Claims (194)
1. Способ лечения субъекта, имеющего множественную миелому (ММ), причем способ включает введение субъекту подкожно биспецифического антитела, которое связывается с гомологом 5 Fc-рецептора (FcRH5) и кластером дифференцировки 3 (CD3), в режиме дозирования, включающем:1. A method of treating a subject having multiple myeloma (MM), the method comprising administering to the subject subcutaneously a bispecific antibody that binds to Fc receptor homolog 5 (FcRH5) and cluster of differentiation 3 (CD3), in a dosing regimen comprising:
(i) первую фазу, включающую один или более циклов дозирования, при этом первая фаза включает введение субъекту биспецифического антитела каждую неделю (QW);(i) a first phase comprising one or more dosing cycles, wherein the first phase comprises administering the bispecific antibody to the subject every week (QW);
(ii) вторую фазу, включающую один или более циклов дозирования, при этом вторая фаза включает введение субъекту биспецифического антитела каждые две недели (Q2W); и(ii) a second phase comprising one or more dosing cycles, wherein the second phase comprises administering the bispecific antibody to the subject every two weeks (Q2W); and
(iii) третью фазу, включающую один или более циклов дозирования, при этом третья фаза включает введение субъекту биспецифического антитела каждые четыре недели (Q4W).(iii) a third phase comprising one or more dosing cycles, wherein the third phase comprises administering the bispecific antibody to the subject every four weeks (Q4W).
2. Способ по п. 1, причем каждый цикл дозирования представляет собой 28-дневный цикл дозирования.2. The method of claim 1, wherein each dosing cycle is a 28-day dosing cycle.
3. Способ по п. 2, причем первая фаза включает первый цикл дозирования (С1).3. The method according to claim 2, wherein the first phase comprises a first dosing cycle (C1).
4. Способ по п. 2, причем первая фаза состоит из С1.4. The method according to item 2, wherein the first phase consists of C1.
5. Способ по п. 3 или 4, причем первая фаза включает введение биспецифического антитела субъекту в дни 1, 8 и 15 С1.5. The method according to claim 3 or 4, wherein the first phase comprises administering the bispecific antibody to the subject on days 1, 8, and 15 of C1.
6. Способ по любому из пп. 1-5, причем целевую дозу биспецифического антитела вводят субъекту при каждом введении в течение первой фазы.6. The method according to any one of claims 1-5, wherein the target dose of the bispecific antibody is administered to the subject at each administration during the first phase.
7. Способ по любому из пп. 1-5, причем первая фаза включает введение субъекту первой возрастающей дозы биспецифического антитела.7. The method according to any one of claims 1-5, wherein the first phase comprises administering to the subject a first increasing dose of the bispecific antibody.
8. Способ по п. 7, причем первую возрастающую дозу вводят субъекту в день 1 С1.8. The method of claim 7, wherein the first escalating dose is administered to the subject on day 1 of C1.
9. Способ по п. 8, причем целевую дозу вводят субъекту в дни 8 и 15 С1.9. The method of claim 8, wherein the target dose is administered to the subject on days 8 and 15 of C1.
10. Способ по п. 9, причем первая возрастающая доза составляет от 1% до 30% целевой дозы.10. The method of claim 9, wherein the first increasing dose is from 1% to 30% of the target dose.
11. Способ по п. 10, причем первая возрастающая доза составляет от 5% до 25% целевой дозы.11. The method of claim 10, wherein the first increasing dose is from 5% to 25% of the target dose.
12. Способ по п. 11, причем первая возрастающая доза составляет 5% целевой дозы или 25% целевой дозы.12. The method of claim 11, wherein the first increasing dose is 5% of the target dose or 25% of the target dose.
13. Способ по любому из пп. 7-12, причем первая возрастающая доза составляет 2 мг или 10 мг.13. The method according to any one of claims 7-12, wherein the first increasing dose is 2 mg or 10 mg.
14. Способ по любому из пп. 1-5, причем первая фаза включает введение субъекту первой возрастающей дозы и второй возрастающей дозы биспецифического антитела.14. The method according to any one of claims 1-5, wherein the first phase comprises administering to the subject a first escalating dose and a second escalating dose of the bispecific antibody.
15. Способ по п. 14, причем первую возрастающую дозу вводят субъекту в день 1 С1, а вторую возрастающую дозу вводят субъекту в день 8 С1.15. The method of claim 14, wherein the first escalating dose is administered to the subject on day 1 of C1, and the second escalating dose is administered to the subject on day 8 of C1.
16. Способ по п. 15, причем целевую дозу вводят субъекту в день 15 С1.16. The method of claim 15, wherein the target dose is administered to the subject on day 15 of C1.
17. Способ по любому из пп. 14-16, причем:17. The method according to any of paragraphs 14-16, wherein:
(а) первая возрастающая доза составляет от 1% до 10% целевой дозы; а(a) the first incremental dose is 1% to 10% of the target dose; and
(б) вторая возрастающая доза составляет от 15% до 45% целевой дозы.(b) the second incremental dose is 15% to 45% of the target dose.
18. Способ по любому из пп. 14-17, причем:18. The method according to any of paragraphs 14-17, wherein:
(а) первая возрастающая доза составляет 5% целевой дозы; а(a) the first incremental dose is 5% of the target dose; and
(б) вторая возрастающая доза составляет 25% целевой дозы.(b) the second incremental dose is 25% of the target dose.
19. Способ по любому из пп. 14-18, причем первая возрастающая доза составляет 2 мг, а вторая возрастающая доза составляет 10 мг.19. The method according to any one of claims 14-18, wherein the first increasing dose is 2 mg and the second increasing dose is 10 mg.
20. Способ по любому из пп. 3-19, причем биспецифическое антитело не вводят субъекту в день 22 С1.20. The method according to any one of claims 3-19, wherein the bispecific antibody is not administered to the subject on day 22 of C1.
21. Способ по п. 20, причем биспецифическое антитело вводят субъекту в общей сложности три раза в течение С1.21. The method of claim 20, wherein the bispecific antibody is administered to the subject a total of three times during C1.
