[go: up one dir, main page]

RU2013137452A - COMPOSITIONS CONTAINING AN OXYCODONIC PROTEIN SPLITTED BY ENZYMES - Google Patents

COMPOSITIONS CONTAINING AN OXYCODONIC PROTEIN SPLITTED BY ENZYMES Download PDF

Info

Publication number
RU2013137452A
RU2013137452A RU2013137452/04A RU2013137452A RU2013137452A RU 2013137452 A RU2013137452 A RU 2013137452A RU 2013137452/04 A RU2013137452/04 A RU 2013137452/04A RU 2013137452 A RU2013137452 A RU 2013137452A RU 2013137452 A RU2013137452 A RU 2013137452A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
trypsin inhibitor
alkyl
substituted
formula
Prior art date
Application number
RU2013137452/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2609412C2 (en
Inventor
Томас Э. ДЖЕНКИНС
Крэйг О. ХАСФЕЛД
Original Assignee
Сигничер Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигничер Терапьютикс, Инк. filed Critical Сигничер Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2013137452A publication Critical patent/RU2013137452A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2609412C2 publication Critical patent/RU2609412C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Соединение, представляющее собой N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту (Соединение КС-8), представленную ниже:,или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.2. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль.3. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8.4. Композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-3.5. Композиция по п.4, включающая Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.6. Композиция по п.4, дополнительно содержащая трипсиновый ингибитор.7. Композиция по п.6, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой:(а) соединение формулы:,в которой:Qвыбирают из -О-Qили -Q-СООН, где Qявляется C-Cалкилом;Qпредставляет собой N или СН; иQпредставляет собой арил или замещенный арил;(b) соединение формулы:,в которой:Qпредставляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q-Q-SO-CH, гдеQпредставляет собой -(СН)-СООН;Qпредставляет собой -(СН)-СН;Qпредставляет собой NH;n является числом от нуля до 2;о равно нулю или единице;р является целым числом от одного до трех; иr является целым числом от одного до трех;(с) соединение формулы:,в которой:Qпредставляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q-Q-SO-CH, гдеQпредставляет собой -(СН)-СООН;Qпредставляет собой -(СН)-СН; ир является целым числом от одного до трех; иr является целым числом от одного до трех;(d) соединение формулы:в которой:Х является NH;n равно нулю или единице; иRвыбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещен1. The compound representing N-1- [3- (oxycodone-6-enol-carbonyl-methyl-amino) -2,2-dimethyl-propylamine] -arginine-glycine-malonic acid (Compound KS-8) represented by below: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof. 2. The compound according to claim 1, which is a Compound KS-8 or its pharmaceutically acceptable salt. The compound according to claim 1, which is a Compound KS-8.4. A composition comprising a compound according to one of claims 1 to 3.5. The composition according to claim 4, comprising Compound KS-8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a pharmaceutically acceptable carrier. The composition of claim 4, further comprising a trypsin inhibitor. The composition of claim 6, wherein the trypsin inhibitor is: (a) a compound of the formula: wherein: Q is selected from —O — Q or —Q — COOH, where Q is C-Calkyl; Q is N or CH; and Q is aryl or substituted aryl; (b) a compound of the formula: wherein: Q is —C (O) —COOH or —NH — QQ — SO — CH, where Q is - (CH) —COOH; Q is - (CH ) -CH; Q is NH; n is a number from zero to 2; o is zero or one; p is an integer from one to three; and r is an integer from one to three; (c) a compound of the formula: wherein: Q is —C (O) —COOH or —NH — QQ — SO — CH, where Q is - (CH) —COOH; Q is - (CH) -CH; ir is an integer from one to three; and r is an integer from one to three; (d) a compound of the formula: in which: X is NH; n is zero or one; and R is selected from hydrogen, halogen, nitro group, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, aminoacyl, guanidine, amidino group, carbamide, amino group, substituted

Claims (21)

1. Соединение, представляющее собой N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту (Соединение КС-8), представленную ниже:1. The compound representing N-1- [3- (oxycodone-6-enol-carbonyl-methyl-amino) -2,2-dimethyl-propylamine] -arginine-glycine-malonic acid (Compound KS-8) represented by below:
