RU2057138C1 - Anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts, method of synthesis of anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts - Google Patents
Anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts, method of synthesis of anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts Download PDFInfo
- Publication number
- RU2057138C1 RU2057138C1 SU904894045A SU4894045A RU2057138C1 RU 2057138 C1 RU2057138 C1 RU 2057138C1 SU 904894045 A SU904894045 A SU 904894045A SU 4894045 A SU4894045 A SU 4894045A RU 2057138 C1 RU2057138 C1 RU 2057138C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- anthracycline
- compound
- formula
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- -1 benzosulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(CC(CCC**=O)CC1N)C1O Chemical compound CC(CC(CCC**=O)CC1N)C1O 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- MDHCJISHJWQCSR-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanediol Chemical compound CC(C)(C)OC(O)O MDHCJISHJWQCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HETALHATVNBRJX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)OC(=O)NCC([O-])=O HETALHATVNBRJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Synthesized compounds were used in medicine. EFFECT: improved method of synthesis. 3 cl, 2 tbl
Description
Изобретение относится к новым производным антрациклингликозида следующей формулы (I)
Y представляет группу
R4 и R5 представляют собой соответственно атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
n 0 или представляет собой целое число равное 1-10;
m целое число 1-5; и его фармацевтически приемлемым солям.The invention relates to new derivatives of anthracycline glycoside of the following formula (I)
Y represents a group
R 4 and R 5 respectively represent a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-5 carbon atoms;
n 0 or represents an integer equal to 1-10;
m is an integer of 1-5; and its pharmaceutically acceptable salts.
К числу антибиотиков антрациклинового ряда относятся полученные из сброженного бульона, содержащего микроорганизмы вида Actinomyces даунорубицин (патент США N 3997662) и доксорубицин (патент США N 3590028). Anthracycline antibiotics include fermented broth containing Actinomyces daunorubicin (US Pat. No. 3,997,662) and doxorubicin (US Pat. No. 3,590028).
Антрациклины обладают противоопухолевой активностью широкого спектра действия и используются в качестве химиотерапевтических средств при лечении злокачественных опухолей. Anthracyclines have a broad-spectrum antitumor activity and are used as chemotherapeutic agents in the treatment of malignant tumors.
Вышеупомянутые антрациклины имеют следующую структурную формулу (A):
Кроме того, известно 2-фторо-замещенное производное антрациклина-А (Японская патентная публикация N Sho 62-145097)
Известно получение растворимого производного соединения (В) в виде соединения (С) (Японская патентная публикация N Sho 63-141992). It is known to obtain a soluble derivative of compound (B) in the form of compound (C) (Japanese Patent Publication No. Sho 63-141992).
Еще одним недостатком указанных соединений является их относительно низкая растворимость в воде, в связи с чем эти соединения трудно вводить в организм в таких количествах, которые были бы эффективными при лечении некоторых форм рака. Another disadvantage of these compounds is their relatively low solubility in water, and therefore these compounds are difficult to enter into the body in such quantities that would be effective in the treatment of certain forms of cancer.
Обнаружено, что соединение формулы (I) и его соли проявляют хорошую противоопухолевую активность и отличаются хорошей растворимостью в изотоновой и даже нейтральной воде. It was found that the compound of formula (I) and its salts exhibit good antitumor activity and are characterized by good solubility in isotonic and even neutral water.
Соединение (I)
Y представляет группу
-
R4 и R5 представляют собой соответственно атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
n 0 или представляет собой целое число равное 1-10;
m целое число от 1 до 5.Compound (I)
Y represents a group
-
R 4 and R 5 respectively represent a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-5 carbon atoms;
n 0 or represents an integer equal to 1-10;
m is an integer from 1 to 5.
Таким образом, одной из целей изобретения является создание нового производного антрациклина, представленного формулой (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Thus, one of the objectives of the invention is the creation of a new derivative of anthracycline represented by formula (I) and its pharmaceutically acceptable salt.
Другая цель изобретения состоит в разработке способа получения производного антрациклина, представленного формулой (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Another objective of the invention is to develop a method for producing an anthracycline derivative represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Под упомянутыми фармацевтически приемлемыми солями подразумеваются неорганические соли, такие как галиды, фосфаты, сульфаты, нитраты и т.д. органические соли, такие как ацетаты, метансульфонаты, бензосульфонаты, р толуолсульфонаты и др. Указанное в заголовке соединение формулы (I) и его соли проявляют высокую противоопухолевую активность при введении животным и при этом обладают меньшей токсичностью, чем другие вышеупомянутые производные. By said pharmaceutically acceptable salts are meant inorganic salts such as halides, phosphates, sulfates, nitrates, etc. organic salts such as acetates, methanesulfonates, benzosulfonates, p-toluenesulfonates and others. The title compound of formula (I) and its salts exhibit high antitumor activity when administered to animals and are less toxic than the other derivatives mentioned above.