22. Способ по любому из пп. 3-19, причем биспецифическое антитело вводят субъекту в день 22 С1.22. The method according to any one of claims 3-19, wherein the bispecific antibody is administered to the subject on day 22 of C1.
23. Способ по любому из пп. 2-22, причем вторая фаза включает по меньшей мере два цикла дозирования, по меньшей мере три цикла дозирования, по меньшей мере четыре цикла дозирования или по меньшей мере пять циклов дозирования.23. The method according to any one of claims 2-22, wherein the second phase comprises at least two dosing cycles, at least three dosing cycles, at least four dosing cycles, or at least five dosing cycles.
24. Способ по п. 23, причем вторая фаза включает первый цикл дозирования (С1), второй цикл дозирования (С2), третий цикл дозирования (С3), четвертый цикл дозирования (С4) и пятый цикл дозирования (С5).24. The method according to claim 23, wherein the second phase comprises a first dosing cycle (C1), a second dosing cycle (C2), a third dosing cycle (C3), a fourth dosing cycle (C4), and a fifth dosing cycle (C5).
25. Способ по п. 23, в причем вторая фаза состоит из C1, С2, С3, С4 и С5.25. The method according to claim 23, wherein the second phase consists of C1, C2, C3, C4 and C5.
26. Способ по п. 24 или 25, причем вторая фаза включает введение биспецифического антитела субъекту в дни 1 и 15 C1, С2, С3, С4 и/или С5.26. The method according to claim 24 or 25, wherein the second phase comprises administering the bispecific antibody to the subject on days 1 and 15 of C1, C2, C3, C4 and/or C5.
27. Способ по любому из пп. 24-26, причем целевую дозу биспецифического антитела вводят субъекту при каждом введении в течение второй фазы.27. The method according to any one of claims 24-26, wherein the target dose of the bispecific antibody is administered to the subject at each administration during the second phase.
28. Способ по любому из пп. 2-27, причем третья фаза включает по меньшей мере два цикла дозирования, по меньшей мере три цикла дозирования, по меньшей мере четыре цикла дозирования, по меньшей мере пять циклов дозирования, по меньшей мере шесть циклов дозирования или по меньшей мере семь циклов дозирования.28. The method according to any one of claims 2-27, wherein the third phase comprises at least two dosing cycles, at least three dosing cycles, at least four dosing cycles, at least five dosing cycles, at least six dosing cycles, or at least seven dosing cycles.
29. Способ по п. 28, причем третья фаза включает первый цикл дозирования (С1), второй цикл дозирования (С2), третий цикл дозирования (С3), четвертый цикл дозирования (С4), пятый цикл дозирования (С5), шестой цикл дозирования (С6) и седьмой цикл дозирования (С7).29. The method according to claim 28, wherein the third phase comprises a first dosing cycle (C1), a second dosing cycle (C2), a third dosing cycle (C3), a fourth dosing cycle (C4), a fifth dosing cycle (C5), a sixth dosing cycle (C6), and a seventh dosing cycle (C7).
30. Способ по п. 28, причем третья фаза состоит из C1, С2, С3, С4, С5, С6 и С7.30. The method according to claim 28, wherein the third phase consists of C1, C2, C3, C4, C5, C6 and C7.
31. Способ по п. 29 или 30, причем третья фаза включает введение субъекту биспецифического антитела в день 1 С1, С2, С3, С4, С5, С6 и/или С7.31. The method according to claim 29 or 30, wherein the third phase comprises administering to the subject a bispecific antibody on day 1 of C1, C2, C3, C4, C5, C6 and/or C7.
32. Способ по любому из пп. 29-31, причем целевую дозу биспецифического антитела вводят субъекту при каждом введении в течение третьей фазы.32. The method according to any one of claims 29-31, wherein the target dose of the bispecific antibody is administered to the subject at each administration during the third phase.
33. Способ по любому из пп. 1-32, дополнительно включающий четвертую фазу, включающую один или более циклов дозирования.33. The method according to any one of claims 1-32, further comprising a fourth phase comprising one or more dosing cycles.
34. Способ по п. 33, причем четвертая фаза включает введение субъекту подкожно биспецифического антитела каждую неделю (QW), каждые две недели (Q2W), каждые три недели (Q3W) или каждые четыре недели (Q4W).34. The method of claim 33, wherein the fourth phase comprises administering to the subject subcutaneously a bispecific antibody every week (QW), every two weeks (Q2W), every three weeks (Q3W), or every four weeks (Q4W).
35. Способ по п. 33 или 34, причем целевую дозу биспецифического антитела вводят субъекту при каждом введении в течение четвертой фазы.35. The method according to claim 33 or 34, wherein the target dose of the bispecific antibody is administered to the subject at each administration during the fourth phase.
36. Способ по любому из пп. 33-35, причем четвертая фаза включает введение субъекту биспецифического антитела до прогрессирования заболевания.36. The method according to any one of claims 33-35, wherein the fourth phase comprises administering to the subject a bispecific antibody before the disease progresses.
37. Способ по любому из пп. 6, 9-13, 16-22, 27, 32, 35 и 36, причем целевая доза составляет 40 мг.37. The method according to any one of claims 6, 9-13, 16-22, 27, 32, 35 and 36, wherein the target dose is 40 mg.
38. Способ по любому из пп. 1-37, причем биспецифическое антитело вводят субъекту в виде монотерапии.38. The method according to any one of claims 1-37, wherein the bispecific antibody is administered to the subject as a monotherapy.
39. Способ лечения субъекта, имеющего ММ, причем способ включает введение субъекту подкожно биспецифического антитела, которое связывается с FcRH5 и CD3, в режиме дозирования, включающем:39. A method of treating a subject having MM, the method comprising administering to the subject subcutaneously a bispecific antibody that binds to FcRH5 and CD3, in a dosing regimen comprising:
(i) первую дозу биспецифического антитела от 0,1 мг до 10 мг;(i) a first dose of bispecific antibody from 0.1 mg to 10 mg;
(ii) вторую дозу биспецифического антитела от 1 мг до 50 мг; и(ii) a second dose of the bispecific antibody from 1 mg to 50 mg; and
(iii) третью дозу биспецифического антитела от 10 мг до 200 мг.(iii) a third dose of bispecific antibody from 10 mg to 200 mg.
40. Способ по п. 39, причем:40. The method according to paragraph 39, wherein:
(i) первая доза биспецифического антитела составляет от 1 мг до 3 мг;(i) the first dose of the bispecific antibody is from 1 mg to 3 mg;
(ii) вторая доза биспецифического антитела составляет от 8 мг до 12 мг; и(ii) the second dose of the bispecific antibody is between 8 mg and 12 mg; and
(iii) третья доза биспецифического антитела составляет от 35 мг до 45 мг.(iii) the third dose of the bispecific antibody is from 35 mg to 45 mg.
41. Способ по п. 39 или 40, причем:41. The method according to paragraph 39 or 40, wherein:
(i) первая доза биспецифического антитела составляет 2 мг;(i) the first dose of the bispecific antibody is 2 mg;
(ii) вторая доза биспецифического антитела составляет 10 мг; и(ii) the second dose of the bispecific antibody is 10 mg; and
(iii) третья доза биспецифического антитела составляет 40 мг.(iii) the third dose of bispecific antibody is 40 mg.
42. Способ по п. 39, причем:42. The method according to paragraph 39, wherein:
(i) первая доза биспецифического антитела составляет 2 мг;(i) the first dose of the bispecific antibody is 2 mg;
(ii) вторая доза биспецифического антитела составляет 10 мг; и(ii) the second dose of the bispecific antibody is 10 mg; and
(iii) третья доза биспецифического антитела составляет 120 мг.(iii) the third dose of bispecific antibody is 120 mg.
43. Способ по любому из пп. 1-42, причем биспецифическое антитело вводят субъекту в подкожную ткань живота.43. The method according to any one of claims 1-42, wherein the bispecific antibody is administered to the subject into the subcutaneous tissue of the abdomen.
44. Способ по п. 43, причем живот субъекта включает четыре квадранта, и биспецифическое антитело вводят в один из четырех квадрантов.44. The method of claim 43, wherein the abdomen of the subject comprises four quadrants, and the bispecific antibody is administered into one of the four quadrants.
45. Способ по п. 44, причем каждую последовательную дозу биспецифического антитела вводят в другой элемент из четырех квадрантов поочередно.45. The method of claim 44, wherein each successive dose of the bispecific antibody is administered to a different element of the four quadrants in turn.
46. Способ по любому из пп. 1-42, причем биспецифическое антитело вводят в бедро субъекта.46. The method according to any one of claims 1-42, wherein the bispecific antibody is administered to the thigh of the subject.
47. Способ по любому из пп. 1-46, причем биспецифическое антитело вводят подкожно путем инъекции или путем инфузии.47. The method according to any one of claims 1-46, wherein the bispecific antibody is administered subcutaneously by injection or by infusion.
48. Способ по п. 47, причем биспецифическое антитело вводят подкожно путем инъекции.48. The method according to claim 47, wherein the bispecific antibody is administered subcutaneously by injection.
49. Способ по п. 48, причем биспецифическое антитело вводят со скоростью инъекции от приблизительно 0,25 мл/мин до приблизительно 4 мл/мин.49. The method of claim 48, wherein the bispecific antibody is administered at an injection rate of from about 0.25 ml/min to about 4 ml/min.
50. Способ по п. 49, причем биспецифическое антитело вводят со скоростью инъекции, составляющей приблизительно 1 мл/мин.50. The method of claim 49, wherein the bispecific antibody is administered at an injection rate of approximately 1 ml/min.
51. Способ по любому из пп. 1-50, причем биспецифическое антитело вводят с помощью шприца.51. The method according to any one of claims 1-50, wherein the bispecific antibody is administered using a syringe.
52. Способ по п. 51, причем шприц представляет собой предварительно заполненный шприц.52. The method according to claim 51, wherein the syringe is a pre-filled syringe.
53. Способ по любому из пп. 1-50, причем биспецифическое антитело вводят с помощью помпы.53. The method according to any one of claims 1-50, wherein the bispecific antibody is administered using a pump.
54. Способ по п. 53, причем помпа включает патч-помпу, шприцевую помпу или инфузионную помпу.54. The method according to claim 53, wherein the pump comprises a patch pump, a syringe pump or an infusion pump.
55. Способ по п. 53 или 54, причем помпа представляет собой портативную помпу.55. The method according to claim 53 or 54, wherein the pump is a portable pump.
56. Способ по любому из пп. 1-55, причем биспецифическое антитело содержит плечо антитела к FcRH5, содержащее первый связывающий домен, содержащий следующие шесть гипервариабельных областей (HVR):56. The method according to any one of claims 1-55, wherein the bispecific antibody comprises an arm of an antibody to FcRH5 comprising a first binding domain comprising the following six hypervariable regions (HVRs):
(а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность RFGVH (SEQ ID NO: 1);(a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence RFGVH (SEQ ID NO: 1);
(б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2);(b) HVR-H2 containing the amino acid sequence VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2);
(в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3);(c) HVR-H3, containing the amino acid sequence HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3);
(г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4);(d) HVR-L1 comprising the amino acid sequence KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4);
(д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SGSYRYS (SEQ ID NO: 5); и(d) HVR-L2 comprising the amino acid sequence SGSYRYS (SEQ ID NO: 5); and
(е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6).(e) HVR-L3 containing the amino acid sequence QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6).
57. Способ по любому из пп. 1-56, причем биспецифическое антитело содержит плечо антитела к FcRH5, содержащее первый связывающий домен, содержащий (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7; (б) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8; или (в) домен VH согласно (а) и домен VL согласно (б).57. The method of any one of claims 1-56, wherein the bispecific antibody comprises an arm of an antibody to FcRH5 comprising a first binding domain comprising (a) a heavy chain variable domain (VH) comprising an amino acid sequence having at least 95% sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; (b) a light chain variable domain (VL) comprising an amino acid sequence having at least 95% sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; or (c) the VH domain of (a) and the VL domain of (b).
