RU2061480C1

RU2061480C1 - Antitumor agent (variants)

Info

Publication number: RU2061480C1
Application number: SU925049685A
Authority: RU
Inventors: кова Нонна Дмитриевна Кисл; Нонна Дмитриевна Кислякова
Original assignee: Нонна Дмитриевна Кислякова
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1992-06-26
Publication date: 1996-06-10
Also published as: WO1994000117A1; HU9400575D0; JPH07502752A; AU4592093A

Abstract

FIELD: medicine, oncology. SUBSTANCE: proposed medicinal agent is a mixture of 2-4 g DL-valine and small nontherapeutic dose of methyltestosterone (0.020-0.025 g) at effect on the hormone-sensitive cancer tumors in women and a mixture of 2-4 g DL-valine, 0.005-0.010 g metandrostenolone and 0.3-0.5 g phthivazide for effect on the hormone-nonsensitive cancer tumors. EFFECT: high effectiveness of treatment, absence of by-side effects. 9 dwg, 4 tbl

Description

Изобретение может быть использовано в лечении гормоночувствительных раковых опухолей у женщин, а также в запущенных случаях при потере опухолями гормоночувствительности. Предлагаемое средство состоит из механической смеси ДL-валина и малой нетерапевтической дозы метилтестостерона при воздействии на гормоночувствительные раковые опухоли у женщин, и из механической смеси ДL-ва лина, метандростенолона и фтивазида при воздействии на раковые опухоли, не имеющие гормоночувствительности. The invention can be used in the treatment of hormone-sensitive cancer tumors in women, as well as in advanced cases when tumors lose hormone sensitivity. The proposed tool consists of a mechanical mixture of DL-valine and a small non-therapeutic dose of methyltestosterone when exposed to hormone-sensitive cancer tumors in women, and a mechanical mixture of DL-valine, methandrostenolone and phtivazide when exposed to cancer tumors that do not have hormone sensitivity.

Эффективность предлагаемого средства заключается в том, что даже в запущенных случаях уменьшаются размеры опухолей, иногда до полного рассасывания. снижается полностью болевой синдром, у инкурабельных больных значительно продлевается жизнь с удовлетворительным субъективным состоянием, а иногда с рассасыванием опухолей. Применение этого средства не сопровождается никакими токсическими явлениями: оно даже повышает противоопухолевую резистентность организма в виде нормализации гемопоэза, прибавки в весе, значительного повышения аппетита и работоспособности. Отсутствие побочных осложнений позволяет применять его а амбулаторных условиях. The effectiveness of the proposed tool lies in the fact that even in advanced cases, the size of the tumors decreases, sometimes until complete resorption. the pain syndrome is completely reduced, life in incurable patients significantly prolongs with a satisfactory subjective state, and sometimes with the resorption of tumors. The use of this drug is not accompanied by any toxic phenomena: it even increases the antitumor resistance of the body in the form of normalization of hematopoiesis, weight gain, a significant increase in appetite and performance. The absence of side complications allows its use on an outpatient basis.

Изобретение относится к медицине, в частности, к экспериментальной и клинической онкологии и может быть использовано в лечении гормоночувствительных раковых опухолей у женщин, а также в случаях запущенного онкологического процесса, когда эти опухоли теряют свою гормоночувствительность. The invention relates to medicine, in particular, to experimental and clinical oncology and can be used in the treatment of hormone-sensitive cancer tumors in women, as well as in cases of advanced oncological process, when these tumors lose their hormone sensitivity.

Известны средства, обладающие в эксперименте в опытах in vitri цитотоксическим воздействием на раковые клетки животных и человека, находящиеся в виде суспензии отдельных клеток в культуральной среде или в виде их монослоя в культуре ткани. Known means that have in experiments in vitri experiments a cytotoxic effect on cancer cells of animals and humans, which are in the form of a suspension of individual cells in a culture medium or in the form of their monolayer in tissue culture.

Это простые по составу и получению химические вещества синтетические ДL-аминокислоты, обладающие широким спектром цитотоксического действия на отдельные раковые клетки человека и животных: ДL-аланин, ДL-лейцин, ДL-фенилаланин, ДL-глицин, ДL-метионин, ДL-триптофин и ДL-валин /2/. These are synthetic DL-amino acids, simple in composition and preparation, with a wide spectrum of cytotoxic effects on individual cancer cells in humans and animals: DL-alanine, DL-leucine, DL-phenylalanine, DL-glycine, DL-methionine, DL-tryptofin and DL-valine / 2 /.

Синтетическая аминокислота ДL-валин, в отличие от других, в опытах in vitro оказывает на раковые клетки млекопитающих наиболее сильное цитотоксическое действие, не повреждая при этом нераковые клетки. The synthetic amino acid DL-valine, unlike others, in vitro exerts the strongest cytotoxic effect on mammalian cancer cells without damaging non-cancerous cells.

Однако, основным и очень существенным недостатком вышеназванных средств, в том числе и ДL-валина является их свойство повреждать только отдельные раковые клетки во взвеси или в монослое и не оказывать такого действия в опытах in vivo тогда, когда эти клетки образуют плотные раковые опухоли в организме млекопитающих. Поэтому вышеназванные средства нуждаются в определенных проводниках, помогающих раковым клеткам плотных опухолей млекопитающих их усваивать. However, the main and very significant drawback of the aforementioned drugs, including DL-valine, is their property to damage only individual cancer cells in suspension or in a monolayer and not to exert such an effect in in vivo experiments when these cells form dense cancerous tumors in the body mammals. Therefore, the above funds need certain vehicles that help cancer cells of dense mammalian tumors to assimilate them.

Известны также противоопухолевые средства, обладающие антибластическим действием на гормоночувствительные раковые опухоли у женщин: рак молочной железы и рак яичников. Antitumor agents are also known that have an anti-blast effect on hormone-sensitive cancers in women: breast cancer and ovarian cancer.

