[go: up one dir, main page]

RU2041263C1 - Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления - Google Patents

Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления Download PDF

Info

Publication number
RU2041263C1
RU2041263C1 RU93040902/13A RU93040902A RU2041263C1 RU 2041263 C1 RU2041263 C1 RU 2041263C1 RU 93040902/13 A RU93040902/13 A RU 93040902/13A RU 93040902 A RU93040902 A RU 93040902A RU 2041263 C1 RU2041263 C1 RU 2041263C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rods
temperature
substance
rod
solution
Prior art date
Application number
RU93040902/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93040902A (ru
Inventor
Геннадий Моисеевич Ершов
Евгений Владиславович Кириллов
Андрей Дарьевич Мирзабеков
Original Assignee
Геннадий Моисеевич Ершов
Евгений Владиславович Кириллов
Андрей Дарьевич Мирзабеков
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Геннадий Моисеевич Ершов, Евгений Владиславович Кириллов, Андрей Дарьевич Мирзабеков filed Critical Геннадий Моисеевич Ершов
Priority to RU93040902/13A priority Critical patent/RU2041263C1/ru
Priority to PCT/RU1994/000179 priority patent/WO1995004594A1/ru
Priority to US08/411,792 priority patent/US5756050A/en
Publication of RU93040902A publication Critical patent/RU93040902A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2041263C1 publication Critical patent/RU2041263C1/ru
Priority to US09/061,308 priority patent/US5962329A/en

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0244—Drop counters; Drop formers using pins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J4/00—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices
    • B01J4/02—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices for feeding measured, i.e. prescribed quantities of reagents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00387—Applications using probes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00596—Solid-phase processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00783—Laminate assemblies, i.e. the reactor comprising a stack of plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00822—Metal
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00824—Ceramic
    • B01J2219/00828—Silicon wafers or plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891—Feeding or evacuation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00952—Sensing operations
    • B01J2219/00954—Measured properties
    • B01J2219/00961—Temperature
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00993—Design aspects
    • B01J2219/00995—Mathematical modeling
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/02—Devices for withdrawing samples
    • G01N1/10—Devices for withdrawing samples in the liquid or fluent state
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid
    • G01N2035/1037—Using surface tension, e.g. pins or wires
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/11—Automated chemical analysis
    • Y10T436/115831—Condition or time responsive
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/11—Automated chemical analysis
    • Y10T436/119163—Automated chemical analysis with aspirator of claimed structure
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/12—Condition responsive control
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/25625—Dilution
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/2575—Volumetric liquid transfer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: относится к биологии. Сущность изобретения: способ микродозирования водных растворов веществ на носитель заключается в том, что осуществляют смачивание торцевой поверхности транспортирующего элемента стержневидной формы водным раствором вещества, образование на этой поверхности заданной дозы этого вещества, последующее перенесение и соприкосновение ее с поверхностью носителя, при этом температуру водного раствора вещества и температуру торцовой поверхности транспортирующего элемента в процессе образования дозы и ее перемещения поддерживают по существу равной температуре точки росы окружающего воздуха. Устройство микродозирования водных растворов веществ на носитель содержит основание в форме пластины, на одной стороне которой закреплено одними концами множество стержней, торцевые поверхности свободных концов которых расположены в одной плоскости. Устройство снабжено средством поддержания температуры торцовых поверхностей свободных концов стержней по существу равной точке росы окружающего воздуха. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 5 ил. 1 табл.

Description

Изобретение относится к биологии, а точнее к способу микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройству для его осуществления и находит применение для дозирования и внесения микродоз водных растворов, содержащих биологические компоненты фрагменты ДНК, хромосомы, клетки и др. как в фундаментальных исследованиях так и в прикладных областях медицине, сельском хозяйстве. Кроме того, заявляемый способ и устройство могут найти применение и в других областях науки, техники и народного хозяйства, в случаях, когда возникает необходимость приготовления большого количества одинаковых микрообъемов водных растворов веществ, перенесения их к объекту и введения их в другие растворы или нанесения на поверхность "твердых" (гели, стекла, пористые) тел.
Известен способ микродозирования водных растворов веществ на носитель использующий разрежение среды над поверхностью дозируемого раствора для заполнения замкнутого калиброванного объема и избыточное давление для его выталкивания из калиброванного объема в раствор или на поверхность носителя. Устройство для осуществления указанного способа содержит прецизионную пару "цилиндр-поршень", где перемещение поршня относительно цилиндра создает разрежение под поршнем и тем самым обеспечивает заполнение подпоршневого пространства микрообъемом раствора, который при обратном перемещении поршня соответственно выталкивается из заполненного пространства. Увеличение количества одновременно приготавливаемых микрообъемов этим способом достигается путем увеличения числа параллельно работающих каналов. Указанный способ и устройство обеспечивают микродозирование водных растворов веществ в диапазоне от десятков мл до 1 мкл, с точностью 0,5-1% (Соle-Parmer®micro and macropipettors; L-07839-51-L-07839-76). Многоканальные устройства (Сhempette® multichannel pipettes L-07915-60) обеспечивают микродозирование соответственно от десятков мл до 5 мкл, с точностью 1,5-2% при максимальном числе параллельных каналов 12.
Указанный способ и устройство не пригодны для дозирования объемов, меньших чем 1 мкл. Кроме того, они характеризуются невысокой производительностью дозирования (максимальное число параллельных каналов 12).
Известен способ микродозирования водных растворов веществ на носитель, используемый в ВIOMER® 100 Automated Laboratory Workstetion производства фирмы BECKMAN для высококачественного переноса клонов, клеточных линий, бактерий, водных растворов ДНК и др. Указанный способ микродозирования включает использование транспортирующего элемента стержневидной формы. Способ заключается в смачивании поверхности свободного конца транспортирующего элемента водным раствором вещества, образования на этой поверхности некоторой дозы водного раствора этого вещества с последующим перемещением и соприкосновением дозы с поверхностью носителя. Указанный способ основан на использовании сил межмолекулярного взаимодействия на границе раздела фаз жидкость-твердое тело.
Известно также устройство для осуществления описанного способа.
Устройство содержит основание в форме пластины, на одной стороне которой одними концами закреплено 96 иглообразных стержней, торцевые поверхности которых расположены в одной плоскости (S91-8545-AP-20; 1991 Beckmann Instruments, Inc. Buiietin N 7883).
Расположение стержней на пластине точно соответствует расположению ячеек, содержащих растворы, на планшете. При этом выпускается два типоразмера стержней, отличающихся диаметром торцовой поверхности (0.0015" tip pins P/N 372172; 0.060" tip pins P/N 372173; A91-8545-AP-20; 1991 Beckman Instruments, Inc. Bulletin N 78883).