Соединение формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы (II) (где гидроксильные группы по позициям 3 и 4 могут быть защищены)
Х представляет собой атом брома, хлора или йода, с соединением формулы (III)
А-OCOY (III) где Y имеет вышеприведенные определения;
А представляет собой атом водорода или щелочной металл.A compound of formula (I) is prepared by reacting a compound of formula (II) (where hydroxyl groups at 3 and 4 can be protected)
X represents an atom of bromine, chlorine or iodine, with a compound of formula (III)
A-OCOY (III) where Y has the above definitions;
A represents a hydrogen atom or an alkali metal.
Защищающие группы по позициям 3 и 4, а также аминозащищающую группу удаляют и затем полученное соединение превращают, в случае необходимости, в фармацевтически приемлемую соль. Соль соединения формулы (I), однако, может быть легко получена в ходе вышеуказанной реакции удаления защищающих групп. Например, при получении соединения формулы (I) или его соли в случае, когда Х представляет собой бром и гидроксильные группы по позициям 3', 4' защищены изопропилиденом, уравнение реакции может быть изображено следующим образом:
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) можно проводить в традиционных растворителях, таких как воды; спирты, например этанол; нитрилы, например ацетонитрил; кетоны, например ацетон или метилэтилкетон; циклические и ароматические амины, например пиридин, пирролидин или пирролин; ароматические углеводороды, например бензол, толуол; эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, например хлороформ, дихлорметан; и амиды, например, формамид, диметилформамид, диметилацетамид или их смеси. Реакцию можно осуществлять в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя в течение интервала от 30 мин до 48 ч.The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) can be carried out in conventional solvents such as water; alcohols, for example ethanol; nitriles, e.g. acetonitrile; ketones, for example acetone or methyl ethyl ketone; cyclic and aromatic amines, for example pyridine, pyrrolidine or pyrroline; aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene; esters, for example dioxane, tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons, for example chloroform, dichloromethane; and amides, for example, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, or mixtures thereof. The reaction may be carried out in the range from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent for the time from 30 minutes to 48 hours.
Перед проведением этой реакции необходимо защитить гидроксильные группы, и после ее окончания защита может быть снята. В качестве защищающей может использоваться алкиленовая группа как с прямой, так и разветвленной цепочкой. Before carrying out this reaction, it is necessary to protect hydroxyl groups, and after its completion, protection can be removed. As the protecting group, an alkylene group with either a straight or branched chain can be used.
Исходное соединение формулы (II) может быть получено из известного соединения (Японская патентная публикация N Sho 62-145097). The starting compound of formula (II) can be obtained from a known compound (Japanese Patent Publication No. Sho 62-145097).
Если требуется снять защиту с гидроксильных групп соединения формулы (I), защищаемое соединение обрабатывают кислотой, например муравьиной, уксусной, соляной, серной или фосфорной. Аминозащищающая группа также может быть легко устранена. If it is desired to deprotect the hydroxyl groups of the compounds of formula (I), the protected compound is treated with an acid, for example formic, acetic, hydrochloric, sulfuric or phosphoric. The amino protecting group can also be easily eliminated.
В реакции снятия защиты можно использовать не содержащий протонов растворитель, например воду, спирт, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, эфир, хлороформ, тетрагидрофуран, дихлорметан или их смеси. In the deprotection reaction, a proton-free solvent can be used, for example, water, alcohol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, ether, chloroform, tetrahydrofuran, dichloromethane, or mixtures thereof.
П р и м е р 1. Получение 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4,-0-изопропилиден- α-L-галопиранозил)- адриамицинон 14-0-[N-(трет- бутилокси- карбонил (Bec) глицината]
К раствору 14-бромо-7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4, -0-изопропилиден- α-L-талопиранозил) дауномиценона (180 г) в водном растворе ацетона (8:26,33 мл) добавляли N-трет-бутилоксикарбонилглицинат натрия (1,5 г). Смесь перемешивали в течение 20 ч, а затем подвергали дистилляции при пониженном давлении для получения остатка. Остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой, насыщая раствором NaCl и высушивали в вакууме. Затем остаток очищали с помощью гельпроникающей хроматографии (в качестве геля использовали оксид кремния, а в качестве элюента раствор, из хлороформа и метанола в соотношении 20:1), получали 121 мг названного в заголовке соединения (59%).PRI me
To a solution of 14-bromo-7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4, -0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) daunomicenone (180 g) in an aqueous solution of acetone (8:26, 33 ml) Sodium N-tert-butyloxycarbonylglycinate (1.5 g) was added. The mixture was stirred for 20 hours and then distilled under reduced pressure to obtain a residue. The residue was extracted with chloroform, washed with water, saturated with a NaCl solution, and dried in vacuo. Then, the residue was purified using gel permeation chromatography (silica was used as a gel, and a solution of chloroform and methanol in a ratio of 20: 1 was used as an eluent), 121 mg of the title compound (59%) was obtained.
