[go: up one dir, main page]

RU2008103195A - Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов - Google Patents

Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов Download PDF

Info

Publication number
RU2008103195A
RU2008103195A RU2008103195/04A RU2008103195A RU2008103195A RU 2008103195 A RU2008103195 A RU 2008103195A RU 2008103195/04 A RU2008103195/04 A RU 2008103195/04A RU 2008103195 A RU2008103195 A RU 2008103195A RU 2008103195 A RU2008103195 A RU 2008103195A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
independently
alkyl
formula
aryl
heteroalkyl
Prior art date
Application number
RU2008103195/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2414475C2 (ru
Inventor
Марк МАТТЕУЧИ (US)
Марк МАТТЕУЧИ
Цзянь-Синь ДУАНЬ (US)
Цзянь-Синь ДУАНЬ
Хайлун ЦЗЯО (US)
Хайлун ЦЗЯО
Джекоб КАЙЗЕРМАН (US)
Джекоб КАЙЗЕРМАН
Стив АММОНС (US)
Стив АММОНС
Original Assignee
Трешолд Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Трешолд Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Трешолд Фармасьютикалз, Инк. (Us), Трешолд Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Трешолд Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Publication of RU2008103195A publication Critical patent/RU2008103195A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2414475C2 publication Critical patent/RU2414475C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65397—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I) ! ! в котором ! Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6; ! Y2 означает O, S, NR6, NCOR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает ! (С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил; ! каждый элемент из R1-R5 независимо означает водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R1-R5 вместе образуют С3-С10 гетероцикл или каждый элемент из R1-R5 независимо означает триггер Т, имеющий формулу L-Z3; ! L выбирают из группы, включающей: ! -[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g и ! -[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g, ! где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1; ! Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил, ! С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; ! Y4 означает О, S или -NH7-C(=O)-O-; ! каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; ! Z2 означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен, ! ! где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, СF3, СО2Н, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, CON(R7)2, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; ! Х2 означает NR7, S или О; и ! Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу, выбираемую из группы, включающей ! !! его отдельный изомер, рацем

Claims (42)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
в котором
Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6, NCOR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает
(С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R1-R5 независимо означает водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R1-R5 вместе образуют С3-С10 гетероцикл или каждый элемент из R1-R5 независимо означает триггер Т, имеющий формулу L-Z3;
L выбирают из группы, включающей:
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g,
где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил,
С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Y4 означает О, S или -NH7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен,
Figure 00000002
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, СF3, СО2Н, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, CON(R7)2, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу, выбираемую из группы, включающей
Figure 00000003
Figure 00000003
его отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; при условии, что в формуле (I):
(iа) по крайней мере два элемента из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ib) по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR2R3 или NR4R5 означает
Figure 00000004
(iс) NR2R3 и NR4R5 означают
Figure 00000005
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R5 означает триггер Т и
(iii) в объем изобретения не входят соединения, имеющие формулы, выбираемые из группы, включающей
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000008
где Ra означает Н, Br, NMe2, CN или CONH2,
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
где R означает Н, Ме или аллил;
3-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метилбис[N-метил-N-(2-бромэтил)]фосфордиамидат,
3-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метилбис[N-метил-N-(2-бромэтил)]фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат,
3-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метилбис[N-метил-N-(2-бромэтил)]фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат и
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат.
2. Соединение по п.1, в котором Y1 и Y2 означают О.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R1 означает Т.
4. Соединение по п.1 формулы (II) или (III)
Figure 00000012
в котором каждый элемент из R2-R5 независимо означает водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; или два любых элемента из R2-R5 вместе образуют С3-С10 гетероцикл; каждый Y1 независимо означает S или О;
при условии, что в формуле (II) или (III):
(i) по крайней мере два элемента из R2-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R2-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил; и один элемент из
NR2R3 и NR4R5 означает
Figure 00000004
(iii) NR2R3 и NR4R5 вместе означают
Figure 00000005
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
5. Соединение по п.4, в котором L выбирают из группы, включающей
Figure 00000013
6. Соединение по п.5, в котором L означает -[C(Z1)2]z-.
7. Соединение по п.5, в котором каждый элемент -С(Z1)2- независимо означает -СН2-, -СНМе-, -CH(CN)-, -CH(CO2H)-, -CH(CONH2)-, -CH(CF3)-, -CH(CHF2)-, -C(Me)2-, -C(Et)2-, -CH(CH2NMe2)-, -CH(CH2NMe2)-, -C(CH2NMe2)2- или -С(СН2СО2Н)2-.