Эти синтетически получаемые стероидные гормоны являются производными сильного андрогена-тестостерона. Из этих противоопухолевых средств нашли наиболее широкое применение в клиникетестостерон пропионат, медротестронпропионат (или 2α- метилдигидротестостерон), пролатестон (смесь эфиров 2α- метилдигидротестостерона), при лечении гормоночувствительных опухолей рака молочной железы и яичников у женщин. Масляные растворы этих препаратов вводят внутримышечно. При длительном лечении иногда назначают другое производное тестостерона метилтестостерон, обладающий более слабым антибластическим действием. Его преимущество состоит только в пероральном (сублингвальном) введении /1/. These synthetically derived steroid hormones are derivatives of the strong androgen testosterone. Of these anticancer agents, the most widely used cliniketestosterone propionate, medrotestronpropionate (or 2α-methyldihydrotestosterone), prolatestone (a mixture of 2α-methyldihydrotestosterone esters) are used in the treatment of hormone-sensitive breast and ovarian cancer in women. Oil solutions of these drugs are administered intramuscularly. With prolonged treatment, another testosterone derivative, methyltestosterone, which has a weaker anti-blast effect, is sometimes prescribed. Its advantage consists only in the oral (sublingual) administration / 1 /.

Эти синтетические производные тестостерона, апробированные первоначально в эксперименте, несмотря на свою противоопухолевую активность на гормоночувствительный индуцированный рак молочной железы крыс,показали целый ряд существенных недостатков. These synthetic derivatives of testosterone, tested initially in the experiment, despite their antitumor activity on hormone-sensitive induced breast cancer in rats, showed a number of significant drawbacks.

1. При наличиии нескольких опухолей рака молочной железы у одного животного, рассасываются, в основном, маленькие "дополнительные" раковые опухоли. 1. In the presence of several breast cancer tumors in one animal, mainly small "additional" cancers are resolved.

2. Регрессия опухолей в большом проценте случаев не доходит до конца и на фоне вводимого препарата наступает только торможение роста ремиссия, которая сменяется новым необратимым ростом тех же опухолей. 2. The regression of tumors in a large percentage of cases does not reach the end, and against the background of the administered drug, only the inhibition of growth of remission occurs, which is replaced by a new irreversible growth of the same tumors.

3. После полной регрессии опухоли, вызванной андрогеном, часто наблюдают появление рецидивов опухолевого роста. 3. After complete regression of the tumor caused by androgen, the appearance of relapse of tumor growth is often observed.

4. Повторное использование первично вызвавшего регрессию синтетического андрогена не дает никакого противоопухолевого эффекта, т.е. наступает полная потеря чувствительности к этому препарату. 4. The reuse of the synthetic synthetic androgen that initially caused the regression does not give any antitumor effect, i.e. there is a complete loss of sensitivity to this drug.

5. Три жирорастворимых производных тестостерона: тестостерона пропионат, 2α метилдигидротестостерона пропионат и 2a--- метилдигидротестостерон более активных, чем метилтестостерон, имеют процент общей регрессии всех опухолей, соответственно: 40% 70% и 80% Из них процент полной регрессии, т.е. полное исчезновение опухолей только соответственно: 10% 50% и 20%
В клинике все эти гормоны обычно вводят в очень больших дозах: 50 100 мг в день и используют, главным образом, при запущенном процессе с метастазами рака молочной железы и рака яичников. Вышеперечисленные средства, являясь производными тестостерона, обладают более или менее выраженным андрогенным действием на женский организм, в результате чего при длительном применении в больших дозах оказывают на него тяжелое побочное воздействие т.е. развитие общей интоксикации, ведущей к следующим осложнениям: расстройству водно-электролитного обмена, тяжелому нарушению функции печени, почек, сердечной деятельности, гиперкальциелическому синдрому и к другому осложнению, наиболее тяжело переносимому женщиной: к явлениям вирилизации, к резкому повышению либидо.5. Three fat-soluble derivatives of testosterone: testosterone propionate, 2α methyldihydrotestosterone propionate and 2a --- methyldihydrotestosterone more active than methyltestosterone, have a percentage of total regression of all tumors, respectively: 40% 70% and 80% of them the percentage of complete regression, ie . complete disappearance of tumors only respectively: 10% 50% and 20%
In the clinic, all these hormones are usually administered in very large doses: 50 to 100 mg per day and are used mainly in the running process with metastases of breast cancer and ovarian cancer. The above funds, being derivatives of testosterone, have a more or less pronounced androgenic effect on the female body, as a result of which, with prolonged use in large doses, they have a serious side effect i.e. the development of general intoxication, leading to the following complications: disturbance of water-electrolyte metabolism, severe impairment of liver, kidney, cardiac function, hypercalcial syndrome and another complication most difficult for women: virilization phenomena, a sharp increase in libido.

Целью изобретения является противоопухолевое средство, обеспечивающее высокий антибластический эффект при действии на раковые опухоли с отсутствием побочного токсического воздействия и с одновременным повышением противоопухолевой резистентности всего организма. The aim of the invention is an antitumor agent that provides a high antiblastic effect when acting on cancerous tumors with no toxic side effects and with an increase in antitumor resistance of the whole organism.

Поставленная цель достигается тем, что 1) противоопухолевое средство, используемое при воздействии на гормоночувствительные опухоли и содержащее метилтестостерон, при этом дополнительно содержит ДL-валин при следующем соотношении компонентов:
метилтестостерон 0,01
ДL-валин 1,0
2) противоопухолевое средство, используемое при воздействии на раковые опухоли, не имеющие гормоночувствительности, и содержащее ДL-валин, дополнительно содержит метандростенолон и фтивазид при следующем соотношении компонентов:
ДL-валин 1,0
метандростенолон 0,01
фтивазид 0,1
Для конкретного предклинического изучения свойств представляемого противоопухолевого средства, оно было первоначально апробировано в эксперименте.This goal is achieved in that 1) an antitumor agent used when exposed to hormone-sensitive tumors and containing methyltestosterone, while additionally containing DL-valine in the following ratio of components:
methyltestosterone 0.01
DL-valine 1.0
2) an antitumor agent used when exposed to cancerous tumors that do not have hormone sensitivity, and containing DL-valine, additionally contains methandrostenolone and phtivazide in the following ratio of components:
DL-valine 1.0
methandrostenolone 0.01
phthivazide 0.1
For a specific preclinical study of the properties of the presented antitumor agent, it was originally tested in the experiment.