Температура плавления 142-143,5оС.Melting point 142-143.5 about C.
ЯМР (CDCl3, млн, дол. специфический пик): 13,7; 13,1 (ОНх2); 5,53 (дд. 1Н, Н-1', IH-1'-H-2'= 5,6 Гц, IH-1'-F 14 Гц; 4,01 (с. 3Н, ОСН3); 1,55 (с. 3Н, СН3); 1,32 (с. 3Н, СН3); 1,30 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 2. Получение солянокислой соли 7-0-(2,6-дидеокси-2- фторо-L-талопиранозил)-адриамицинон 14-0-глицината. PRI me
Соединение, полученное в примере 1, растворяли в 80%-ном растворе уксусной кислоты (10 мл) и перемешивали при температуре 80оС в течение 3 ч. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении для получения остатка. Остаток подвергали колонковой хроматографии, используя гель оксида кремния (раствор элюента:хлороформ:метанол 5:1) для получения 7-0-(2,6- дидеокси-2-фторо- α-L-талопиранозил)-адриамицинон 14-0-глицината. Это соединение растворяли в небольшом количестве дихлорметана. Насыщенный раствор HCl и эфира по каплям добавляли к полученному раствору, получив твердое вещество красного цвета. Полученное твердое вещество красного цвета промывали эфиром, центрифугировали и высушивали, получали названное в заголовке соединение в виде соли соляной кислоты (48 мг, 56%).The compound obtained in Example 1 was dissolved in 80% acetic acid solution (10 ml) and stirred at 80 ° C for 3 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain a residue. The residue was subjected to column chromatography using silica gel (eluent solution: chloroform: methanol 5: 1) to obtain 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) -adriamycinone 14-0-glycinate . This compound was dissolved in a small amount of dichloromethane. A saturated solution of HCl and ether was added dropwise to the resulting solution to obtain a red solid. The resulting red solid was washed with ether, centrifuged and dried to give the title compound as a hydrochloric acid salt (48 mg, 56%).
Температура плавления 179-185оС.Melting point 179-185 about C.
ЯМР (CDCl3, млн. дол. специфический пик): 14, 0, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 8,3 (шир. с. 3Н. -NH3Cl); 7,9 (м. 2Н, ароматический протон); 7,6 (м. 1Н, ароматический протон); 4,0 (м. 5Н, ОСН3, СО-СН2-N); 1,2 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 3. Получение солянокислой соли 14-0-глицината 7-0-(2,6-дидеокси-2-фтор- α-L-талопиранозил)-адриамицинона. PRI me
Соединение (120 мг), полученное в примере 1, растворяли в хлороформе (1,5 мл) и добавляли метанол (15 мл). Добавляли насыщенный HCl и эфиром раствор (12 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции отделяли дистилляцией значительную часть растворителя для получения остатка. К остатку добавляли эфир и получали твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и высушивали, получали названное в заголовке соединение (84 мг, 80%). The compound (120 mg) obtained in Example 1 was dissolved in chloroform (1.5 ml) and methanol (15 ml) was added. Saturated HCl and ether solution (12 ml) was added and the mixture was stirred for 4 hours. After completion of the reaction, a significant portion of the solvent was distilled to obtain a residue. Ether was added to the residue to give a solid. This solid was filtered and dried to give the title compound (84 mg, 80%).
П р и м е р 4. Получение 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопропилиден- α-L-талопиранозил)- адриамицинон 14-0 [N-(трет-бутило- ксикарбонил (Вос)- α-аланината]
Осуществляли взаимодействие 14-бромо-7-0(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-изопропи- лиден- α-L-талопиранозил) дауномицинона (200 мг) с N-(трет-бутилоксикарбонил)- β-аланинатом натрия (634 мг) по способу, аналогичному описанному в примере 1, получали названное в заголовке соединение (144 мг, 62%) в виде твердого вещества красного цвета. В качестве элюента при проведении гельпроникающей хроматографии с гелем из оксида кремния использовали смесь таких растворителей, как бензол и ацетон (4:1).PRI me
14-bromo-7-0 (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) daunomycinone (200 mg) was reacted with N- (tert-butyloxycarbonyl) - β- sodium alaninate (634 mg) according to a similar manner to that described in Example 1, the title compound (144 mg, 62%) was obtained as a red solid. A mixture of solvents such as benzene and acetone (4: 1) was used as an eluent during gel permeation chromatography with a silica gel.
Температура плавления 138-140,5оС.Melting point 138-140.5 about C.
ЯМР (CDCl3, млн, дол. специфический пик): 13,8; 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 5,5 (д.д. 1Н, Н-1, IH-1'-H-2' 5,6 Гц, IH-1'-F 13,8 Гц); 4,1 (с. 3Н, ОСН3); 1,5, 1,4 (с. каждый 3Н, СН3х2); 1,3 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 5. Получение солянокислой соли 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо- α-L-талопиранозил)-адриамицинона 14-0- β-аланината. PRI me
Соединение (140 мг), полученное в примере 4, обрабатывали по способу, аналогичному описанному в примере 3, получали указанное в заголовке соединение (92 мг, 76%). The compound (140 mg) obtained in Example 4 was treated in a similar manner to that described in Example 3 to obtain the title compound (92 mg, 76%).
