты ясно видно, что циклодекстрин с этим веществом не взаимодействует. Напротив, значения Δppm 13C-спектров и 1Н-спектров 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты указывают на сильное взаимодействие особенно в птеридиновой части молекулы.
Пример 3
Соединение включения β- циклодекстрина и (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты
22,7 г β- циклодекстрина и 4,88 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в атмосфере азота при комнатной температуре в 2000 мл воды. После этого по каплям добавляют 1,3 мл раствора формальдегида (36,2%). При легком нагревании суспензии приблизительно до 40oC получают практически прозрачный раствор, который после энергичной фильтрации на роторном испарителе при 20oC и 1 мбар испаряют досуха.
Соединение включения β- циклодекстрина и (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты
22,7 г β- циклодекстрина и 4,88 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в атмосфере азота при комнатной температуре в 2000 мл воды. После этого по каплям добавляют 1,3 мл раствора формальдегида (36,2%). При легком нагревании суспензии приблизительно до 40oC получают практически прозрачный раствор, который после энергичной фильтрации на роторном испарителе при 20oC и 1 мбар испаряют досуха.
Получают 25,8 г соединения включения 
циклодекстрина и (6R)- 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты 13,3% (определено с помощью HPLC).
Пример 4
Соединение включения β- циклодекстрина и Na-соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты
a) 22,7 г β- циклодекстрина суспендируют в 650 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 4,8 г (6S)- тетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают pH 7-9 (16,3 мл 1н. NaOH). После этого по каплям добавляют 0,93 мл раствора формалина (36,2%). Полученный раствор энергично фильтруют и после 20 минут последующей реакции при комнатной температуре при 20oC/1 мбар испаряют досуха.
Соединение включения β- циклодекстрина и Na-соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты
a) 22,7 г β- циклодекстрина суспендируют в 650 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 4,8 г (6S)- тетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают pH 7-9 (16,3 мл 1н. NaOH). После этого по каплям добавляют 0,93 мл раствора формалина (36,2%). Полученный раствор энергично фильтруют и после 20 минут последующей реакции при комнатной температуре при 20oC/1 мбар испаряют досуха.
Получают 26,3 г соединения включения β- циклодекстрина и натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 17,9% (определено с помощью HLPC).
б) Продукт, подобный описанному в примере 4а, получают в результате интенсивного растирания 10 г влажного β- циклодекстрина и 2,6 г натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты.
Стабильность твердого вещества: содержание (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты через 113 дней, -25oC - 100,0%, через 63 дня при +23oC - 98,2%.
Пример 5
Соединение включения β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
5,78 г β- циклодекстрина и 320 мг гидроксида кальция суспендируют в 30 мл воды. В атмосфере азота добавляют по каплям 1,97 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. После этого добавляют 28 мл воды и 0,37 мл раствора формальдегида (36,2%). Полученный раствор быстро фильтруют и из фильтрата осаждают соединение включения добавлением 300 мл этанола при 0oC. Продукт промывают смесью этанол/вода, и при 20oC высушивают.
Соединение включения β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
5,78 г β- циклодекстрина и 320 мг гидроксида кальция суспендируют в 30 мл воды. В атмосфере азота добавляют по каплям 1,97 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. После этого добавляют 28 мл воды и 0,37 мл раствора формальдегида (36,2%). Полученный раствор быстро фильтруют и из фильтрата осаждают соединение включения добавлением 300 мл этанола при 0oC. Продукт промывают смесью этанол/вода, и при 20oC высушивают.
Получают 7,7 г соединения включения β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 25,6% (определено с помощью HLPC).
Пример 6
Соединение включения β- циклодекстрина и калиевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
Соединение включения β- циклодекстрина и калиевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты получают по аналогии с описанным в примере 4.
Соединение включения β- циклодекстрина и калиевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
Соединение включения β- циклодекстрина и калиевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты получают по аналогии с описанным в примере 4.
Пример 7
Соединение включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
Соединение включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты получают по аналогии с описанным в примере 5.
Соединение включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
Соединение включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты получают по аналогии с описанным в примере 5.
Пример 8
Соединения включения α- и β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
10,85 г α- циклодекстрина, 12,9 л β- циклодекстрина и 744 мг гидроксида кальция суспендируют в 100 мл воды. В атмосфере азота добавляют 4,93 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, затем 31 мг гидроксида кальция и 0,92 мл раствора формалина (36,2%). По окончании реакции через 20 минут раствор быстро фильтруют и из фильтрата добавлением 750 мл этанола при 0oC выпадает соединение включения; его промывают смесью этанол/вода и при 20oC высушивают.
Соединения включения α- и β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
10,85 г α- циклодекстрина, 12,9 л β- циклодекстрина и 744 мг гидроксида кальция суспендируют в 100 мл воды. В атмосфере азота добавляют 4,93 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, затем 31 мг гидроксида кальция и 0,92 мл раствора формалина (36,2%). По окончании реакции через 20 минут раствор быстро фильтруют и из фильтрата добавлением 750 мл этанола при 0oC выпадает соединение включения; его промывают смесью этанол/вода и при 20oC высушивают.
Получают 29,2 г соединения включения α-/β- циклодекстрина и (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 16,5% (определено с помощью HPLC).
Пример 9
Соединение включения β- циклодекстрина и натриевой соли (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
2,27 г β- циклодекстрина суспендируют в 100 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 608 мг (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживали значение pH 7-9 (2,7 мл 1н. NaOH). Полученный раствор быстро фильтровали и лиофилизировали.
Соединение включения β- циклодекстрина и натриевой соли (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
2,27 г β- циклодекстрина суспендируют в 100 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 608 мг (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживали значение pH 7-9 (2,7 мл 1н. NaOH). Полученный раствор быстро фильтровали и лиофилизировали.
Получают 2,75 г соединения включения β- циклодекстрина и натриевой соли (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты c cодержанием (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 16,0% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: содержание (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты - через 156 дней при -25oC 100,0%.
Пример 10
Соединение включения β-циклодекстрина и натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты из сульфата
22,7 г β- циклодекстрина суспендируют в 1130 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 5,4 г сульфата (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают значение pH суспензии 7-9 (33 мл 1н. NaOH). Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Соединение включения β-циклодекстрина и натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты из сульфата
22,7 г β- циклодекстрина суспендируют в 1130 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 5,4 г сульфата (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают значение pH суспензии 7-9 (33 мл 1н. NaOH). Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Получают 28,4 г соединения включения β- циклодекстрина и натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 15,3% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: содержание натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты после 154 дней при -25oC 99,5%.
Пример 11
Соединение включения β- циклодекстрина и (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты из раствора
2,27 г β- циклодекстрина растворяют в 150 мл воды при 25oC. В атмосфере азота добавляют 608 мг (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты (pH 3,7). Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Соединение включения β- циклодекстрина и (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты из раствора
2,27 г β- циклодекстрина растворяют в 150 мл воды при 25oC. В атмосфере азота добавляют 608 мг (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты (pH 3,7). Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Получают 2,7 г соединения включения β- циклодекстрина и (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты 15,5% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: содержание (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты через 158 дней при -25oC 100,0%.
Пример 12
Соединение включения β- циклодекстрина и сульфата (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 540 мг сульфата (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают 2,65 г соединения включения β- циклодекстрина и сульфата (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 15,2% (определено с помощью HPLC).
Соединение включения β- циклодекстрина и сульфата (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 540 мг сульфата (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают 2,65 г соединения включения β- циклодекстрина и сульфата (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 15,2% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: содержание (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты через 157 дней при -25oC 99,0%.
Пример 13
Соединение включения β-циклодекстрина и бензолсульфоната (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 603 мг соли бензолсульфоновой кислоты (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают
2,94 г соединения включения β-циклодекстрина и бензолсульфоната (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 13,1% (определено с помощью HPLC).
Соединение включения β-циклодекстрина и бензолсульфоната (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 603 мг соли бензолсульфоновой кислоты (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают
2,94 г соединения включения β-циклодекстрина и бензолсульфоната (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 13,1% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: содержание бензолсульфоната (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты через 72 дня при -25oC 100,0%.
Пример 14
Соединение включения кальциевой соли β- циклодекстрина и (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 610 мг кальциевой соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают 2,65 г соединения включения β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты 15,6% (определено с помощью HPLC).
Соединение включения кальциевой соли β- циклодекстрина и (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 610 мг кальциевой соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают 2,65 г соединения включения β- циклодекстрина и кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты 15,6% (определено с помощью HPLC).
Пример 15
Соединение включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 600 мг магниевой соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают 2,69 г соединения включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 13,1% (определено с помощью HPLC).
Соединение включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения 600 мг магниевой соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты по аналогии с примером 11 получают 2,69 г соединения включения β- циклодекстрина и магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 13,1% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: стабильность соли магния (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты через 155 дней при -25oC 99,5%.
Пример 16
Соединения включения диметил-β-циклодекстрина и натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
26,2 г диметил-β-циклодекстрина растворяют в 100 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 5,6 г сульфата (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают pH раствора 7-9 (37 мл 1н. NaOH). Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Соединения включения диметил-β-циклодекстрина и натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
26,2 г диметил-β-циклодекстрина растворяют в 100 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 5,6 г сульфата (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают pH раствора 7-9 (37 мл 1н. NaOH). Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Получают 32,6 г соединения включения диметил-β-циклодекстрина натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты 14,3% (определено с помощью HPLC).
Стабильность твердого вещества: содержание натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты через 76 дней при -25oC 100%, через 56 дней при -25oC 97,5%.
Пример 17
Соединение включения диметил -β- циклодекстрина и соли серной кислоты (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
2,62 г диметил-β-циклодекстрина растворяют в 10 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 560 мг сульфата (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и непосредственно после этого добавляют 140 мл воды. Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Соединение включения диметил -β- циклодекстрина и соли серной кислоты (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
2,62 г диметил-β-циклодекстрина растворяют в 10 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 560 мг сульфата (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и непосредственно после этого добавляют 140 мл воды. Полученный раствор быстро фильтруют и лиофилизируют.
Получают 3,29 г соединения включения диметил-β-циклодекстрина и сернокислой соли (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты 13,6% (определено с помощью HPLC).
Пример 18.
Соединения включения гидроксипропил -β- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения гидроксипропил -β- циклодекстрина по аналогии с примерами 3 -17 получают соединения включения гидроксипропил -β- циклодекстрина (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и их солей.
В результате применения гидроксипропил -β- циклодекстрина по аналогии с примерами 3 -17 получают соединения включения гидроксипропил -β- циклодекстрина (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и их солей.
Пример 19
Соединения включения гидроксипропил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения гидроксипропил -γ- циклодекстрина по аналогии с примерами 3-17 получают соединения включения гидроксипропил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей.
Соединения включения гидроксипропил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения гидроксипропил -γ- циклодекстрина по аналогии с примерами 3-17 получают соединения включения гидроксипропил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей.
Пример 20
Соединения включения диметил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)- 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения диметил -γ- циклодекстрина по аналогии с примерами 3-17 получают соединения включения диметил -γ- циклодекстрина (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей.
Соединения включения диметил -γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)- 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты
В результате применения диметил -γ- циклодекстрина по аналогии с примерами 3-17 получают соединения включения диметил -γ- циклодекстрина (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей.
Claims (13)
1. Стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, содержащие
а) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты,
б) α-,β- или γ-циклодекстрин или алкил- или гидроксиалкилпроизводные α-,β- или γ-циклодекстрина, или
в) смесь α-,β- или γ-циклодекстрина или смесь алкил- или гидроксиалкилпроизводных α-,β- или γ-циклодекстрина, или смесь α-,β- или γ-циклодекстрина с алкил- или гидроксиалкилпроизводным α-,β- или γ-циклодекстрина.
а) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты,
б) α-,β- или γ-циклодекстрин или алкил- или гидроксиалкилпроизводные α-,β- или γ-циклодекстрина, или
в) смесь α-,β- или γ-циклодекстрина или смесь алкил- или гидроксиалкилпроизводных α-,β- или γ-циклодекстрина, или смесь α-,β- или γ-циклодекстрина с алкил- или гидроксиалкилпроизводным α-,β- или γ-циклодекстрина.
2. Составы по п. 1, отличающиеся тем, что содержат (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или фармацевтически совместимую соль (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и β- или γ-циклодекстрин или фармацевтически совместимое алкил- или гидроксиалкилпроизводное β- или γ-циклодекстрина.
3. Составы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что в качестве фармацевтически совместимой соли 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты содержат соль щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно соль натрия, магния или кальция и в качестве фармацевтически совместимого алкил- или гидроксиалкилпроизводного циклодекстрина предпочтительно гидроксипропил -β-, гидроксипропил -γ- или диметил-β-циклодекстрин.