При воздействии на гормоночувствительные индуцированные ДМБА опухоли рака молочной железы крыс-самок предлагаемое средство состоит из ежедневно перорально вводимой механической смеси 500 550 мг синтетической аминокислоты ДL-валина и малой нетерапевтической дозы 5 10 мг метилтестостерона на 1 кг массы веса животного; при потере гормоночувствительности у длительно растущих опухолей рака молочной железы крыс новое противоопухолевое средство состоит из механической смеси 500 550 мг ДL-валина, 20 25 мг анаболического гормона метандростенолона и 45 50 мг фтивазида на 1 кг массы животного в сутки. When exposed to hormone-sensitive DMBA-induced tumors of breast cancer of female rats, the proposed tool consists of a daily orally administered mechanical mixture of 500,550 mg of the synthetic amino acid DL-valine and a small non-therapeutic dose of 5-10 mg of methyltestosterone per 1 kg of animal weight; in case of loss of hormone sensitivity in long-growing rat breast cancer tumors, a new antitumor agent consists of a mechanical mixture of 500 550 mg DL-valine, 20 25 mg of the anabolic hormone methandrostenolone and 45 50 mg of phtivazide per 1 kg of animal weight per day.

Граничные количественные значения компонентов смеси обусловлены степенью активности всего противоопухолевого средства. Как показали экспериментальные исследования оптимальной дозой ДL-валина является 550 мг/кг, снижение которой в пределах до 500 мг/кг на результаты воздействия смеси не сказываются, как и дальнейшее повышение дозы, например,в два раза. Снижение дозы ДL-валина ниже 500 мг/кг ухудшает антибластический эффект смеси, а при дозе в 2 раза меньшей, чем оптимальная, т.е. 275 мг/кг эффект регрессии исчезает полностью. Нетерапевтическая доза метилтестостерона 5 мг на 1 кг массы животного в сочетании с ДL-валином дает оптимальный антибластический эффект при объеме индуцированных раковых опухолей от 4,0 см³ до 6,0 см³, обладающих еще очень высокой гормоночувствительностью. С дальнейшим ростом опухолей гормоночувствительность снижается и поэтому при их объеме выше 6,0 см³ (до 8,0 10,0 см³) лучше использовать в сочетании с ДL-валином дозу метилтестостерона в 2 раза большую, т.е. 10 мг на 1 кг массы животного. Эти оптимальные дозы метилтестостерона являются нетерaпевтическими, т.к. сами они без ДL-валина никакой регрессии или даже торможения роста опухолей гормоночувствительного рака молочных желез крыс не вызывают.The boundary quantitative values of the components of the mixture are determined by the degree of activity of the entire antitumor agent. As experimental studies have shown, the optimal dose of DL-valine is 550 mg / kg, a decrease in which up to 500 mg / kg does not affect the effects of the mixture, as does a further increase in the dose, for example, twice. Reducing the dose of DL-valine below 500 mg / kg worsens the antiblastic effect of the mixture, and at a dose 2 times less than the optimal, i.e. 275 mg / kg the regression effect disappears completely. A non-therapeutic dose of methyltestosterone 5 mg per 1 kg of animal weight in combination with DL-valine gives an optimal anti-blast effect with a volume of cancer tumors ranging from 4.0 cm ³ to 6.0 cm ³ , which still have a very high hormone sensitivity. With further growth of tumors, hormone sensitivity decreases and therefore, with their volume above 6.0 cm ³ (up to 8.0 10.0 cm ³ ), it is better to use a dose of methyltestosterone in 2 times higher in combination with DL-valine, i.e. 10 mg per 1 kg of animal weight. These optimal doses of methyltestosterone are non-therapeutic because they themselves, without DL-valine, do not cause any regression or even inhibition of the growth of tumors of hormone-sensitive breast cancer in rats.

При воздействии в эксперименте на длительно растущие аналогичные опухоли объемом в 10 см³ и выше, потерявшие частично или полностью свою андрогеночувствительность, оптимальной является механическая смесь ДL-валина с другим очень слабым андрогеном метандростенолоном в дозе 20 25 мг/кг массы животного. Уменьшение ее в 2 раза (12,5 мг/кг) вызывает в смеси с ДL-валином вместо регрессии незначительное торможение роста этих раковых опухолей, а увеличение на результатах не сказывается.When experimentally exposed to long-growing similar tumors with a volume of 10 cm ³ and above, which partially or completely lost their androgen sensitivity, the mechanical mixture of DL-valine with another very weak androgen methandrostenolone at a dose of 20 25 mg / kg of animal weight is optimal. A 2-fold decrease (12.5 mg / kg) in the mixture with DL-valine instead of regression causes a slight inhibition of the growth of these cancerous tumors, and the increase does not affect the results.

Однако регрессия экавриментальных раковых опухолей крыс при воздействии смеси ДL-валина с одним только метандростенолоном идет чрезвычайно медленно, так что за 30 дней эксперимента все опухоли регрессируют только на 30 71% от своего первоначального объема и в среднем всего на 52% Фтивазид способен значительно усиливать проводимость ДL-валина метандростенолоном в клетки длительно растущих плотных опухолей рака молочной железы крыс. Оптимальная доза фтивазида найдена эмпирически 45 50 мг/кг массы животного. Значительное увеличение или снижение ее может или не влиять на рост опухолей или даже его усиливать. However, the regression of equatorial cancers of rats under the influence of a mixture of DL-valine with methandrostenolone alone is extremely slow, so that within 30 days of the experiment, all tumors regress only by 30 71% of their initial volume and on average by only 52%, Ftivazide can significantly increase the conductivity DL-valine by methandrostenolone in cells of long-growing dense rat breast cancer tumors. The optimal dose of phthivazide was found empirically 45 50 mg / kg of animal weight. A significant increase or decrease in it may or may not affect the growth of tumors or even strengthen it.

При всех воздействиях нового противоопухолевого средства необходимо соблюдение диеты богатой белками и бедной жирами. With all the effects of the new antitumor agent, it is necessary to follow a diet rich in proteins and poor in fats.