58. Способ по п. 57, причем первый связывающий домен содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.58. The method according to claim 57, wherein the first binding domain comprises a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
59. Способ по любому из пп. 1-58, причем биспецифическое антитело содержит плечо антитела к CD3, содержащее второй связывающий домен, содержащий следующие шесть HVR:59. The method according to any one of claims 1-58, wherein the bispecific antibody comprises an arm of an antibody to CD3 comprising a second binding domain comprising the following six HVRs:
(а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SYYIH (SEQ ID NO: 9);(a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence SYYIH (SEQ ID NO: 9);
(б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10);(b) HVR-H2, comprising the amino acid sequence WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10);
(в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11);(c) HVR-H3, comprising the amino acid sequence DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11);
(г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12);(d) HVR-L1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12);
(д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность WTSTRKS (SEQ ID NO: 13); и(d) HVR-L2 comprising the amino acid sequence WTSTRKS (SEQ ID NO: 13); and
(е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность KQSFILRT (SEQ ID NO: 14).(e) HVR-L3 containing the amino acid sequence KQSFILRT (SEQ ID NO: 14).
60. Способ по п. 59, причем биспецифическое антитело содержит плечо к CD3, содержащее второй связывающий домен, содержащий (а) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 15; (б) домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16; или (в) домен VH согласно (а) и домен VL согласно (б).60. The method of claim 59, wherein the bispecific antibody comprises an anti-CD3 arm comprising a second binding domain comprising (a) a VH domain comprising an amino acid sequence having at least 95% sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; (b) a VL domain comprising an amino acid sequence having at least 95% sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16; or (c) the VH domain of (a) and the VL domain of (b).
61. Способ по п. 60, причем второй связывающий домен содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.61. The method according to claim 60, wherein the second binding domain comprises a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.
62. Способ по любому из пп. 1-61, причем биспецифическое антитело содержит плечо антитела к FcRH5, содержащее полипептид тяжелой цепи (H1) и полипептид легкой цепи (L1), и плечо антитела к CD3, содержащее полипептид тяжелой цепи (Н2), и полипептид легкой цепи (L2), и при этом:62. The method according to any one of claims 1-61, wherein the bispecific antibody comprises an arm of an antibody to FcRH5 comprising a heavy chain polypeptide (H1) and a light chain polypeptide (L1), and an arm of an antibody to CD3 comprising a heavy chain polypeptide (H2) and a light chain polypeptide (L2), and wherein:
(а) H1 плеча антитела к FcRH5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35;(a) the H1 arm of the FcRH5 antibody comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35;
(б) L1 плеча антитела к FcRH5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36;(b) the L1 arm of the FcRH5 antibody comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36;
(в) Н2 плеча антитела к CD3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37; и(c) the H2 arm of the CD3 antibody comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and
(г) L2 плеча антитела к CD3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.(g) The L2 arm of the CD3 antibody comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38.
63. Способ по любому из пп. 1-62, причем биспецифическое антитело содержит мутацию сайта агликозилирования.63. The method according to any one of claims 1-62, wherein the bispecific antibody comprises a mutation of the aglycosylation site.
64. Способ по п. 63, причем мутация сайта агликозилирования снижает эффекторную функцию биспецифического антитела.64. The method according to claim 63, wherein the mutation of the aglycosylation site reduces the effector function of the bispecific antibody.
65. Способ по п. 64, причем мутация сайта агликозилирования представляет собой мутацию замены.65. The method of claim 64, wherein the aglycosylation site mutation is a substitution mutation.
66. Способ по п. 65, причем биспецифическое антитело содержит мутацию замены в Fc-области, которая снижает эффекторную функцию.66. The method of claim 65, wherein the bispecific antibody comprises a substitution mutation in the Fc region that reduces effector function.
67. Способ по любому из пп. 1-66, причем биспецифическое антитело представляет собой моноклональное антитело.67. The method according to any one of claims 1-66, wherein the bispecific antibody is a monoclonal antibody.
68. Способ по любому из пп. 1-67, причем биспецифическое антитело представляет собой гуманизированное антитело.68. The method according to any one of claims 1-67, wherein the bispecific antibody is a humanized antibody.
69. Способ по любому из пп. 1-67, причем биспецифическое антитело представляет собой химерное антитело.69. The method according to any one of claims 1-67, wherein the bispecific antibody is a chimeric antibody.
70. Способ по любому из пп. 1-69, причем биспецифическое антитело представляет собой фрагмент антитела, который связывается с FcRH5 и CD3.70. The method according to any one of claims 1-69, wherein the bispecific antibody is an antibody fragment that binds to FcRH5 and CD3.
71. Способ по п. 70, причем фрагмент антитела выбран из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')2.71. The method according to claim 70, wherein the antibody fragment is selected from the group consisting of Fab, Fab'-SH, Fv, scFv and (Fab')2 fragments.
72. Способ по любому из пп. 1-69, причем биспецифическое антитело представляет собой полноразмерное антитело.72. The method according to any one of claims 1-69, wherein the bispecific antibody is a full-length antibody.
73. Способ по любому из пп. 1-69 и 72, причем биспецифическое антитело представляет собой антитело IgG.73. The method according to any one of claims 1-69 and 72, wherein the bispecific antibody is an IgG antibody.
74. Способ по п. 73, причем антитело IgG представляет собой антитело IgG1.74. The method according to claim 73, wherein the IgG antibody is an IgG1 antibody.
75. Способ по любому из пп. 1-74, причем биспецифическое антитело содержит один или более константных доменов тяжелой цепи, при этом один или более константных доменов тяжелой цепи выбраны из первого домена СН1 (СН11) первого домена СН2 (СН21) первого домена СН3 (СН31) второго домена CH1 (CH12), второго домена СН2 (СН22) и второго домена СН3 (СН32).75. The method according to any one of claims 1-74, wherein the bispecific antibody comprises one or more heavy chain constant domains, wherein the one or more heavy chain constant domains are selected from a first CH1 domain ( CH11 ), a first CH2 domain ( CH21 ), a first CH3 domain ( CH31 ), a second CH1 domain ( CH12 ), a second CH2 domain ( CH22 ), and a second CH3 domain ( CH32 ).
76. Способ по п. 75, причем по меньшей мере один из одного или более константных доменов тяжелой цепи сопряжен с константным доменом другой тяжелой цепи.76. The method of claim 75, wherein at least one of the one or more constant domains of the heavy chain is coupled to a constant domain of another heavy chain.
77. Способ по п. 76, причем каждый из доменов СН31 и СН32 содержит выступ или впадину, и при этом выступ или впадина в домене СН31 может располагаться во впадине или выступе соответственно в домене СН32.77. The method according to claim 76, wherein each of the CH3 1 and CH3 2 domains comprises a protrusion or a cavity, and wherein the protrusion or cavity in the CH3 1 domain can be located in the cavity or protrusion, respectively, in the CH3 2 domain.
78. Способ по п. 77, причем домены СН31 и СН32 сходятся на поверхности между выступом и впадиной.78. The method according to claim 77, wherein the CH3 1 and CH3 2 domains converge on the surface between the protrusion and the depression.
79. Способ по любому из пп. 75-78, причем каждый из доменов СН2; и СН22 содержит выступ или впадину, и при этом выступ или впадина в домене СН2; может располагаться во впадине или выступе соответственно в домене СН22.79. The method according to any one of claims 75-78, wherein each of the CH2; and CH22 domains comprises a protrusion or a cavity, and wherein the protrusion or cavity in the CH2; domain can be located in a cavity or protrusion, respectively, in the CH2 2 domain.
80. Способ по п. 79, причем домены СН21 и СН22 сходятся на поверхности между указанными выступом и впадиной.80. The method according to claim 79, wherein the CH2 1 and CH2 2 domains converge on the surface between the said protrusion and depression.
81. Способ по п. 80, причем плечо антитела к FcRH5 содержит выступ, а плечо антитела к CD3 содержит впадину.81. The method of claim 80, wherein the arm of the anti-FcRH5 antibody comprises a protrusion and the arm of the anti-CD3 antibody comprises a depression.
82. Способ по п. 81, причем домен СН3 плеча антитела к FcRH5 содержит выступ, содержащий мутацию аминокислотной замены T366W (нумерация EU), а домен СН3 плеча антитела к CD3 содержит впадину, содержащую мутации аминокислотной замены T366S, L368A и Y407V (нумерация EU).82. The method according to claim 81, wherein the CH3 domain of the arm of the antibody to FcRH5 comprises a knob comprising the amino acid substitution mutation T366W (EU numbering), and the CH3 domain of the arm of the antibody to CD3 comprises a cavity comprising the amino acid substitution mutations T366S, L368A, and Y407V (EU numbering).
83. Способ по любому из пп. 1-68 и 72-82, причем биспецифическое антитело представляет собой цевостамаб.83. The method according to any one of claims 1-68 and 72-82, wherein the bispecific antibody is cevostamab.
84. Способ по любому из пп. 1-83, причем биспецифическое антитело вводят субъекту одновременно с одним или более дополнительными терапевтическими средствами.84. The method according to any one of claims 1-83, wherein the bispecific antibody is administered to the subject simultaneously with one or more additional therapeutic agents.
85. Способ по любому из пп. 1-83, причем биспецифическое антитело вводят субъекту до введения одного или более дополнительных терапевтических средств.85. The method according to any one of claims 1-83, wherein the bispecific antibody is administered to the subject prior to administration of one or more additional therapeutic agents.
86. Способ по любому из пп. 1-83, причем биспецифическое антитело вводят субъекту после введения одного или более дополнительных терапевтических средств.86. The method according to any one of claims 1-83, wherein the bispecific antibody is administered to the subject after administration of one or more additional therapeutic agents.
87. Способ по любому из пп. 84-86, причем одно или более дополнительных терапевтических средств содержат эффективное количество тоцилизумаба.87. The method according to any one of claims 84-86, wherein the one or more additional therapeutic agents comprise an effective amount of tocilizumab.
88. Способ по любому из пп. 1-87, причем субъект имеет явление синдрома высвобождения цитокинов (CRS), и при этом способ дополнительно включает лечение симптомов явления CRS, с одновременной приостановкой лечения биспецифическим антителом.88. The method of any one of claims 1-87, wherein the subject has a cytokine release syndrome (CRS) phenomenon, and wherein the method further comprises treating the symptoms of the CRS phenomenon, while simultaneously stopping treatment with the bispecific antibody.
89. Способ по п. 88, причем способ дополнительно включает введение субъекту эффективного количества тоцилизумаба для лечения явления CRS.89. The method of claim 88, wherein the method further comprises administering to the subject an effective amount of tocilizumab to treat the CRS event.
90. Способ по п. 89, причем тоцилизумаб вводят субъекту путем внутривенной инфузии.90. The method according to claim 89, wherein tocilizumab is administered to the subject by intravenous infusion.
91. Способ по п. 89 или 90, причем:91. The method according to paragraph 89 or 90, wherein:
(а) масса тела субъекта составляет ≥30 кг, и тоцилизумаб вводят субъекту в дозе 8 мг/кг;(a) the subject's body weight is ≥30 kg and tocilizumab is administered to the subject at a dose of 8 mg/kg;
(б) масса тела субъекта составляет <30 кг, и тоцилизумаб вводят субъекту в дозе 12 мг/кг; или(b) the subject's body weight is <30 kg and tocilizumab is administered to the subject at a dose of 12 mg/kg; or
(в) конечная доза тоцилизумаба, вводимая субъекту, не превышает 800 мг.(c) the final dose of tocilizumab administered to the subject does not exceed 800 mg.
92. Способ по любому из пп. 88-91, причем явление CRS не устраняется или не ухудшается в пределах 8 часов после лечения симптомов явления CRS, и при этом способ дополнительно включает введение субъекту одной или более дополнительных доз тоцилизумаба для лечения явления CRS.92. The method of any one of claims 88-91, wherein the CRS event does not resolve or worsen within 8 hours of treating the symptoms of the CRS event, and wherein the method further comprises administering to the subject one or more additional doses of tocilizumab to treat the CRS event.
93. Способ по любому из пп. 84-92, причем одно или более дополнительных терапевтических средств содержат эффективное количество кортикостероида.93. The method according to any one of paragraphs 84-92, wherein one or more additional therapeutic agents comprise an effective amount of a corticosteroid.
94. Способ по п. 93, причем кортикостероид вводят субъекту внутривенно.94. The method of claim 93, wherein the corticosteroid is administered to the subject intravenously.
95. Способ по п. 93 или 94, причем кортикостероид представляет собой метилпреднизолон.95. The method according to claim 93 or 94, wherein the corticosteroid is methylprednisolone.
96. Способ по п. 95, причем метилпреднизолон вводят в дозе 80 мг.96. The method according to claim 95, wherein methylprednisolone is administered in a dose of 80 mg.
97. Способ по п. 93 или 94, причем кортикостероид представляет собой дексаметазон.97. The method according to claim 93 or 94, wherein the corticosteroid is dexamethasone.
98. Способ по п. 97, причем дексаметазон вводят в дозе 20 мг.98. The method according to claim 97, wherein dexamethasone is administered in a dose of 20 mg.
99. Способ по любому из пп. 93-98, причем кортикостероид вводят субъекту в период от 45 мин до 75 мин до введения биспецифического антитела.99. The method according to any one of paragraphs 93-98, wherein the corticosteroid is administered to the subject in a period of 45 minutes to 75 minutes prior to administration of the bispecific antibody.
100. Способ по п. 99, причем кортикостероид вводят субъекту за 60 мин до введения субъекту биспецифического антитела.100. The method according to claim 99, wherein the corticosteroid is administered to the subject 60 minutes before the bispecific antibody is administered to the subject.
101. Способ по п. 99 или 100, причем кортикостероид вводят субъекту до введения биспецифического антитела, если субъект испытывал CRS при предшествующем введении биспецифического антитела субъекту.101. The method of claim 99 or 100, wherein the corticosteroid is administered to the subject prior to administration of the bispecific antibody if the subject experienced CRS upon prior administration of the bispecific antibody to the subject.
102. Способ по любому из пп. 84-101, причем одно или более дополнительных терапевтических средств содержат эффективное количество ацетаминофена или парацетамола.102. The method according to any one of paragraphs 84-101, wherein one or more additional therapeutic agents comprise an effective amount of acetaminophen or paracetamol.
103. Способ по п. 102, причем ацетаминофен или парацетамол вводят в дозе от 500 мг до 1000 мг.103. The method according to claim 102, wherein acetaminophen or paracetamol is administered in a dose of 500 mg to 1000 mg.
104. Способ по п. 103, причем ацетаминофен или парацетамол вводят субъекту перорально.104. The method of claim 103, wherein acetaminophen or paracetamol is administered to the subject orally.
105. Способ по любому из пп. 102-104, причем ацетаминофен или парацетамол вводят субъекту до введения субъекту биспецифического антитела.105. The method according to any one of paragraphs 102-104, wherein acetaminophen or paracetamol is administered to the subject prior to administration of the bispecific antibody to the subject.
106. Способ по любому из пп. 84-105, причем одно или более дополнительных терапевтических средств содержат эффективное количество дифенгидрамина.106. The method according to any one of paragraphs 84-105, wherein one or more additional therapeutic agents comprise an effective amount of diphenhydramine.
107. Способ по п. 106, причем дифенгидрамин вводят в дозе от 25 мг до 50 мг.107. The method according to claim 106, wherein diphenhydramine is administered in a dose of 25 mg to 50 mg.
108. Способ по п. 107, причем дифенгидрамин вводят субъекту перорально.108. The method of claim 107, wherein diphenhydramine is administered to the subject orally.
109. Способ по любому из пп. 106-108, причем дифенгидрамин вводят субъекту до введения субъекту биспецифического антитела.109. The method according to any one of claims 106-108, wherein diphenhydramine is administered to the subject prior to administration of the bispecific antibody to the subject.
110. Способ по любому из пп. 84-109, причем одно или более дополнительных терапевтических средств содержат эффективное количество эффективное количество иммуномодулятора (IMiD), терапии, направленной на кластер дифференцировки 38 (CD38), или терапии, направленной на антиген созревания В-клеток (ВСМА).110. The method according to any one of claims 84-109, wherein the one or more additional therapeutic agents comprise an effective amount of an immunomodulator (IMiD), a cluster of differentiation 38 (CD38)-targeted therapy, or a B cell maturation antigen (BCMA)-targeted therapy.
111. Способ по п. 110, причем IMiD представляет собой помалидомид.111. The method of claim 110, wherein the IMiD is pomalidomide.
112. Способ по п. 110, причем терапия, направленная на CD38, представляет собой антитело к CD38.112. The method of claim 110, wherein the therapy directed to CD38 is an antibody to CD38.
113. Способ по п. 112, причем антитело к CD38 представляет собой даратумумаб, MOR202 или изатуксимаб.113. The method of claim 112, wherein the antibody to CD38 is daratumumab, MOR202, or isatuximab.
114. Способ по п. 113, причем антитело к CD38 представляет собой даратумумаб.114. The method of claim 113, wherein the antibody to CD38 is daratumumab.
115. Способ по п. 110, причем терапия, направленная на ВСМА, представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, нацеленный на ВСМА.115. The method of claim 110, wherein the therapy directed to BCMA is an antibody-drug conjugate targeting BCMA.
116. Способ по любому из пп. 1-115, причем ММ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную (R/R) ММ.116. The method according to any one of claims 1-115, wherein the MM is relapsed or refractory (R/R) MM.
117. Способ по п. 116, причем субъект имеет диагноз R/R ММ, для которого традиционная терапия ММ является неподходящей и недоступной, или имеется непереносимость традиционных видов терапии.117. The method of claim 116, wherein the subject has a diagnosis of R/R MM for which traditional MM therapy is inappropriate and unavailable, or there is an intolerance to traditional therapies.