Перенос микродоз водных раствор веществ из ячеек планшета на носитель осуществляют следующим образом.
Пластину со стержнями закрепляют в держателе, состыкованном с перемещающейся головкой позиционера. Перемещая головку, пластину позиционируют над планшетом так, что над каждой ячейкой оказывается один стержень, затем пластину опускают по координате Z, при этом стержни погружаются в ячейки планшета и смачиваются содержащимся в них растворами. После этого пластину поднимают по координате Z, перемещают в пространстве и позиционируют над поверхностью носителя. Затем пластину снова опускают по координате Z до соприкосновения концов стержней с поверхностью носителя, в результате чего микродозы растворов веществ со смоченных концов стержней переносятся на носитель. После этого стержни очищаются, стерилизуются, высушиваются, затем цикл повторяется. Таким образом примерно за 30 мин переносится 1536 образцов на носитель, т.е. известные способ и устройство позволяют повысить производительность дозирования и перенесения водных растворов веществ по сравнению с вышеописанными способом и устройством. Однако возможности указанного способа ограничены скоростью процесса испарения микродозы жидкости с транспортирующего элемента стержня.
При уменьшении единичного микрообъема до десятков и менее нанолитров раствор сильно испаряется, вязкость его увеличивается до такой степени, что становится невозможным перенос дозы раствора на носитель, или даже в процессе переноса микродоза раствора испаряется полностью.
Кроме того, поскольку в известном устройстве торцевая и боковая поверхности стержней имеют одинаковый краевой угол смачивания, на свободных концах стержней микрообъемы растворов формируются в виде капель, захватывая и боковую поверхность, что лимитирует минимальный объем переносимого раствора. По этой же причине ухудшается воспроизводимость микрообъема капли, так как она зависит от глубины погружения стержня (при снижении уровня раствора в ячейках планшета изменится глубина погружения).
В основу изобретения положена задача изменить условия проведения способа микродозирования водных растворов веществ на носитель таким образом, чтобы исключить возможность испарения жидкости со стержневидного транспортирующего элемента и тем самым обеспечить микродозирование минимальных доз водных растворов вещества с повышенной точностью и воспроизводимостью, а также разработать устройство для его осуществления, которое было бы конструктивно простым, надежным и удобным в эксплуатации.
Задача решена тем, что в заявленном способе микродозирования водных растворов веществ на носитель с использованием транспортирующего элемента стержневидной формы, включающем смачивание торцевой поверхности транспортирующего элемента водным раствором вещества, образование на этой поверхности заданной дозы этого вещества, последующее перемещение и соприкосновение его с поверхностью носителя, согласно изобретению, температуру водного раствора вещества и температуру поверхности транспортирующего элемента в процессе образования дозы и ее перемещения поддерживают по существу равной точке росы окружающего воздуха.
Заявляемый способ пригоден для микродозирования любых водных растворов веществ. Предпочтительно используют в качестве водного раствора вещества водный раствор олигонуклеотида. Заявленный способ позволяет осуществлять микродозирование минимальных (порядка 0,3 нл) объемов водных растворов веществ. Благодаря подбору указанных условий (поддержание температуры водного раствора вещества и поверхности элемента в процессе перемещения по существу равной точке роcы окружающего воздуха) исключается испарение жидкости, что способствует повышению точности и воспроизводимости процесса микродозирования, упрощается технология, исключается зависимость переносимого микрообъема от глубины погружения стержней в раствор.
Поставленная задача решается также тем, что, в устройство для микродозирования водных растворов веществ на носитель, содержащее основание в форме пластины, на одной стороне которой закреплено одними концами множество стержней, торцевые поверхности свободных концов которых расположены в одной плоскости, согласно изобретению снабжено средством поддержания температуры торцевых поверхностей свободных концов стержней по существу равной точке росы окружающего воздуха.
Предпочтительно в качестве средства поддержания температуры использовать батарею элементов Пельтье, выполненную в форме пластины по размерам основания, контактирующего с основанием со стороны, противоположной оснащенной стержнями, при этом основание и стержни желательно выполнить из высокотеплопроводного материала. Это позволит легко автоматизировать процесс поддержания заданной температуры с высокой точностью. Кроме того, батарея элементов Пельтье позволяет простым переключением полярности тока питания быстро переводить стержни из режима охлаждения (поддержание температуры точки росы) в режим нагрева (высушивание стержней после очистки и стерилизиации), что сокращает время цикла и тем самым способствует повышению производительности способа, точности и воспроизводимости.
Целесообразно основание и стержни выполнять из металла с большим коэффициентом теплопроводности, что способствует быстрому выравниванию температуры стержней и в конечном итоге способствует сокращению времени цикла. Для снижения теплопритока из окружающей среды желательно концы стержней со стороны пластины (не погружаемые в растворы) и поверхности самой пластины снабдить теплоизолирующим покрытием.
Целесообразно на торцевые поверхности свободных концов стержней нанести гидрофильное, а на боковые поверхности гидрофобное покрытие. Это обеспечивает формирование микрообъемов только на торцевых поверхностях стержней в процессе извлечения из растворов и тем самым повышает точность и воспроизводимость способа.
Предпочтительно площадь торцевой поверхности каждого стержня (для стержней с круглым сечением) выбирать с учетом выполнения соотношения: V ≈ 1/3πR3˙10-6 (нл), где V желаемый объем капли формирующейся на торцевой поверхности стержня при извлечении из раствора, R(мкм) радиус торцевой поверхности стержня.
Для обеспечения точности и воспроизводимости способа целесообразно на торцы стержней нанести покрытие из стекла, а на боковую поверхность покрытие из фторопласта.
В другом варианте выполнения для обеспечения точности и воспроизводимости способа целесообразно на свободные концы стержней нанести покрытие из стекла, при этом боковую поверхность покрытия обработать Repel Selane.
Заявляемое устройство отличается конструктивной простотой, удобно в эксплуатации, не требует для своего изготовления использования дорогостоящих материалов и деталей.
На фиг. 1 показано устройство для микродозирования водных растворов веществ на носитель, вид сверху; на фиг. 2 разрез А-А на фиг. 1; на фиг. 3 узел I на фиг. 2, увеличено; на фиг. 4 фрагмент планшета с раствором и стержень в различных стадиях отбора пробы, продольный разрез; на фиг. 5 фрагмент носителя и стержень в различных стадиях нанесения пробы, продольный разрез.
Заявленный способ может быть использован для микродозирования водных растворов, содержащих биологические компоненты, фрагменты ДНК, хромосомы, клетки и другие, для микродозирования пигментов, красителей и других. Предпочтительно использовать заявленный способ для микродозирования водных растворов олигонуклеотидов на носитель. Способ микродозирования водных растворов веществ, согласно изобретению, осуществляют следующим образом. Торцевую поверхность транспортирующего элемента стержневой формы смачивают водным раствором вещества, находящегося в ячейке планшета. Образующаяся на этой поверхности заданная доза вещества затем перемещается и приводится в соприкосновение с поверхностью носителя (матрица с участками геля), куда она переносится. При этом температуру водного раствора вещества и температуру поверхности транспортирующего элемента в процессе поддерживают по существу равной точке ромы окружающего воздуха, то есть равной температуре, до которой должен охладиться воздух, для того, чтобы содержащийся в нем пар достиг насыщения и начал конденсироваться.
Это позволяет исключить испарение жидкости при образовании на торцевой поверхности транспортирующего элемента заданной дозы вещества и при ее перемещении, и тем самым повысить точность и воспроизводимость способа микродозирования минимальных объемов растворов вещества.
Устройство для микродозирования водных растворов веществ, изображенное на фиг. 1, 2, 3, содержит основание 1, имеющее форму прямоугольной пластины, на одной стороне которой закреплено одними концами множество, расположенных параллельно друг другу и на равном расстоянии один от другого стержней 2. При этом торцевые поверхности 3 стержней 2 расположены в одной плоскости параллельной основанию 1. Со стороны, противоположной оснащенной стержнями 2, к основанию 1 прилегает и находится с ним в тепловом контакте батарея 4 термоэлементов, в данном примере батарея 4 элементов Пельтье, выполненная в форме пластины по размерам основания 1. Посредством проводов 5 батарея 4 подключена к управляемому источнику 6 постоянного тока, Батарея 4 элементов Пельтье является средством поддержания температуры торцовых поверхностей 3 стержней 2, равной по существую температуре точки росы окружающего воздуха. Другой своей стороной батарея 4 элементов Пельтье прилегает к поверхности пластинчатого радиатора 7 и находится с ним в тепловом контакте. Для обеспечения равномерного теплового контакта между поверхностями батареи 4 термоэлементов и основанием 1 с одной стороны и радиатором 7 с другой стороны расположены тонкие (не более 100 мкм) слои 8 теплопроводной пасты (КПТ-8, ГОСТ 19783-74).
Основание 1 и стержни 2 выполнены из материала с высоким коэффициентом теплопроводности, предпочтительно, из металла, например, из меди или латуни. В качестве радиатора 7 может быть использована кремниевая пластина.
Стержни 2 со стороны конца, скрепленного с основанием 1, приблизительно на 1/2 их длины снабжены теплоизолирующим покрытием 9, в качестве материала которого может быть использован полиолефин (Heat Shtinkable Pack, RS Components Nov. 1991 Feb. 1993, England, p. 51, stock no. 399899). Таким же теплоизолирующим покрытием 9 (пенополиуретан) защищены и контактирующие с окружающим воздухом поверхности основания 1.
Стержни 2 в описываемом примере имеют круглое поперечное сечение (однако, могут иметь поперечное сечение и любой другой формы) и их свободные концы выполнены в форме усеченных конусов, сужающихся к торцам. На торцовые поверхности 3 стержней 2 нанесено гидрофильное покрытие 10, например стекло или золото, на боковые поверхности свободных концов стержней 2 нанесено гидрофобное покрытие 11, например фторопласт, или стекло, поверхность которого гидрофобизируется обработкой Repel Selane.
Размер площади торцевой поверхности 3 стержней 2 выбран в соответствии с требуемым объемом V переносимой дозы из условия выполнения соотношения: V ≈ 1/3 π R3 ˙ 10-6 (нл), где V желаемый объем капли, формирующийся на торцовой поверхности стержня при извлечении из раствора. R(мкл) радиус торцовой поверхности 3.
Устройство, в соответствии со способом согласно изобретению, используют следующим образом.
Основание 1 со стержнями 2 позиционируют напротив планшета 12 (фиг. 4,а) таким образом, что каждый стержень 2 оказывается напротив соответствующей ячейки 13 планшета 12, заполненной водным раствором 14 вещества, подлежащего переносу, например водным раствором олигонуклеотида. Затем основание 1 перемещают в направлении к планшету 12 до погружения концов стержней 2 (фиг. 4, б) в раствор 14. Затем, перемещая основание 1 со стержнями 2 (фиг. 4,в) в противоположном направлении извлекают стержни 2 из растворов, при этом на торцовой поверхности каждого стержня 2 формируется микродоза 15 (фиг. 4,г) раствора вещества, объем V которой, не зависит от глубины погружения стержня 2 в раствор 14 (благодаря гидрофильному и гидрофобному по отношению к переносимому раствору покрытию на рабочем конце стержня), а определяется по существу лишь радиусом R торцовой поверхности стержня 2. После этого осуществляют перенос основания со стержнями, нагруженными микродозами растворов к носителю, например к микроматрице 16, (фиг. 5,а) на стеклянной поверхности которой имеются расположенные регулярно, соответственно расположению стержней 2, участки 17 геля. Основание позиционируют напротив поверхности матрицы 16 так, что каждый стержень 2 располагается напротив соответствующего участка 17 геля. Затем основание перемещают в направлении матрицы 16 по стрелке до соприкосновения микродоз 15 с участками 17 геля. В процессе отбора микродоз из ячеек 13 планшета 12 и переноса их до приведения в соприкосновение с поверхностью матрицы 16 температуру растворов 14 в ячейках 13 планшета 12 и температуру торцовых поверхностей 3 стержней 2 поддерживают по существу равной температуре точки росы окружающего воздуха, что позволяет практически исключить испарение раствора при переносе микродозы. Регулирование температуры торцов стержней 2 и поддержание ее на заданном уровне обеспечивают изменением напряжения питания, подводимого к термобатарее 4 (фиг. 2, 3) в зависимости от сигнала датчика температуры (не показан), установленного в тепловом контакте с основанием 1. Гель активно впитывает раствор (фиг. 5,в), в результате чего происходит набухание участков 17 (фиг. 5, г) геля и переход микродоз 15 (фиг. 5,в) в гель. Основание со стержнями 2 отводят от микроматрицы. После промывки и высушивания стержней 2 устройство готово для повторного цикла.
Устройство, согласно изобретению, позволяет осуществлять с высокой точностью перенос микродоз водных растворов объемом 0,3-50 нм, что позволяет, в свою очередь, упростить процедуру изготовления олигонуклеотидной микроматрицы, сократить расход дорогостоящих материалов, миниатюризировать микроматрицу.