Таким образом, данные противоопухолевое средство оказывает антибластическое действие только при тесном взаимодействии 2-х компонентов механической смеси: аминокислоты ДL-валин, способной самостоятельно цитолизирующе действовать только на отдельные раковые клетки млекопитающих в опытах in vitro, и андрогена, способного в малой нетерапевтической дозе выполнять роль проводника этой кислоты в клетки плотной раковой опухоли млекопитающих. Thus, these antitumor agents have an antiblastic effect only with the close interaction of 2 components of the mechanical mixture: the amino acid DL-valine, which can independently cytolize only individual mammalian cancer cells in vitro, and androgen, which can play a role in a small non-therapeutic dose a conductor of this acid into the cells of a dense mammalian cancer.

Предлагаемое автором противоопухолевое средство значительно отличается от прототипа и по высокой эффективности антибластического действия, в эксперименте:
1) при наличии у животного нескольких опухолей, в первую очередь или одновременно с "добавочными" подвергаются рассасыванию "основные", достигшие контролируемого размера (4,О см³);
2) прекращение регрессии, наступление ремиссии с последующим необратимым ростом опухоли во время воздействия средства не наблюдают;
3) после полного рассасывания опухолей рецидивирования их роста не наблюдают;
4) при повторном использовании нового средства потери к нему чувствительности не наблюдают;
5) ежедневное введение в течение 30 дней нового противоопухолевого средства вызывает эффект регрессии в зависимости от степени гормоночувствительности опухолей и дозы метилтестостерона: при дозе 5 мг/кг процент общей регрессии 82% у 89% всех опухолей (10% опухолей не регрессировало) т.е. 2 из 1 полная регрессия (исчезновение опухолей) у 65% опухолей (11 опухолей из 17) и частичная регрессия (на 53% 85% от исходного объема опухоли) у 21% опухолей, т.е. 4 опухоли из 17 (см. табл. 1); при дозе метилтестостерона 10 мг/кг общая регрессия у 100% опухолей, т.е. регрессируют все в среднем на 80% полная регрессия у 20% а у 80% опухолей регрессия достигает за 30 дней эксперимента 61 93% от начального объема опухолей, т.к. опухоли более крупных размеров регрессируют медленнее;
6) предлагаемое средство, в отличие от прототипа, оказывает противоопухолевое антибластическое действие и на длительно растущие раковые опухоли, частично или полностью утратившие свою андрогеночувствительность, которые являются экспериментальной моделью запущенного ракового процесса в клинике. При этом в смеси с ДL-валином противоопухолевое средство содержит ранее никогда не применявшиеся в качестве противоопухолевых средств: анаболик метандростенолон и известный как противотуберкулезное средство, фтивазид. В этом составе противоопухолевое средство, действуя антибластично на большие суммарные (2 3) и на огромные единичные экспериментальные опухоли (до 24,0 см³), вызывают их регрессию, сопровождаемую частыми некрозами. При этом жидкие бесструктивные массы разрушенной опухоли изливаются наружу, на этом месте начинается заживление здоровых тканей (см. табл. 2).The antitumor agent proposed by the author differs significantly from the prototype in the experiment with the high efficiency of the antiplastic action:
1) in the presence of several tumors in an animal, first of all or simultaneously with “additional”, the “main” ones that have reached a controlled size (4, O cm ³ ) are resorbed;
2) the cessation of regression, the onset of remission, followed by irreversible tumor growth during exposure to the drug is not observed;
3) after complete resorption of the tumors, recurrence of their growth is not observed;
4) when reusing a new tool, loss of sensitivity to it is not observed;
5) daily administration of a new antitumor agent for 30 days causes a regression effect depending on the degree of hormone sensitivity of the tumors and the dose of methyltestosterone: at a dose of 5 mg / kg, the percentage of total regression is 82% in 89% of all tumors (10% of tumors did not regress) i.e. . 2 out of 1 complete regression (disappearance of tumors) in 65% of tumors (11 tumors out of 17) and partial regression (53% of 85% of the initial tumor volume) in 21% of tumors, i.e. 4 tumors out of 17 (see table. 1); at a dose of methyltestosterone of 10 mg / kg, total regression in 100% of tumors, i.e. everything regresses on average by 80%; total regression in 20%; and in 80% of tumors, regression reaches 61 93% of the initial tumor volume in 30 days of the experiment, because larger tumors regress more slowly;
6) the proposed tool, in contrast to the prototype, has an antitumor antiblastic effect on long-growing cancer tumors that have partially or completely lost their androgen sensitivity, which are an experimental model of the advanced cancer process in the clinic. Moreover, in a mixture with DL-valine, the antitumor agent contains previously never used antitumor agents: the anabolic methandrostenolone and the anti-tuberculosis drug known as phthivazide. In this composition, the antitumor agent, acting antilastically on large total (2 3) and on huge individual experimental tumors (up to 24.0 cm ³ ), cause their regression, accompanied by frequent necrosis. At the same time, the fluid, non-structural masses of the destroyed tumor spill out; at this point, healing of healthy tissues begins (see Table 2).

Противоопухолевое средство в отличие от прототипа и от других известных цитостатиков, способно наряду с рассасывающим действием на рисовые опухоли поднимать защитные силы, т.е. противоопухолевую резистентность самого организма опухоленосителя, на что указывает: а) стимуляция гемопоэза, приводящая к его нормализации в процессе регрессии опухолей(см. табл. 3); б) значительное увеличение веса животного, сопровождающее эффект регрессии (см. табл. 4); в) значительное повышение (в 2 3 раза) продолжительности жизни животных в случаях незначительного противоопухолевого эффекта. The antitumor agent, unlike the prototype and other known cytostatics, is capable of raising defenses along with the absorbing effect on rice tumors, i.e. antitumor resistance of the tumor carrier organism itself, as indicated by: a) stimulation of hematopoiesis, leading to its normalization in the process of tumor regression (see table. 3); b) a significant increase in the weight of the animal, accompanying the effect of regression (see table. 4); c) a significant increase (2 3 times) in the life expectancy of animals in cases of a slight antitumor effect.

