Claims (44)
1. Ботулинический нейротоксин серотипа E (BoNT/E) для применения в лечении расстройства, где BoNT/E вводят субъекту-человеку, и он дает максимальное ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения; и1. Botulinum neurotoxin serotype E (BoNT/E) for use in the treatment of a disorder wherein BoNT/E is administered to a human subject and results in maximal inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for ≤13 days post-administration; and
снижает до >25% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени на 14 день после введения.reduces to > 25% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue on day 14 after administration.
2. Способ лечения расстройства, где способ включает введение BoNT/E субъекту-человеку и где введение BoNT/E дает максимальное ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения; и2. A method of treating a disorder, wherein the method comprises administering BoNT/E to a human subject, and wherein administering BoNT/E results in maximum inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or tissue for ≤13 days post-administration; and
снижает до >25% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени на 14 день после введения.reduces to > 25% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue on day 14 after administration.
3. Косметический способ, включающий введение BoNT/E субъекту-человеку, где введение BoNT/E дает максимальное ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения; и3. A cosmetic method comprising administering BoNT/E to a human subject, wherein administering BoNT/E results in maximum inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or tissue for ≤13 days post-administration; and
снижает до >25% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени на 14 день после введения.reduces to > 25% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue on day 14 after administration.
4. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E не содержит комплесообразующие белки, которые присутствуют в существующем в природе BoNT/E.4. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E does not contain complexing proteins that are present in naturally occurring BoNT/E.
5. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E является рекомбинантный BoNT/E.5. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is recombinant BoNT/E.
6. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где общая введенная доза BoNT/E составляет более 3,6 нг.6. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein the total dose of BoNT/E administered is greater than 3.6 ng.
7. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где общая введенная доза BoNT/E составляет более 4 нг.7. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein the total dose of BoNT/E administered is greater than 4 ng.
8. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает:8. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any of the above, wherein BoNT/E is administered and results in:
по меньшей мере, 40% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения; иat least 40% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue within ≤13 days after administration; and
снижает до 15% или менее ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение от >21 до <100 дней после введения.reduces to 15% or less inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for >21 to <100 days after administration.
9. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает:9. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any of the above, wherein BoNT/E is administered and results in:
по меньшей мере, 40% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения; иat least 40% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue within ≤13 days after administration; and
снижает до 15% или менее ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение от >40 до <80 дней после введения.reduces to 15% or less inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for >40 to <80 days after administration.
10. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает по существу линейное снижение % ингибирования секреции нейромедиатора после максимального ингибирования секреции нейромедиатора.10. The botulinum neurotoxin for use, method, or cosmetic method of any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in a substantially linear decrease in % inhibition of neurotransmitter secretion after maximal inhibition of neurotransmitter secretion.
11. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает, по меньшей мере, 40% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤10 дней после введения.11. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any of the above, wherein BoNT/E is administered and results in at least 40% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for ≤10 days after administration .
12. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает 15% или меньше ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение <80 дней после введения.12. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in 15% or less inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for <80 days after administration.
13. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает 15% или менее ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение <60 дней после введения.13. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in 15% or less inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for <60 days after administration.
14. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает 15% или менее ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение <30 дней после введения.14. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any of the above, wherein BoNT/E is administered and results in 15% or less inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for <30 days after administration.
15. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает более чем 15% ингибирование секреции нейромедиатора в течение 5-100 дней.15. A botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in greater than 15% inhibition of neurotransmitter secretion for 5-100 days.
16. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает более чем 15% ингибирование секреции нейромедиатора в течение 5-60 дней.16. A botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in greater than 15% inhibition of neurotransmitter secretion for 5-60 days.
17. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает более чем 15% ингибирование секреции нейромедиатора в течение 5-40 дней.17. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in greater than 15% inhibition of neurotransmitter secretion within 5-40 days.
18. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает более чем 15% ингибирование секреции нейромедиатора в течение 5-30 дней.18. A botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in greater than 15% inhibition of neurotransmitter secretion within 5-30 days.
19. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает 40-60% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения.19. A botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in 40-60% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for ≤13 days after administration.
20. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает 40-60% ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤11 дней после введения.20. A botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E is administered and results in 40-60% inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue for ≤11 days after administration.
21. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает: 21. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any of the above, wherein BoNT/E is administered and results in:
а. максимальное ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤13 дней после введения; иa. maximum inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue within ≤13 days after administration; and
b. последующее снижение % ингибирования секреции нейромедиатора на 1-10% в день.b. subsequent decrease in % inhibition of neurotransmitter secretion by 1-10% per day.
22. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E вводится и дает:22. Botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any of the above, wherein BoNT/E is administered and results in:
а. максимальное ингибирование секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени в течение ≤10 дней после введения; иa. maximum inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue within ≤10 days after administration; and
b. последующее снижение % ингибирования секреции нейромедиатора на 1-3% в день от дня 10-24, от дня 6-42, от дня 10-42 и/или от дня 10-56 после введения.b. a subsequent decrease in % inhibition of neurotransmitter secretion by 1-3% per day from day 10-24, from day 6-42, from day 10-42 and/or from day 10-56 after administration.
23. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где % ингибирования секреции нейромедиатора из клетки-мишени или ткани-мишени измеряют с применением электрофизиологии.23. The botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein % inhibition of neurotransmitter secretion from the target cell or target tissue is measured using electrophysiology.
24. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E:24. A botulinum neurotoxin for use, method or cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E:
а. кодирован нуклеотидной последовательностью, имеющей, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности к SEQ ID NO: 1; илиa. encoded by a nucleotide sequence having at least 70% sequence identity to SEQ ID NO: 1; or
b. содержит полипептидную последовательность, имеющую, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности к SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.b. contains a polypeptide sequence having at least 70% sequence identity to SEQ ID NO: 2 or SEQ ID NO: 3.
25. Ботулинический нейротоксин для применения, способ или косметический способ по любому из указанных выше пунктов, где BoNT/E содержит полипептидную последовательность, имеющую, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности к SEQ ID NO: 2, при условии, что полипептидная последовательность включает одну или несколько из следующих аминокислот (где нумерация положений аминокислот начинается от N-концевого метионинового аминокислотного остатка и заканчивается на C-концевом аминокислотном остатке BoNT/E белка):25. A botulinum neurotoxin for use, a method or a cosmetic method according to any one of the above, wherein BoNT/E comprises a polypeptide sequence having at least 70% sequence identity to SEQ ID NO: 2, provided that the polypeptide sequence comprises one or more of the following amino acids (where the amino acid position numbering starts at the N-terminal methionine amino acid residue and ends at the C-terminal amino acid residue of the BoNT/E protein):
глицин в положении 177; серин в положении 198; аланин в положении 340; лейцин в положении 773; лейцин в положении 963; глутамин в положении 964; аланин в положении 967; аспарагин в положении 1195.glycine at position 177; serine at position 198; alanine at position 340; leucine at position 773; leucine at position 963; glutamine at position 964; alanine at position 967; asparagine at position 1195.