4. Составы по пп.1 - 3, отличающиеся тем, что обладают терапевтической активностью.
5. Соединения включения α-,β- или γ-циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6R) или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, при их молярном соотношении 1 : 1 - 1 : 2.
6. Соединения включения по п.5, представляющие собой соединения включения гидроксиалкил-β- или гидроксиалкил-γ- циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли.
7. Соединения включения по п.6, представляющие собой соединения включения гидроксипропил-β- или гидроксипропил-γ-циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли.
8. Соединения включения по п.5, представляющие собой соединения включения алкил-β- или алкил-γ-циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли.
9. Соединение включения по п.8, представляющее собой соединение включения диметил-β- или диметил-γ-циклодекстрина и (6R)- или (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли.
10. Способ стабилизации водных растворов (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли путем добавления α-,β- или γ- циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-,β- или γ-циклодекстрина.
11. Способ получения стабильных растворов (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, заключающийся во взаимодействии (6R)-, (6S)- или (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-,β- или γ-циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-,β- или γ-циклодекстрина.
12. Способ получения по п.11, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие (6R)-, (6S)- или (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-,β- или γ-циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-,β- или γ-циклодекстрина и полученное соединение включения превращают в соль.
13. Способ получения соединений включения (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей, заключающийся в том, что получают стабильный водный раствор соединений включения в результате взаимодействия (6R)-, (6S)- или (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии α-,β- или γ-циклодекстрина или алкил- или гидроксиалкилпроизводного α-,β- или γ-циклодекстрина с последующим выделением из него соединений включения циклодекстрина 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2192/92A CH684644A5 (de) | 1992-07-13 | 1992-07-13 | 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen. |
| CH02192/92-0 | 1992-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93047800A RU93047800A (ru) | 1996-07-20 |
| RU2135519C1 true RU2135519C1 (ru) | 1999-08-27 |
Family
ID=4228046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93047800A RU2135519C1 (ru) | 1992-07-13 | 1993-07-06 | СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ α-, β- или γ- ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛ- ИЛИ ГИДРОКСИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ И (6R)- ИЛИ (6S)-5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ РАСТВОРОВ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5455236A (ru) |
| EP (1) | EP0579996B1 (ru) |
| JP (1) | JP2667354B2 (ru) |
| KR (1) | KR100217788B1 (ru) |
| CN (1) | CN1032901C (ru) |
| AT (1) | ATE121949T1 (ru) |
| AU (1) | AU661591B2 (ru) |
| CA (1) | CA2100126C (ru) |
| CH (1) | CH684644A5 (ru) |
| DE (1) | DE59300176D1 (ru) |
| DK (1) | DK0579996T3 (ru) |
| ES (1) | ES2072163T3 (ru) |
| FI (1) | FI933151A (ru) |
| HU (2) | HU212665B (ru) |
| NO (1) | NO303715B1 (ru) |
| RU (1) | RU2135519C1 (ru) |
| TW (1) | TW379142B (ru) |
| ZA (1) | ZA934907B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537246C1 (ru) * | 2013-10-17 | 2014-12-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр клинической и эскпериментальной медицины" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ФГБУ "НЦКЭМ" СО РАМН | Способ получения биотинилированного производного окисленного декстрана |
| RU2796570C2 (ru) * | 2017-08-16 | 2023-05-25 | Мерк Патент Гмбх | Стабильные лиофилизаты, содержащие 5,10-метилен-(6r)-тетрагидрофолиевую кислоту |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5906981A (en) * | 1996-06-04 | 1999-05-25 | Troy Corporation | Halopropargyl inclusion complexes |
| CH693255A5 (de) * | 1997-06-13 | 2003-05-15 | Eprova Ag | Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels. |
| CN1095472C (zh) * | 2000-04-17 | 2002-12-04 | 上海复康医药科技发展有限公司 | 叶酸－多聚糖复合物，其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物 |
| ATE498401T1 (de) * | 2004-09-15 | 2011-03-15 | Nipro Corp | Wässrige, stabile (6s)-folinsäurelösung zur injektion |