В отличие от других цитостатиков, предлагаемое средство обладает свойством в период процесса регрессии опухолей оказывать обезболивающее действие, что было прослежено в эксперименте, как достоверное повышение порога болевой возбудимости и, следовательно, снижение болевой чувствительности у животных. При отсутствии эффекта регрессии обезболивающее действие прекращается, что может быть использовано в клинике при оценке эффекта, проводимого лечения (см.фиг 1 8). Unlike other cytostatics, the proposed tool has the property of exerting an analgesic effect during the period of tumor regression, which was observed in the experiment as a significant increase in the threshold of pain excitability and, therefore, a decrease in pain sensitivity in animals. In the absence of a regression effect, the analgesic effect ceases, which can be used in the clinic to evaluate the effect of treatment (see figure 1-8).

Морфологические изменения, возникающие в ткани опухоли и приводящие к ее регрессии, имеют также свои особенности: под влиянием повреждающего лечебного воздействия любого химиопрепарата и лучевого воздействия, наблюдается выраженное волокнообразование, в то время как под воздействием данного средства происходят изменения, обусловленные в основном только лизисом клеток паренхимы и стремы опухолевой ткани, некродизисом с последующей резорбцией. Morphological changes that occur in the tumor tissue and lead to its regression also have their own characteristics: under the influence of the damaging therapeutic effect of any chemotherapy and radiation exposure, pronounced fiber formation is observed, while under the influence of this agent changes occur mainly due only to cell lysis parenchyma and stapes of tumor tissue, necrodisis, followed by resorption.

Учитывая полную безвредность нового противоопухолевого средства, проверенную на здоровых животных, и, основываясь на вышеизложенных экспериментальных данных, а также найденных при этом дозах, были рассчитаны суточные дозы предлагаемого средства для клинического использования при лечении больных добровольцев. В основном на инкурабельных больных - добровольцах в клинике получены данные, существенно отличающее новое средство от всех известных цитостатиков. Given the complete safety of the new antitumor agent tested in healthy animals, and based on the above experimental data, as well as the doses found at this time, daily doses of the proposed agent for clinical use in the treatment of sick volunteers were calculated. Mostly on incurable patients - volunteers in the clinic, data were obtained that significantly distinguishes the new tool from all known cytostatics.

О непосредственном, не связанном с предыдущим лечением, противоопухолевом действии нового средства, содержащего ДL-валин в сочетании с малой нетерапевтической дозой метилтестостерона, говорят данные цитологических исследований аспиратов, полученных из плести матки у 9 женщин-добровольцев со ll III стадией аденокарциномы тела матки. Применение этого средства у них было первым этапом лечения в течение 1 месяца в период предоперационной подготовки. У всех больных это лечение сопровождалось значительным уменьшением размеров опухолей, вплоть до полного рассасывания прекращением болей и кровянистых выделений, в аспиратах, взяты после различных сроков лечения новым средством: 10 дней (г) недели (б),4 недели (в) обнаруживали дистрофические изменения в клетках аденокарциномы со значительной вакуолизацией цитоплазмы, ядер,"изъеденностью" контуров ядер, лизисом отдельных ядер и выраженной вакуольной дистрофией (фиг.9). The direct, unrelated to the previous treatment, antitumor effect of the new agent containing DL-valine in combination with a small non-therapeutic dose of methyltestosterone is indicated by the data of cytological studies of aspirates obtained from the uterus in 9 female volunteers with stage III adenocarcinoma of the uterus. The use of this drug in them was the first stage of treatment for 1 month during the preoperative preparation. In all patients, this treatment was accompanied by a significant decrease in the size of the tumors, up to complete resorption by the cessation of pain and spotting, in aspirates, taken after different periods of treatment with a new drug: 10 days (g) weeks (b), 4 weeks (c) showed dystrophic changes in adenocarcinoma cells with significant vacuolization of the cytoplasm, nuclei, "eaten up" of the contours of the nuclei, lysis of individual nuclei and severe vacuole dystrophy (Fig.9).

В запущенных случаях при признании полной инкурабельности больного использование нового средства в виде ДL-валина с метилтестостероном или с метандростенолоном и фтивазидом ведет к значительному продлению жизни больного с удовлетворительным субъективным состоянием,а в части случаев и с антибластическим действием рассасыванием опухолей. In neglected cases, when recognizing the complete incubability of the patient, the use of a new agent in the form of DL-valine with methyltestosterone or methandrostenolone and phtivazide leads to a significant prolongation of the patient's life with a satisfactory subjective state, and in some cases with the anti-blast action of resorption of tumors.

Воздействие нового противоопухолевого средства уже в течение первых 7 - 10 дней полностью снимает болевой синдром даже в тех случаях, когда сильные наркотические средства помогают только на ограниченное время, например, в запущенных случаях при метастазах в кости и т.д. The impact of a new antitumor agent within the first 7 to 10 days completely relieves pain even in cases when strong drugs help only for a limited time, for example, in advanced cases with bone metastases, etc.

Воздействие нового средства в процессе лечения не сопровождается никакими токсическими явлениями: нарушениями гемодинамики, тошнотами, рвотами. The impact of the new agent in the treatment process is not accompanied by any toxic phenomena: hemodynamic disturbances, nausea, vomiting.

В процессе лечения новым средством даже у инкурабельных больных поднимается противоопухолевая резистентность организма, выражающаяся в улучшении состава периферической крови, увеличении веса, аппетита, повышении работоспособности. In the process of treatment with a new tool, even in incurable patients, the antitumor resistance of the body rises, expressed in improving the composition of peripheral blood, increasing weight, appetite, and increasing working capacity.

Существенным преимуществом этого нового противоопухолевого средства является возможность его успешного применения в амбулаторных условиях, что выгодно отличает новое средство от большинства известных химиопрепаратов, обладающих тяжелым побочным действием и поэтому требующих стационарных условий использования. A significant advantage of this new antitumor agent is the possibility of its successful use on an outpatient basis, which distinguishes the new agent from most known chemotherapeutic agents that have severe side effects and therefore require stationary conditions of use.

Побочные действия. Side effects.

Ввиду безвредности нового средства существенные осложнения отсутствуют. Длительный (до 2-х месяцев) прием метилтестостерона в малых дозах может давать слабые проявления вирилизации, которые быстро исчезают после прекращения приема метилтестостерона. Due to the safety of the new product, there are no significant complications. Long-term (up to 2 months) administration of methyltestosterone in small doses can give weak manifestations of virilization, which quickly disappear after cessation of methyltestosterone administration.

