RU2109738C1 - Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов - Google Patents
Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2109738C1 RU2109738C1 RU93011593A RU93011593A RU2109738C1 RU 2109738 C1 RU2109738 C1 RU 2109738C1 RU 93011593 A RU93011593 A RU 93011593A RU 93011593 A RU93011593 A RU 93011593A RU 2109738 C1 RU2109738 C1 RU 2109738C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- benzothiazine
- synthesis
- hydroxy
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims abstract description 17
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- -1 monochloroacetic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SFBXQIVENKIUIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound O1C(N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 SFBXQIVENKIUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTNANUGXZEPFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 QWTNANUGXZEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- MQAZHTHFEBUHCD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 MQAZHTHFEBUHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(=O)C2=C1 DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения промежуточных нестероидных веществ для синтеза противовоспалительных препаратов. Сущность изобретения: продукт - 3-алкоксикарбонил-4-окси-2-метил - 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксиды. Выход 73%. Реагент 1: сахарин. Реагент 2: эфир монохлоруксусной кислоты. Условия реакции: в среде диметилформамида при повышенной температуре в присутствии углекислого калия при эквимолекулярном соотношении реагентов. Полученную реакционную смесь непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-1,1- диоксидов формулы
где
R - CH3, C2H5.
где
R - CH3, C2H5.
Эти соединения используются в качестве интермедиатов в синтезе высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов класса "оксикамов" (пироксикам, изоксикам, судоксикам и др.). Они могут также применяться как УФ-сорбенты для стабилизации полимеров.
Известен способ получения соединения I (R=CH3) взаимодействием N-метилсахарина с 2 - 2,5 моль метилового эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида или диметилсульфоксида с последующей обработкой интермедиата (без выделения) 3,5 - 4,5 моль метилата натрия при 40 - 50oC. Общая продолжительность процесса 6 ч. В этих условиях выход сырого продукта составляет 28% [1].
Недостатками этого способа являются: использование более, чем 100%-ного избытка галогенацетата; низкий выход целевого продукта; применение в качестве исходного продукта N-метилсахарина, который получают метилированием сахарина диазометаном или окислением 2-метил-1,2-бензизотиазолтиона перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте.
Известен трехстадийный способ получения этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, заключающийся во взаимодействии сахаринилнатрия с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида в течение 1 ч при 130oC с выделением этилового эфира 3-оксо-1,2-бензотиазолин-2-уксусной кислоты 1,1-диоксида (II) с выходом 82%, изомеризации последнего под действием 2,5 моль этилата натрия в среде этанола при 57 - 62oC (2 часа) с последующим разложением натриевой соли и выделением соединения (III) экстракцией хлористым метиленом и растиранием в бензоле, метилированием продукта (III) иодистым метилом в диметилформамиде, содержащем метилат натрия, с последующей перекристаллизацией. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C2H5) получают с выходом 71%. В расчете на исходный сахаринат натрия выход целевого продукта 40,2% [2].
Недостатками способа, являющегося прототипом предлагаемого изобретения, являются: многостадийность; низкий выход конечного продукта в расчете на исходный сахаринат натрия (40,2%); использование сахарината натрия, синтезируемого взаимодействием сахарина с алкоксидами натрия; большой расход хлористого метилена в качестве экстрагента (5 л на 1 моль продукта) на стадии выделения интермедиата (III); длительность процесса: дополнительный расход времени необходим также на выделение двух интермедиатов (разложение, экстракция, сушка).
Технической задачей изобретения является упрощение технологии процесса и увеличение выхода целевого продукта.
Поставленная задача решается тем, что в качестве исходного продукта используют сахарин и целевой продукт получают без выделения интермедиатов.
Реакция осуществляется путем взаимодействия сахарина с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты в присутствии эквимольного количества безводного поташа в среде диметилформамида при 120oC, изомеризации промежуточного продукта и алкилирования иодистым метилом. Выход целевого продукта 70 - 73%. Процесс ведут в одном реакторе.