118. Способ по любому из пп. 1-117, причем субъект имеет измеримое заболевание, определяемое по меньшей мере как одно из следующего:118. The method of any one of claims 1-117, wherein the subject has a measurable disease defined as at least one of the following:
(i) уровень М-белка в сыворотке крови ≥0,5 г/дл;(i) serum M-protein level ≥0.5 g/dL;
(ii) уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 ч; или(ii) urinary M-protein level ≥200 mg/24 h; or
(iii) анализ свободных легких цепей (SFLC) в сыворотке крови: имеющие место SFLC ≥ 10 мг/дл и атипичное отношение SFLC (<0,26 или >1,65).(iii) serum free light chain (SFLC) analysis: presence of SFLC ≥ 10 mg/dL and atypical SFLC ratio (<0.26 or >1.65).
119. Способ лечения субъекта, имеющего R/R ММ, причем способ включает введение субъекту подкожно цевостамаба в режиме дозирования, включающем:119. A method of treating a subject having R/R MM, the method comprising administering to the subject subcutaneously cevostamab in a dosing regimen comprising:
(i) первую фазу, включающую первый цикл дозирования (С1), при этом С1 представляет собой 28-дневный цикл дозирования, при этом первая фаза включает введение цевостамаба субъекту в качестве первой возрастающей дозы в день 1 С1, в качестве второй возрастающей дозы в день 8 С1 и в целевой дозе в день 15 С1, и при этом первая возрастающая доза составляет 2 мг, вторая возрастающая доза составляет 10 мг, и целевая доза составляет 40 мг;(i) a first phase comprising a first dosing cycle (C1), wherein C1 is a 28-day dosing cycle, wherein the first phase comprises administering cevostamab to the subject as a first escalating dose on day 1 of C1, as a second escalating dose on day 8 of C1, and at a target dose on day 15 of C1, and wherein the first escalating dose is 2 mg, the second escalating dose is 10 mg, and the target dose is 40 mg;
(ii) вторую фазу, включающую первый цикл дозирования (С1), второй цикл дозирования (С2), третий цикл дозирования (С3), четвертый цикл дозирования (С4) и пятый цикл дозирования (С5), при этом каждый цикл дозирования второй фазы представляет собой 28-дневный цикл дозирования, и при этом вторая фаза включает введение цевостамаба субъекту в день 1 и день 15 C1, С2, С3, С4 и С5 в целевой дозе 40 мг; и(ii) a second phase comprising a first dosing cycle (C1), a second dosing cycle (C2), a third dosing cycle (C3), a fourth dosing cycle (C4), and a fifth dosing cycle (C5), wherein each dosing cycle of the second phase is a 28-day dosing cycle, and wherein the second phase comprises administering cevostamab to the subject on day 1 and day 15 of C1, C2, C3, C4, and C5 at a target dose of 40 mg; and
(iii) третью фазу, включающую первый цикл дозирования (С1), второй цикл дозирования (С2), третий цикл дозирования (С3), четвертый цикл дозирования (С4), пятый цикл дозирования (С5), шестой цикл дозирования (С6) и седьмой цикл дозирования (С7), при этом каждый цикл дозирования третьей фазы представляет собой 28-дневный цикл дозирования, и при этом третья фаза включает введение цевостамаба в день 1 С1, С2, С3, С4, С5, С6 и С7 в целевой дозе 40 мг.(iii) a third phase comprising a first dosing cycle (C1), a second dosing cycle (C2), a third dosing cycle (C3), a fourth dosing cycle (C4), a fifth dosing cycle (C5), a sixth dosing cycle (C6), and a seventh dosing cycle (C7), wherein each dosing cycle of the third phase is a 28-day dosing cycle, and wherein the third phase comprises administration of cevostamab on day 1 of C1, C2, C3, C4, C5, C6, and C7 at a target dose of 40 mg.
120. Устройство для подкожного введения, содержащее биспецифическое антитело, которое связывается с FcRH5 и CD3, причем устройство для подкожного введения содержит:120. A subcutaneous administration device comprising a bispecific antibody that binds to FcRH5 and CD3, wherein the subcutaneous administration device comprises:
(i) первую дозу биспецифического антитела от 0,5 мг до 8 мг;(i) a first dose of bispecific antibody from 0.5 mg to 8 mg;
(ii) вторую дозу биспецифического антитела от 2 мг до 40 мг; и/или(ii) a second dose of the bispecific antibody from 2 mg to 40 mg; and/or
(iii) третью дозу биспецифического антитела от 10 мг до 160 мг.(iii) a third dose of bispecific antibody from 10 mg to 160 mg.
121. Устройство для подкожного введения по п. 120, в котором:121. A device for subcutaneous administration according to claim 120, in which:
(i) первая доза биспецифического антитела составляет от 1 мг до 3 мг;(i) the first dose of the bispecific antibody is from 1 mg to 3 mg;
(ii) вторая доза биспецифического антитела составляет от 8 мг до 12 мг; и/или(ii) the second dose of the bispecific antibody is between 8 mg and 12 mg; and/or
(iii) третья доза биспецифического антитела составляет от 35 мг до 45 мг.(iii) the third dose of the bispecific antibody is from 35 mg to 45 mg.
122. Устройство для подкожного введения по п. 120 или 121, в котором:122. A device for subcutaneous administration according to claim 120 or 121, in which:
(i) первая доза биспецифического антитела составляет 2 мг;(i) the first dose of the bispecific antibody is 2 mg;
(ii) вторая доза биспецифического антитела составляет 10 мг; и/или(ii) the second dose of the bispecific antibody is 10 mg; and/or
(iii) третья доза биспецифического антитела составляет 40 мг.(iii) the third dose of bispecific antibody is 40 mg.
123. Устройство для подкожного введения по любому из пп. 120-122, которое представляет собой шприц.123. A device for subcutaneous administration according to any one of paragraphs 120-122, which is a syringe.
124. Устройство для подкожного введения по п. 123, причем шприц представляет собой предварительно заполненный шприц.124. The device for subcutaneous administration according to claim 123, wherein the syringe is a pre-filled syringe.
125. Устройство для подкожного введения по любому из пп. 120-122, которое представляет собой помпу.125. A device for subcutaneous administration according to any one of paragraphs 120-122, which is a pump.