П р и м е р 1. Осуществляют микродозирование растворов соответствующих концентраций олигонуклеотидов, используе- мых для иммобилизации олигонуклеотидов на твердом носителе. Приготавливают растворы олигонуклеотидов следующих концентраций: 1,0 нмоль/мкл; 10 пмоль/мкл; 100 пмоль/мкл в 0,001%-ном растворе бромфенолового синего в дистиллированной воде. Растворы загружают в планшет на 1/4-2/3 глубины ячеек.
В используемом заявляемом устройстве радиус торцовой поверхности стержня составляет R 110 мкм. Стержень погружают в приготовленные растворы, извлекают, при этом на торце стержня формируется объем раствора в виде части полусферы. Из серии 10-ти измерений установлено, что капли растворов в виде части полусферы при температуре воздуха равной 23оС и относительной влажности 70 ± 10% испаряются за 4 с.
Затем температуру приготовленных растворов в планшете устанавливают и поддерживают по существу равной температуре точки ромы для окружающих условий на момент проведения измерений. В заявляемом устройстве также устанавливают и поддерживают температуру стержня по существу равную температуре точке росы для условий окружающей среды на время проведения эксперимента.
Цикл измерения заключается в следующем. Стержень погружают в растворы на разную глубину, извлекают, при этом на торце стержня формируется объем раствора в виде части полусферы, и выдерживают в течение 2-15 мин в таком состоянии. При этом с помощью микроскопа марки МБС-10, снабженного окуляром со шкалой (при увеличении 57,5 крат; цена деления шкалы 14 мкм) по высоте части сформированного в виде полусферы объема раствора ведут наблюдение за формированием и изменением микрообъемов растворов на торце стержня. Затем взятую пробу переносят на сухой нейлоновый фильтр (Hybond-N+, Amersham International) и замеряют размер полученного пятна. Из проведенных 20-ти измерений установлено, что для проверяемого диапазона концентраций высота формирующихся капель на торце стержня не изменяется в пределах цены деления шкалы прибора (т.е. не зависит от концентрации растворов олигонуклеотидов в пределах погрешности измерений), размеры пятен на фильтре одинаковые в пределах цены деления шкалы прибора, что подтверждает точность и воспроизводимость способа. Аналогичные измерения с такими же результатами проводились с использованием в качестве носителя пленки полиакриламидного геля толщиной 5 мкм, образованной на поверхности стекла.
П р и м е р 2. Определение точности и воспроизводимости способа. Воспроизводимость и точность заявляемого способа определяется по разведению дозы раствора красителя, переносимой с помощью предлагаемого устройства в известный объем дистиллированной воды и измерением разведения по коэффициенту поглощения света на длине волны, близкой к пику поглощения для данного красителя. При радиусе торцевой поверхности стержня R 110 мкм, расчетный объем капли, сформированной на ней, составляет ≈ 1,4 нм. Разведение этой дозы в 500 мкл объеме дистиллированной воды составляет 5х105 раз.
Приготавливают насыщенный при комнатной температуре раствор красителя Safranin'a MN в дистиллированной воде. Раствор фильтруют на стеклянном фильтре с диаметром пор 100 мкм, разбавляют на 20% и используют как исходный при проведении всех дальнейших измерений.
Для проведения измерений спектров поглощения используют спектрофотометр Shimadzu UV-VIS; Model UV-160 (Shimadzu Corporation).
Приготавливают пробы из указанного исходного раствора красителя разбавлением его дистиллированной водой в 103 раза и в 105 раза. Для приготовленных проб измеряют спектр поглощения (в области пика для Safranin'a MN). По спектрам измеряют сигналы в пиках и вычисляют их отношение. Отношение сигналов для этих двух проб составляет 98, что подтверждает возможность использования исходного раствора для измерения сигналов в пиках спектров поглощения для проб при разбавлении исходного раствора до 105 раза (ожидаемое разбавление должно составлять 5х105раза). Зависимость измеренного сигнала S в пике поглощения определяется выражением S0 k'Ir (1), где k' коэффициент пропорциональности, определяемый из (1) при разведении исходного раствора r 103 раз, r разбавление определяемое из соотношения r
Figure 00000001
(2); где Vd объем дистиллированной воды, Vk объем пробы, содержащей краситель. Так как Vk << Vd, тогда из (2) r ≈
Figure 00000002
(3). После подстановки (3) в (1) получим S
Figure 00000003
Vk (4), обозначим
Figure 00000004
k (5) и подставив в (4), получим выражение Vk S ˙ k (6) для пересчета измеренных сигналов в пиках спектров поглощения для серии измерений, при внесении доз исходного раствора со стержнями в объем дистиллята воды, загруженного в измерительную кювету.
К рассчитывается по выражениям (1) и (5) при r 103 исходного раствора и составляет 349,50 нл.
В заявляемом устройстве устанавливают и поддерживают температуру, по существу равную температуре точки росы для условий окружающей среды на время проведения эксперимента (температура окружающей среды 20 ± 5оС и относительная влажность 70 ± 10%).
Цикл измерения заключается в следующем. Стержень погружают в исходный раствор, извлекают, при этом на торце стержня формируется объем исходного раствора в виде части полусферы, и выдерживают в течение 2-10 мин в таком состоянии, при этом с помощью микроскопа марки МБС-10, снабженного окуляром со шкалой (при увеличении 57,5 крат; цена деления шкалы 14 мкм) по высоте части полусферы ведут наблюдение за изменением микрообъема исходного раствора на торце стержня. Чистую кварцевую кювету (промытую дистиллятом) заполняют 700 мкл дистиллированной воды, помещают в спектрофотометр и снимают спектр поглощения (дистиллят дистиллят), измеряют значение фона F. Затем в нее погружают стержень устройства, при этом доза исходного раствора со стержня "смывается" в кювету, полученный разбавленный раствор тщательно перемешивают в кювете тонкой стеклянной палочкой. Кювету вновь помещают в спектрофотометр и записывают спектр поглощения разбавленного раствора, а также измеряют величину сигнала S в пике поглощения. Все результаты измерений получают в виде спектров и записывают средствами спектрофотометра на встроенном принтере.
Таким образом проводят 10 циклов измерений. Данные измерений представлены в таблице.
Оценка действительного значения перенесенного микрообъема V производится по выражению:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Vi (7), где n число измерений;
Vi значение объема отдельного измерения из таблицы.
Оценка средней квадратической погрешности измерений производится по формуле:
Figure 00000008
Figure 00000009
(8).
Так как число измерений ограничено, для определения полуширины доверительного интервала εp используется закон распределения Стьюдента:
εp= tp
Figure 00000010
(9), где tp коэффициент распределения Стьюдента для числа измерений n с двухсторонней доверительной вероятностью р.