При избыточном введении нового лекарственного средства и несоблюдении белковой диеты может возникнуть небольшая тошнота, ослабление аппетита, потеря в весе. Это признаки аминокислотного дисбаланса, которые исчезают после снижения суточной дозы ДL-валина и при соблюдении белковой диеты. With the excessive introduction of a new drug and non-compliance with the protein diet, slight nausea, loss of appetite, and weight loss may occur. These are signs of amino acid imbalance that disappear after a decrease in the daily dose of DL-valine and with a protein diet.

Противопоказания. Contraindications

1. Предшествовавшая андрогенотерапия снижает чувствительность опухолевой ткани к андрогенам из-за высоких используемых доз. В этом случае малая доза метилтестостерона по первой схеме лечения не может реализовать свой эффект проводника ДL-валина в клетки гормононечувствительной опухолевой ткани и антибластический эффект отсутствует. Возможно использование в этом случае ДL-валина по второй схеме (с метандростеноловом и фтивазидом). 1. Prior androgen therapy reduces the sensitivity of tumor tissue to androgens due to the high doses used. In this case, a small dose of methyltestosterone according to the first treatment regimen cannot realize its effect as a conductor of DL-valine in the cells of hormone-sensitive tumor tissue and there is no antiblastic effect. It is possible to use in this case DL-valine according to the second scheme (with methandrostenol and phthivazide).

2. Наличие метастазов в легких, так как быстрая регрессия опухолей может приводить к появлению дефектов в стенках крупных кровеносных сосудов, вызывая опасные для жизни больного кровотечения. 2. The presence of metastases in the lungs, since rapid regression of tumors can lead to the appearance of defects in the walls of large blood vessels, causing life-threatening bleeding for the patient.

3. Различные формы стрессового воздействия на организм больного и механические повреждения, предшествующие лечению: недавнее оперативное вмешательство, ожоги, переломы и т.д. что связано со свойством в организме преимущественного транспортирования аминокислот (и ДL-валина) в целях заживления к поврежденным тканям (а не к ткани опухоли). 3. Various forms of stress on the patient’s body and mechanical damage preceding treatment: recent surgery, burns, fractures, etc. which is due to the property in the body of preferential transportation of amino acids (and DL-valine) in order to heal to damaged tissues (and not to tumor tissue).

Поэтому использование нового противоопухолевого средства возможно только после полного заживления тканей (через 20 25 дней после операции) и прекращения стрессового состояния (со временной заменой его на традиционную химиотерапию). Переливание крови (тем более многократное) также оказывает на обменные процессы в организме воздействие близкое к стрессовому. Поэтому введение нового средства необходимо на это короткое (несколько дней) время прекратить. Therefore, the use of a new antitumor agent is possible only after complete healing of the tissues (20 to 25 days after the operation) and cessation of the stress state (with temporary replacement by traditional chemotherapy). Blood transfusion (especially multiple) also has a close to stressful effect on metabolic processes in the body. Therefore, the introduction of a new drug is necessary for this short (several days) time to stop.

4. Необходимо избегать во время лечения мочегонных средств, влияющих на солевой обмен в организме. 4. It is necessary to avoid during treatment diuretics that affect salt metabolism in the body.

5. Необходимо не применять вовремя лечения новым средством других противоопухолевых средств. 5. It is necessary not to apply other antitumor agents during treatment with a new agent.

6. Необходимо прекратить во время лечения прием других гормонов, адаптогенов, фитотерапию, средств, стимулирующих кроветворение и сердечную деятельность. 6. It is necessary to stop taking other hormones, adaptogens, phytotherapy, and blood-forming and cardiac stimulating drugs during treatment.

Изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами свойств данного противоопухолевого средства. The invention is illustrated by the following specific examples of the properties of this antitumor agent.

1) Больная Мельникова Г. А. 75 лет история болезни N 12763/а. Пробная лапоротомия была произведена 31. 05. 77 г. в гинекологическом отделений Ростовского НИИ онкологии МЗ РФ. На гистоанализ 104847 -848 был взят метастаз из большого сальника, заключение: железистосолидный рак яичника. 1) Patient Melnikova G.A. 75 years old medical history N 12763 / a. A trial laparotomy was performed on 31. 05. 77 in the gynecological department of the Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. For histogram 104847-848, metastasis was taken from the omentum, conclusion: glandular ovarian cancer.

Клинический диагноз: С r яичников, St IV с инвазивным ростом опухоли и прорастанием в кишечник, с метастазами в сальник и печень, с накоплением асцита в брюшной полости. Clinical diagnosis: C r ovaries, St IV with invasive tumor growth and germination in the intestine, with metastases in the omentum and liver, with the accumulation of ascites in the abdominal cavity.

В послеоперационном периоде был проведен курс химиотерапии (в/м Тио-Тэф), в результате которого асцит не накапливался, но опухолевый рост продолжался. В июле больная была признана инкурабельной и выписана из стационара на симптоматическое лечение. In the postoperative period, a course of chemotherapy was carried out (v / m Tio-Tef), as a result of which ascites did not accumulate, but the tumor growth continued. In July, the patient was recognized incurable and was discharged from the hospital for symptomatic treatment.

С конца июля 1977 г. в качестве добровольца, при весе 54 кг эта больная начала лечение новым противоопухолевым средством в виде смеси ДL-валин в сочетании с метилтестостероном со строгим соблюдением белковой диеты и с разделением суточной дозы ДL-валина на 4 разовые, принимаемые энтерально натощак на теплом молоке или на воде, а метилтестостерон сублингвально (под язык) 4 раза в день сразу после приема ДL-валина. Курс лечения 2 месяца. Since the end of July 1977, as a volunteer, weighing 54 kg, this patient began treatment with a new antitumor agent in the form of a mixture of DL-valine in combination with methyltestosterone with strict adherence to the protein diet and with the division of the daily dose of DL-valine into 4 single enteral doses on an empty stomach in warm milk or water, and methyltestosterone sublingually (under the tongue) 4 times a day immediately after taking DL-valine. The course of treatment is 2 months.

