RU2071316C1

RU2071316C1 - Eye drops for cataract treatment

Info

Publication number: RU2071316C1
Application number: RU93039867A
Authority: RU
Inventors: А.А. Болдырев; А.А. Рагимов; В.Е. Формазюк; С.Л. Стволинский; С.А. Понич; В.Д. Вильгельм; В.И. Семенова
Original assignee: Болдырев Александр Александрович; Рагимов Алигейдар Агааликпер-оглы; Формазюк Виталий Ефимович; ТОО НПК фирма "БИСЛ"
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1993-08-05
Publication date: 1997-01-10

Abstract

FIELD: medicine, ophthalmology, pharmacy. SUBSTANCE: eye drops have carnosine ($$$-alanyl-L-histidine), concentrated hydrochloric acid and water at the following ratio of components: carnosine 1.0-5.0 g; concentrated hydrochloric acid up to pH = 6.5-7.2, and water up to 100 ml. Eye drops were used for treatment of posttraumatic and age cataracts and inflammatory eye diseases. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment. 2 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и фармакологии, в частности, к глазным болезням и может использоваться в терапии катаракты человека и животных. The invention relates to the field of medicine, veterinary medicine and pharmacology, in particular, to eye diseases and can be used in the treatment of cataracts of humans and animals.

Известны глазные капли:
OFTAN-Catachrom, включающие средства цитохром С натрий сукцинат аденозин, никотинамид, сорбит с добавлением буферных и антисептических веществ, воду, задерживающие помутнение хрусталика глаза и применяющиеся для лечения катаракты (М.Д.Машковский "Лекарственные средства", М. Медицина, 1988, т.2, стр. 67) аналог.Known eye drops:
OFTAN-Catachrom, including cytochrome C drugs, sodium adenosine succinate, nicotinamide, sorbitol with the addition of buffering and antiseptic substances, water, delaying the clouding of the lens of the eye and used to treat cataracts (M.D. Mashkovsky "Medicines", M. Medicine, 1988, v.2, p. 67) analogue.

Quinax, включающие средство натрий-дигидро-аса-пентаценполифосфат и воду, применяющиеся для лечения катаракты (Дудина Е.И. "Фармакотерапия возрастной катаракты". Медицинский реферативный журнал, 1989. N 6, стр. 10, реферат N 530) аналог. Quinax, including sodium dihydro-asa-pentacene polyphosphate and water, used to treat cataracts (Dudina E.I. "Pharmacotherapy of age-related cataracts. Medical abstract journal, 1989. N 6, p. 10, abstract N 530) analogue.

Однако, известные глазные капли обладают недостатками:
вызывают побочные действия в виде аллергических реакций у части пациентов (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", М. Медицина, 1986, т.2, стр.99);
не обладают противовоспалительным действием (Дудина Е.И.) "Фармакотерапия возрастной катаракты "Медицинский реферативный журнал, 1989, No 6, стр.10, реферат No 530).However, known eye drops have disadvantages:
cause side effects in the form of allergic reactions in some patients (Mashkovsky MD "Medicines", M. Medicine, 1986, v.2, p.99);
do not have anti-inflammatory effect (Dudina E.I.) “Pharmacotherapy of age-related cataract” Medical abstract journal, 1989, No. 6, p. 10, abstract No. 530).

Кроме того, OFTAN-Catachrom, содержащий один из основных компонентов цитохром С, не проникает через роговицу, что ставит под сомнение его терапевтическую эффективность (Formazyuk V.E. et al. "Anticataract druge transport across the cornea into the lens: the possible routes and molecular mechanisms". In 3rd International Cataract Epidemiology Symposium. Satelite Meeting, March 15-16. Singapore, 1990, p.45). In addition, OFTAN-Catachrom, containing one of the main components of cytochrome C, does not penetrate the cornea, which casts doubt on its therapeutic efficacy (Formazyuk VE et al. "Anticataract druge transport across the cornea into the lens: the possible routes and molecular mechanisms ". In 3rd International Cataract Epidemiology Symposium. Satelite Meeting, March 15-16. Singapore, 1990, p. 45).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению относятся глазные капли "Vita-jodurol", включающие средства цистеин, аденозинтрифосфат, кислоту никотиновую, пептид глутатион, тиамин хлорид, кальций хлорид, магний хлорид, натрия хлорид, кальций йодид, и воду, применяющиеся для лечения катаракты (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", М. Медицина, 1986, т.2, стр.99) - прототип. Closest to the proposed invention are Vita-jodurol eye drops, including cysteine, adenosine triphosphate, nicotinic acid, glutathione peptide, thiamine chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium chloride, calcium iodide, and water used to treat cataracts (Mashkovsky MD "Medicines", M. Medicine, 1986, v.2, p.99) - prototype.

Однако, и данные глазные капли имеют недостатки, основным из которых является токсическое действие на эпителиоциты йодид-аниона (J-), входящего в состав капель и, даже может провоцировать развитие катаракты или отек и помутнение роговицы (Formazyuk V.E. et al. "Anticataract drug transport across the cornea into the lens: the possible routes and molecular mechanism". In. "3rd International cataract epidemiology symposium", Satellite Meeting, March, 15-16, Singapore, 1990, p.45), а также не обладают противовоспалительным действием и лечение посттравматических (контузионных) катаракт допускается через 2-3 месяца после их образования. However, these eye drops also have drawbacks, the main of which is the toxic effect on the epithelial cells of the iodide anion (J-), which is part of the drops, and can even provoke the development of cataracts or edema and clouding of the cornea (Formazyuk VE et al. "Anticataract drug transport across the cornea into the lens: the possible routes and molecular mechanism ". In." 3rd International cataract epidemiology symposium ", Satellite Meeting, March, 15-16, Singapore, 1990, p. 45), and also do not have anti-inflammatory effect and treatment of post-traumatic (concussion) cataracts is allowed 2-3 months after their formation.

Предлагаемое техническое решение позволяет задерживать помутнение хрусталика глаза млекопитающих и решить задачу лечения катаракты. The proposed technical solution allows you to delay the clouding of the lens of the mammalian eye and solve the problem of cataract treatment.

Сущность изобретения: карнозин (дипептид β-аланил-L-гистидин) общей формулы:

являющийся средством для лечения катаракты.The inventive carnosine (dipeptide β-alanyl-L-histidine) of the General formula:

which is a cataract treatment.

Существенными отличительными признаками заявляемых глазных капель является отсутствие токсичности карнозина, обладание ими сильным противовоспалительным действием, что дает возможность применять их сразу после травматического повреждения глаза, предупреждая развитие увеит-вызванной катаракты. The essential distinguishing features of the claimed eye drops is the absence of carnosine toxicity, their strong anti-inflammatory effect, which makes it possible to apply them immediately after traumatic eye damage, preventing the development of uveitis-induced cataracts.

Известно применение карнозина в качестве средства для лечения цервикальных эрозий (Medicine for treatment of cervical erosion. US Patent N 4,446,149, Int.CL. A 61 K 31/415) и в качестве иммуномодулирующего средства (Immun-Regulator. DE 3540632 A1, Int.Cl.A 61 K 31/415). It is known to use carnosine as an agent for the treatment of cervical erosion (Medicine for treatment of cervical erosion. US Patent No. 4,446,149, Int.CL. A 61 K 31/415) and as an immunomodulating agent (Immun-Regulator. DE 3540632 A1, Int. Cl. A 61 K 31/415).

Глазные капли для лечения катаракты и воспалительных заболеваний переднего отдела глаза с применением карнозина из доступных источников патентной и научной литературы не известно. Eye drops for the treatment of cataracts and inflammatory diseases of the anterior eye using carnosine from the available sources of patent and scientific literature are not known.

Доклинические испытания карнозина на мышах, крысах, кроликах и собаках показали отсутствие острой и хронической токсичности, аллергизирующего, раздражающего, мутагенного и тератогенного действия, а также хорошую переносимость высоких доз препарата на молодых животных и по имеющейся классификации он относится к безвредным препаратам. Preclinical trials of carnosine in mice, rats, rabbits and dogs showed the absence of acute and chronic toxicity, allergenic, irritating, mutagenic and teratogenic effects, as well as good tolerance of high doses of the drug in young animals and, according to the existing classification, it refers to harmless drugs.

Глазные капли применяют в виде 1-5% водного раствора карнозина и они содержат:
карнозин 1,0-5,0 г
кислоту соляную концентрированную до рН 6,5-7,2
вода до 100 мл.Eye drops are used in the form of a 1-5% aqueous solution of carnosine and they contain:
carnosine 1.0-5.0 g
concentrated hydrochloric acid to a pH of 6.5-7.2
water up to 100 ml.