Данные измерений, приведенные в таблице, анализируются, измерение N10 отбрасывается из рассмотрения. Расчет погрешностей проводится по формулам (7), (8) и (9). Для n 9 и tp 2,306 получено:
Figure 00000011
1,646 нл;
Figure 00000012
0,364 нл, εp 0,29 нл (при принятой р 0,95).
Т.е. при доверительной вероятности 0,95, погрешность дозирования составила ± 0,29 нл или ± 17,6% (допустимая погрешность для дозирования водных растворов олигонуклеотидов на микроматрицу составляет ± 20%). Теоретически рассчитанное значение переносимого объема (V ≈ 1,4 нл при R 110 мкм) меньше установленного экспериментально. Это объясняется тем, что концентрация красителя в исходном растворе выбиралась с учетом нижнего предела чувствительности спектрофотометра. Поэтому исходный раствор вынужденно имел вязкость значительно выше теоретически возможной и при извлечении стержня из него покрывал тонкой пленкой часть погружаемой боковой поверхности стержня, чего не происходит в разрешенном диапазоне вязкостей для реальных растворов олигонуклеотидов.

Claims (10)

1. Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель с использованием транспортирующего элемента стержневидной формы, включающий смачивание торцевой поверхности транспортирующего элемента водным раствором вещества, образование на этой поверхности заданной дозы этого вещества, последующее перемещение и соприкосновение ее с поверхностью носителя, отличающийся тем, что температуру водного раствора вещества и температуру торцевой поверхности транспортирующего элемента в процессе образования дозы и ее перемещения поддерживают по существу равной температуре точки росы окружающего воздуха.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водного раствора вещества берут водный раствор олигонуклеотида.
3. Устройство для микродозирования водных растворов веществ на носитель, содержащее основание в форме пластины, на одной стороне которой закреплено одними концами множество стержней, торцевые поверхности свободных концов которых находятся в одной плоскости, отличающееся тем, что устройство снабжено средством поддержания температуры торцевых поверхностей свободных концов стержней, по существу равной температуре точки росы окружающего воздуха.
4. Устройство по п.3, отличающееся тем, что в качестве средства поддержания температуры использована батарея элементов Пельтье, выполненная в форме пластины по размерам основания, контактирующая с основанием со стороны, противоположной оснащенной стержнями, при этом основание и стержни выполнены из теплопроводного материала.
5. Устройство по п. 4, отличающееся тем, что пластина и основание выполнены из металла.
6. Устройство по любому из пп.3 5, отличающееся тем, что концы стержней со стороны пластины снабжены теплоизолирующим покрытием.
7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что на торцевые поверхности стержней нанесено гидрофильное, а на их боковые поверхности гидрофобное по отношению к водному раствору покрытие.
8. Устройство по п.6, отличающееся тем, что площадь торцевой поверхности каждого стержня выбрана с учетом выполнения соотношения
V ≈ 1/3πR3·10-6/нл/,
где V желаемый объем дозы;
R радиус торцевой поверхности стержня, мкм.
9. Устройство по п.7, отличающееся тем, что на торцы стержней нанесено покрытие из стекла.
10. Устройство по п.9, отличающееся тем, что на боковую поверхность стержней нанесено покрытие из фторопласта.
RU93040902/13A 1993-08-11 1993-08-11 Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления RU2041263C1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU93040902/13A RU2041263C1 (ru) 1993-08-11 1993-08-11 Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления
PCT/RU1994/000179 WO1995004594A1 (fr) 1993-08-11 1994-08-05 Procede de distribution de micro-doses de solutions aqueuses de substances sur un support et son dispositif de mise en oeuvre
US08/411,792 US5756050A (en) 1993-08-11 1994-08-05 Device of dispensing micro doses of aqueous solutions of substances onto a carrier and device for carrying out said method
US09/061,308 US5962329A (en) 1993-08-11 1998-04-16 Method of dispensing microdoses of aqueous solutions of substances onto a carrier and a device for carrying out said method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU93040902/13A RU2041263C1 (ru) 1993-08-11 1993-08-11 Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93040902A RU93040902A (ru) 1995-03-27
RU2041263C1 true RU2041263C1 (ru) 1995-08-09

Family

ID=20146483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93040902/13A RU2041263C1 (ru) 1993-08-11 1993-08-11 Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления

Country Status (3)

Country Link
US (2) US5756050A (ru)
RU (1) RU2041263C1 (ru)
WO (1) WO1995004594A1 (ru)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040138A (en) * 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
US5605798A (en) 1993-01-07 1997-02-25 Sequenom, Inc. DNA diagnostic based on mass spectrometry
RU2041263C1 (ru) * 1993-08-11 1995-08-09 Геннадий Моисеевич Ершов Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления
US6071699A (en) 1996-06-07 2000-06-06 California Institute Of Technology Nucleic acid mediated electron transfer
US5824473A (en) 1993-12-10 1998-10-20 California Institute Of Technology Nucleic acid mediated electron transfer
US5952172A (en) 1993-12-10 1999-09-14 California Institute Of Technology Nucleic acid mediated electron transfer
US5620850A (en) 1994-09-26 1997-04-15 President And Fellows Of Harvard College Molecular recognition at surfaces derivatized with self-assembled monolayers
EP0880598A4 (en) 1996-01-23 2005-02-23 Affymetrix Inc RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM
US7423143B2 (en) 1996-01-23 2008-09-09 Affymetrix. Inc. Nucleic acid labeling compounds
US6864059B2 (en) 1996-01-23 2005-03-08 Affymetrix, Inc. Biotin containing C-glycoside nucleic acid labeling compounds
US7282327B2 (en) 1996-01-23 2007-10-16 Affymetrix, Inc. Nucleic acid labeling compounds
US7291463B2 (en) 1996-01-23 2007-11-06 Affymetrix, Inc. Nucleic acid labeling compounds
