[go: up one dir, main page]

RU2020101626A - Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции - Google Patents

Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2020101626A
RU2020101626A RU2020101626A RU2020101626A RU2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
branched
linear
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2020101626A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2792057C2 (ru
RU2020101626A3 (ru
Inventor
Эндрю ВЭЙ
Дония МУДЖАЛЛЕД
Джованна ПОМИЛИО
Оливье Женест
Ана-Летисия МАРАНЬО
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Новартис Аг filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of RU2020101626A publication Critical patent/RU2020101626A/ru
Publication of RU2020101626A3 publication Critical patent/RU2020101626A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2792057C2 publication Critical patent/RU2792057C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (108)

1. Комбинация, которая содержит: (а) ингибитор Mcl-1 формулы (I):
Figure 00000001
где:
D представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Е представляет собой фурильное, тиенильное или пирролильное кольцо,
X1, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга представляют собой атом углерода или атом азота,
Х2 представляет собой C-R26 группу или атом азота,
Figure 00000002
означает, что кольцо является ароматическим,
Y представляет собой атом азота или C-R3 группу,
Z представляет собой атом азота или C-R4 группу,
R1 представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -s-(С1-С6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -Су8,- алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -O-алкил(С1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-С(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -О-Су1, -алкил(С0-С6)-Су1,
-алкенил(С2-С6)-Су1, -алкинил(С2-С6)-Су1, -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -О-алкил(C1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-Rl1 -C(O)-NR11Rn11', -NR11-C(O)-R11', -NR-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, -алкил(С1-С6)-NR11R11', -NR13R13', -алкил(С1-С6)-Су1 или оксо,
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-алкил(С1-С6)-NR11R11', -O-Cy1, -алкил(С0-С6)-Су1, -алкенил(С2-С6)-Су1, -алкинил(С2-С6)-Су1, -O-алкил(С1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R6, R7), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, -NR13R13', -алкил(С1-С6)-Су1 или оксо,
W представляет собой -СН2- группу, -NH- группу или атом кислорода,
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, -CHRaRb группу, ар ильную группу, гетероар ильную группу, арилалкил(С1-С6)-группу, или гетероарилалкил(С1-С6)-группу,
R9 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Су2, -алкил(С1-С6)-Су2, -алкенил(С2-С6)-Су2, -алкинил(С2-С6)-Су2, -Су2-Су3, -алкинил(С2-С6)-O-Су2, -Су2-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су3, атом галогена, циано группу, -C(O)-R14, или -C(O)-NR14R14',
R10 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арилалкил(С1-С6)-группу, циклоалкилалкил(С1-С6)-группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или -алкил(С1-С6)-O-Cy4,
или заместители пары (R9, R10), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или -алкил(С0-С6)-Су1,
или заместители пары (R11, R11') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен 1-2 группами, которые представляют собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,
R12 представляет собой -Су5, -Су5-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су6, -Су5-алкил(С0-С6)-Су6, -Су5-алкил(С0-С6)-NR11-алкил(С0-С6)-Су6, -Cy5-Cy6-O-алкил(С0-С6)-Су7, -Су5-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су9, -Су5-алкил(С0-С6)-Су9, -NH-C(O)-NH-R11,
-Су5-алкил(С0-С6)-NR11-алкил(С0-С6)-Су9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -ORl1, -NR11-C(O)-R11', -O- алкил(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11,
Figure 00000003
при возможности, что аммоний, который определен таким образом, существует в виде цвиттерионной формы или имеет одновалентный анионный противоион,
R13, R13', R14 и R14 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Rb представляет собой -O-C(O)-O-Rc группу, -O-C(O)-NRcRc' группу, или -O-P(O)(ORc)2 группу,
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С^-С^алкильную группу, циклоалкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, или (C1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу.
или заместители пары (Rc, Rc') образуют вместе с атомом азота, который их несет, неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен группой, которая представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Су1, Су2, Су3, Су4, Су5, Су6, Су7, Су8 и Су10 независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Су9 представляет собой
Figure 00000004
или Су9 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR20)2; -O-Р(O)(O-М-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; гидрокси; гидрокси(С1-С6)алкила; -(CH2)r-U-(CH2)s- гетероциклоалкила; или -U-(CH2)q-NR21R21',
R15 представляет собой атом водорода; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу; -U-(CH2)q-NR21R21' группу; или -(СН2)r-U-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу,
R16 представляет собой атом водорода; гидрокси группу; гидрокси(С1-С6)алкильную группу; -(СН2)r-U-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 группу; -O-Р(O)(O-М+)2 группу; -(СН2)р-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу;
-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 группу; или -U-(CH2)q-NR21R21' группу,
R17 представляет собой атом водорода; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; -O-P(O)(OR20)2 группу; -O-Р(O)(O-М-)2 группу; гидрокси группу; гидрокси (С1-С6)алкильную группу; -(СН2)r-U-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; -U-(CH2)q-NR21R21' группу; или альдоновую кислоту,
М- представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,
U представляет собой связь или атом кислорода.
