[go: up one dir, main page]

RU2012150842A - Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера - Google Patents

Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера Download PDF

Info

Publication number
RU2012150842A
RU2012150842A RU2012150842/04A RU2012150842A RU2012150842A RU 2012150842 A RU2012150842 A RU 2012150842A RU 2012150842/04 A RU2012150842/04 A RU 2012150842/04A RU 2012150842 A RU2012150842 A RU 2012150842A RU 2012150842 A RU2012150842 A RU 2012150842A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
atom
therapeutic agent
prophylactic
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2012150842/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2560171C2 (ru
Inventor
Каору НАКАО
Йохей МИЯМОТО
Наохиро ЯМАДА
Original Assignee
Торэй Индастриз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Торэй Индастриз, Инк. filed Critical Торэй Индастриз, Инк.
Publication of RU2012150842A publication Critical patent/RU2012150842A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2560171C2 publication Critical patent/RU2560171C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01Hydrocarbons
    • A61K31/015Hydrocarbons carbocyclic
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41551,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/4211,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/4261,3-Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения болезни Альцгеймера, причем указанное средство содержит в качестве эффективного ингредиента циклогексановое производное, представленное формулой (I):гдеА представляет собой заместитель, представленный формулой (IIa) или (IIb):;Rи Rкаждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом хлора, C-C-галогеналкильную группу, C-C-алкильную группу или C-C-алкокси-группу;Rпредставляет собой атом водорода или атом хлора; Rпредставляет собой атом фтора, гидроксиметильную группу или гидроксильную группу;Rи Rкаждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом фтора, C-C-галогеналкильную группу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этокси-карбонильную группу, C-C-алкокси-группу, гидроксильную группу или C-C-алкилкарбонилокси-группу, или необязательно вместе образуют оксо-группу;Rи Rкаждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или атом фтора;Y представляет собой атом кислорода или атом серы;Z представляет собой атом азота или метиновую группу;или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство.2. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.1, где Rи Rкаждый независимо друг от друга представляет собой трифторметильную группу, метильную группу или метокси-группу.3. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.1 или 2, где Rпредставляет собой атом водорода.4. Терапевтическое средство или профилактическое средство по любому из пп.1-2, где Rпредставляет собой гидроксиметильную группу или гидроксильную группу.5. Терапевтическое средство или профилактическое средс�

Claims (9)

1. Терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения болезни Альцгеймера, причем указанное средство содержит в качестве эффективного ингредиента циклогексановое производное, представленное формулой (I):
Figure 00000001
где
А представляет собой заместитель, представленный формулой (IIa) или (IIb):
Figure 00000002
;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом хлора, C1-C3-галогеналкильную группу, C1-C4-алкильную группу или C1-C4-алкокси-группу;
R3 представляет собой атом водорода или атом хлора; R4 представляет собой атом фтора, гидроксиметильную группу или гидроксильную группу;
R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом фтора, C1-C3-галогеналкильную группу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этокси-карбонильную группу, C1-C4-алкокси-группу, гидроксильную группу или C2-C5-алкилкарбонилокси-группу, или необязательно вместе образуют оксо-группу;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или атом фтора;
Y представляет собой атом кислорода или атом серы;
Z представляет собой атом азота или метиновую группу;
или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство.
2. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.1, где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой трифторметильную группу, метильную группу или метокси-группу.
3. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.1 или 2, где R3 представляет собой атом водорода.
4. Терапевтическое средство или профилактическое средство по любому из пп.1-2, где R4 представляет собой гидроксиметильную группу или гидроксильную группу.
5. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.3, где R4 представляет собой гидроксиметильную группу или гидроксильную группу.
6. Терапевтическое средство или профилактическое средство по любому из пп.1-2, где R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом фтора, трифторметильную группу, карбоксильную группу, метокси-группу, гидроксильную группу или ацетилокси-группу, или необязательно вместе образуют оксо-группу.
7. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.3, где R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом фтора, трифторметильную группу, карбоксильную группу, метокси-группу, гидроксильную группу или ацетилокси-группу, или необязательно вместе образуют оксо-группу.
8. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.4, где R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом фтора, трифторметильную группу, карбоксильную группу, метокси-группу, гидроксильную группу или ацетилокси-группу, или необязательно вместе образуют оксо-группу.
9. Терапевтическое средство или профилактическое средство по п.5, где R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом фтора, трифторметильную группу, карбоксильную группу, метокси-группу, гидроксильную группу или ацетилокси-группу, или необязательно вместе образуют оксо-группу.
RU2012150842/04A 2010-04-28 2011-04-28 Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера RU2560171C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010103246 2010-04-28
JP2010-103246 2010-04-28
PCT/JP2011/060355 WO2011136318A1 (ja) 2010-04-28 2011-04-28 アルツハイマー病の治療剤又は予防剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012150842A true RU2012150842A (ru) 2014-06-10
RU2560171C2 RU2560171C2 (ru) 2015-08-20

Family

ID=44861614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012150842/04A RU2560171C2 (ru) 2010-04-28 2011-04-28 Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8598212B2 (ru)
EP (1) EP2565184B8 (ru)
JP (1) JP5682555B2 (ru)
KR (1) KR101739881B1 (ru)
CN (1) CN102858748B (ru)
AU (1) AU2011246026B2 (ru)
BR (2) BR112012024346A2 (ru)
CA (1) CA2793859C (ru)
ES (1) ES2560220T3 (ru)
MX (1) MX2012012410A (ru)
PL (1) PL2565184T3 (ru)
RU (1) RU2560171C2 (ru)
WO (1) WO2011136318A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105934245B (zh) * 2014-01-29 2019-04-09 东丽株式会社 多发性硬化症的治疗剂或预防剂
WO2018181859A1 (ja) * 2017-03-31 2018-10-04 東レ株式会社 抗がん剤誘発末梢神経障害の治療剤又は予防剤
KR102696318B1 (ko) 2021-04-23 2024-08-20 주식회사 알트메디칼 이소퀴놀린 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 미토콘드리아 기능이상으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물
TW202319213A (zh) 2021-07-30 2023-05-16 日商佳能股份有限公司 資訊處理設備、成型設備、成型方法及物品製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522422A (ja) 1998-08-07 2002-07-23 カイロン コーポレイション エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール
WO2000066562A1 (en) 1999-05-03 2000-11-09 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
CA2373883A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Stuart A. Lipton Method of reducing neuronal injury or apoptosis
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
EP1354603A1 (en) * 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
PL365441A1 (en) * 2001-04-05 2005-01-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
US20040138296A1 (en) 2002-08-12 2004-07-15 Pharmacia Corporation Amyloid immunization and Cox-2 inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2003268424A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Scios Inc. Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
EP2009006A4 (en) 2006-03-27 2010-01-27 Toray Industries UREIDE DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
WO2008105383A1 (ja) 2007-02-26 2008-09-04 Toray Industries, Inc. ピラゾール誘導体およびその医薬用途
TWI435874B (zh) * 2008-10-31 2014-05-01 Toray Industries 環己烷衍生物及其醫藥用途
MX2012010767A (es) * 2010-03-31 2012-10-15 Toray Industries Agente terapeutico o agente profilactico para fibromialgia.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2565184A1 (en) 2013-03-06
KR101739881B1 (ko) 2017-05-25
AU2011246026A1 (en) 2012-11-29
EP2565184B8 (en) 2016-03-09
CN102858748B (zh) 2015-06-17
EP2565184A4 (en) 2013-09-11
EP2565184B1 (en) 2015-12-30
AU2011246026B2 (en) 2014-10-30
WO2011136318A1 (ja) 2011-11-03
CA2793859A1 (en) 2011-11-03
MX2012012410A (es) 2012-12-17
PL2565184T3 (pl) 2016-06-30
BR112012024346A2 (pt) 2016-05-24
KR20130064717A (ko) 2013-06-18
JPWO2011136318A1 (ja) 2013-07-22
ES2560220T3 (es) 2016-02-17
US20130041158A1 (en) 2013-02-14
CN102858748A (zh) 2013-01-02
BR122021002784B1 (pt) 2021-08-31
RU2560171C2 (ru) 2015-08-20
CA2793859C (en) 2018-02-13
JP5682555B2 (ja) 2015-03-11
US8598212B2 (en) 2013-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012146325A (ru) Терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения фибромиалгии
EA201391158A1 (ru) Диаминиевые соли фенотиазина и их применение
EA201170922A1 (ru) Производные сульфонамида
EA201390766A1 (ru) БЕНЗОКСАЗЕПИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ PI3K/mTOR И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ
CY1117085T1 (el) C7-φθορο υποκατεστημενες ενωσεις τετρακυκλινης
PE20160844A1 (es) Compuestos triciclicos como agentes anticancerigenos
EA201070872A1 (ru) Производные азабициклических карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EA201300250A1 (ru) Оксадиазольные ингибиторы продуцирования лейкотриена
EA201201377A1 (ru) Определенные аминопиридазины, композиции на их основе и способы их использования
RU2015103515A (ru) Производное соединение сложного эфира 2-аминоникотиновой кислоты и бактерицид, содержащий то же самое в качестве активного ингредиента
EA201690019A1 (ru) Производное аминотриазина и содержащая его фармацевтическая композиция
AR083849A1 (es) Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
MA37142A3 (fr) Dérivés de dihydro-benzo-oxazine et de dihydro-pyrido-oxazine
EA201101671A1 (ru) Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
EA201001682A1 (ru) Производные фенил- и бензодиоксинилзамещенных индазолов
EA201390579A1 (ru) Производные хиназолин-4(3h)-она, используемые как ингибиторы pi3-киназы
EA201290632A1 (ru) Производные бетулина
EA200970793A1 (ru) Модуляторы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом
RU2011121809A (ru) Производное циклогексана и его фармацевтическое применение
RU2012116003A (ru) Макроциклические ингибиторы jak
MA34094B1 (fr) Dérivés de 3-(hétéroarylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-9h-carbazole et leur utilisation comme modulateurs du récepteur de la prostaglandine d2
RU2011113967A (ru) Новое производное простагландина i2
RU2011112684A (ru) АГЕНТ, СПОСОБСТВУЮЩИЙ РОСТУ ВОЛОС, СОДЕРЖАЩИЙ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ 15,15-ДИФТОРПРОСТАГЛАНДИНА F2α
RU2012150842A (ru) Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера
EA200701035A1 (ru) Замещенные n-сульфониламинобензил-2-феноксиацетамидные соединения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190429