Температура плавления 195-200оС.Melting point 195-200 about C.
ЯМР (DMCOd, млн, дол. специфический пик); 14,0, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 7,9 (м. 5Н, -NH3Cl, 2Н, ароматический протон); 7,6 (м. 1Н, 1Н, ароматический протон); 3,9 (с. 3Н, ОСН3); 1,1 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 6. Получение 7-0-(2,6-дидеокси-3,4-0-изопропилиден-α-L-талопиранозил)-ад- риамицинон 14-0-[6-(трет.-бутилоксикарбонит (Вос))-аминогексаноата]
Осуществляли взаимодействие 14-бромо-7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопро- пилиден- α-L-талопиранозил) дауномиценона (220 мг) с 6-(трет-бутил-оксикарбониламино) гексаноатом натрия (900 мг) по способу, аналогичному описанному в примере 1, получали названное в заголовке соединение (158 мг, 64% ) в виде твердого вещества красного цвета. В качестве элюента при гельпроникающей хроматографии с оксидом кремния использовали смесь таких растворителей, как бензол и ацетон (4:1).PRI me R 6. Obtaining 7-0- (2,6-dideoxy-3,4-0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) -adriamycinone 14-0- [6- (tert-butyloxycarbonite (Boc)) - aminohexanoate]
14-bromo-7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) daunomicenone (220 mg) was reacted with 6- (tert-butyl- hydroxycarbonylamino) sodium hexanoate (900 mg) according to a similar manner to that described in Example 1, the title compound (158 mg, 64%) was obtained as a red solid. A mixture of solvents such as benzene and acetone (4: 1) was used as an eluent in gel permeation chromatography with silica.
Температура плавления 130-132оС.Melting point 130-132 about C.
ЯМР (CDCl3, млн. дол. специфический пик): 13,8, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 4,5 (д. д. Н-1', IH-1'-H-2' 5,5 Гц, IH-1'-F 13,8 Гц); 4,0 (с. 3Н, ОСН3); 1,5 (с. 9Н, t-бутил); 1,6, 1,5 (с. каждый 3Н, СН3х2); 1,3 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 7. Получение солянокислой соли 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо- α-L-талопиранозил)-адриамицинон 14-0-(6-аминогексаноата). PRI me R 7. Obtaining hydrochloride salt of 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) -adriamycinone 14-0- (6-aminohexanoate).
Соединение (150 мг), полученное в примере 6, обрабатывали по способу, аналогичному описанному в примере 3, получали названное соединение (95 мг, 72%). The compound (150 mg) obtained in Example 6 was treated in a similar manner to that described in Example 3 to obtain the title compound (95 mg, 72%).
Температура плавления 188-192оС.Melting point 188-192 about C.
ЯМР (DMCOd6, млн. дол. специфический пик); 14,0, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 7,8 (м. 3Н, ароматический протон и амино); 7,6 (м, 3Н, ароматический протон и амино); 3,9 (с. 3Н, ОСН3); 1,3 (с. 6Н, -СН2-СН2-СН2-); 1,2 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 8. Получение 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопропилиден- α-L-талопиранозил)-адринамицинон 14-0-[N-(трет-бутило- ксикарбонил)-L-аланината]
Осуществляли взаимодействие 14-бромо-7-0-(2,6-дилеокси-2-фторо-3,4-0-изопро- пилиден-L-талопиранозил) дауномиценона (200 мг) с (трет-бутилоксикарбонил)-L-аланинатом натрия (650 мг) по способу из примера 1, получали названное соединение (137 мг, 59%) в виде твердого вещества красного цвета. При гельпроникающей хроматографии с оксидом кремния в качестве элюента использовали смесь таких растворителей, как бензол и ацетон (4:1).PRI me R 8. Obtaining 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) -adrinamycin 14-0- [N- (tert- butyl hydroxycarbonyl) -L-alaninate]
14-bromo-7-0- (2,6-dileoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-L-talopyranosyl) daunomicenone (200 mg) was reacted with (tert-butyloxycarbonyl) -L-alaninate sodium (650 mg) according to the method of Example 1, the title compound (137 mg, 59%) was obtained as a red solid. For gel chromatography with silica, a mixture of solvents such as benzene and acetone (4: 1) was used as an eluent.
Температура плавления 148,5-151,0оС.Melting point 148.5-151.0 about C.