За это время полностью прекратились боли внизу живота и в области печени, нормализовалась функция желудочно-кишечного тракта, появился хороший аппетит, поправилась на 4,5 кг, восстановились силы и работоспособность. Опухоль совсем не пальпировалась. During this time, the pains in the lower abdomen and in the liver area completely stopped, the function of the gastrointestinal tract normalized, a good appetite appeared, recovered by 4.5 kg, strength and working capacity were restored. The tumor was not palpable at all.

Благодаря такому статусу, еще через месяц была снова госпитализирована на 2-ой курс химиотерапии (в/м Тио-Тэф), суммарная доза 200 мг. Гинекологические осмотры новообразований не выявили. Due to this status, a month later she was again hospitalized for the 2nd course of chemotherapy (v / m Tio-Tef), the total dose of 200 mg. Gynecological examinations of neoplasms were not revealed.

В 1978 г. в марте и в июле профилактически было проведено еще 2 курса Тио-тэфа, вызвавшие тяжелую интоксикацию и стойкую лейкопению. In 1978, in March and July, another 2 courses of Tio-teph were prophylactically performed, which caused severe intoxication and persistent leukopenia.

В августе 1978 г. был проведен 2-ой курс в течение 1 месяца, предлагаемым противоопухолевым средством в том же плане. Кровь нормализовалась. Гинекологический осмотр новообразований не выявил. Самочувствие хорошее, прибавила в весе, последующие гинекологические осмотры ничего не выявили. In August 1978, the 2nd course was conducted for 1 month, the proposed antitumor agent in the same way. The blood returned to normal. Gynecological examination of tumors did not reveal. She feels good, gained weight, subsequent gynecological examinations did not reveal anything.

В 1979 г. конец апреля май проведен 5-й профилактичеcкий курс (в/м Тио-Тэф),перенесла удовлетворительно. In 1979, at the end of April, the 5th prophylactic course (v / m Tio-Tef) was carried out, it was satisfactorily transferred.

В июне 1979 года проведен 2-х месячный курс третьего профилактического курса лечения новым противоопухолевым средством, но в другой суточной дозе в связи со значительным за 2 года изменением в весе; больная поправилась на 11 кг (от 54 кг до 65 кг). Появились небольшие признаки вирилизации, которые больную очень тяготили, из-за проявления либидо в ее возрасте, в связи с чем больная отказалась от дальнейшего профилактического приема нового средства. Таким образом за 2 года (1977 79 гг.) она прошла 3 курса лечения новым противоопухолевым средством: 1 с лечебной и 2 с профилактической целью. In June 1979, a 2-month course of the third preventive course of treatment with a new antitumor agent was carried out, but in a different daily dose due to a significant change in weight over 2 years; the patient recovered by 11 kg (from 54 kg to 65 kg). There were slight signs of virilization, which greatly aggravated the patient due to the manifestation of libido at her age, in connection with which the patient refused further prophylactic administration of the new agent. Thus, over 2 years (1977 79), she underwent 3 courses of treatment with a new antitumor agent: 1 with a therapeutic and 2 with a preventive purpose.

В конце 1979 г. весной и осенью 1980 г. было проведено еще 3 профилактических курса химиотерапии циклофосфаном. Больная переносила их трудно. At the end of 1979, in the spring and autumn of 1980, another 3 preventive courses of chemotherapy with cyclophosphamide were given. The patient endured them hard.

В феврале и марте 1981 г. больная перенесла 2 инсульта. In February and March 1981, the patient suffered 2 strokes.

От второго инсульта больная умерла без всяких признаков новообразования что было установлено на гинекологическом осмотре за месяц до смерти. От вскрытия родственники отказались. From a second stroke, the patient died without any signs of neoplasm, which was established at a gynecological examination a month before death. Relatives refused the autopsy.

Вывод. Увеличение срока активной жизни больной на 4 года после признания полной инкурабельности ее состояния нельзя отнести исключительно за счет успеха восьми курсов традиционной химиотерапии рака. Данное противоопухолевое средство не только корректировало токсическое побочное действие химиопрепаратов, но и явно способствовало первоначальному антибластическому эффекту, а также и его закреплению. Проведение большого количества курсов высоко токсической химиотерапии, наоборот, могло сократить продолжительность жизни больной. Output. An increase in the patient's active life by 4 years after recognition of the complete incubability of her condition cannot be attributed solely to the success of eight courses of traditional cancer chemotherapy. This antitumor agent not only corrected the toxic side effect of chemotherapy drugs, but also clearly contributed to the initial antiblastic effect, as well as its consolidation. Conducting a large number of courses of highly toxic chemotherapy, on the contrary, could shorten the patient's life expectancy.

Новое противоопухолевое средство в виде ДL-валина в смеси с нетерапевтической дозой метилтестостерона, первоначально апробировано на ЗЗ-х больных злокачественными опухолями гениталий (добровольцах), в III lV стадиях заболевания и с гистологическим подтверждением рака со следующими локализациями опухолевого процесса: злокачественные опухоли яичников 9 человек, злокачественные опухоли тела матки 21 человек, рак маточной трубы - 1 человек, рак шейки матки 2 человека. A new antitumor agent in the form of DL-valine mixed with a non-therapeutic dose of methyltestosterone was initially tested on 3-D patients with genital malignancies (volunteers), in stages III and 5 of the disease and with histological confirmation of cancer with the following localization of the tumor process: 9 ovarian malignant tumors , malignant tumors of the uterus 21 people, cancer of the fallopian tube - 1 person, cervical cancer 2 people.

К моменту лечения новым средством они подвергались общепринятому лечению без всякого эффекта, имея большие неподвижные опухолевые конгломераты в малом тазу или выпоты в серозные полости. У части из них имелся рецидив заболевания после проведения неэффективного комбинированного или сочетанного лечения. By the time of treatment with a new agent, they were undergoing conventional treatment without any effect, having large motionless tumor conglomerates in the pelvis or effusions in the serous cavities. Some of them had a relapse of the disease after an ineffective combined or combined treatment.