V представляет собой -(CH2)5- группу или -С(О)- группу,
R18 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу,
R19 представляет собой атом водорода или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
R20 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R21 и R21' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R21, R21') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R22 представляет собой (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, -(CH2)p-NR24R24' группу, или -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу,
R23 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R22, R23) образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-5 гетероатомов выбранных из кислорода, серы и азоты, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,
R24 и R24' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R24, R24') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R25 представляет собой атом водорода, гидрокси группу, или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
R26 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или циано группу,
R27 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R28 представляет собой -O-Р(O)(O-)(O-) группу, -O-P(O)(O-)(OR30) группу,
-O-P(O)(OR30)(OR30') группу, -O-SO2-O- группу, -O-SO2-OR30 группу, -Су10, -О-C(O)-R29 группу, -O-C(O)-OR29 группу или -O-C(O)-NR29R29' группу;
R29 и R29' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С1-С6)алкильную группу,
R30 и R30' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу или арилалкил(С1-С6)-группу,
n является целым числом, равным 0 или 1,
p является целым числом, равным 0, 1 или 2,
q является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4,
r и s являются независимо целым числом, равным 0 или 1, причем следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, которая состоит из 5-10 кольцевых членов, которая имеет по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая содержит 3-10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая содержит 3-10 кольцевых членов, и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, которые определены таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной группы (C1-С6)алкокси, необязательно замещенной группы (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксид, где необходимо), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -С(О)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (C1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, причем следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей, могут быть дейтерированы,
или их энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
и (б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
для одновременного, последовательного или раздельного применения.
2. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой антрациклин, выбранный из идарубицина, даунорубицина и митоксантрона.
3. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой гипометилирующий агент, выбранный из децитабина, азацитидина и гвадецитабина.
4. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой идарубицин.
5. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой цитарабин.
6. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой децитабин.
7. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой азацитидин.
8. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
9. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
10. Комбинация по п. 9, где доза (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты в течение комбинированного лечения составляет от 25 мг до 1500 мг.
11. Комбинация по п. 9 или 10, где (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d/]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту вводят в течение комбинированного лечения один раз в день.
12. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 вводят перорально.
13. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 вводят внутривенно.
14. Комбинация по п. 1, для применения для лечения злокачественного новообразования.
15. Комбинация по п. 14, где злокачественным новообразованием является острая миелоидная лейкемия или острая лимфоцитарная лейкемия.
16. Комбинация по п. 14 или 15, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в количествах, которые совместно являются терапевтически эффективными для лечения злокачественного новообразования.
17. Комбинация по п. 14 или 15, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в количествах, которые являются синергетически эффективными для лечения злокачественного новообразования.
18. Комбинация по п. 14 или 15, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в синергетически эффективных количествах, которые позволяют уменьшить дозу, необходимую для каждого соединения при лечении злокачественного новообразования, обеспечивая эффективное лечение злокачественного новообразования, с последующим уменьшением побочных эффектов.
19. Комбинация по п. 15, для применения для лечения острой миелоидной лейкемии у пациентов, которые достигают ремиссии.
20. Комбинация по п. 1, которая дополнительно содержит один или несколько наполнителей.
21. Комбинация по п. 1, которая дополнительно содержит третий противораковый агент.
22. Комбинация по п. 21, где второй противораковый агент представляет собой цитарабин, и третий противораковый агент представляет собой даунорубицин или идарубицин.
23. Применение комбинации по п. 1, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
24. Применение по п. 23, где злокачественным новообразованием является острая миелоидная лейкемия или острая лимфоцитарная лейкемия.
25. Лекарственное средство, которое содержит, отдельно или вместе,
(а) ингибитор Mcl-1 формулы (I) как указано в п. 1, и
(б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
для одновременного, последовательного или раздельного введения, и где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в эффективных количествах для лечения злокачественного новообразования.