ЯМР (CDCl3, млн. дол. специфический пик): 13,8, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 5,5 (д.д. 1Н, Н-1', IH-1'-H-2' 5,6 Гц); IH-1'-F 13,8 Гц); 4,1 (с. 3Н, ОСН3); 1,5, 1,4 (с. каждый 3Н, СНх2); 1,3 (д. 3Н, СН3I
П р и м е р 9. Получение солянокислой соли 7-0-(2,6-дидеокси-2- фторо- -L-талопиранозил)-адриамицинон 14-0-L-аланината. PRI me R 9. Obtaining hydrochloride salt of 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranosyl) -adriamycinone 14-0-L-alaninate.
Соединение (130 мг), полученное в примере 8, обрабатывали по способу из примера 3, получали названное соединение (90 мг, 80%). The compound (130 mg) obtained in Example 8 was processed according to the method of Example 3 to obtain the title compound (90 mg, 80%).
Температура плавления 177-184оС.Melting point 177-184 about C.
ЯМР (ДМСОd6, млн. дол. специфический пик); 14,0, 23,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 8,5 (шир. с. 3Н, -NH3Cl); 7.9 (м. 2Н, ароматический протон); 7,6 (м. 1Н, ароматический протон); 3,9 (с. 3Н, ОСН3); 1,5 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 10. Получение 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопропилиден-L-тало- пиранозил)- адриамицинон 14-0[N(трет-бутилоксикарбонил)-L-валината]
Осуществляли взаимодействие 14-бромо-7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопро- пилиден- α-L-талопиранозил)дауномиценона (200 мг) с (трет-бутилоксикарбонил)-L-валинатом (700 мг) по способу, аналогичному описанному в примере 1, получали названное соединение (145 мг, 60%) в виде твердого вещества красного цвета. В качестве элюента при гельпроникающей хроматографии с оксидом кремния использовали смесь таких растворителей, как бензол и ацетон (4:1).NMR (DMSOd 6 , ppm specific peak); 14.0, 23.2 (s. Each 1H, OHx2); 8.5 (broad s. 3H, -NH 3 Cl); 7.9 (m. 2H, aromatic proton); 7.6 (m, 1H, aromatic proton); 3.9 (s. 3H, OCH 3 ); 1.5 (d. 3H, CH 3 , I
PRI me R 10. Obtaining 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-L-thalopyranosyl) - adriamycin 14-0 [N (tert-butyloxycarbonyl) -L-valinate]
The reaction of 14-bromo-7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) daunomicenone (200 mg) with (tert-butyloxycarbonyl) -L -valinate (700 mg) according to a method similar to that described in example 1, the title compound (145 mg, 60%) was obtained as a red solid. A mixture of solvents such as benzene and acetone (4: 1) was used as an eluent in gel permeation chromatography with silica.
Температура плавления 137-139оС.Melting point 137-139 about C.
ЯМР (CDCl, млн. дол. специфический пик): 13,9, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 5,5 (д.д. 1Н, Н-1', IH-1'-H-2' 5,5 Гц, IH-1'-F 13,8 Гц); 4,0 (с. 3Н, ОСН3); 1,4 (с. 9Н, трет-бутил); 1,3 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 11. Получение солянокислой соли 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо- α-L-талопиранозил)-адриамицинон 14-0-L-валината. PRI me R 11. Obtaining hydrochloride salt of 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) -adriamycinone 14-0-L-valinate.
Соединение (140 мг), полученное в примере 10, обрабатывали по способу из примера 3, получали названное соединение (90 мг, 74%) в виде твердого вещества красного цвета. The compound (140 mg) obtained in Example 10 was processed according to the method of Example 3 to obtain the title compound (90 mg, 74%) as a red solid.
Температура плавления 164-168оС.Melting point 164-168 about C.
ЯМР (DMCO-d6, млн. дол. специфический пик): 14,0, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 8,4 (шир. с. 3Н, NH3Cl); 7,9 (м. 2Н, ароматический протон); 7,6 (м. 1Н, ароматический протон); 4,0 (с. 3Н, ОСН3); 1,2 (д. 3Н, СН3, I
П р и м е р 12. Получение 7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопропилиден- α-L-талопиранозил)-адриамицинон 14-0-[N-(трет-бутило- ксикарбонил)-L-пролината]
14-Бромо-7-0-(2,6-дидеокси-2-фторо-3,4-0-изопропилиден- α-L-талопиранозил) дауномицинон (200 мг) и N(трет-бутилокси-карбонил)-L-пролинат (900 мг) обрабатывали по способу из примера 1, получали названное соединение (150 мг, 62% ) в виде твердого вещества красного цвета. При гельпоглощающей хроматографии с оксидом кремния использовали смесь таких растворителей, как бензол и ацетон (4:1).PRI me R 12. Obtaining 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) -adriamycin 14-0- [N- (tert- butyl hydroxycarbonyl) -L-proline]
14-bromo-7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-3,4-0-isopropylidene-α-L-talopyranosyl) daunomycinone (200 mg) and N (tert-butyloxy-carbonyl) -L- proline (900 mg) was treated according to the method of Example 1 to obtain the title compound (150 mg, 62%) as a red solid. For gel chromatography with silica, a mixture of solvents such as benzene and acetone (4: 1) was used.
Температура плавления 145,5-148,5оС.Melting point 145.5-148.5 about C.
ЯМР (CDCl3, млн. дол. специфический пик): 13,8, 13,2 (с. каждый 1Н, ОНх2); 5,5 (д. д. 1Н. Н-1', IH-1'-H-2' 5,5 Гц, IH-1'-F 13,8 Гц); 4,0 (с. 3Н, ОСН3); 1,4 (с. 9Н, трет-бутил).NMR (CDCl 3 , ppm specific peak): 13.8, 13.2 (s. 1H, OHx2); 5.5 (dd. 1H. H-1 ', I H-1'-H-2' 5.5 Hz, I H-1'-F 13.8 Hz); 4.0 (s. 3H, OCH 3 ); 1.4 (s. 9H, tert-butyl).
П р и м е р 13. Получение солянокислой соли 7-0-(2,6-дидеокси-2- фторо- α-L-талопиранозил)-адриамицинон 14,0-L-пролината. PRI me R 13. Obtaining hydrochloride salt of 7-0- (2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) -adriamycinone 14,0-L-proline.
Соединение (140 мг), полученное в примере 12, обрабатывали по способу, аналогичному описанному в примере 9, получали названное соединение (94 мг, 77%) в виде твердого вещества красного цвета. The compound (140 mg) obtained in Example 12 was treated in a similar manner to that described in Example 9 to obtain the title compound (94 mg, 77%) as a red solid.
Температура плавления 180-185оС.Melting point 180-185 about C.
ЯМР (DMCO-d6, млн. дол. специфический пик): 14,0, 13,1 (с. каждый 1Н, ОНх2); 10,2, 9,1 (2 шир.с. каждый 1Н, -NH3Cl); 7,9 (м. 2Н, ароматический протон); 7,6 (м. 1Н, ароматический протон); 3,9 (с. 3Н, ОСН3); 1,2 (д. 3Н, СН3, I
Биологическая активность. Biological activity.
Эксперимент 1. Противоопухолевую активность предлагаемых соединений изучали на мышах CDF, пораженных мышиным лейкозом L1210. Здоровые самки мышей CDF были заражены путем внутрибрюшного введения лейкозных клеток L1210 в количестве 1х105 на одно животное. Зараженных мышей подвергали воздействию испытываемых соединений в различных дозировках, которые вводились в брюшную полость на первый, пятый и девятый день после введения лейкозных клеток (первую инъекцию делали спустя 24 ч после введения лейкозных клеток). Для сравнения вводили также доксорубицин гидрохлорид. Все испытываемые соединения и доксорубицин гидрохлорид растворяли в отфильтрованной (0,22 мкм) дистиллированной воде. Состояние животных регистрировали через 60 дн после заражения лейкозными клетками и сравнивали выживаемость этих животных с показателями для животных из контрольной группы, которые были заражены теми же опухолевыми клетками, но получили терапию в виде введения отфильтрованного физиологического раствора. Результаты показаны в табл.1, где значения T/C (в) определяли как частное от деления среднего времени выживания мышей, получавших испытываемые соединения, на время выживания мышей из контрольной группы, которое затем умножали на 100. Время выживания мышей после введения опухолевых клеток было установлено в 60 дн. Увеличение значения T/C (в) указывает на рост противоопухолевой активности соединения.
Предлагаемые соединения оказались менее токсичными, чем доксорубицин гидрохлорид, который при дозировке 16 мг/кг продемонстрировал значительное уменьшение T/C по сравнению с T/C при дозировке 8 мг/кг. Предлагаемые соединения такой токсичности не имели. Как показано в табл.1, большинство предлагаемых соединений продемонстрировали большую противоопухолевую активность по сравнению с доксорубицин гидрохлоридом. Более того, соединением из примера 3 при дозах 32 мг/кг, 16 мг/кг и 8 мг/кг излечивали мышей с особо сильным развитием опухоли. The proposed compounds were less toxic than doxorubicin hydrochloride, which at a dose of 16 mg / kg showed a significant decrease in T / C compared with T / C at a dosage of 8 mg / kg. The proposed compounds did not have such toxicity. As shown in table 1, most of the proposed compounds showed greater antitumor activity compared with doxorubicin hydrochloride. Moreover, the compounds of Example 3 at doses of 32 mg / kg, 16 mg / kg and 8 mg / kg cured mice with particularly strong tumor development.
Эксперимент 2. В лабораторных условиях ингибирующую активность предлагаемых соединений в отношении клеток мышиного лейкоза L1210 определяли посредством слегка модифицированного анализа с использованием тетразолия (Cancer Research, февраль 1987, т.47, с.936-942).
Клетки мышиного лейкоза L1210 в экспоненциальной фазе помещали в 96-ячеечные чашки для микротитрования, при этом плотность составила 1х105 клеток на ячейку. В качестве среды для выращивания культуры клеток использовали материал RPMI 1640 (Roswell Rark Memorial Institutes, 1640), дополненный 10% -ной термоактивированной сывороткой коровьего эмбриона (FBS), 2 ммоль L-глюкатилина, пенициллином G с натрием (100 единиц на 1 мл питательной среды) и стрептомицин сульфатом (1 мг на 1 мл питательной среды).The mouse L1210 mouse leukemia cells were exponentially placed in 96-well microtiter plates, with a density of 1x10 5 cells per well. As the medium for growing cell culture, RPMI 1640 material (Roswell Rark Memorial Institutes, 1640) was used, supplemented with 10% thermally activated cow embryo serum (FBS), 2 mmol L-glucatilin, penicillin G with sodium (100 units per 1 ml of nutrient medium) and streptomycin sulfate (1 mg per 1 ml of culture medium).
Затем добавляли предлагаемые антрациклиновые соединения и дексорубицин гидрохлорид для увеличения конечных концентраций с 1 нг/мл до 300 нг/мл. Контрольные образцы не содержали лекарственного препарата. Then, the proposed anthracycline compounds and dexorubicin hydrochloride were added to increase the final concentrations from 1 ng / ml to 300 ng / ml. Control samples did not contain the drug.
Клетки инкубировали в течение 72 ч при температуре 37оС в атмосфере, состоящей из СО (10%) и воздуха (90%). К концу этого периода в каждую ячейку добавляли 50 мкл раствора МТТ (3-(4,5- диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида) (2 мг на 1 мл в соляном растворе с фосфатным буфером) и клеточные культуры инкубировали при температуре 37оС в течение 4 ч в инкубаторе с СО2, МТТ восстанавливается до водонерастворимого МТТ формазана (1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-3,5-дифенилфор- мазана)митохондриальной суццинатдегидрогеназой только в живых клетках. К концу инкубирования удалили 200 мкл плавающего сверху слоя и растворили кристалл МТТ формазана, добавив 200 мкл диметилсульфоксида и перемешав в смесь.Cells were incubated for 72 hours at 37 ° C in an atmosphere of CO (10%) and air (90%). At the end of this period, 50 μl of MTT solution (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) (2 mg per 1 ml in phosphate-buffered saline) and cell cultures were added to each well incubated at 37 ° C for 4 hours in a CO 2 incubator, MTT is reduced to water insoluble MTT formazan (1- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -3,5-difenilfor- IASA) mitochondrial sutstsinatdegidrogenazoy only alive cells. At the end of the incubation, 200 μl of the top-floating layer was removed and the MTT formazan crystal was dissolved by adding 200 μl of dimethyl sulfoxide and mixing into the mixture.
Сразу же после этого чашки исследовали с помощью сканирующего многоячеечного спектрофотометра с разрешенным 540 нм (иммуносорбентный анализатор энзимного типа фирмы Biotech Instruments Inc. Берлингтор, шт. Вермонт). Immediately after this, the dishes were examined using a scanning multi-cell spectrophotometer with a resolution of 540 nm (immunosorbent analyzer of the enzyme type from Biotech Instruments Inc. Burlingor, Vermont).
Значения поглощения (абсорбции) скорректированы по несвязанным контрольным величинам. Absorption values are adjusted for unrelated control values.
Величины поглощения являются прямо пропорциональными числу живых клеток. Величину 1 IC 50 определяли как соответствующую 50%-ному уменьшению поглощения по сравнению с необработанными контрольными образцами и рассчитывали по кривой зависимости ответной реакции от дозы. Полученные значения приведены в табл.2. Absorption values are directly proportional to the number of living cells. A value of 1 IC 50 was determined as corresponding to a 50% decrease in absorption compared to untreated control samples and was calculated from the dose response curve. The obtained values are given in table.2.
Как видно из табл.2, все испытывающиеся соединения, за исключением примера 7, оказались более цитотоксичными по отношению к клеткам мышиного лейкоза L1210, чем доксорубицин гидрохлорид. As can be seen from table 2, all tested compounds, with the exception of example 7, were more cytotoxic to mouse leukemia L1210 cells than doxorubicin hydrochloride.
Claims (2)
где R1 и R2 - водород или вместе образуют С1 - С4-алкилиденовую группу с прямой или разветвленной цепочкой;
Y - группа общей формулы
где R3 - водород, низший алкил или С1 - С6-алкоксикарбонил;
R4 и R5 - водород или С1 - С6-алкил с прямой или разветвленной цепью;
n = 0 или число от 1 до 6,
или Y - группа общей формулы
где R3 - водород, С1 - С6-алкоксикарбонил;
m = 1,2,3,
или их фармацевтически приемлемые соли.1. Anthracycline-glycoside compounds of General formula I
where R 1 and R 2 - hydrogen or together form a C 1 - C 4 -alkylidene group with a straight or branched chain;
Y is a group of the general formula
where R 3 is hydrogen, lower alkyl or C 1 -C 6 alkoxycarbonyl;
R 4 and R 5 are hydrogen or C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl;
n = 0 or a number from 1 to 6,
or Y is a group of the general formula
where R 3 is hydrogen, C 1 is C 6 alkoxycarbonyl;
m = 1,2,3,
or their pharmaceutically acceptable salts.
где R1 и R2 - водород или вместе образуют С1 - С4-алкилиденовую группу с прямой или разветвленной цепочкой;
Y - группа общей формулы
где R3 - водород, низший алкил или С1 - С6-алкоксикарбонил;
n = 0 или число от 1 до 6,
или Y - группа общей формулы
где m = 1,2,3;
R3 - водород, С1 - С6-алкоксикарбонил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения;
X - бром, хлор или йод,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
A-OOC-Y,
где Y имеет указанные значения;
A - водород или щелочной металл,
или с его фармацевтически приемлемой солью с получением соединения I, которое при необходимости переводят в соль.2. A method of obtaining anthracycline-glycoside compounds of General formula I
where R 1 and R 2 - hydrogen or together form a C 1 - C 4 -alkylidene group with a straight or branched chain;
Y is a group of the general formula
where R 3 is hydrogen, lower alkyl or C 1 -C 6 alkoxycarbonyl;
n = 0 or a number from 1 to 6,
or Y is a group of the general formula
where m = 1,2,3;
R 3 is hydrogen, C 1 is C 6 alkoxycarbonyl,
or their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the compound of General formula II
where R 1 and R 2 have the indicated meanings;
X is bromine, chlorine or iodine,
react with a compound of formula III
A-OOC-Y,
where Y has the indicated meanings;
A is hydrogen or an alkali metal,
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to give compound I, which, if necessary, is converted into a salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR90-16213 | 1990-10-13 | ||
| KR1019900016213A KR920008062A (en) | 1990-10-13 | 1990-10-13 | Novel anthracycline glycoside derivatives and preparation method thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2057138C1 true RU2057138C1 (en) | 1996-03-27 |
Family
ID=19304576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904894045A RU2057138C1 (en) | 1990-10-13 | 1990-11-20 | Anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts, method of synthesis of anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920008062A (en) |
| RU (1) | RU2057138C1 (en) |
-
1990
- 1990-10-13 KR KR1019900016213A patent/KR920008062A/en not_active Application Discontinuation
- 1990-11-20 RU SU904894045A patent/RU2057138C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Великобритании N 2169285, кл. C 2C, 1986. Патент Великобритании N 2169286, кл. C 2C, 1986. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920008062A (en) | 1992-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0170767B1 (en) | Acryloyl substituted pyrrole derivatives | |
| US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| AU625211B2 (en) | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| EA000033B1 (en) | Bis(2-haloethyl) aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US7005516B2 (en) | Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors | |
| EP0424899B1 (en) | Novel anthracycline glycoside derivatives and preparing method thereof | |
| SU1054352A1 (en) | N-glycosyl derivatives of daunorubicine having antibiotic effect | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| Tsujihara et al. | A new class of nitrosoureas. 4. Synthesis and antitumor activity of disaccharide derivatives of 3, 3-disubstituted 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas | |
| US4191755A (en) | Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
| RU2057138C1 (en) | Anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts, method of synthesis of anthracycline-glycoside compounds or their pharmaceutically acceptable salts | |
| CA1306250C (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| IE922177A1 (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| GB2087876A (en) | Novel nitrosourea derivatives | |
| TSUJIHARA et al. | A new class of nitrosoureas. II. Synthesis and antitumor activity of 1-(2-chloroethyl)-3, 3-disubstituted-1-nitrosoureas having a glucopyranosyl, mannopyranosyl or galactopyranosyl moiety | |
| RU2065863C1 (en) | Deacetylcolchicine derivatives, process for preparation thereof, and antitumor composition | |
| JPS6260393B2 (en) | ||
| MORIKAWA et al. | A New Class of Nitrosoureas. VII. Synthesis and Antitumor Activity of 3-Substituted 1-(2-Chloroethyl)-3-(methyl α-D-glucopyranosid-3-yl)-1-nitrosoureas | |
| KR0177806B1 (en) | Novel anthracycline glycoside deri vatives and preparation thereof | |
| KR0157612B1 (en) | New Anthracycline Glycoside Derivatives | |
| CA2464311A1 (en) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100469778B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| Preobrazhenskaya et al. | Synthesis and cytostatic properties of daunorubicin derivatives, containing N-phenylthiourea or N-ethylthiourea moieties in the 3'-position | |
| Kerns et al. | Synthesis of the Bis-Tetrahydropyrano [2, 3-b: 2′, 3′-e] Piperazine Ring System: A New Tricyclic Heterocycle from D-Glucosamine |