8. Соединение по п.5, в котором -С(Z1)2-Y3- означает -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2NMe-, -CH2-NH-, -CH(Me)-O-, -CH(Me)-S-,
-CH(Me)-NMe-, -CH(Me)-NH-, -CМe2-NMe-, -CМe2-NMe- или -СМe2-NMe-.
9. Соединение по п.5, в котором -Z2-Y4- вместе выбирают из группы, включающей
Figure 00000014
10. Соединение по п.5, в котором -[C(Z1)=C(Z1)]- означает: -CH=CH-,
-C(CN)=CH-, -CH=C(CN)-, -C(Ar)=CH-, -CH=CАr-, -C(COAr)=CH-, -CH=C(COAr)-, -C(COR12)=CH- или -СH=C(COR12)-, где Ar означает арил и R12 независимо означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил или гетероциклил.
11. Соединение по п.5, в котором Z3 выбирают из группы, включающей
Figure 00000015
12. Соединение по п.4 формулы (IV), (V), (VI) или (VII)
Figure 00000016
Figure 00000017
в котором каждый R9 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С4 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил, гетероароил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкиламинокарбонил, ди-С1-С6 алкиламинокарбонил или С1-С6 алкокси;
каждый R10 означает водород, С1-С6 алкил, или гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, арил, гетероарил или два элемента R10 вместе образуют гетероцикл;
каждый R11 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси или два элемента R11 вместе образуют гетероцикл, при условии, что, когда R11 независимо означает С1-С6 алкил или С1-С6 гетероалкил, тогда R11 не является
Figure 00000018
Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероалкилсульфонилокси.
13. Соединение по п.12 формулы (IV), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; и N(R10)2 выбирают из NH2, NHMe, NMe2, NEt2,
Figure 00000019
Figure 00000020
NHOMe и NHOH.
14. Соединение по п.12 формулы (V), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил.
15. Соединение по п.12 формулы (VI), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил и R11 означает водород или метил.
16. Соединение по п.12 формулы (VII), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил и каждый R11 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бензил, замещенный метил, циклопропил, метокси и гидроксил; или два элемента R11 вместе образуют гетероцикл.
17. Соединение по п.1, в котором Т имеет формулу
Figure 00000021
18. Соединение по п.1, в котором Т имеет формулу
Figure 00000022
где каждый Z1 независимо означает Н или С1-С6 алкил.
19. Соединение по п.1, в котором Т имеет формулу
Figure 00000023
где каждый Z1 означает водород или С1-С6 алкил и R8 означает Н, ОН или -ОР(=О)(ОН)2.
20. Соединение по п.12 формулы (VIII), (IX) или (Х)
Figure 00000024
21. Соединение по п.12 формулы (XI), (XII), (XIII), (XIV) или (XV)
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
в котором каждый R11 независимо означает водород, метил или замещенный метил, бензил, изопропил, циклопропил, метокси и гидрокси; и Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, циклоалкилсульфонилокси, гетероциклоалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси, при условии, что
(i) в соединениях формулы (XII), (XIV) или (XV) когда Х4 означает Cl или Br, тогда
R11 не является изопропилом;
(ii) в соединения формулы (XVIII) не входит соединение, в котором Z3 означает
Figure 00000028
22. Соединение по пп.15 и 21 формулы XII, XIV или XV, в котором каждый R11 означает водород.
23. Соединение по п.4 формулы (XIX)
Figure 00000029
в котором К означает С1-С6 алкилен или С1-С6 гетероалкилен.
24. Соединение по п.23, в котором К означает (С(R12)2)е, CH2CH2(X6-CH2CH2)f или СН2(Х6-СН2)f, где е равно 1-10, f равно 0-3, Х6 означает О, S или NR12, где каждый R12 независимо означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил или гетероциклил.
25. Соединение по п.21 формулы (XVII) или (XVIII)
Figure 00000030
в котором е равно 0-4, Х4 означает Cl или Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси.
26. Соединение по п.25 формулы
Figure 00000031
в котором е равно 0-4 и Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси.
27. Соединение по п.4 формулы (XXII)
Figure 00000032
28. Соединение по п.4 формулы (II), в котором триггер Т означает -СН2-Z3 или -СН(Z1)-Z3, где Z1 означает С1-6 алкил и Z3 означает
Figure 00000033
при условии, что в соединении формулы (II):
(i) один элемент из R2 и R3 означает Н и один элемент из R4 и R5 означает Н;
(ii) один элемент из R2 и R3 означает С1-С6 алкил и один элемент из R4 и R5 означает С1-С6 алкил; или
(iii) по крайней мере один элемент из R2-R5 означает гидроксил, амиино, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламиино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил.