Figure 00000001
,
Figure 00000001
, или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof. 2. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль.2. The compound according to claim 1, which is a Compound KS-8 or its pharmaceutically acceptable salt. 3. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8.3. The compound according to claim 1, which is a Compound KS-8. 4. Композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-3.4. A composition comprising a compound according to one of claims 1 to 3. 5. Композиция по п.4, включающая Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.5. The composition according to claim 4, including Compound KS-8 or its pharmaceutically acceptable salt, as well as a pharmaceutically acceptable carrier. 6. Композиция по п.4, дополнительно содержащая трипсиновый ингибитор.6. The composition according to claim 4, additionally containing a trypsin inhibitor. 7. Композиция по п.6, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой:7. The composition according to claim 6, in which the trypsin inhibitor is: (а) соединение формулы:(a) a compound of the formula:
Figure 00000002
,
Figure 00000002
, в которой:wherein: Q1 выбирают из -О-Q4 или -Q4-СООН, где Q4 является C1-C4 алкилом;Q 1 is selected from —O — Q 4 or —Q 4 —COOH, where Q 4 is C 1 -C 4 alkyl; Q2 представляет собой N или СН; иQ 2 represents N or CH; and Q3 представляет собой арил или замещенный арил;Q 3 represents aryl or substituted aryl; (b) соединение формулы:(b) a compound of the formula:
Figure 00000003
,
Figure 00000003
, в которой:wherein: Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, гдеQ 5 represents —C (O) —COOH or —NH — Q 6 —Q 7 —SO 2 —C 6 H 5 , where Q6 представляет собой -(СН2)р-СООН;Q 6 represents - (CH 2 ) p —COOH; Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5;Q 7 represents - (CH 2 ) r —C 6 H 5 ; Q8 представляет собой NH;Q 8 represents NH; n является числом от нуля до 2;n is a number from zero to 2; о равно нулю или единице;o is zero or one; р является целым числом от одного до трех; иp is an integer from one to three; and r является целым числом от одного до трех;r is an integer from one to three; (с) соединение формулы:(c) a compound of the formula:
Figure 00000004
,
Figure 00000004
, в которой:wherein: Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, гдеQ 5 represents —C (O) —COOH or —NH — Q 6 —Q 7 —SO 2 —C 6 H 5 , where Q6 представляет собой -(СН2)р-СООН;Q 6 represents - (CH 2 ) p —COOH; Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5; иQ 7 represents - (CH 2 ) r —C 6 H 5 ; and р является целым числом от одного до трех; иp is an integer from one to three; and r является целым числом от одного до трех;r is an integer from one to three; (d) соединение формулы:(d) a compound of the formula:
Figure 00000005
Figure 00000005
 в которой:wherein: Х является NH;X is NH; n равно нулю или единице; иn is zero or one; and Rt1 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый m независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;R t1 is selected from hydrogen, halogen, nitro group, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, aminoacyl, guanidine, amidino group, carbamide, amino group, substituted amino group, hydroxyl, cyano group and - (CH 2 ) m -C (O ) -O- (CH 2 ) m -C (O) -NR n1 R n2 , where each m is independently a number from 0 to 2; and R n1 and R n2 are independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; (е) соединение формулы:(e) a compound of the formula:
Figure 00000006
Figure 00000006
 в которой:wherein: Х является NH;X is NH; n равно нулю или единице;n is zero or one; Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -О-(CH2)m-О-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3; и -NRt3-C(O)-;L t1 is selected from —C (O) —O—; -O-C (O) -; -O- (CH 2 ) m -O-; -OCH 2 -Ar t2 -CH 2 O-; -C (O) -NR t3 ; and —NR t3 —C (O) -; Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;R t3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and substituted C 1-6 alkyl; Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу;Ar t1 and Ar t2 independently represent a substituted or unsubstituted aryl group; m является числом от 1 до 3; иm is a number from 1 to 3; and Rt2 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и -(СН2)o-С(O)-O-(CH2)o-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый о независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;R t2 is selected from hydrogen, halogen, nitro group, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, aminoacyl, guanidine, amidino group, carbamide, amino group, substituted amino group, hydroxyl, cyano group and - (CH 2 ) o -C (O ) -O- (CH 2 ) o -C (O) -NR n1 R n2 , where each o is independently equal to a number from 0 to 2; and R n1 and R n2 are independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; (f) соединение формулы:(f) a compound of the formula:
Figure 00000007
Figure 00000007
 в которой:wherein: каждый Х представляет собой NH;each X represents NH; каждое n независимо равно нулю или единице;each n is independently zero or one; Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -O-(СН2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3-; и NRt3-C(O)-;L t1 is selected from —C (O) —O—; -O-C (O) -; -O- (CH 2 ) m -O-; -OCH 2 -Ar t2 -CH 2 O-; -C (O) -NR t3 -; and NR t3 —C (O) -; Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;R t3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and substituted C 1-6 alkyl; Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу; иAr t1 and Ar t2 independently represent a substituted or unsubstituted aryl group; and m является числом от 1 до 3; илиm is a number from 1 to 3; or (g) соединение, выбранное из(g) a compound selected from (S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;(S) -ethyl 4- (5-guanidino-2- (naphthalene-2-sulfonamido) pentanoyl) piperazine-1-carboxylate; (S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;(S) -ethyl-4- (5-guanidino-2- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonamido) pentanoyl) piperazine-1-carboxylate; (S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;(S) -ethyl-1- (5-guanidino-2- (naphthalene-2-sulfonamido) pentanoyl) piperidine-4-carboxylate; (S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;(S) -ethyl-1- (5-guanidino-2- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonamido) pentanoyl) piperidine-4-carboxylate; (S)-6-(4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-ил)-6-оксогексановой кислоты;(S) -6- (4- (5-guanidino-2- (naphthalene-2-sulfonamido) pentanoyl) piperazin-1-yl) -6-oxohexanoic acid; 4-аминобензимидамида;4-aminobenzimidamide; 3-(4-карбамимидоилфенил)-2-оксопропановой кислоты;3- (4-carbamimidoylphenyl) -2-oxopropanoic acid; (S)-5-(4-карбамимидоилбензиламино)-5-оксо-4-((R)-4-фенил-2-(фенилметилсульфонамидо)бутанамид)пентановой кислоты;(S) -5- (4-carbamimidoylbenzylamino) -5-oxo-4 - ((R) -4-phenyl-2- (phenylmethylsulfonamido) butanamide) pentanoic acid; 6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоата (Соединения 109); и6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl-4- (diaminomethyleneamino) benzoate (Compounds 109); and 4,4'-(пентан-1,5-диилбис(окси))дибензимидамида.4.4 '- (pentane-1,5-diylbis (hydroxy)) dibenzimidamide. 8. Композиция по п.6, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой 6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоат (Соединение 109).8. The composition of claim 6, wherein the trypsin inhibitor is 6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl-4- (diaminomethyleneamino) benzoate (Compound 109). 9. Композиция по п.5, дополнительно содержащая трипсиновый ингибитор.9. The composition of claim 5, further comprising a trypsin inhibitor. 10. Композиция по п.9, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой:10. The composition according to claim 9, in which the trypsin inhibitor is: (а) соединение формулы:(a) a compound of the formula:
Figure 00000002
,
Figure 00000002
, в которой:wherein: Q1 выбирают из -О-Q4 или -Q4-СООН, где Q4 является C1-C4 алкилом;Q 1 is selected from —O — Q 4 or —Q 4 —COOH, where Q 4 is C 1 -C 4 alkyl; Q2 представляет собой N или СН; иQ 2 represents N or CH; and Q3 представляет собой арил или замещенный арил;Q 3 represents aryl or substituted aryl; (b) соединение формулы:(b) a compound of the formula:
Figure 00000003
,
Figure 00000003
, в которой:wherein: Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-С6Н5, гдеQ 5 represents —C (O) —COOH or —NH — Q 6 —Q 7 —SO 2 —C 6 H 5 , where Q6 представляет собой -(СН2)p-СООН;Q 6 represents - (CH 2 ) p —COOH; Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5;Q 7 represents - (CH 2 ) r —C 6 H 5 ; Q8 представляет собой NH;Q 8 represents NH; n является числом от нуля до 2;n is a number from zero to 2; о равно нулю или единице;o is zero or one; р является целым числом от одного до трех; иp is an integer from one to three; and r является целым числом от одного до трех;r is an integer from one to three; (с) соединение формулы:(c) a compound of the formula:
Figure 00000004
,
Figure 00000004
, в которой:wherein: Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, гдеQ 5 represents —C (O) —COOH or —NH — Q 6 —Q 7 —SO 2 —C 6 H 5 , where Q6 представляет собой -(СН2)p-СООН;Q 6 represents - (CH 2 ) p —COOH; Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5; иQ 7 represents - (CH 2 ) r —C 6 H 5 ; and р является целым числом от одного до трех; иp is an integer from one to three; and r является целым числом от одного до трех;r is an integer from one to three; (d) соединение формулы:(d) a compound of the formula:
Figure 00000005
Figure 00000005
 в которой:wherein: Х является NH;X is NH; n равно нулю или единице; иn is zero or one; and Rt1 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-RnlRn2, где каждый m независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;R t1 is selected from hydrogen, halogen, nitro group, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, aminoacyl, guanidine, amidino group, carbamide, amino group, substituted amino group, hydroxyl, cyano group and - (CH 2 ) m -C (O ) -O- (CH 2 ) m -C (O) -NR nl R n2 , where each m is independently a number from 0 to 2; and R n1 and R n2 are independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; (e) соединение формулы:(e) a compound of the formula:
Figure 00000008
Figure 00000008
 в которой:wherein: Х является NH;X is NH; n равно нулю или единице;n is zero or one; Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -O-(СН2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3-; и -NRt3-С(O)-;L t1 is selected from —C (O) —O—; -O-C (O) -; -O- (CH 2 ) m -O-; -OCH 2 -Ar t2 -CH 2 O-; -C (O) -NR t3 -; and —NR t3 —C (O) -; Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;R t3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and substituted C 1-6 alkyl; Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу;Ar t1 and Ar t2 independently represent a substituted or unsubstituted aryl group; m является числом от 1 до 3; иm is a number from 1 to 3; and Rt2 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и - (CH2)o-C(O)-O-(CH2)o-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый о независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;R t2 is selected from hydrogen, halogen, nitro group, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, aminoacyl, guanidine, amidino group, carbamide, amino group, substituted amino group, hydroxyl, cyano group and - (CH 2 ) o -C (O ) -O- (CH 2 ) o -C (O) -NR n1 R n2 , where each o is independently equal to a number from 0 to 2; and R n1 and R n2 are independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; (f) соединение формулы:(f) a compound of the formula:
Figure 00000007
Figure 00000007
 в которой:wherein: каждый Х представляет собой NH;each X represents NH; каждое n независимо равно нулю или единице;each n is independently zero or one; Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -O-(СН2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3-; и -NRt3-C(O)-;L t1 is selected from —C (O) —O—; -O-C (O) -; -O- (CH 2 ) m -O-; -OCH 2 -Ar t2 -CH 2 O-; -C (O) -NR t3 -; and —NR t3 —C (O) -; Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;R t3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and substituted C 1-6 alkyl; Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу; иAr t1 and Ar t2 independently represent a substituted or unsubstituted aryl group; and m является числом от 1 до 3; илиm is a number from 1 to 3; or (g) соединение, выбранное из(g) a compound selected from (S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;(S) -ethyl 4- (5-guanidino-2- (naphthalene-2-sulfonamido) pentanoyl) piperazine-1-carboxylate; (S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;(S) -ethyl-4- (5-guanidino-2- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonamido) pentanoyl) piperazine-1-carboxylate; (S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;(S) -ethyl-1- (5-guanidino-2- (naphthalene-2-sulfonamido) pentanoyl) piperidine-4-carboxylate; (S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;(S) -ethyl-1- (5-guanidino-2- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonamido) pentanoyl) piperidine-4-carboxylate; (S)-6-(4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-ил)-6-оксогексановой кислоты;(S) -6- (4- (5-guanidino-2- (naphthalene-2-sulfonamido) pentanoyl) piperazin-1-yl) -6-oxohexanoic acid; 4-аминобензимидамида;4-aminobenzimidamide; 3-(4-карбамимидоилфенил)-2-оксопропановой кислоты;3- (4-carbamimidoylphenyl) -2-oxopropanoic acid; (S)-5-(4-карбамимидоилбензиламино)-5-оксо-4-((R)-4-фенил-2-(фенилметилсульфонамидо)бутанамид)пентановой кислоты;(S) -5- (4-carbamimidoylbenzylamino) -5-oxo-4 - ((R) -4-phenyl-2- (phenylmethylsulfonamido) butanamide) pentanoic acid; 6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоата (Соединения 109); и6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl-4- (diaminomethyleneamino) benzoate (Compounds 109); and 4,4'-(пентан-1,5-диилбис(окси))дибензимидамида.4.4 '- (pentane-1,5-diylbis (hydroxy)) dibenzimidamide. 