Полученный раствор фильтруют через стерилизующие мембраны с диаметром пор 0,1-0,22 мкм, разливают по 4 мл во флаконы емкостью 5 мл в стерильных условиях и герметично укупоривают. The resulting solution is filtered through sterilizing membranes with a pore diameter of 0.1-0.22 microns, poured into 4 ml into 5 ml vials under sterile conditions and hermetically sealed.

Проведенные испытания показали, что применение карнозина в концентрации менее 1% не имеет лечебного эффекта, а повышение концентрации карнозина свыше 5% до 10% лечебный эффект остается на том же уровне, что и при 5%-ной концентрации. The tests showed that the use of carnosine in a concentration of less than 1% does not have a therapeutic effect, and an increase in the concentration of carnosine over 5% to 10% of the therapeutic effect remains at the same level as at 5% concentration.

Изобретение осуществляется следующим образом. The invention is as follows.

Пример. Из эмбрионов свиньи выделяют хрусталик глаза и помещают в среду Dulbecco MEM с 6% фетальной сывороткой крупного рогатого скота, инкубируют при 37^oC и проводят ежедневное наблюдение за состоянием хрусталиков глаза. Помещенные хрусталики в вышеуказанную среду разделяют на 4 группы, в которые добавляют средства:
1-ая группа с содержанием 1% карнозина;
2-ая группа с содержанием Vita-iodurol'a, конечное разведение которого составляет 1:10;
3-я группа с содержанием Quinax'a, конечное разведение которого составляет 1:10;
4-ая группа без средства (контроль).Example. An eye lens is isolated from pig embryos and placed in Dulbecco MEM medium with 6% fetal cattle serum, incubated at 37 ^° C. and daily monitoring of the state of the eye lenses is performed. Placed lenses in the above environment are divided into 4 groups, which add funds:
1st group with a content of 1% carnosine;
2nd group containing Vita-iodurol, the final dilution of which is 1:10;
3rd group containing Quinax, the final dilution of which is 1:10;
4th group without funds (control).

Данные опыта представлены в табл.1. Каждый опыт повторяли трижды. Во всех случаях разброс составлял не более 24 часов. The experimental data are presented in table 1. Each experiment was repeated three times. In all cases, the scatter was no more than 24 hours.

Из полученных результатов видно, что карнозин обладает самым выраженным эффектом in vitro по задержке развития помутнения хрусталика, извлеченного из эмбриона свиньи. From the results obtained, it can be seen that carnosine has the most pronounced in vitro effect on the delay in the development of clouding of the lens extracted from the pig embryo.

Пример 2. Лечение увеит-вызванной катаракты in vivo. Example 2. In vivo treatment of uveitis-induced cataract.

Одним из распространенных заболеваний переднего отдела глаза млекопитающих является увеит, осложнением которого часто бывает катаракта. One of the common diseases of the anterior mammalian eye is uveitis, a complication of which is often cataracts.

Молодым крысам весом 100-120 грамм после предварительного обезболивания дикаином и расширения зрачка атропином прокалывают острой иглой роговицу и разрушают переднюю капсулу хрусталика. Сразу после прокола одной группе животных наносят на роговицу 1% раствор карнозина, другой OPHTAN-Catachrom и третьей физиологический раствор (плацебо), которая служила контролем. За развитием увеита и травматической катаракты у животных следили с помощью фотощелевой лампы ЩЛ-2. Результаты опыта представлены в таблице 2. Young rats weighing 100-120 grams after preliminary anesthesia with dicain and pupil dilation with atropine pierce the cornea with a sharp needle and destroy the anterior lens capsule. Immediately after the puncture, one group of animals is applied to the cornea with 1% carnosine solution, another OPHTAN-Catachrom and a third saline solution (placebo), which served as a control. The development of uveitis and traumatic cataract in animals was monitored using a Schl-2 photo-slit lamp. The results of the experiment are presented in table 2.

Из полученных результатов видно, что карнозин полностью в 100% предотвращает развитие помутнения хрусталика глаза, обусловленного травматическим повреждением глаза уже к 25 дню наблюдения, в то время как при применении OPHTAN-Catachrom'a и физиологического раствора к 90 дню катаракта остается в 58 и 100 процентах соответственно. From the results obtained, it can be seen that carnosine completely in 100% prevents the development of opacification of the lens of the eye due to traumatic damage to the eye by the 25th day of observation, while when using OPHTAN-Catachrom and saline, by the 90th day the cataract remains at 58 and 100 percent respectively.