US20010018514A1 (en) 1998-07-31 2001-08-30 Mcgall Glenn H. Nucleic acid labeling compounds
US6965020B2 (en) 1996-01-23 2005-11-15 Affymetrix, Inc. Nucleic acid labeling compounds
WO1997033000A1 (en) 1996-03-04 1997-09-12 Genetrace Systems, Inc. Methods of screening nucleic acids using mass spectrometry
USRE38281E1 (en) 1996-07-26 2003-10-21 Biodot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US5916524A (en) * 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US5965363A (en) 1996-09-19 1999-10-12 Genetrace Systems Inc. Methods of preparing nucleic acids for mass spectrometric analysis
US7045285B1 (en) 1996-11-05 2006-05-16 Clinical Micro Sensors, Inc. Electronic transfer moieties attached to peptide nucleic acids
US6096273A (en) 1996-11-05 2000-08-01 Clinical Micro Sensors Electrodes linked via conductive oligomers to nucleic acids
US7381525B1 (en) 1997-03-07 2008-06-03 Clinical Micro Sensors, Inc. AC/DC voltage apparatus for detection of nucleic acids
US7393645B2 (en) * 1996-11-05 2008-07-01 Clinical Micro Sensors, Inc. Compositions for the electronic detection of analytes utilizing monolayers
US7014992B1 (en) * 1996-11-05 2006-03-21 Clinical Micro Sensors, Inc. Conductive oligomers attached to electrodes and nucleoside analogs
US7160678B1 (en) 1996-11-05 2007-01-09 Clinical Micro Sensors, Inc. Compositions for the electronic detection of analytes utilizing monolayers
US7285422B1 (en) * 1997-01-23 2007-10-23 Sequenom, Inc. Systems and methods for preparing and analyzing low volume analyte array elements
US6818394B1 (en) 1996-11-06 2004-11-16 Sequenom, Inc. High density immobilization of nucleic acids
US6024925A (en) 1997-01-23 2000-02-15 Sequenom, Inc. Systems and methods for preparing low volume analyte array elements
US20030129589A1 (en) 1996-11-06 2003-07-10 Hubert Koster Dna diagnostics based on mass spectrometry
WO1998026095A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 Genetrace Systems Inc. Releasable nonvolatile mass-label molecules
US6090251A (en) * 1997-06-06 2000-07-18 Caliper Technologies, Inc. Microfabricated structures for facilitating fluid introduction into microfluidic devices
US6013459A (en) * 1997-06-12 2000-01-11 Clinical Micro Sensors, Inc. Detection of analytes using reorganization energy
FR2764705A1 (fr) * 1997-06-17 1998-12-18 Corning Costar Corp Procede et appareil de transfert et de distribution de petits volumes de liquide
US6051190A (en) * 1997-06-17 2000-04-18 Corning Incorporated Method and apparatus for transferring and dispensing small volumes of liquid and method for making the apparatus
US6258326B1 (en) 1997-09-20 2001-07-10 Ljl Biosystems, Inc. Sample holders with reference fiducials
AU735546B2 (en) * 1997-07-22 2001-07-12 Qiagen Genomics, Inc. Polyethylenimine-based biomolecule arrays
NZ501776A (en) 1997-07-22 2001-10-26 Qiagen Genomics Inc Spring probe and methods for arraying oligonucleotide and thickening agent to a solid support
WO1999054711A1 (en) 1998-04-17 1999-10-28 Ljl Biosystems, Inc. Sample-holding devices and systems
US6982431B2 (en) 1998-08-31 2006-01-03 Molecular Devices Corporation Sample analysis systems
US6297018B1 (en) 1998-04-17 2001-10-02 Ljl Biosystems, Inc. Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms
ATE215401T1 (de) 1997-10-31 2002-04-15 Pe Corp Ny Verfahren und vorrichtung zur herstellung von matrixen von proben
US5882930A (en) * 1997-11-10 1999-03-16 Hyseq, Inc. Reagent transfer device
US20020159919A1 (en) * 1998-01-09 2002-10-31 Carl Churchill Method and apparatus for high-speed microfluidic dispensing using text file control
US7470547B2 (en) * 2003-07-31 2008-12-30 Biodot, Inc. Methods and systems for dispensing sub-microfluidic drops
US6063339A (en) * 1998-01-09 2000-05-16 Cartesian Technologies, Inc. Method and apparatus for high-speed dot array dispensing
US6269846B1 (en) * 1998-01-13 2001-08-07 Genetic Microsystems, Inc. Depositing fluid specimens on substrates, resulting ordered arrays, techniques for deposition of arrays
US6407858B1 (en) 1998-05-14 2002-06-18 Genetic Microsystems, Inc Focusing of microscopes and reading of microarrays
US6722395B2 (en) * 1998-01-13 2004-04-20 James W. Overbeck Depositing fluid specimens on substrates, resulting ordered arrays, techniques for analysis of deposited arrays
US6428752B1 (en) 1998-05-14 2002-08-06 Affymetrix, Inc. Cleaning deposit devices that form microarrays and the like
US7090804B2 (en) 1998-01-27 2006-08-15 Clinical Mirco Sensors, Inc. Amplification of nucleic acids with electronic detection
US6686150B1 (en) 1998-01-27 2004-02-03 Clinical Micro Sensors, Inc. Amplification of nucleic acids with electronic detection
US6537505B1 (en) 1998-02-20 2003-03-25 Bio Dot, Inc. Reagent dispensing valve
US7095032B2 (en) * 1998-03-20 2006-08-22 Montagu Jean I Focusing of microscopes and reading of microarrays
DE69835342T2 (de) 1998-04-27 2007-08-23 Corning Inc. Verfahren zur Ablage von biologischen Proben mit Hilfe eines nachgezogenen Kapillarspeichers
US6350618B1 (en) 1998-04-27 2002-02-26 Corning Incorporated Redrawn capillary imaging reservoir
US6884626B1 (en) 1998-04-27 2005-04-26 Corning Incorporated Redrawn capillary imaging reservoir
US6723564B2 (en) 1998-05-07 2004-04-20 Sequenom, Inc. IR MALDI mass spectrometry of nucleic acids using liquid matrices
US6761816B1 (en) * 1998-06-23 2004-07-13 Clinical Micro Systems, Inc. Printed circuit boards with monolayers and capture ligands
US7087148B1 (en) 1998-06-23 2006-08-08 Clinical Micro Sensors, Inc. Binding acceleration techniques for the detection of analytes
US20050244954A1 (en) * 1998-06-23 2005-11-03 Blackburn Gary F Binding acceleration techniques for the detection of analytes
US6235473B1 (en) 1998-07-02 2001-05-22 Orchid Biosciences, Inc. Gene pen devices for array printing
US6762061B1 (en) 1998-07-03 2004-07-13 Corning Incorporated Redrawn capillary imaging reservoir
US6551557B1 (en) * 1998-07-07 2003-04-22 Cartesian Technologies, Inc. Tip design and random access array for microfluidic transfer
US6475440B1 (en) * 1998-09-16 2002-11-05 Clontech Laboratories, Inc. Applicator for use in deposition of fluid samples onto a substrate surface
US6740518B1 (en) * 1998-09-17 2004-05-25 Clinical Micro Sensors, Inc. Signal detection techniques for the detection of analytes
AU1241000A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Clinical Micro Sensors, Inc. Detection of target analytes using particles and electrodes
US6689323B2 (en) 1998-10-30 2004-02-10 Agilent Technologies Method and apparatus for liquid transfer
GB9824202D0 (en) 1998-11-04 1998-12-30 Moore David F Liquid transfer system
EP1002570A1 (en) * 1998-11-20 2000-05-24 Corning Incorporated Capillary transfer device for high density arrays
US6391937B1 (en) * 1998-11-25 2002-05-21 Motorola, Inc. Polyacrylamide hydrogels and hydrogel arrays made from polyacrylamide reactive prepolymers
US6833267B1 (en) * 1998-12-30 2004-12-21 Clinical Micro Sensors, Inc. Tissue collection devices containing biosensors
WO2000049382A2 (en) 1999-02-16 2000-08-24 The Perkin-Elmer Corporation Bead dispensing system
US6296702B1 (en) 1999-03-15 2001-10-02 Pe Corporation (Ny) Apparatus and method for spotting a substrate
US6245297B1 (en) * 1999-04-16 2001-06-12 Pe Corporation (Ny) Apparatus and method for transferring small volumes of substances
US7312087B2 (en) 2000-01-11 2007-12-25 Clinical Micro Sensors, Inc. Devices and methods for biochip multiplexing
US20020177135A1 (en) * 1999-07-27 2002-11-28 Doung Hau H. Devices and methods for biochip multiplexing
US6942771B1 (en) * 1999-04-21 2005-09-13 Clinical Micro Sensors, Inc. Microfluidic systems in the electrochemical detection of target analytes
US6174683B1 (en) 1999-04-26 2001-01-16 Biocept, Inc. Method of making biochips and the biochips resulting therefrom
DE19926888A1 (de) * 1999-06-12 2000-12-14 Bayer Ag Vorrichtung und Verfahren zum Dosieren kleiner Flüssigkeitenmengen
US6296673B1 (en) * 1999-06-18 2001-10-02 The Regents Of The University Of California Methods and apparatus for performing array microcrystallizations
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
DE60041072D1 (de) 1999-07-26 2009-01-22 Clinical Micro Sensors Inc Em nachweis
DE29914360U1 (de) * 1999-08-17 2001-01-11 Mwg Biotech Ag Probengeber
US6361958B1 (en) * 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
US6875619B2 (en) 1999-11-12 2005-04-05 Motorola, Inc. Microfluidic devices comprising biochannels
US20030097222A1 (en) * 2000-01-25 2003-05-22 Craford David M. Method, system, and computer software for providing a genomic web portal
CN1444646A (zh) 2000-02-23 2003-09-24 齐翁米克斯股份有限公司 具有凸起的样品表面的芯片
US6706538B1 (en) 2000-02-29 2004-03-16 Boston Innovation Inc. Microvolume liquid dispensing array
US6620383B1 (en) 2000-02-29 2003-09-16 Boston Innovation Inc. Microvolume liquid dispensing device
US6610253B2 (en) * 2000-05-31 2003-08-26 Autosplice, Inc. Liquid pin transfer assembly with common pin bias
US6579499B1 (en) * 2000-05-31 2003-06-17 Autosplice, Inc. Liquid compound pin replicator with weight bias
WO2001096607A2 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 The Trustees Of Boston University Use of nucleotide analogs in the analysis of oligonucleotide mixtures and in highly multiplexed nucleic acid sequencing
JP4382265B2 (ja) * 2000-07-12 2009-12-09 日本電気株式会社 酸化シリコン膜の形成方法及びその形成装置
US20040018615A1 (en) * 2000-08-02 2004-01-29 Garyantes Tina K. Virtual wells for use in high throughput screening assays
US6789040B2 (en) 2000-08-22 2004-09-07 Affymetrix, Inc. System, method, and computer software product for specifying a scanning area of a substrate
US6455352B1 (en) * 2000-09-01 2002-09-24 The University Of Chicago Pin array assembly and method of manufacture
EP1332000B1 (en) 2000-10-30 2012-06-20 Sequenom, Inc. Method for delivery of submicroliter volumes onto a substrate
US20020132360A1 (en) * 2000-11-17 2002-09-19 Flir Systems Boston, Inc. Apparatus and methods for infrared calorimetric measurements
WO2002061858A2 (en) * 2000-11-17 2002-08-08 Thermogenic Imaging, Inc. Apparatus and methods for infrared calorimetric measurements
US20040110301A1 (en) * 2000-11-17 2004-06-10 Neilson Andy C Apparatus and methods for measuring reaction byproducts
US6416719B1 (en) * 2001-01-19 2002-07-09 Gilson, Inc. Plate locator for precision liquid handler
US6474181B2 (en) * 2001-01-24 2002-11-05 Gilson, Inc. Probe tip alignment for precision liquid handler
WO2002072779A2 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Affymetrix, Inc. Nucleic acid labeling compounds
GB2377707B (en) * 2001-04-26 2004-10-20 Thk Co Ltd Microarraying head and microarrayer
JP2005502448A (ja) * 2001-06-20 2005-01-27 サイトノーム インコーポレーテッド 微細化２ピン液体試料供給システム
US7041257B2 (en) * 2001-09-25 2006-05-09 Cytonome, Inc. Microfabricated two-pin liquid sample dispensing system
US7153699B2 (en) * 2001-12-21 2006-12-26 Cytonome, Inc. Microfabricated two-pin system for biomolecule crystallization
US20070054408A1 (en) * 2001-09-25 2007-03-08 Cytonome, Inc. Microfabricated two-pin system for biomolecule crystallization
US6759012B2 (en) * 2001-11-05 2004-07-06 Genetix Limited Pin holder for a microarraying apparatus
US7258839B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-21 Cytonome, Inc. Temperature controlled microfabricated two-pin liquid sample dispensing system
US6827905B2 (en) * 2002-01-14 2004-12-07 Becton, Dickinson And Company Pin tool apparatus and method
DE10210908A1 (de) * 2002-03-05 2003-12-04 Alfred Nordheim Vorrichtung zum Aufbringen von flüssigen Medien und Verfahren dazu
US6815078B2 (en) 2002-03-06 2004-11-09 Eastman Kodak Company Substrate for protein microarray containing functionalized polymer
US20040043398A1 (en) * 2002-04-15 2004-03-04 Demetrio Sanchez-Martinez Use of the multipin platform as anchor device
US20070026528A1 (en) * 2002-05-30 2007-02-01 Delucas Lawrence J Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US7459128B2 (en) * 2002-08-13 2008-12-02 Molecular Bioproducts, Inc. Microfluidic mixing and dispensing
US6874699B2 (en) * 2002-10-15 2005-04-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and apparata for precisely dispensing microvolumes of fluids
US7208124B2 (en) * 2002-11-19 2007-04-24 Genetix Limited Microarraying process and apparatus
GB0302281D0 (en) * 2003-01-31 2003-03-05 Biorobotics Ltd Liquid transfer system
US20050019828A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Qiao Tiecheng A. Gelatin coated receiver as protein microarray substrate
US7097070B2 (en) * 2003-08-15 2006-08-29 Protedyne Corporation Method and apparatus for handling small volume fluid samples
US7396512B2 (en) 2003-11-04 2008-07-08 Drummond Scientific Company Automatic precision non-contact open-loop fluid dispensing
US7153896B2 (en) 2003-11-14 2006-12-26 Eastman Kodak Company Element for protein microarrays
DE102004007512A1 (de) * 2004-02-13 2005-09-08 Gerwah Gmbh Mikrodosiervorrichtung und Verfahren
KR100624458B1 (ko) * 2005-01-17 2006-09-19 삼성전자주식회사 휴대용 원심분리기
WO2007130434A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Applera Corporation Variable volume dispenser and method
US7463353B2 (en) * 2006-05-31 2008-12-09 Uchicago Argonne, Llc Modular, micro-scale, optical array and biodetection system
WO2008089449A2 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Biodot, Inc. Systems and methods for high speed array printing and hybridization
FR2921002B1 (fr) * 2007-09-13 2010-11-12 Innopsys Procede de depot simultane d'un ensemble de motifs sur un substrat par un macro timbre
WO2009039122A2 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Sequenom, Inc. Integrated robotic sample transfer device
EP2665557B1 (en) 2011-01-21 2020-01-01 Biodot, Inc. Piezoelectric dispenser with a longitudinal transducer and replaceable capillary tube
US9642742B2 (en) * 2012-10-02 2017-05-09 Harold D. Mansfield Eye drop applicator and drop transfer method
KR20140144408A (ko) * 2013-06-11 2014-12-19 삼성전기주식회사 액적 형성 장치 및 이를 이용한 액적 형성 방법
US9399216B2 (en) 2013-12-30 2016-07-26 General Electric Company Fluid transport in microfluidic applications with sensors for detecting fluid presence and pressure
US10076751B2 (en) 2013-12-30 2018-09-18 General Electric Company Systems and methods for reagent storage
US10265214B2 (en) 2015-08-24 2019-04-23 Magic Touch Eye, Inc. Eye drop applicator
USD775326S1 (en) 2015-11-12 2016-12-27 Magic Touch Eye, Inc. Eye drop applicator
USD771802S1 (en) 2016-05-12 2016-11-15 Magic Touch Eye, Inc. Eye drop applicator
DE102017105600A1 (de) * 2017-03-16 2018-09-20 Bruker Daltonik Gmbh Trennung von Tropfenflüssigkeit und davon umschlossenem sedimentierten Material

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252897A (en) * 1978-05-03 1981-02-24 Axford Herbert George Method and apparatus for bacteria testing
US4235971A (en) * 1978-06-09 1980-11-25 Dynatech Laboratories, Incorporated Inoculator
US4272381A (en) * 1979-10-22 1981-06-09 Schleicher & Schuell, Inc. Thin-layer chromatography spotting
US4480031A (en) * 1981-11-02 1984-10-30 Shaw Joseph R H Replicator with slidable pins
US4659677A (en) * 1983-05-26 1987-04-21 Eastman Kodak Company Method providing liquid mixing outside containers
US4635488A (en) * 1984-12-03 1987-01-13 Schleicher & Schuell, Inc. Nonintrusive body fluid samplers and methods of using same
US5188963A (en) * 1989-11-17 1993-02-23 Gene Tec Corporation Device for processing biological specimens for analysis of nucleic acids
DE69126690T2 (de) * 1990-04-06 1998-01-02 Perkin Elmer Corp Automatisiertes labor für molekularbiologie
US5223225A (en) * 1991-05-17 1993-06-29 Bio 101 Scale-marked pipet tip for precision dispensing of fluids over a large range of volumes
NL9101953A (nl) * 1991-11-21 1993-06-16 Seed Capital Investments Testinrichting omvattende een plaat met een veelvoud van putjes met een bijbehorende doseerinrichting, alsmede een kit die deze inrichtingen omvat en toepassing van de inrichtingen.
RU2041263C1 (ru) * 1993-08-11 1995-08-09 Геннадий Моисеевич Ершов Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Проспект фирмы Beckman Jnstruments Jnc., США N 7883, /S 91-8545-АР-20/, 1991, с.1-4. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995004594A1 (fr) 1995-02-16
US5962329A (en) 1999-10-05
US5756050A (en) 1998-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2041263C1 (ru) Способ микродозирования водных растворов веществ на носитель и устройство для его осуществления
US5770860A (en) Method for loading sample supports for mass spectrometers
JP4607202B2 (ja) マイクロウェル・アレイ内の物質のスクリーリングの方法
US6051190A (en) Method and apparatus for transferring and dispensing small volumes of liquid and method for making the apparatus
JP4859071B2 (ja) アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法
US8277753B2 (en) Microfluidic transfer pin
US20170028376A9 (en) Systems for Filling a Sample Array by Droplet Dragging
US20090093065A1 (en) Aspirating and dispensing small volumes of liquids
JP2000346842A (ja) 微粒子を用いたプローブアレーの作製方法及び装置
ES2644764T3 (es) Procedimiento de detección y cuantificación de analitos de interés en un líquido y dispositivo de aplicación
CA1337692C (en) Automatic electrophoresis apparatus and method
HU194046B (en) Sample holding device for discrete analysis of liquid materials to be analysed
AU2554601A (en) Integrated support, integrated micro-container and permeable membrane, and method for production thereof and use thereof
CN110835599A (zh) 基于微流控冲击打印的生物检测装置与方法
US20080023331A1 (en) Electrophoretic Chip, Electrophoretic Device and Electrophoresis Method
KR20210058435A (ko) 무동력 미소액적 혼합 및 유동제어 기법
CN212222993U (zh) 基于微流控冲击打印的生物检测装置
US9513199B2 (en) Rapid freeze-quench device and methods of use thereof
TW201236760A (en) High-throughput assay methods and articles
JP4608500B2 (ja) 流体状サンプルを受取る装置およびその使用方法
BR112020020523A2 (pt) Sistemas de amplificação de luminescência
US20050042672A1 (en) Integrated support, integrated minute vessels, and permeable membrane, and method of making and using same
MacCuaig et al. A simple technique for applying small measured quantities of insecticides to insects
WO2013128774A1 (ja) 等電点電気泳動用試験具およびその製造方法
JP2013228317A (ja) 等電点電気泳動用試験具およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
NF4A Reinstatement of patent
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120812