11. Композиция по п.9, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой 6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоат (Соединение 109).11. The composition of claim 9, wherein the trypsin inhibitor is 6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl-4- (diaminomethyleneamino) benzoate (Compound 109). 12. Соединение по любому из пп.1-3 или композиция по любому из пп.4-11, предназначенные для применения в медицинской терапии.12. The compound according to any one of claims 1 to 3 or the composition according to any one of claims 4 to 11, intended for use in medical therapy. 13. Соединение по любому из пп.1-3 или композиция по любому из пп.4-11, предназначенные для применения в лечении или предотвращении боли.13. A compound according to any one of claims 1 to 3 or a composition according to any one of claims 4 to 11, intended for use in the treatment or prevention of pain. 14. Соединение по любому из пп.1-3 или композиция по любому из пп.4-11, предназначенные для применения в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения боли.14. A compound according to any one of claims 1 to 3 or a composition according to any one of claims 4 to 11, intended for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of pain. 15. Способ уменьшения потенциальной возможности злоупотребления композицией, содержащей соединение по любому из пп.1-3, включающий: комбинирование этого соединения с трипсиновым ингибитором, где указанный трипсиновый ингибитор снижает возможность потребителя высвободить оксикодон указанного соединения путем добавления трипсина.15. A method of reducing the potential for abuse of a composition containing a compound according to any one of claims 1 to 3, comprising: combining this compound with a trypsin inhibitor, wherein said trypsin inhibitor reduces the consumer's ability to release oxycodone of the compound by adding trypsin. 16. Стандартная доза, содержащая композицию по любому из пп.6-11, где указанное соединение и трипсиновый ингибитор присутствуют в указанной стандартной дозе в количестве, эффективном для получения предварительно выбранной фармакокинетической (ФК) кривой после приема лекарства внутрь.16. A unit dose containing a composition according to any one of claims 6 to 11, wherein said compound and trypsin inhibitor are present in said unit dose in an amount effective to produce a pre-selected pharmacokinetic (FC) curve after ingestion. 17. Стандартная доза по п.16, обеспечивающая предварительно выбранную ФК кривую после приема внутрь по меньшей мере двух стандартных доз.17. The standard dose according to clause 16, providing a pre-selected FC curve after ingestion of at least two standard doses. 18. Способ изготовления стандартной дозы, включающий:18. A method of manufacturing a standard dose, including: объединение в стандартной дозе:unit dose combination: соединения по любому из пп.1-3; иcompounds according to any one of claims 1 to 3; and трипсинового ингибитора, способного взаимодействовать с трипсином, являющимся посредником ферментативно контролируемого высвобождения оксикодона из указанного соединения;a trypsin inhibitor capable of interacting with trypsin, which mediates the enzymatically controlled release of oxycodone from said compound; где указанное соединение и трипсиновый ингибитор присутствуют в стандартной дозе в количестве, эффективном для такого ослабления высвобождения оксикодона из соединения, что прием внутрь пациентом множества стандартных доз не приведет к пропорциональному высвобождению осикодона.wherein said compound and a trypsin inhibitor are present in a unit dose in an amount effective to reduce the release of oxycodone from the compound so that the patient will take multiple standard doses orally without a proportional release of osicodone. 19. Способ выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы, включающий:19. A method of selecting a compound and a trypsin inhibitor suitable for the manufacture of a unit dose, including: объединение соединения по любому из пп.1-3, трипсинового ингибитора и трипсина в реакционной смеси,; иcombining a compound according to any one of claims 1 to 3, a trypsin inhibitor and trypsin in a reaction mixture; and определение конверсии указанного соединения в оксикодон,determining the conversion of said compound to oxycodone, где снижение конверсии соединения в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией этого соединения в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что это соединение и трипсиновый ингибитор пригодны для изготовления стандартной дозы.where a decrease in the conversion of the compound in the presence of a trypsin inhibitor compared to the conversion of this compound in the absence of a trypsin inhibitor indicates that this compound and trypsin inhibitor are suitable for the preparation of a unit dose. 20. Способ выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы, включающий:20. A method of selecting a compound and a trypsin inhibitor suitable for the manufacture of a unit dose, comprising: введение отличающемуся от человека животному соединения по любому из пп.1-3 и трипсинового ингибитора; иadministration to a non-human animal compound according to any one of claims 1 to 3 and a trypsin inhibitor; and определение конверсии указанного соединения в оксикодон,determining the conversion of said compound to oxycodone, где снижение конверсии соединения в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией этого соединения в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что это соединение и трипсиновый ингибитор пригодны для изготовления стандартной дозы.where a decrease in the conversion of the compound in the presence of a trypsin inhibitor compared to the conversion of this compound in the absence of a trypsin inhibitor indicates that this compound and trypsin inhibitor are suitable for the preparation of a unit dose. 21. Способ выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы, включающий:21. A method of selecting a compound and a trypsin inhibitor suitable for the manufacture of a unit dose, comprising: введение в ткани животного, которые были удалены из животного, соединения по любому из пп.1-3 и трипсинового ингибитора; иthe introduction into the tissue of an animal that has been removed from the animal, a compound according to any one of claims 1 to 3 and a trypsin inhibitor; and определение конверсии указанного соединения, где снижение конверсии соединения в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией этого соединения в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что это соединение и трипсиновый ингибитор пригодны для изготовления стандартной дозы. determining the conversion of said compound, where a decrease in the conversion of the compound in the presence of a trypsin inhibitor compared to the conversion of this compound in the absence of a trypsin inhibitor indicates that this compound and the trypsin inhibitor are suitable for the preparation of a unit dose.
RU2013137452A 2011-01-11 2012-01-09 Compositions containing enzymatic decomposable oxycodone prodrug RU2609412C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161431781P 2011-01-11 2011-01-11
US61/431,781 2011-01-11
PCT/US2012/020649 WO2012096887A2 (en) 2011-01-11 2012-01-09 Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013137452A true RU2013137452A (en) 2015-02-20
RU2609412C2 RU2609412C2 (en) 2017-02-01

Family

ID=46455749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013137452A RU2609412C2 (en) 2011-01-11 2012-01-09 Compositions containing enzymatic decomposable oxycodone prodrug

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8569228B2 (en)
EP (1) EP2663187B1 (en)
JP (1) JP6016810B2 (en)
CN (1) CN103384472B (en)
AU (1) AU2012205733B2 (en)
BR (1) BR112013017296B1 (en)
CA (1) CA2814763C (en)
DK (1) DK2663187T3 (en)
ES (1) ES2584634T3 (en)
IL (1) IL225904B (en)
RU (1) RU2609412C2 (en)
TW (1) TWI526209B (en)
WO (1) WO2012096887A2 (en)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT1765292T (en) 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
UA102916C2 (en) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Composition based on conjugates of hydrocodone with benzoic acid, benzoic acid or heteroaryl carboxylic acid derivatives, prodrugs and method for treatment of abuses
SG179026A1 (en) * 2009-09-08 2012-04-27 Signature Therapeutics Inc Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
US20110262359A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US8569228B2 (en) 2011-01-11 2013-10-29 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
CN103813800B (en) 2011-03-09 2017-12-19 特色疗法股份有限公司 Activating agent prodrug with heterocycle attachment
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
WO2015081891A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Baikang (Suzhou) Co., Ltd Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
EP3223819A4 (en) * 2014-11-25 2018-04-25 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
WO2017059459A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
EP3210630A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
CN109562281B (en) 2016-05-25 2021-12-17 同心镇痛药物公司 Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists for use in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improving local anesthesia
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018118902A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 The Regents Of The University Of California Dual-enzyme responsive peptides
WO2018118903A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 The Regents Of The University Of California Noncrushable pill formulatiions
WO2018170465A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
JP2021532183A (en) 2018-07-27 2021-11-25 コンセントリック アナルジェジクス，インク． PEGylated prodrug of phenolic TRPV1 agonist

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US5109118A (en) 1989-07-06 1992-04-28 Yutaka Mizushima Modified biologically active proteins
US5217987A (en) 1989-10-30 1993-06-08 Berger Stephen P Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving
CA2032420A1 (en) 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US6692766B1 (en) 1994-06-15 2004-02-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
KR20000005312A (en) 1996-04-10 2000-01-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives
WO2000028980A2 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Eli Lilly And Company Combination of duloxetine with non-steroidal antiinflammatory drug for treating pain
DE69941367D1 (en) 1998-12-15 2009-10-15 Applera Corp MULTI ENZYME DETECTION METHOD
US6849263B2 (en) 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
JP2002537243A (en) 1999-02-18 2002-11-05 スーパージェン インコーポレイテッド Phosphocholine binding prodrug derivatives
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP2295043A1 (en) * 1999-10-29 2011-03-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
CA2450316A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Medarex, Inc. Cd10-activated prodrug compounds
WO2003072046A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Inc. Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7223735B2 (en) 2003-05-29 2007-05-29 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse resistant lysine amphetamine compounds
US20100092562A1 (en) 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
EP1782834A3 (en) * 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
JP2006520392A (en) * 2003-03-13 2006-09-07 コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド Compounds and methods for reducing drug abuse potential and extending duration of action
CA2540678C (en) 2003-09-30 2011-02-22 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
CA2543144A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
EP1928881A2 (en) 2005-08-19 2008-06-11 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents
US20070054843A1 (en) 2005-08-26 2007-03-08 Yeomans David C Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin
AU2006299424A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
CN101365439B (en) 2005-12-05 2012-12-26 克塞诺波特公司 Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof
CA2649360A1 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Shire Llc Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions
WO2007120864A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Shire Llc Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse
MX2008014794A (en) 2006-05-26 2009-04-08 Pharmacofore Inc Controlled release of phenolic opioids.
TWI401237B (en) 2006-07-24 2013-07-11 Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol
EP2086986A4 (en) 2006-09-14 2011-05-04 Starfire Systems Inc Synthetic process for cyclic organosilanes
US20120142718A1 (en) 2007-02-16 2012-06-07 Jenkins Thomas E N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids
WO2008101187A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists
CN102908339A (en) 2007-11-23 2013-02-06 格吕伦塔尔有限公司 Tapentadol compositions
US9023860B2 (en) 2007-11-26 2015-05-05 Signature Therapeutics, Inc. Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds
WO2009080030A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Lifecycle Pharma A/S Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US20090192095A1 (en) 2008-01-18 2009-07-30 Shire Llc Amino acid and peptide prodrugs of opioid analgesics with reduced gi side-effects
AU2009214500B2 (en) 2008-02-14 2014-10-23 Alkermes, Inc. Selective opioid compounds
DK2300031T3 (en) 2008-05-05 2017-10-30 Oramed Ltd Methods and compositions for oral administration of exenatide
EP2349241B1 (en) 2008-10-17 2019-06-19 Signature Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
WO2010100477A2 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
BRPI1015108A2 (en) 2009-04-02 2016-04-26 Shire Llc opioid dicarboxylic acid-linked amino acid and peptide prodrugs and their uses
AU2010272233A1 (en) 2009-07-17 2012-02-09 Shire Llc Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
SG179026A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Signature Therapeutics Inc Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
WO2011133150A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof
US20110262360A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Phenol-Modified Opioid Prodrugs and Inhibitors Thereof
JP2013525348A (en) * 2010-04-21 2013-06-20 シグネーチャー セラピューティクス，インク． Composition comprising enzyme-cleavable opioid prodrug and inhibitor thereof
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
US20110262359A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof
WO2011133346A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Peripheral opioid agonists and peripheral opioid antagonists
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
US8569228B2 (en) * 2011-01-11 2013-10-29 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012096886A1 (en) 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
CN103813800B (en) 2011-03-09 2017-12-19 特色疗法股份有限公司 Activating agent prodrug with heterocycle attachment
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers

Also Published As

Publication number Publication date
ES2584634T3 (en) 2016-09-28
WO2012096887A3 (en) 2012-10-04
RU2609412C2 (en) 2017-02-01
CA2814763C (en) 2019-05-28
JP6016810B2 (en) 2016-10-26
AU2012205733B2 (en) 2015-10-08
US20150197544A1 (en) 2015-07-16
EP2663187A2 (en) 2013-11-20
US8962547B2 (en) 2015-02-24
JP2014502972A (en) 2014-02-06
US8569228B2 (en) 2013-10-29
AU2012205733A1 (en) 2013-05-09
TW201309297A (en) 2013-03-01
TWI526209B (en) 2016-03-21
US20140162935A1 (en) 2014-06-12
WO2012096887A2 (en) 2012-07-19
HK1189763A1 (en) 2014-06-20
CN103384472A (en) 2013-11-06
BR112013017296A2 (en) 2017-09-05
EP2663187B1 (en) 2016-06-01
CA2814763A1 (en) 2012-07-19
US9499581B2 (en) 2016-11-22
US20120178772A1 (en) 2012-07-12
DK2663187T3 (en) 2016-08-29
CN103384472B (en) 2016-01-20
EP2663187A4 (en) 2014-09-10
IL225904B (en) 2020-03-31
BR112013017296B1 (en) 2021-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013137452A (en) COMPOSITIONS CONTAINING AN OXYCODONIC PROTEIN SPLITTED BY ENZYMES
RU2445312C2 (en) 2-METHYLMORPHOLINE PYRIDO-, PYRAZO- AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
JP2017530984A5 (en)
JP2018524298A5 (en)
RU2015133450A (en) Imidazopyridine compounds and their use
JP2018505169A5 (en)
RU2013121788A (en) HIV REPLICATION INHIBITORS
JP2009504763A5 (en)
RU2008144008A (en) METHOD FOR PRODUCING A HIGHLY PURIFIED PRASUGREL OR ITS ACID-ADDITIVE SALT
RU2016105581A (en) METHOD FOR TREATING ACUTE, CHRONIC AND SIMPLE COUGH AND IRREGULAR DESIRE
RU2012153164A (en) UREA DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION FOR TREATMENT, INCLUDING OTHERWISE, RESPIRATORY DISEASES
JP2013507415A5 (en)
RU2014135436A (en) RTK INHIBITOR COMBINATION WITH ANTIESTROGEN AND ITS APPLICATION FOR TREATMENT OF CANCER
RU2019141734A (en) THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR APPLICATION
JP2011518202A5 (en)
JP2014505107A5 (en)
JP2018502101A5 (en)
RU2011145054A (en) CRYSTAL FORMS OF SAXAGLIPTIN
BR112014001369A2 (en) hydroxamic acid derivatives of heteroaryl and their use in the treatment, amelioration or prevention of viral disease
JP2017513824A5 (en)
JP2017200931A (en) Isolation and purification of sulforaphane
JP2013518036A5 (en)
ES2698363T3 (en) Compositions of oxprenolol to treat cancer
RU2013136895A (en) NEW BICYCLE COMPOUND OR ITS SALT
ES2860949T3 (en) Radio-mitigating pharmaceutical formulations