RU2011381C1 - Способ получения кристаллической натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксииндол-1-карбоксамида - Google Patents
Способ получения кристаллической натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксииндол-1-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2011381C1 RU2011381C1 SU894614718A SU4614718A RU2011381C1 RU 2011381 C1 RU2011381 C1 RU 2011381C1 SU 894614718 A SU894614718 A SU 894614718A SU 4614718 A SU4614718 A SU 4614718A RU 2011381 C1 RU2011381 C1 RU 2011381C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium salt
- chloro
- preparing
- carboxamide
- hyrdoxyindole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[[4-(6-ethoxypyridin-3-yl)phenyl]methyl]-5-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=NC(OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3N=CC(C)=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C1CC(C)(C)C([O-])=O NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения кристаллической натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксииндол-1-карбоксамида. Полученная предлагаемым способом соль обладает выгодными свойствами при использовании в качестве анальгетического или противовоспалительного средства. Сущность изобретения заключается в смешении соответствующей гидратированной формы с ацетонитрилом.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой кристаллической безводной натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, обладающей выгодными для приготовления фармацевтического препарата свойствами, в качестве анальгетического или противовоспалительного средства.
В патенте США N 4556672 описывается указанный 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид формулы I
(или фармацевтически допустимая соль) в качестве особенно предпочтительного соединения для применения в виде анальгетического или противовоспалительного средства. В этом патенте в качестве альтернативного варианта в виде полугидрата или гидрата выделяли натриевую соль соединения формулы I. Моногидрат делают безводным дальнейшим высушиванием. Авторами изобретения было обнаружено, что образуется несколько гидратов, в общем виде смесей, имеющих различную морфологию (например, в виде аморфного вещества и игольчатых кристаллов). Эти различные гидратированные формы обычно имеют такие характеристики текучести и электростатические свойства, которые затрудняют составление препарата. Было определено также, что безводный продукт, получаемый простой сушкой при повышенной температуре и/или пониженном давлении, является аморфным и гигроскопичным. Поэтому было бы весьма желательным выявить кристаллическую форму натриевой соли, которая могла бы преодолеть эти затруднения.
Авторами изобретения обнаружена безводная, кристаллическая форма натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, которые обладают ценными и неочевидными свойствами. Таким образом, эта соль может легко перемещаться и составляться в виде дозировочных форм, таких как капсулы. Она не является гигроскопичной, остается стабильной в дозировочных формах даже при 90% -ной относительной влажности. При уплотнении в виде таблеток она растворяется гораздо быстрее, чем гидратированная соль.
Эта обеспечивающая положительный эффект кристаллическая соль в общем случае составляется и используется аналогично известному анальгетику.
Неожиданно оказалось, что эта соль может быть получена несложным путем, перемешиванием гидратированной формы натриевой соли в ацетонитриле при окружающей температуре. Этот переход не наблюдался в каком-либо ином растворителе при этой температуре, хотя и протекал в менее удобных условиях в толуоле, кипящем с обратным холодильником.
После обнаружения этого факта изобретение может быть легко осуществлено. Согласно этому способу натриевую соль соединения формулы I предпочтительно вначале выделяют в виде ее гидрата, который затем просто перемешивают в ацетонитриле с получением предлагаемой безводной, негигроскопичной, кристаллической натриевой соли, обеспечивающий необходимый положительный эффект. Температура этого перехода в ацетонитриле не является критическим фактором, но удобнее всего проводить его при температуре окружающей среды, чтобы избежать энергозатрат на нагревание или охлаждение. В альтернативе, но гораздо менее удобно, переход проводят в толуоле при азеотропном отводе воды с помощью ловушки Дина-Старка при температуре кипения толуола обратным холодильником. Поскольку кипящий при более низкой температуре бензол в этом процессе оказывается гораздо менее эффективным, давая в общее безводный продукт, который является аморфным, можно предположить, что применение более высоких температур является критическим фактором для образования безводных кристаллов в случае, когда растворитель не является ацетонитрилом.
Предлагаемая кристаллическая соль характеризуется особыми физическими свойствами. Составление препарата на ее основе и использование производится в соответствии с патентом США N 4556672. В частности, приводится пример конкретного, стабильного и клинически полезного капсулированного препарата, содержащего предлагаемую соль.
Примеры приводятся с иллюстративными целями и их не следует рассматривать в ограничивающем изобретение плане, многие видоизменения которого вполне возможны в рамках его общего контекста.
Синтез 1. Гидратированная натриевая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида.
Целевые гидраты получают по методике примера 10 патента США N 4556672. В альтернативе, 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (пример 8 патента США N 4556672, 51,2 г, 0,16 моль), суспендируют в 400 мл CH3CN при 40оС. Одновременно, NaHCO3 (14,1 г, 0,168 моль) растворяют в 200 мл H2O и подогревают до 40оС. Теплый водный раствор добавляют к теплой ацетонитрильной суспензии в течение 20 мин, на протяжении которых наблюдалось слабое вспенивание. Результирующий раствор перемешивают при 40оС, обрабатывают с помощью 5 г обесцвечивающего угля, перемешивают при 25оС в течение 30 мин и фильтруют добавлением 50 мл 1: 1 CH3CN: H2O для промывки. Скомбинированный фильтрат и смывку концентрируют в вакууме на паровой бане по мере замещения ацетонитрила на 200 мл воды до окончательного объема около 500 мл, охлаждают до 25оС и первую порцию выделяют фильтрованием.
Твердое вещество промывают 50 мл воды. Скомбинированный маточный раствор и смывку отгоняют до 400 мл с получением второй порции. После сушки в воздухе первая порция имела массу 35,76 г (6,4% воды), а вторая порция - массу 16,77 г (6,2% воды), при 90% выходе с учетом содержания H2O. Уровень содержания воды в пересчете на моногидрат составляет 5,0% . Данные дифференциальной сканирующей калориметрии на этих двух порциях показывают наличие 4 эндотерм (при 110,237, и 255).
П р и м е р 1. Безводная кристаллическая натриевая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида.
Гидратированную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида (52,5 г, получена по альтернативной методике синтеза 1) перемешивают при температуре окружающей среды в 52,5 мл CH3CN. Целевой продукт выделяют фильтрованием с промывкой 50 мл CH3CN и сушат при 55оС в вакууме с получением 46,7 г (95% ) целевого продукта, продукт - кристаллический при наблюдении в поляризационный микроскоп, данные диффеpенциальной сканирующей калориметрии в интервале 50-300оС дают одну резкую эндотерму при 255±oС. Анализ: рассчитано для C14H8ClN2O3SNa, % :
C 49,06; H 2,35; N 8,18; S 9,35; Cl 10,34; сульфатированная зола 20,72; H2O 0; потери при сушке в вакууме при 100оС 0.
C 49,06; H 2,35; N 8,18; S 9,35; Cl 10,34; сульфатированная зола 20,72; H2O 0; потери при сушке в вакууме при 100оС 0.
Найдено, % : C 48,85; H 2,39; N 8,22; S 9,54; Cl 10,43; сульфатированная зола 20,58; H2O 0,07, потери при сушке в вакууме при 100оС 0,07.
В противоположность гидратированной форме, которая имеет оранжевую окраску, предлагаемая безводная натриевая соль является желтой.
Образцы гидратированной формы (синтез 1) и предлагаемой безводной формы измельчают до частиц мелких размеров и прессуют в виде таблеток с использованием пресс-формы диаметром 1/2 дюйма при конечном давлении 2000 фунтов. В каждом случае плунжер вынимали и этот торец пресс-формы покрывали парафином, чтобы выполнить испытание на определение скорости растворения с одной плоской поверхности, имеющей известную площадь. Пресс-форму, содержащую отпрессованный препарат, помещают на дно колбы для растворения (согласно фармакопеи США) с лопастной мешалкой, расположенной на 2,5 см выше обыкновенной поверхности препарата. При 25оС, как в H2O, так и в 0,05 М обратном буфере при рН 9,0, характеристическая скорость растворения (которая может быть важным фактором для эффективности пероральных дозировочных форм) приблизительно в три раза выше для безводной формы, чем для гидрата.
Для безводной формы наблюдалась лишь малая склонность к повторному образованию гидрата. Даже при мокром гранулировании (в воде), использованном для предпочтительного приготовления капсул, гидрат не образовывался (что проявляется в отсутствии изменения окраски с желтой на оранжевую).
П р и м е р 2. Пероральная капсульная дозировочная форма, содержащая безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида.
Смешивают, подвергают мокрому гранулированию с добавлением 875 мл воды и окончательно сушат до 5% -ного содержания воды по методу Карла Фишера следующие ингредиенты, г:
Натриевая соль 5-хлор-3- 600,00
(2-теноил)-2-оксиндол-1 (561,52 г А*)
-карбоксамида
Микрокристаллическая
целлюлоза ("Авицел РН101) 885,75
Гидратированный кукуруз-
ный крахмал 236,25
Повидон (PVC-30) 105,00
(* А - относится к эквиваленту активности по свободной кислоте).
Натриевая соль 5-хлор-3- 600,00
(2-теноил)-2-оксиндол-1 (561,52 г А*)
-карбоксамида
Микрокристаллическая
целлюлоза ("Авицел РН101) 885,75
Гидратированный кукуруз-
ный крахмал 236,25
Повидон (PVC-30) 105,00
(* А - относится к эквиваленту активности по свободной кислоте).
Высушенный порошок мокрого гранулирования затем смешивают со следующими компонентами, г:
Крахмал-гликолят натрия
(эксплотаб) 210,00
Стеарат магния 42,00
Лаурилсульфат натрия 21,00
Капсулы из мягкого желатина, содержащие 100 мг А, получают на обычной капсулонаполняющей машине, с использованием заполнительной навески 375 мг окончательной смеси. Эти капсулы демонстрируют превосходную биодоступность при пероральном дозировании собакам, обеспечивая по уровню содержания в крови 89% биодоступности относительно перорально дозированного раствора.
Крахмал-гликолят натрия
(эксплотаб) 210,00
Стеарат магния 42,00
Лаурилсульфат натрия 21,00
Капсулы из мягкого желатина, содержащие 100 мг А, получают на обычной капсулонаполняющей машине, с использованием заполнительной навески 375 мг окончательной смеси. Эти капсулы демонстрируют превосходную биодоступность при пероральном дозировании собакам, обеспечивая по уровню содержания в крови 89% биодоступности относительно перорально дозированного раствора.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 5-ХЛОР-3-(2-ТЕНОИЛ)-2-ОКСИИНД-ОЛ-1-КАРБОКСАМИДА, включающий смешение соответствующей гидратированной формы с ацетонитрилом.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/000201 WO1988005656A1 (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011381C1 true RU2011381C1 (ru) | 1994-04-30 |
Family
ID=22202263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614718A RU2011381C1 (ru) | 1987-02-02 | 1989-08-01 | Способ получения кристаллической натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксииндол-1-карбоксамида |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036099A (ru) |
| EP (1) | EP0277738B1 (ru) |
| JP (1) | JPS63201184A (ru) |
| KR (1) | KR900001422B1 (ru) |
| CN (1) | CN1022324C (ru) |
| AP (1) | AP52A (ru) |
| AR (1) | AR243182A1 (ru) |
| AT (1) | ATE73800T1 (ru) |
| AU (1) | AU587736B2 (ru) |
| BG (1) | BG51042A3 (ru) |
| CA (1) | CA1335590C (ru) |
| CS (2) | CS265250B2 (ru) |
| CY (1) | CY1775A (ru) |
| DD (1) | DD267490A5 (ru) |
| DE (1) | DE3869149D1 (ru) |
| DK (1) | DK44888A (ru) |
| EC (1) | ECSP941082A (ru) |
| ES (1) | ES2032955T3 (ru) |
| FI (1) | FI89598C (ru) |
| GR (1) | GR3004200T3 (ru) |
| HK (1) | HK132695A (ru) |
| IE (1) | IE60000B1 (ru) |
| IL (1) | IL85277A (ru) |
| IN (1) | IN171799B (ru) |
| IS (1) | IS1533B (ru) |
| LV (1) | LV10252B (ru) |
| MA (1) | MA21171A1 (ru) |
| MY (1) | MY102737A (ru) |
| NO (1) | NO170581C (ru) |
| NZ (1) | NZ223373A (ru) |
| OA (1) | OA08710A (ru) |
| PH (1) | PH26545A (ru) |
| PL (1) | PL149550B1 (ru) |
| PT (1) | PT86675B (ru) |
| RO (1) | RO105052B1 (ru) |
| RU (1) | RU2011381C1 (ru) |
| SG (1) | SG27994G (ru) |
| SI (1) | SI8810183A8 (ru) |
| UA (1) | UA25898A1 (ru) |
| WO (1) | WO1988005656A1 (ru) |
| YU (1) | YU46766B (ru) |
| ZA (1) | ZA88679B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
| HU208421B (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-28 | Pfizer | Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| AU7503496A (en) * | 1995-12-19 | 1997-07-14 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
| EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| US7407195B2 (en) * | 2004-04-14 | 2008-08-05 | William Berson | Label for receiving indicia having variable spectral emissivity values |
| US7651031B2 (en) * | 2004-10-25 | 2010-01-26 | William Berson | Systems and methods for reading indicium |
| US7728726B2 (en) * | 2005-01-14 | 2010-06-01 | William Berson | Radio frequency identification labels |
| US7621451B2 (en) * | 2005-01-14 | 2009-11-24 | William Berson | Radio frequency identification labels and systems and methods for making the same |
| US7931413B2 (en) * | 2005-01-14 | 2011-04-26 | William Berson | Printing system ribbon including print transferable circuitry and elements |
| US7619520B2 (en) * | 2005-01-14 | 2009-11-17 | William Berson | Radio frequency identification labels and systems and methods for making the same |
| WO2019087191A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Accurate Medical Therapeutics Ltd. | Embolization catheter with integral filter |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767653A (en) * | 1971-06-28 | 1973-10-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazines |
| GB1532413A (en) * | 1974-12-23 | 1978-11-15 | Union International Co Ltd | Chenodeoxycholic acid |
| DE2613346C3 (de) * | 1976-03-29 | 1981-07-23 | Diamalt AG, 8000 München | Monoklin kristalline Chenodesoxycholsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3582890D1 (de) * | 1984-02-07 | 1991-06-20 | Pfizer | 2-oxindolzwischenprodukte. |
| DE3579716D1 (de) * | 1984-03-19 | 1990-10-25 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von 2-oxindole-1-carboxamiden und deren zwischenprodukte. |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
-
1987
- 1987-02-02 UA UA4614718A patent/UA25898A1/uk unknown
- 1987-02-02 RO RO140907A patent/RO105052B1/ro unknown
- 1987-02-02 WO PCT/US1987/000201 patent/WO1988005656A1/en active IP Right Grant
- 1987-02-02 US US07/460,137 patent/US5036099A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-25 AT AT88300561T patent/ATE73800T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 EP EP88300561A patent/EP0277738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 ES ES88300561T patent/ES2032955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 DE DE8888300561T patent/DE3869149D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 IN IN67/DEL/88A patent/IN171799B/en unknown
- 1988-01-28 AP APAP/P/1988/000081A patent/AP52A/en active
- 1988-01-29 DK DK044888A patent/DK44888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 CA CA000557662A patent/CA1335590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-01 DD DD88312599A patent/DD267490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 MA MA21408A patent/MA21171A1/fr unknown
- 1988-02-01 KR KR1019880000876A patent/KR900001422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 PL PL1988270415A patent/PL149550B1/pl unknown
- 1988-02-01 AU AU11160/88A patent/AU587736B2/en not_active Ceased
- 1988-02-01 NZ NZ223373A patent/NZ223373A/xx unknown
- 1988-02-01 SI SI8810183A patent/SI8810183A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 BG BG082816A patent/BG51042A3/xx unknown
- 1988-02-01 YU YU18388A patent/YU46766B/sh unknown
- 1988-02-01 PT PT86675A patent/PT86675B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 IL IL8527788A patent/IL85277A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 AR AR88309983A patent/AR243182A1/es active
- 1988-02-01 OA OA59273A patent/OA08710A/xx unknown
- 1988-02-01 ZA ZA88679A patent/ZA88679B/xx unknown
- 1988-02-01 PH PH36441A patent/PH26545A/en unknown
- 1988-02-02 CN CN88100555A patent/CN1022324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-02 CS CS88648A patent/CS265250B2/cs unknown
- 1988-02-02 MY MYPI88000091A patent/MY102737A/en unknown
- 1988-02-02 IS IS3309A patent/IS1533B/is unknown
- 1988-02-02 JP JP63022675A patent/JPS63201184A/ja active Granted
- 1988-09-29 NO NO88884329A patent/NO170581C/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-18 IE IE26988A patent/IE60000B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-01 RU SU894614718A patent/RU2011381C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-08-01 FI FI893647A patent/FI89598C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913541A patent/CS354191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-03-31 GR GR920400571T patent/GR3004200T3/el unknown
-
1993
- 1993-11-15 LV LVP-93-1225A patent/LV10252B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27994A patent/SG27994G/en unknown
- 1994-05-05 EC EC1994001082A patent/ECSP941082A/es unknown
-
1995
- 1995-08-24 HK HK132695A patent/HK132695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY177596A patent/CY1775A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2011381C1 (ru) | Способ получения кристаллической натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксииндол-1-карбоксамида | |
| RU2186070C2 (ru) | Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу | |
| RU2210569C2 (ru) | Кристаллическая модификация n-тораземида, способ ее получения, фармацевтическая форма | |
| US4477458A (en) | Thiazolidine derivatives and their mucolytic compositions and methods | |
| JP2004522780A (ja) | トルセミド・モディフィケーションｉｉを含む安定な医薬品製剤 | |
| WO2005021481A1 (en) | N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage | |
| BG62228B2 (bg) | Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója | |
| JPH03206037A (ja) | 方法 | |
| JPS597159A (ja) | 結晶性９−デオキソ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−ｐｇｅ↓２ | |
| JPS6056974A (ja) | 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤 | |
| KR820001714B1 (ko) | 치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘의 제조방법 | |
| JPH10265387A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| JPH01275552A (ja) | カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP2010518011A (ja) | 化学化合物、医薬組成物および方法 | |
| FR2580928A1 (fr) | Agent de traitement de nephrites | |
| HU204046B (en) | Process for producing anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenyl)-2-oxindole-1-carboxamide and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| JPS62242667A (ja) | ベンジルイソキノリン誘導体 | |
| JPH04193828A (ja) | 肝障害改善治療剤 | |
| KR20050041283A (ko) | 암로디핀 메타자일렌 설폰산 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050041281A (ko) | 암로디핀 히퓨레이트 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050041284A (ko) | 암로디핀 말로네이트 염과 이의 제조방법 | |
| JPS6038353A (ja) | ε−グアニジノ−η−カプロン酸ρ−エトキシカルボニルフェニルエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050203 |