| AU2008222592B2 (en) * | 2007-03-02 | 2013-09-26 | Detsamma Investments Pty Ltd | Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents |
| CN101235102B (zh) * | 2008-02-18 | 2010-11-03 | 南昌航空大学 | 一种叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米微粒的制备方法 |
| CN102000345A (zh) * | 2010-11-16 | 2011-04-06 | 广西大学 | 包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法 |
| CN102258788B (zh) * | 2011-06-13 | 2012-11-07 | 南开大学 | 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法 |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| EP2878600B1 (en) | 2013-12-02 | 2018-06-27 | Cerbios-Pharma S.A. | Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol |
| CN110996958B (zh) | 2017-08-16 | 2023-05-12 | 默克专利股份有限公司 | 包含5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸以及二羧酸的稳定的冻干物 |
| CN112089848A (zh) * | 2020-10-27 | 2020-12-18 | 浙江诺得药业有限公司 | 叶酸的环糊精包合物及其制备方法 |
| WO2023237485A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Merck Patent Gmbh | Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid |
| CN119325373A (zh) | 2022-06-08 | 2025-01-17 | 默克专利股份有限公司 | 包含5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸的浓缩溶液 |
| AU2023283636A1 (en) | 2022-06-08 | 2025-01-16 | Merck Patent Gmbh | Stable pharmaceutical compositions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and nacl |
| WO2023237482A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Merck Patent Gmbh | Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate |
| CN117771389A (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-29 | 浙江圣达生物药业股份有限公司 | L-5-甲基四氢叶酸钙-γ-环糊精包合物及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0031237B1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-10-17 | National Research Development Corporation | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
| US4350659A (en) * | 1981-07-30 | 1982-09-21 | Corning Glass Works | Stabilization of sensitive biologically active intermediate metabolites such as folic acid derivatives |
| JPS602775B2 (ja) | 1981-08-28 | 1985-01-23 | 富士通株式会社 | モニタ機能付大規模集積回路及びその製造方法 |
| JPS59175432A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Yatoron:Kk | ジヒドロ葉酸溶液の安定化方法 |
| JPS62281855A (ja) * | 1986-05-29 | 1987-12-07 | Daikin Ind Ltd | ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物 |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
| NL8901432A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| CA2021042A1 (en) | 1989-07-21 | 1991-01-22 | Fabrizio Marazza | Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| DK0416232T3 (da) | 1989-08-21 | 1995-09-18 | American Cyanamid Co | Stabil injicerbar farmaceutisk formulering med folsyre- og leukovorinsalte og fremgangsmåde |
| IT1237509B (it) | 1989-10-31 | 1993-06-08 | Magis Farmaceutici | Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte leforme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| CH680731A5 (ru) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CA2082811C (en) | 1990-05-11 | 2004-11-16 | Colin P. Spears | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
| US5153309A (en) * | 1990-07-27 | 1992-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of making tetrahydropteroylpoly-l-glutamic acid derivatives |
| CH681303A5 (ru) | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| JP3147902B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-03-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン |
-
1992
- 1992-07-13 CH CH2192/92A patent/CH684644A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-30 TW TW082105224A patent/TW379142B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 DE DE59300176T patent/DE59300176D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-02 DK DK93110567.0T patent/DK0579996T3/da active
- 1993-07-02 AT AT93110567T patent/ATE121949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 ES ES93110567T patent/ES2072163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-02 EP EP93110567A patent/EP0579996B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-06 RU RU93047800A patent/RU2135519C1/ru active
- 1993-07-08 ZA ZA934907A patent/ZA934907B/xx unknown
- 1993-07-08 CA CA002100126A patent/CA2100126C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-09 NO NO932517A patent/NO303715B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 AU AU41870/93A patent/AU661591B2/en not_active Ceased
- 1993-07-09 HU HU9301990A patent/HU212665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FI FI933151A patent/FI933151A/fi unknown