29. Соединение по п.4 формулы (II), в котором Z3 означает биовосстановительную группу, выбираемую из
Figure 00000034
при условии, что в соединении формулы (I):
(i) по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил и
по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил; или
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR2R3 и NR4R5 означает
Figure 00000004
(iii) NR2R3 и NR4R5 вместе означают
Figure 00000035
30. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000036
в котором Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6 или NSO2R6, где R6 независимо означает (С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R1-R4 и R1*-R4* независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R1-R4 или R1*-R4* вместе образуют гетероцикл или каждый элемент из R1-R4 и R1*-R4* независимо означает триггер Т, выбираемый из группы, включающей:
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3 и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил,
С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
Figure 00000037
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил или CON(R7)2;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
Figure 00000038
каждый Z независимо означает С, S или Р; каждый символ t независимо означает 1 или 2; каждый символ r независимо означает 0 или 1;
К означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен, арилен или гетероарилен;
при условии, что в соединении формулы (ХХI):
(i) по крайней мере один элемент из R1-R4 и один элемент из R1*-R4* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R4 и R1*-R4* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и один элемент из NR2R3 и NR2*R3* означает
Figure 00000039
или
(iii) NR2R3 и NR2*R3* вместе означают
Figure 00000035
и
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
31. Соединение формулы (XXI)
Figure 00000040
в котором Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R2-R5 и R2*-R5* независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, или два любых элемента из R2*-R5* вместе образуют гетероцикл или каждый элемент из R2*-R5* независимо означает триггер Т, выбираемый из группы, включающей
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3 и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси,
С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
Figure 00000041
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил или CON(R7)2;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
Figure 00000042
где Y4 имеет указанные выше значения;
при условии, что в соединении формулы (ХХII):
(i) по крайней мере один элемент из R2-R5 и один элемент из R2*-R5* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R2-R5 и R2*-R5* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR2R3 и NR2*R3* означает
Figure 00000039
или
(iii) NR2R3 и NR2*R3* вместе означают
Figure 00000043
и
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
32. Соединение формулы (XXVI)
Figure 00000044
в котором Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает (С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R2-R5 и R2*-R5* независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил или два любых элемента из R2-R5 или R2*-R5* вместе образуют гетероцикл;
каждый триггер Т выбирают из группы, включающей:
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3 и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил,
С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
Figure 00000045
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил или CON(R7)2;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
Figure 00000046
каждый Z независимо означает С, S или Р; каждый символ t независимо означает 1 или 2; каждый символ r независимо означает 0 или 1;
К означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен, арилен или гетероарилен;
при условии, что в соединении формулы (ХХI):
(i) по крайней мере два элемента из R1-R4 и R1*-R4* означают 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил или 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R4 и R1*-R4* означает 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил или 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и один элемент из NR2R3 и NR2*R3* означает
Figure 00000039
или
(iii) NR2R3 и NR2*R3* вместе означают
Figure 00000043
и
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
33. Соединение по п.1 или 15, в котором триггер Т выбирают из группы, включающей
Figure 00000047
34. Соединение по п.33, в котором Z1 означает водород, метил или этил; R7 означает метил, трифторэтил, этил, пропил и циклоогексил; R8 означает ОН или ОР(=О)(ОН)2;
R9 означает водород или С1-С6 алкил и каждый Х4 означает галоген или RsulS(=O)2)-.
35. Соединение по п.34, в котором R9 означает водород, метил, этил, изопропил или изобутил и Х4 означает хлор, бром или метансульфонилокси.
36. Соединение по п.33 формулы
Figure 00000048
в котором Т означает L-Z3;
L означает СН2, СНМе, СМе2,
Figure 00000049
и Z3 означает
Figure 00000050
Figure 00000051
37. Соединение по п.1, имеющее формулу, выбираемую из группы, включающей
Figure 00000052
38. Соединение по п.1, имеющее формулу
Figure 00000053
39. Соединение по п.1, имеющее формулу
Figure 00000054
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому пп.1-39 и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.
41. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по п.40.
42. Способ получения соединения формулы Alk-триггер, включающий взаимодействие Alk-H, где Alk означает
Figure 00000055
где каждый R9 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил, гетероароил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкиламинокарбонил, ди-С1-С6 алкиламинокарбонил или С1-С6 алкокси;
каждый R10 означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, арил, гетероарил или два элемента R10 вместе образуют гетероцикл;
каждый R11 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил или С1-С6 алкокси либо два элемента R11 вместе образуют гетероцикл, при условии, что, когда R11 независимо означает
С1-С6 алкил или С1-С6 гетероалкил, тогда R11 не является
Figure 00000018
и Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероалкилсульфонилокси;
с триггером-ОН, где триггер означает
[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3;
где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил,
С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
Figure 00000056
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, CON(R7)2, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
Figure 00000057
трехзамещенным фосфином и диалкилазодикарбоксилатом с образованием соединения формулы Alk-триггер.
RU2008103195/04A 2005-06-29 2006-06-29 Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов RU2414475C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69575505P 2005-06-29 2005-06-29
US60/695,755 2005-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008103195A true RU2008103195A (ru) 2009-08-10
RU2414475C2 RU2414475C2 (ru) 2011-03-20

Family

ID=37596083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008103195/04A RU2414475C2 (ru) 2005-06-29 2006-06-29 Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8003625B2 (ru)
EP (2) EP2336141B1 (ru)
JP (2) JP5180824B2 (ru)
KR (1) KR101198571B1 (ru)
CN (2) CN101501054B (ru)
AU (2) AU2006263433B8 (ru)
BR (1) BRPI0612845A8 (ru)
CA (1) CA2613312C (ru)
CY (1) CY1113250T1 (ru)
DK (1) DK1896040T3 (ru)
ES (2) ES2579235T3 (ru)
HK (1) HK1113754A1 (ru)
HR (1) HRP20120803T1 (ru)
IL (1) IL188236A (ru)
NO (1) NO334420B1 (ru)
NZ (1) NZ565378A (ru)
PL (1) PL1896040T3 (ru)
PT (1) PT1896040E (ru)
RS (1) RS52505B (ru)
RU (1) RU2414475C2 (ru)
SI (1) SI1896040T1 (ru)
TW (1) TWI384989B (ru)
WO (1) WO2007002931A2 (ru)
ZA (1) ZA200800314B (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0612845A8 (pt) * 2005-06-29 2018-01-23 Threshold Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, métodos para tratar câncer e para sintetizar um composto de fórmula alq-dispasador
US8552048B2 (en) * 2006-12-26 2013-10-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer
US8765690B2 (en) 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
WO2009018163A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of anthracyclines
UA104579C2 (ru) 2007-12-10 2014-02-25 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения рака кроветворной системы с применением фородезина в комбинации с ритуксимабом
CN102256966B (zh) 2008-10-17 2016-02-10 白头生物医学研究所 可溶性mTOR复合物和其调节剂
JP5765634B2 (ja) 2008-10-21 2015-08-19 スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 低酸素活性化型プロドラッグを用いるがんの処置
JP2013533257A (ja) * 2010-06-28 2013-08-22 スレッショルド ファーマシューティカルズ、インク． 血液癌の治療法
ES2649340T3 (es) * 2010-07-12 2018-01-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administración de fármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer
MX2013011199A (es) 2011-04-01 2013-12-16 Threshold Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar el cancer.