126. Устройство для подкожного введения по п. 125, причем помпа включает патч-помпу, шприцевую помпу или инфузионную помпу.126. The device for subcutaneous administration according to claim 125, wherein the pump includes a patch pump, a syringe pump or an infusion pump.
127. Устройство для подкожного введения по п. 125 или 126, причем помпа представляет собой портативную помпу.127. A device for subcutaneous administration according to claim 125 or 126, wherein the pump is a portable pump.
128. Устройство для подкожного введения по любому из пп. 120-127 для применения в лечении ММ.128. A device for subcutaneous administration according to any one of paragraphs 120-127 for use in the treatment of MM.
129. Устройство для подкожного введения по п. 128, причем ММ представляет собой R/R ММ.129. The device for subcutaneous administration according to claim 128, wherein the MM is R/R MM.
130. Биспецифическое антитело, связывающееся с FcRH5 и CD3, для применения в лечении субъекта, имеющего ММ, причем лечение включает введение подкожно биспецифического антитела субъекту в режиме дозирования, включающем:130. A bispecific antibody that binds to FcRH5 and CD3 for use in treating a subject having MM, wherein the treatment comprises subcutaneously administering the bispecific antibody to the subject in a dosing regimen comprising:
(i) первую фазу, включающую один или более циклов дозирования, при этом первая фаза включает введение субъекту биспецифического антитела каждую неделю (QW);(i) a first phase comprising one or more dosing cycles, wherein the first phase comprises administering the bispecific antibody to the subject every week (QW);
(ii) вторую фазу, включающую один или более циклов дозирования, при этом вторая фаза включает введение субъекту биспецифического антитела каждые две недели (Q2W); и(ii) a second phase comprising one or more dosing cycles, wherein the second phase comprises administering the bispecific antibody to the subject every two weeks (Q2W); and
(iii) третью фазу, включающую один или более циклов дозирования, при этом третья фаза включает введение субъекту биспецифического антитела каждые четыре недели (Q4W).(iii) a third phase comprising one or more dosing cycles, wherein the third phase comprises administering the bispecific antibody to the subject every four weeks (Q4W).
131. Биспецифическое антитело, связывающееся с FcRH5 и CD3, для применения в лечении субъекта, имеющего ММ, причем лечение включает введение подкожно биспецифического антитела субъекту в режиме дозирования, включающем:131. A bispecific antibody that binds to FcRH5 and CD3 for use in treating a subject having MM, wherein the treatment comprises subcutaneously administering the bispecific antibody to the subject in a dosing regimen comprising:
(i) первую дозу биспецифического антитела от 0,5 мг до 8 мг;(i) a first dose of bispecific antibody from 0.5 mg to 8 mg;
(ii) вторую дозу биспецифического антитела от 2 мг до 40 мг; и(ii) a second dose of the bispecific antibody from 2 mg to 40 mg; and
(iii) третью дозу биспецифического антитела от 10 мг до 160 мг.(iii) a third dose of bispecific antibody from 10 mg to 160 mg.
132. Цевостамаб для применения в лечении субъекта, имеющего R/R ММ, причем лечение включает подкожное введение субъекту цевостамаба в режиме дозирования, включающем:132. Cevostamab for use in the treatment of a subject having R/R MM, wherein the treatment comprises subcutaneous administration to the subject of cevostamab in a dosing regimen comprising:
(i) первую фазу, включающую первый цикл дозирования (С1), при этом С1 представляет собой 28-дневный цикл дозирования, при этом первая фаза включает введение цевостамаба субъекту в качестве первой возрастающей дозы в день 1 С1, в качестве второй возрастающей дозы в день 8 С1 и в целевой дозе в день 15 С1, и при этом первая возрастающая доза составляет 2 мг, вторая возрастающая доза составляет 10 мг, и целевая доза составляет 40 мг;(i) a first phase comprising a first dosing cycle (C1), wherein C1 is a 28-day dosing cycle, wherein the first phase comprises administering cevostamab to the subject as a first escalating dose on day 1 of C1, as a second escalating dose on day 8 of C1, and at a target dose on day 15 of C1, and wherein the first escalating dose is 2 mg, the second escalating dose is 10 mg, and the target dose is 40 mg;
(ii) вторую фазу, включающую первый цикл дозирования (С1), второй цикл дозирования (С2), третий цикл дозирования (С3), четвертый цикл дозирования (С4) и пятый цикл дозирования (С5), при этом каждый цикл дозирования второй фазы представляет собой 28-дневный цикл дозирования, и при этом вторая фаза включает введение цевостамаба субъекту в день 1 и день 15 C1, С2, С3, С4 и С5 в целевой дозе 40 мг; и(ii) a second phase comprising a first dosing cycle (C1), a second dosing cycle (C2), a third dosing cycle (C3), a fourth dosing cycle (C4), and a fifth dosing cycle (C5), wherein each dosing cycle of the second phase is a 28-day dosing cycle, and wherein the second phase comprises administering cevostamab to the subject on day 1 and day 15 of C1, C2, C3, C4, and C5 at a target dose of 40 mg; and
(iii) третью фазу, включающую первый цикл дозирования (С1), второй цикл дозирования (С2), третий цикл дозирования (С3), четвертый цикл дозирования (С4), пятый цикл дозирования (С5), шестой цикл дозирования (С6) и седьмой цикл дозирования (С7), при этом каждый цикл дозирования третьей фазы представляет собой 28-дневный цикл дозирования, и при этом третья фаза включает введение цевостамаба в день 1 C1, С2, С3, С4, С5, С6 и С7 в целевой дозе 40 мг.(iii) a third phase comprising a first dosing cycle (C1), a second dosing cycle (C2), a third dosing cycle (C3), a fourth dosing cycle (C4), a fifth dosing cycle (C5), a sixth dosing cycle (C6), and a seventh dosing cycle (C7), wherein each dosing cycle of the third phase is a 28-day dosing cycle, and wherein the third phase comprises administration of cevostamab on day 1 of C1, C2, C3, C4, C5, C6, and C7 at a target dose of 40 mg.