- 1993-07-10 KR KR1019930012965A patent/KR100217788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 JP JP5171720A patent/JP2667354B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-12 CN CN93108018A patent/CN1032901C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 US US08/090,688 patent/US5455236A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00333P patent/HU211484A9/hu unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Osborn. M.J. et al., J.Am.Chem. Soc., 82, 4921 (1960). Kallen R.G. et al., J.Biol.Chem., 241, 5851 (1966). * |
| Б.Йиргенсонс. Природные органические макромолекулы. - М.: М., 1965. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537246C1 (ru) * | 2013-10-17 | 2014-12-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр клинической и эскпериментальной медицины" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ФГБУ "НЦКЭМ" СО РАМН | Способ получения биотинилированного производного окисленного декстрана |
| RU2796570C2 (ru) * | 2017-08-16 | 2023-05-25 | Мерк Патент Гмбх | Стабильные лиофилизаты, содержащие 5,10-метилен-(6r)-тетрагидрофолиевую кислоту |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH684644A5 (de) | 1994-11-15 |
| NO303715B1 (no) | 1998-08-24 |
| ATE121949T1 (de) | 1995-05-15 |
| AU4187093A (en) | 1994-01-20 |
| DE59300176D1 (de) | 1995-06-08 |
| JP2667354B2 (ja) | 1997-10-27 |
| CA2100126A1 (en) | 1994-01-14 |
| FI933151A (fi) | 1994-01-14 |
| HU211484A9 (en) | 1995-11-28 |
| AU661591B2 (en) | 1995-07-27 |
| EP0579996B1 (de) | 1995-05-03 |
| TW379142B (en) | 2000-01-11 |
| HUT65714A (en) | 1994-07-28 |
| CN1081688A (zh) | 1994-02-09 |
| CN1032901C (zh) | 1996-10-02 |
| EP0579996A1 (de) | 1994-01-26 |
| HU212665B (en) | 1996-09-30 |
| HU9301990D0 (en) | 1993-09-28 |
| CA2100126C (en) | 1998-05-05 |
| NO932517D0 (no) | 1993-07-09 |
| ES2072163T3 (es) | 1995-07-01 |
| KR100217788B1 (ko) | 1999-09-01 |
| DK0579996T3 (da) | 1995-07-10 |
| ZA934907B (en) | 1994-02-09 |
| JPH0718084A (ja) | 1995-01-20 |
| US5455236A (en) | 1995-10-03 |
| KR940002301A (ko) | 1994-02-17 |
| NO932517L (no) | 1994-01-14 |
| FI933151A0 (fi) | 1993-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2135519C1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ α-, β- или γ- ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛ- ИЛИ ГИДРОКСИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ И (6R)- ИЛИ (6S)-5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ РАСТВОРОВ | |
| RU2265605C2 (ru) | Кристаллические щелочно-земельные соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (варианты), способ их получения и композиция для фармацевтических средств и пищевых добавок | |
| HU206381B (en) | Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes | |
| JPH03501970A (ja) | Ｓ‐アデノシル‐ｌ‐メチオニン（ｓａｍ）のアシル化タウリン誘導体との親油性塩 | |
| US5401844A (en) | Regulation of enzymes which utilize tetrahydrobiopterin or tetrahydrofolate cofactors with 6,6-disubstituted-tetrahydropteridines | |
| US5124452A (en) | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts | |
| KR100702201B1 (ko) | 안정한결정질테트라하이드로엽산염 | |
| EP1641460B1 (de) | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat | |
| CZ112978A3 (en) | Process for preparing d,1,5-methyltetrahydrofolic acid or salts thereof being acceptable from pharmaceutical point of view | |
| EP0138995B1 (en) | Regulation of enzymes which utilize tetrahydrobiopterin or tetrahydrofolate cofactors with 6, 6-disubstituted-tetrahydropteridines | |
| JP5071112B2 (ja) | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの安定化法及び安定化された組成物 | |
| US5223500A (en) | Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate | |
| JPH0449239A (ja) | ビタミンｂ↓１↓２の光安定化方法及びビタミンｂ↓１↓２を含有する医薬組成物 | |
| EP0427078A1 (en) | Folinic acid-cyclodextrin inclusion compound | |
| US20080153849A1 (en) | Process for the Preparation of Crystalline (6Rrs)-N(5)-Formyl-5,6,7,8-Tetrahydrofolic Acid | |
| RU2181051C1 (ru) | Способ получения инъекционного средства на основе вещества с р-витаминной активностью | |
| JP2006169253A (ja) | アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物 | |
| EP0923932A1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| WO2023021496A2 (en) | Novel urea analogues containing 5-amino uracil: one-pot green synthesis and in vitro biological evaluation | |
| GB1572138A (en) | Process for the preparation of d,1-5-methyltetrahydrofolic acid | |
| JPH0516837B2 (ru) | ||
| JPWO2020089443A5 (ja) | 葉酸塩の塩類 |