26. Ботулинический нейротоксин для применения, способ по любому из указанных выше пунктов, где расстройством является одно или несколько из: состояния, связанного с косоглазием, блефароспазма, косоглазия, дистонии (например, спазматической дистонии, оромандибулярной дистонии, очаговой дистонии, поздней дистонии, дистонии мышц гортани, дистонии конечностей, шейной дистонии), кривошеи (например, спастической кривошеи), косметологического (косметического) применения, где полезно временное поражение клеток/мышц (через подавление или инактивацию SNARE), нервно-мышечного расстройства или состояния подвижности глаз (например, сопутствующего косоглазия, вертикального косоглазия, паралича наружной прямой мышцы, нистагма, дистироидной миопатии), писчего спазма, блефароспазма, бруксизма, болезни Вильсона, тремора, тиков, сегментарного миоклонуса, спазмов, спастичности из-за хронического рассеянного склероза, спастичности, приводящей к нарушению контроля над мочевым пузырем, анимуса, спазма спины, ушиба или разрыва мышц, головных болей напряжения, синдрома подъемника таза, расщелины позвоночника, поздней дискинезии, болезни Паркинсона, заикания, гемифациального спазма, расстройства век, церебрального паралича, очаговой спастичности, спазматического колита, нейрогенного мочевого пузыря, анизмуса, спастичности конечностей (например, спастичности нижних конечностей или спастичности верхних конечностей), тиков, тремора, бруксизма, анальной трещины, ахалазии, дисфагии, слезотечения, гипергидроза, чрезмерного слюноотделения, чрезмерной секреции желудочно-кишечного тракта, мышечной боли (например, боли при мышечных спазмах), головной боли (например, головной боли напряжения), межбровных складок, морщин кожи (например, морщин в верхней части лица, таких как глабеллярные морщины, морщины в углах глаз и/или лобные морщины), рака, расстройств матки, мочеполовых расстройств, урогенитально-неврологических расстройств, хронического нейрогенного воспаления и расстройства гладкой мускулатуры.26. A botulinum neurotoxin for use, a method according to any one of the above, wherein the disorder is one or more of: a condition associated with strabismus, blepharospasm, strabismus, dystonia (e.g., spasmodic dystonia, oromandibular dystonia, focal dystonia, tardive dystonia, dystonia muscles of the larynx, dystonia of the extremities, cervical dystonia), torticollis (e.g., spastic torticollis), cosmetic (cosmetic) use where temporary cell/muscle damage (via SNARE suppression or inactivation), a neuromuscular disorder, or an eye movement condition (e.g., concomitant strabismus, vertical strabismus, lateral rectus palsy, nystagmus, dysthyroid myopathy), writer's spasm, blepharospasm, bruxism, Wilson's disease, tremors, tics, segmental myoclonus, spasms, spasticity due to chronic multiple sclerosis, spasticity resulting in loss of control over the bladder, animus, back spasm, muscle contusion or tear, tension headaches, pelvic lift syndrome, spina bifida, tardive dyskinesia, Parkinson's disease, stuttering, hemifacial spasm, eyelid disorder, cerebral palsy, focal spasticity, spasmodic colitis, neurogenic bladder, anismus, limb spasticity (eg, lower limb spasticity or upper limb spasticity), tics, tremors, bruxism, anal fissure, achalasia, dysphagia, lacrimation, hyperhidrosis, excessive salivation, excessive gastrointestinal secretion, muscle pain (eg, pain with muscle cramps), headache ( for example, tension headache), brow folds, skin wrinkles (for example, wrinkles in the upper face, such as glabellar wrinkles, wrinkles at the corners of the eyes and / or frontal wrinkles), cancer, uterine disorders, genitourinary disorders, urogenital-neurological disorders, chronic neurogenic inflammation and smooth muscle disorders.
27. Ботулинический нейротоксин для применения или способ по любому из пп. 1, 2 или 4-26, где расстройством является спастичность верхних конечностей.27. Botulinum neurotoxin for use or method according to any one of paragraphs. 1, 2, or 4-26, where the disorder is upper limb spasticity.
28. Ботулинический нейротоксин для применения или способ по любому из пп. 1, 2 или 4-27, где расстройством является спастичность верхних конечностей у субъекта в возрасте более 18 лет.28. Botulinum neurotoxin for use or method according to any one of paragraphs. 1, 2, or 4-27, wherein the disorder is upper limb spasticity in a subject over 18 years of age.
29. Косметический способ по любому из пп. 3-25, где косметический способ предназначен для лечения морщин в верхней части лица, где необязательно морщинами в верхней части лица являются одни или несколько, выбранных из глабеллярных морщин, морщин в углах глаз, лобных морщин или их комбинации.29. Cosmetic method according to any one of paragraphs. 3-25, wherein the cosmetic method is for the treatment of wrinkles in the upper face, where optionally the wrinkles in the upper face are one or more selected from glabellar wrinkles, corner wrinkles, forehead wrinkles, or a combination thereof.
30. Косметический способ по любому из пп. 3-25 или 29, где косметический способ предназначен для лечения глабеллярных морщин. 30. Cosmetic method according to any one of paragraphs. 3-25 or 29, where the cosmetic method is for the treatment of glabellar wrinkles.