У большинства больных от 2-х месячного курса лечения новым средством отмечался хороший (опухоли рассасывались) или удовлетворительный эффект. Они стали курабельными и были радикально прооперированы. Полное отсутствие эффекта наблюдалось только у 5-ти больных. У четверых из них опухоли были явно негормоночувствительными: рак шейки матки, рак трубы, саркома тела матки, а у 5-той больной произошла быстрая генерализация процесса. In most patients from a 2-month course of treatment with a new agent, a good effect was observed (the tumors resolve) or a satisfactory effect. They became curable and were radically operated on. A complete lack of effect was observed only in 5 patients. In four of them, the tumors were clearly non-hormone-sensitive: cervical cancer, cancer of the tube, sarcoma of the uterus, and in the 5th patient, a quick generalization of the process occurred.

Предлагаемое средство было апробировано также и на 5-ти инкурабельных больных-добровольцах, страдающих раком молочной железы с метастазами в мышцы и кожу грудной клетки и выписанных из стационара на симптоматическое лечение в очень тяжелом состоянии после не эффективного проведения лучевой и 10 12 курсов химиотерапии. The proposed tool was also tested on 5 incurable patient volunteers suffering from breast cancer with metastases to the muscles and skin of the chest and discharged from the hospital for symptomatic treatment in a very serious condition after an ineffective radiation and 10 12 courses of chemotherapy.

В одном из этих случаев на фоне длительного стационарного лечения поражение метастазами в кости черепа, таза, ребер привело уже к предтерминальному состоянию больной и она на носилках была доставлена из стационара. Сильнейшие боли во всем скелете, который только на 1,5 2 часа купировалась промедолом, начали стихать с З-го дня лечения новым средством (ДL-валин с метилтестостероном) и полностью исчезли через 2 недели. В результате через месяц боль ная начала подниматься и включаться постепенно в активную жизнь. Каждые 2 месяца проводили рентген пораженных участков скелета. В костях черепа и таза наблюдались явления начала репарации костной ткани. С небольшими перерывами в 1 1,5 недели больная принимала лечение новым противоопухолевым средством в амбулаторных условиях в течение 8-ми месяцев, пока не погибла от тромбоэмболии в результате длительного бесконтрольного приема хлористого кальция в течение З-х месяцев. Все это время больная вела активную жизнь в доме или за его пределами. In one of these cases, against the background of long-term inpatient treatment, metastases in the bones of the skull, pelvis, and ribs already led to the patient's preterm state and she was delivered from the hospital on a stretcher. The severe pains in the entire skeleton, which was only stopped by Promedol for 1.5 to 2 hours, began to subside from the 3rd day of treatment with a new agent (DL-valine with methyltestosterone) and completely disappeared after 2 weeks. As a result, after a month the pain began to rise and gradually join in an active life. An x-ray of the affected areas of the skeleton was performed every 2 months. In the bones of the skull and pelvis, the phenomena of the beginning of repair of bone tissue were observed. With short interruptions in 1 1.5 weeks, the patient took treatment with a new antitumor agent on an outpatient basis for 8 months, until she died from thromboembolism as a result of prolonged uncontrolled intake of calcium chloride for 3 months. All this time, the patient led an active life in the house or beyond.

В остальных случаях лечение этих больных смесью ДL-валина метандростенолона и фтивазида приводило ко временному, но хорошо выраженному субъективному улучшению состояния, которое окончательно прекращалось после очередного курса химиотерапии, т.к. они снова признавались курабельными и попадали на стационарное лечение в отделение химиогормонотерапии. In other cases, the treatment of these patients with a mixture of DL-valine methandrostenolone and phtivazide led to a temporary, but pronounced subjective improvement in the condition, which finally stopped after the next course of chemotherapy, because they were again recognized as curable and were hospitalized in the chemo-hormone therapy department.

Доказательства положительных свойств предлагаемого нового противоопухолевого средства представлены в таблицах 1 4 в графиках на фиг. 1 9. Evidence of the positive properties of the proposed new antitumor agent is presented in tables 1 to 4 in the graphs in FIG. 19.

Эффективность предлагаемого нового противоопухолевого средства заключается в его высоком антибластическом эффекте действия, проявляемом даже в запущенных случаях опухолевого процесса. Новое средство не оказывает никакого побочного токсического действия на весь организм, одновременно с противоопухолевым воздействием, поднимая его резистентность в виде нормализации гемопоэза, прибавки в весе, повышения аппетита и работоспособности, а также в значительном продлевании жизни у инкурабельных больных. Средство в процессе эффективного противоопухолевого воздействия обладает сильным обезболивающим действием, что исключает необходимость использования в клинике наркотических веществ и может служить показателем при оценке эффективности проводимого лечения. Отсутствие побочных осложнений и простота перорального введения позволяют применять его в амбулаторных условиях. The effectiveness of the proposed new antitumor agent lies in its high antiblastic effect, which is manifested even in advanced cases of the tumor process. The new tool does not have any toxic side effects on the whole body, at the same time as an antitumor effect, increasing its resistance in the form of normalization of hematopoiesis, weight gain, increased appetite and performance, as well as a significant prolongation of life in incurable patients. The tool in the process of effective antitumor effects has a strong analgesic effect, which eliminates the need for the use of narcotic substances in the clinic and can serve as an indicator in assessing the effectiveness of the treatment. The absence of side complications and the ease of oral administration allow it to be used on an outpatient basis.

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М. 1986, т.1, c.602. 1. M.D. Mashkovsky. Medicines M. 1986, v. 1, p. 602.

2. 2603898, А 61 К 31/70, 1983. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ЫЫЫ2 ЫЫЫ4 ЫЫЫ6 ЫЫЫ8 2.2603898, A 61 K 31/70, 1983. TTT1 TTT2 TTT3 TTT4 YYY2 YYY4 YYY6 YYY8

Claims

1. An antitumor agent containing methyltestosterone, characterized in that it additionally contains DL-valine in the following ratio of components: methyltestosterone DL-valine 0.01: 1.0.

2. An antitumor agent containing an amino acid, characterized in that it additionally contains methandrostenolone and phtivazide, and as an amino acid, DL-valine in the following ratio of components: DL-valine: methandrostenolone: phtivazide 1.0: 0.01: 0.1 .