Лечение возрастной катаракты человека. Treatment of age-related human cataract.

После получения разрешения Фармакомитета России на ограниченное клиническое испытание карнозина проведены испытания в клинике на больных с катарактой. Всем больным закапывали 5 раз в день 5% раствор карнозина. After obtaining permission from the Russian Pharmacommittee for a limited clinical trial of carnosine, clinical trials were conducted for patients with cataracts. All patients were instilled with 5% carnosine solution 5 times a day.

Пример 3. У больного М. 55 лет, при осмотре в щелевой лампе наблюдаются признаки возрастных начальных помутнений линзы глаза. Диагноз: катаракта. Больному закапывали по 5 раз в день 5% раствор карнозина. Спустя 2 месяца от начала лечения при осмотре в щелевой лампе обнаружена стабилизация и обратное развитие патологического процесса, что проявлялось в увеличении полей зрения. Example 3. In a patient M. 55 years old, when viewed in a slit lamp, signs of age-related initial opacification of the lens of the eye are observed. Diagnosis: cataract. A 5% carnosine solution was instilled into the patient 5 times a day. After 2 months from the start of treatment, when examined in a slit lamp, stabilization and reverse development of the pathological process was found, which was manifested in an increase in the field of view.

Пример 4. У больного С. 63 лет при осмотре в щелевой лампе наблюдаются явные признаки возрастных помутнений линзы глаза. Диагноз: катаракта. Больному закапывали по 5 раз в день 5% раствор карнозина. Спустя 2 месяца от начала лечения при осмотре в щелевой лампе обнаружена стабилизация и даже обратное развитие патологического процесса, что проявлялось в увеличении остроты зрения. Example 4. In a patient C., 63 years old, when examined in a slit lamp, obvious signs of age-related opacification of the lens of the eye are observed. Diagnosis: cataract. A 5% carnosine solution was instilled into the patient 5 times a day. After 2 months from the start of treatment, when examined in a slit lamp, stabilization and even reverse development of the pathological process was found, which manifested itself in an increase in visual acuity.

Пример 5. У больного О. 55 лет, при осмотре в щелевой лампе наблюдаются явные признаки возрастных помутнений линзы глаза. Больному закапывали по 5 раз в день 5% раствор карнозина. Спустя 2 месяца от начала лечения при осмотре в щелевой лампе обнаружена стабилизация и даже обратное развитие патологического процесса, что проявлялось в увеличении полей и остроты зрения. Example 5. Patient O. 55 years old, when viewed in a slit lamp, there are obvious signs of age-related opacification of the eye lens. A 5% carnosine solution was instilled into the patient 5 times a day. After 2 months from the start of treatment, when examined in a slit lamp, stabilization and even reverse development of the pathological process was found, which was manifested in an increase in the fields and visual acuity.

Пример 6. У больной Л. 55 лет, при осмотре в щелевой лампе наблюдаются явные признаки помутнений линзы глаза. Больной закапывали по 5 раз в день 5% раствор карнозина. Спустя 3 месяца от начала лечения при осмотре в щелевой лампе обнаружена стабилизация развития патологического процесса, что проявлялось в улучшении субъективных ощущений, однако, так как катаракта была зрелая уловить каких-либо объективных признаков в щелевой лампе не удалось. Example 6. Patient L., 55 years old, when viewed in a slit lamp, there are obvious signs of opacification of the lens of the eye. The patient was instilled 5 times a day with 5% carnosine solution. After 3 months from the start of treatment, when examined in a slit lamp, stabilization of the development of the pathological process was found, which manifested itself in an improvement in subjective sensations, however, since the cataract was mature, it was not possible to catch any objective signs in the slit lamp.

Таким образом, предлагаемые глазные капли обладают антикатарактальным и противовоспалительным действием и смогут найти широкое применение в глазной практике. Thus, the proposed eye drops have anti-cataract and anti-inflammatory effects and can be widely used in eye practice.

Claims

Eye drops for the treatment of cataracts, including a peptide-based drug and water, characterized in that carnosine (dipeptide-beta-alanyl-L-histidine) is used as a peptide in the following ratio of ingredients, g:
Carnosine 1 5
Water Up to 100
while the pH of the medium is 6.5 to 7.2.