Общая продолжительность процесса превращения сахарина в продукт (1) составляет 3 - 4 ч.
Использование диметилсульфата и метилового эфира бензолсульфокислоты позволяет получить из сахарина целевой продукт с достаточно высоким выходом (65 и 62 соответственно).
Для увеличения выхода целевого продукта был проведен поиск дегидрогалогенирующего реагента в реакции сахарина с эфирами монохлоруксусной кислоты. В присутствии оснований (триэтиламин, пиридин, этилат и ацетат натрия, гидроксид калия, углекислый натрий) выходы целевого продукта не превышают 30%. Оптимальным дегидрогалогенирующим агентом является углекислый калий (в эквимольном соотношении), позволяющий получить целевой продукт (1) с выходом 73%.
Предлагаемый способ получения соединения (1) имеет следующие преимущества перед прототипом: одностадийность способа; использование сахарина вместо сахарината натрия в качестве исходного соединения; экономичность процесса; значительное сокращение продолжительности процесса; увеличение выхода целевого продукта (73% по сравнению с 40,2% - прототип).
Пример 1. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C2H5).
В четырехгорловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают 30 г (0,16 моль) сахарина, 1,3 г (0,08 моль) безводного углекислого калия, 20 г (0,16 моль) 2-этил-1-хлорацетата в 250 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 120oC в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и быстро добавляют горячий раствор (50 - 60oC) этилата натрия, полученного из 11,3 г (0,49 моль) металлического натрия и 200 мл этанола, в 75 мл диметилформамида. Реакционная смесь разогревается до 50 - 60oC и при этой температуре смесь выдерживают в течение 1 ч. Добавление этилата натрия сопровождается появлением красного окрашивания, которое через 10 - 15 мин переходит в ярко-оранжевое, и выпадением осадка. Реакционную смесь охлаждают до 15oC и медленно добавляют 69,8 г (0,49 моль) иодистого метила. Оранжевая окраска переходит в бледно-желтую, и выпадает обильный осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 30oC и выливают в смесь льда и 17 мл конц. HCl, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 33 г (73%) продукта (1) с т.пл. 135,5 - 138oC. Литер. данные: т.пл. 136 - 138oC /C.R.Rasmussen, J. Org. Chem. 39, 1554, (1974)3.
Найдено, %: C 50,80; H 4,71; N 4,80; S 11,50.
C12H13NO5S.
Вычислено, %: C 50,87; H 4,63; N 4,94; S 11,32.
ИК-спектр ( ν, , см-1, KBr): 1640, 1605, 1565. Спектр ПМР (CDCl3, δ м.д. ): 1,4 (CH3), 2,94 (N-CH3), 4,43 (-O-CH2-), 7,45 (C6H4), 12,11 (OH).
Пример 2. К смеси 18,3 г (0,1 моль) сахарина, 6,9 г (0,05 моль) K2CO3 и 150 мл диметилформамида быстро приливают 12,3 г (0,1 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты. Нагревают 1 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и приливают к ней горячий раствор (50 - 60oC) этилата натрия, полученного из 6,9 г (0,3 моль) металлического натрия и 120 мл этанола, в 50 мл диметилформамида. Наблюдается саморазогревание реакционной массы до 50oC и при этой температуре реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 15oC и прикапывают 25,2 (0,2 моль) диметилсульфата. Затем при 30oC смесь выдерживают в течение 1 ч. Раствор обрабатывают смесью льда с 12,5 мл конц. HCl. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. После высушивания получают 18,4 г (65%) этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1- диоксида.
Пример 3. Смесь из 5 г (0,027 моль) сахарина, 1,9 г (0,013 моль) поташа, 3,4 г (0,027 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты и 50 мл диметилформамида нагревают 1 ч при 120oC. К реакционной смеси, охлажденной до 25oC, быстро приливают горячий раствор (50 - 60oС) этилата натрия, полученного из 1,9 г (0,08 моль) металлического натрия и 8 мл этанола. Выдерживают реакционную смесь при 50 - 60oС в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 15oC и прикапывают 17,2 г (0,2 моль) метилового эфира бензолсульфокислоты. Нагревают реакционную смесь 2 ч при 30oC. После обработки, аналогичной примеру 1, получают 4,7 г (62%) этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида.