26. Способ лечения злокачественного новообразования, который включает совместное введение терапевтически эффективного количества:
(а) ингибитора Mcl-1 формулы (I) как указано в п. 1, и
(б) второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
субъекту, нуждающемуся в этом.
27. Способ сенсибилизации пациента, который (I) не поддается лечению по меньшей мере одной химиотерапией, или (II) у которого рецидив после лечения химиотерапией, или в том и другом случае (I) и (II), где способ включает совместное введение терапевтически эффективного количества:
(а) ингибитора Mcl-1 формулы (I) как указано в п. 1, и
(б) второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
указанному пациенту.
28. Способ по п. 26 или 27, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
RU2020101626A 2017-06-22 2018-06-21 Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции RU2792057C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762523389P 2017-06-22 2017-06-22
US62/523,389 2017-06-22
EP17189550 2017-09-06
EP17189550.1 2017-09-06
PCT/EP2018/066551 WO2018234433A1 (en) 2017-06-22 2018-06-21 Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020101626A true RU2020101626A (ru) 2021-07-22
RU2020101626A3 RU2020101626A3 (ru) 2021-10-05
RU2792057C2 RU2792057C2 (ru) 2023-03-16

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019026959A2 (pt) 2020-07-07
CO2019014479A2 (es) 2020-02-28
SG11201911891WA (en) 2020-01-30
KR20200018681A (ko) 2020-02-19
ES2971466T3 (es) 2024-06-05
US20200392151A1 (en) 2020-12-17
JOP20190287A1 (ar) 2019-12-16
CL2019003763A1 (es) 2020-06-19
RU2020101626A3 (ru) 2021-10-05
CA3068096A1 (en) 2018-12-27
JP2020524681A (ja) 2020-08-20
AU2018288520B2 (en) 2024-05-30
TW201904579A (zh) 2019-02-01
IL271475B1 (en) 2023-05-01
UY37777A (es) 2019-01-31
IL271475A (en) 2020-01-30
AR112202A1 (es) 2019-10-02
AU2018288520A1 (en) 2020-01-16
CN111032050A (zh) 2020-04-17
US11466023B2 (en) 2022-10-11
EA202090082A1 (ru) 2020-05-22
ZA201908446B (en) 2023-10-25
CU20190105A7 (es) 2020-10-20
PH12019502789A1 (en) 2020-09-14
NI201900128A (es) 2020-03-30
UA126920C2 (uk) 2023-02-22
GEP20227357B (en) 2022-02-25
CN117959451A (zh) 2024-05-03
EP3641775B1 (en) 2023-12-06
IL271475B2 (en) 2023-09-01
TWI753178B (zh) 2022-01-21
EP3641775A1 (en) 2020-04-29
WO2018234433A1 (en) 2018-12-27
MA49444A (fr) 2020-04-29
JP7186731B2 (ja) 2022-12-09
CN111032050B (zh) 2024-01-19
MY199286A (en) 2023-10-24
CA3068096C (en) 2022-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2757373C2 (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
JP2016513737A5 (ru)
JP5785157B2 (ja) Ｐｌｋ１阻害剤および抗腫瘍剤を含む治療組合せ
JP2014132009A5 (ru)
JP2013528600A5 (ru)
CA2915005A1 (en) Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer
EA008056B1 (ru) Противораковые комбинации
ES2327617T3 (es) Una combinacion que comprende combrestastatina y agentes anticancerosos.
CA2724325A1 (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid
FI3917538T3 (fi) Deoksisytidiinijohdannaisia käytettäväksi syöpähoidoissa
RU2013136861A (ru) Новое производное индола или индазола или его соль
RU2018107930A (ru) Агонисты tlr4, их композиции и применение для лечения рака
RU2002102709A (ru) Лекарственное средство, обладающее защитным действием в отношении окислительно-токсических и прежде всего кардиотоксических соединений
KR20070088653A (ko) 에포틸론 및 단백질 티로신 키나제 억제제를 포함하는조합물 및 그의 제약상 용도
JP7479292B2 (ja) 組み合わせ医薬として用いられるｅｚｈ１／２二重阻害剤を含有する医薬組成物
JP2015518053A5 (ru)
KR100827560B1 (ko) 디스타마이신 유도체를 포함하는 항종양 요법
RU2019123982A (ru) Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции
RU2010129038A (ru) Соединения, предназначенные для лечения рака
WO2005049030A1 (en) Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
RU2019104105A (ru) Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
RU2020101626A (ru) Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции
US6562834B2 (en) Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
JP7311177B2 (ja) Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用
RU2021116433A (ru) Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции