Claims (88)
1. Ингибитор ENPP1 формулы:1. ENPP1 inhibitor formula:
(VI),(VI)
гдеWhere
Х представляет собой гидрофильную головную группу, выбранную из фосфоновой кислоты, фосфоната, сложного эфира фосфоната, фосфата, сложного эфира фосфата, тиофосфата, сложного эфира тиофосфата, фосфорамидата и тиофосфорамидата;X is a hydrophilic head group selected from phosphonic acid, phosphonate, phosphonate ester, phosphate, phosphate ester, thiophosphate, thiophosphate ester, phosphoramidate and thiophosphoramidate;
L представляет собой линкер;L is a linker;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из CR1 и N;each of Z1 and Z2 is independently selected from CR1 and N;
каждый из Z3 и Z4 независимо выбран из CR и N, где R представляет собой H, алкил или замещенный алкил;Z3 and Z4 are each independently selected from CR and N, where R is H, alkyl, or substituted alkyl;
каждый R1 независимо выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;each R1 is independently selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, heterocycle, and substituted heterocycle;
каждый из R2 и R5 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла;each of R2 and R5 is independently selected from H, OH, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, -OCF3, halogen, amine, substituted amine, amide, heterocycle, and substituted heterocycle;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла; или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют конденсированное соединение, выбранное из гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила и замещенного арила;each of R3 and R4 is independently selected from H, OH, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, -OCF3, halogen, amine, substituted amine, amide, heterocycle, and substituted heterocycle; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are attached form a fused compound selected from heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl and substituted aryl;
или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.or a prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
2. Ингибитор ENPP1 по п. 1, в котором:2. The ENPP1 inhibitor according to claim 1, wherein:
L выбран из -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- и -(CH2)6-;L is selected from -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- and -(CH2)6-;
X выбран из:X is selected from:
, , , , , , , и ; , , , , , , , And ;
гдеWhere
каждый из Ra и Rb независимо выбран из арила, алкила, -CH2OC(O)Re, -CH2OC(O)ORe; иRa and Rb are each independently selected from aryl, alkyl, -CH2OC(O)Re, -CH2OC(O)ORe; And
каждый из Rc и Rd независимо выбран из-C(CH3)C(O)ORe, алкила и где Re представляет собой алкил.each of Rc and Rd is independently selected from -C(CH3)C(O)ORe, alkyl, and wherein Re is alkyl.
3. Ингибитор ENPP1 по п. 2, в котором ингибитор имеет формулу3. The ENPP1 inhibitor according to claim 2, wherein the inhibitor has the formula
гдеWhere
каждый из Z1 и Z2 представляет собой N;each of Z1 and Z2 is N;
Z3 представляет собой N; и Z3 is N; And
Z4 представляет собой CH или N.Z4 is CH or N.
4. Ингибитор ENPP1 по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор содержит группу, выбранную из:4. The ENPP1 inhibitor according to any one of paragraphs. 1-3, in which the inhibitor contains a group selected from:
и . And .
5. Ингибитор ENPP1 по п. 1, в котором ингибитор представляет собой соединение из таблицы 1 или таблицы 2.5. The ENPP1 inhibitor according to claim 1, wherein the inhibitor is a compound from Table 1 or Table 2.
6. Способ ингибирования ENPP1, включающий:6. A method for inhibiting ENPP1, comprising:
контактирование образца, содержащего ENPP1, с ингибитором ENPP1 для ингибирования гидролизной активности cGAMP у ENPP1, где ингибитор ENPP1 имеет формулу (I):contacting a sample containing ENPP1 with an ENPP1 inhibitor to inhibit cGAMP hydrolysis activity of ENPP1, wherein the ENPP1 inhibitor has the formula (I):
Y - A - L - X (I),Y - A - L - X (I),
гдеWhere
Y выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла;Y is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, carbocycle, substituted carbocycle, heterocycle, and substituted heterocycle;
А выбран из карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла; A is selected from carbocycle, substituted carbocycle, heterocycle, and substituted heterocycle;
L представляет собой ковалентную связь или линкер; иL is a covalent bond or linker; And
Х представляет собой гидрофильную головную группу,X is a hydrophilic head group,
или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.or a prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
7. Способ по п. 6, в котором ингибитор ENPP1 не способен проникать в клетки.7. The method of claim 6 wherein the ENPP1 inhibitor is unable to enter the cells.
8. Способ по п. 6 или 7 в котором образец представляет собой клеточный образец.8. The method according to claim 6 or 7, wherein the sample is a cellular sample.
9. Способ по п. 8, в котором образец содержит cGAMP и уровни cGAMP повышены в клеточном образце относительно контрольного образца, не контактировавшего с ингибитором.9. The method of claim 8, wherein the sample contains cGAMP and cGAMP levels are elevated in the cell sample relative to a control sample not exposed to the inhibitor.
10. Способ по п. 6, в котором гидрофильная головная группа (X) выбрана из фосфоновой кислоты, фосфоната, сложного эфира фосфоната, фосфата, сложного эфира фосфата, тиофосфата, сложного эфира тиофосфата, фосфорамидата и тиофосфорамидата. 10. The method of claim 6 wherein the hydrophilic head group (X) is selected from phosphonic acid, phosphonate, phosphonate ester, phosphate, phosphate ester, thiophosphate, thiophosphate ester, phosphoramidate and thiophosphoramidate.
11. Способ по п. 10, в котором L-X содержит группу формулы (XI):11. The method according to p. 10, in which L-X contains a group of formula (XI):
(XI),(XI),
гдеWhere
Z12 выбран из О и S;Z12 is selected from O and S;
каждый из Z13 и Z14 независимо выбран из О и NR’, где R’ представляет собой Н, алкил или замещенный алкил;each of Z13 and Z14 is independently selected from O and NR', where R' is H, alkyl, or substituted alkyl;
Z15 выбран из О и СН 2;Z15 is selected from O and CH 2;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, арила, замещенного арила, ацильной группы, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила; иeach of R15 and R16 is independently selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, aryl, substituted aryl, acyl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl, and substituted cycloalkyl; And
q1 является целым числом от 0 до 5.q1 is an integer from 0 to 5.
12. Способ по любому из пп. 6-11, в котором А выбран из пиперидина, замещенного пиперидина, пиперазина и замещенного пиперазина.12. The method according to any one of paragraphs. 6-11, wherein A is selected from piperidine, substituted piperidine, piperazine, and substituted piperazine.
13. Способ по п. 12, в котором А представляет собой:13. The method of claim 12, wherein A is:
или . or .
14. Способ по любому из пп. 6-13, в котором L представляет собой -(CH2)n- и n равен 1-6. 14. The method according to any one of paragraphs. 6-13 wherein L is -(CH2)n- and n is 1-6.
15. Способ по любому из пп. 6-14, в котором Y выбран из хиназолина, замещенного хиназолина, хинолина, замещенного хинолина, нафталина, замещенного нафталина, изохинолина, замещенного изохинолина, 7H-пурина, замещенного 7H-пурина, пиримидина, замещенного пиримидина.15. The method according to any one of paragraphs. 6-14, wherein Y is selected from quinazoline, substituted quinazoline, quinoline, substituted quinoline, naphthalene, substituted naphthalene, isoquinoline, substituted isoquinoline, 7H-purine, substituted 7H-purine, pyrimidine, substituted pyrimidine.
16. Способ по п. 15, в котором Y имеет формулу16. The method according to p. 15, in which Y has the formula
гдеWhere
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из CR1 и N;each of Z1 and Z2 is independently selected from CR1 and N;
каждый R1 независимо выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;each R1 is independently selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, heterocycle, and substituted heterocycle;
каждый из R2 и R5 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла;each of R2 and R5 is independently selected from H, OH, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, -OCF3, halogen, amine, substituted amine, amide, heterocycle, and substituted heterocycle;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла; или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила и замещенного арила.each of R3 and R4 is independently selected from H, OH, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, -OCF3, halogen, amine, substituted amine, amide, heterocycle, and substituted heterocycle; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are attached form a fused ring selected from heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl and substituted aryl.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ENPP1 по любому из пп. 1-5; и фармацевтически приемлемый наполнитель.17. Pharmaceutical composition containing the ENPP1 inhibitor according to any one of paragraphs. 1-5; and a pharmaceutically acceptable excipient.
18. Способ лечения рака, включающий:18. A method of treating cancer, including:
введение субъекту, больному раком, терапевтически эффективного количества ингибитора ENPP1 для лечения субъекта от рака, administering to a subject with cancer a therapeutically effective amount of an ENPP1 inhibitor to treat the subject for cancer,
где ингибитор ENPP1 имеет формулу (I):where the ENPP1 inhibitor has the formula (I):
Y - A - L - X Y-A-L-X
(I),(I)
гдеWhere
Y выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла;Y is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, carbocycle, substituted carbocycle, heterocycle, and substituted heterocycle;
А выбран из карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла; A is selected from carbocycle, substituted carbocycle, heterocycle, and substituted heterocycle;
L представляет собой ковалентную связь или линкер; иL is a covalent bond or linker; And
Х представляет собой гидрофильную головную группу,X is a hydrophilic head group,
или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.or a prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
19. Способ по п. 18, в котором рак представляет собой солидную опухоль.19. The method of claim 18 wherein the cancer is a solid tumor.
20. Способ по п. 18 или 19, в котором рак представляет собой рак молочных желез.20. The method of claim 18 or 19, wherein the cancer is breast cancer.