Пример 4. Метил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R=CH3).
Смесь 15 г (0,08 моль) сахарина, 5,65 г (0,04 моль) поташа, 8,7 г (0,08 моль) 2-метил-1-хлорацетата и 80 мл диметилформамида нагревают 1 ч при 120oC, охлаждают до 25oC и быстро приливают горячий раствор (50 - 60oС) метилата натрия, полученного из 5,7 г (0,25 моль) металлического натрия и 50 мл метанола, в 40 мл диметилформамида. Температура реакционной смеси повысилась до 50oC. Смесь нагревают в течение 1 ч при 50 - 60oC, охлаждают до 15oC и медленно прибавляют 34,8 г (0,25 моль) иодистого метила. Перемешивают 1 ч при 30oC. После обычной обработки получают 15 г (70%) метил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин- 3-карбоксилат-1,1-диоксида с т.пл. 165 - 165,5oC. Лит. данные: т. пл. 163 - 165oC (пат. США N 4024136, кл. C 07 D 279/02, 1977).
Claims (2)
1. Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов общей формулы
где R - метил или этил,
из эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида при повышенной температуре с последующей изомеризацией под действием алкоголята натрия и N-метилированием продукта изомеризации, отличающийся тем, что эфир монохлоруксусной кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством сахарина в присутствии углекислого калия, полученную реакционную массу непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом.
где R - метил или этил,
из эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида при повышенной температуре с последующей изомеризацией под действием алкоголята натрия и N-метилированием продукта изомеризации, отличающийся тем, что эфир монохлоруксусной кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством сахарина в присутствии углекислого калия, полученную реакционную массу непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве метилирующего агента используют метил йодистый, диметилсульфат или метиловый эфир бензолсульфокислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93011593A RU2109738C1 (ru) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93011593A RU2109738C1 (ru) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2109738C1 true RU2109738C1 (ru) | 1998-04-27 |
| RU93011593A RU93011593A (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=20138183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93011593A RU2109738C1 (ru) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2109738C1 (ru) |
-
1993
- 1993-03-02 RU RU93011593A patent/RU2109738C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 2. C.R.Rosmussen. J. Org. Chem. - 1974, v. v.39, p.1554. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61207369A (ja) | ３つの置換基を有する安息香酸中間体 | |
| US10259789B2 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids | |
| JPH0314025B2 (ru) | ||
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| JPH0489464A (ja) | メトキシイミノアセトアミド化合物の製造法 | |
| RU2109738C1 (ru) | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов | |
| US10550083B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| EP1873145A1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| JPH051023A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体の製法 | |
| EP2105431A1 (en) | Process for Producing Chromone Compound | |
| EP0236754A1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| EP1632482A1 (en) | Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| US5973189A (en) | Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same | |
| JPH07278451A (ja) | ７−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| JP3961049B2 (ja) | ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれを使用した製造方法 | |
| KR100494880B1 (ko) | 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 | |
| KR100280925B1 (ko) | 2-니트로티오잔톤의 제조방법 | |
| GB2137987A (en) | Process for the Preparation of 3,4-Dihydro-2-Substituted-2H-1,2-Benzothiazine-Carboxylic Acid 1,1-Dioxide Derivatives | |
| JPH07278452A (ja) | ５−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| JPH0586042A (ja) | ２−メルカプト−フエノチアジンの製造方法 | |
| JP2711435B2 (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩 | |
| JP2520246B2 (ja) | ５―（α―アルコキシイミノ）エチル―２―チオフェンスルホン酸及びその製造方法 | |
| JP2660330B2 (ja) | チオフェン誘導体及びその製造方法 | |
| KR100191151B1 (ko) | 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120303 |