CN103458880A (zh) * 2011-04-15 2013-12-18 施瑞修德制药公司 口服给药的单位剂型
WO2012145684A1 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Transient hypoxia inducers and their use
CN102850397B (zh) * 2011-06-29 2015-02-18 北京大学 多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN102924507A (zh) * 2011-11-10 2013-02-13 安徽四维药业有限公司 一种抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物
JP2015500884A (ja) * 2011-12-22 2015-01-08 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 癌を治療するための低酸素活性化プロドラッグおよびｍＴＯＲ阻害剤
EP2793882A4 (en) * 2011-12-22 2015-04-29 Threshold Pharmaceuticals Inc ADMINISTRATION OF HYPOXIA-ACTIVATED PRODRUGS IN COMBINATION WITH CHK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20160045522A1 (en) * 2012-02-21 2016-02-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Cancer
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
WO2014008236A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
DE102012213838A1 (de) * 2012-08-03 2014-02-06 Katharina Pachmann Verfahren zur Kultivierung einer Subpopulation zirkulierender epithelialer Tumorzellen aus einer Körperflüssigkeit
WO2014062856A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
WO2017087428A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Threshold Pharmaceuticals, Inc. (r)- and (s)-1-(3-(3-n,n-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-n,n'-bis (ethylene)phosphoramidate, compositions and methods for their use and preparation
WO2014069063A1 (ja) 2012-10-29 2014-05-08 京セラ株式会社 弾性表面波センサ
WO2015013448A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatic cancer with a combination of a hypoxia-acti vated prodrug and a taxane
WO2015025283A2 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" Dual action carbonic anhydrase inhibitors
US20160251387A1 (en) 2013-10-10 2016-09-01 Merck Patent Gmbh Synthesis of 1-alkyl-2-amino-imidazol-5-carboxylic acid ester via calpha-substituted n-alkyl-glycine ester derivatives
WO2015069489A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Merck Patent Gmbh Predictive biomarker for hypoxia-activated prodrug therapy
CN104628772A (zh) * 2013-11-07 2015-05-20 四川恒康发展有限责任公司 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用
EP3105238A4 (en) * 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2016011195A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Th-302 solid forms and methods related thereto
CA2979251C (en) 2015-03-10 2021-03-23 Obi Pharma, Inc. Dna alkylating agents
SG10201913709QA (en) 2015-04-02 2020-03-30 Ascentawits Pharmaceuticals Ltd Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents
CN105037427B (zh) * 2015-06-22 2017-05-31 石家庄学院 丹参酮iia亚乙基亚胺磷酸酯衍生物及其制备方法与应用
PL412787A1 (pl) 2015-06-22 2017-01-02 Magdalena Król Oparty na makrofagach celowany system dostarczania związków związanych z ferrytyną
AU2016282785A1 (en) * 2015-06-24 2018-02-15 Immunogenesis, Inc. Aziridine containing DNA alkylating agents
CA3019945A1 (en) * 2016-04-04 2017-10-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Topoisomerase poisons
GEP20217227B (en) 2017-01-06 2021-02-25 Pharmaceuticals Inc Rivus Novel phenyl derivatives
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
US20210283139A1 (en) 2018-06-13 2021-09-16 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
WO2019238817A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting rpn11
CN110746459A (zh) * 2018-07-24 2020-02-04 上海喀露蓝科技有限公司 一种艾伏磷酰胺的制备方法
EP3650046A1 (en) 2018-11-08 2020-05-13 Cellis AG Mesenchymal stem cell based targeted active ingredient delivery system
CN109705187B (zh) * 2019-01-29 2021-08-20 石家庄学院 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用
CN112755001B (zh) * 2019-11-01 2022-04-12 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 口服给药的固体剂型药物
WO2022195092A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Cellis Ag Ferritin variants with increased stability and complexation ability
AU2021237774A1 (en) 2020-03-18 2022-09-22 Cellis Ag Ferritin variants with increased stability, complexation ability and transferrin receptor affinity
CN117651548A (zh) 2021-08-27 2024-03-05 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 冻干制剂溶液及冻干制剂、方法和用途
KR20240051965A (ko) 2021-08-27 2024-04-22 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 Th-302를 이용한 parp 억제제에 내성이 있는 환자의 치료
EP4494643A1 (en) 2022-03-15 2025-01-22 Ascentawits Pharmaceuticals, Ltd. Method for treating patient with brca-mutated cancer
WO2023198188A1 (zh) 2022-04-15 2023-10-19 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 使用th-302单药或联用parp抑制剂治疗癌症的方法
WO2023226959A1 (zh) 2022-05-23 2023-11-30 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 烷化剂前药与细胞周期抑制剂联用治疗癌症的方法
CN115840004B (zh) * 2022-08-08 2024-12-13 中国医学科学院基础医学研究所 一种检测视黄醇代谢产物的试剂在制备诊断和/或治疗尘肺病工具中的应用
WO2024056413A1 (en) 2022-09-13 2024-03-21 Cellis Ag Isolated targeted delivery system for the treatment of glioma
WO2024112663A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Deuterium enriched phenyl derivatives for treating mitochondriarelated disorders or conditions
WO2024133541A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Cellis Sp. Z O.O. [Ltd.] Isolated targeted delivery system for the treatment of ovarian cancer
TW202434258A (zh) * 2023-02-27 2024-09-01 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司 溶液、凍乾製劑、凍乾製劑單位包裝、注射液及注射液配製方法
CN117756848A (zh) * 2023-11-30 2024-03-26 常州大学 一种th-302衍生物及其制备方法
CN117777196A (zh) * 2023-12-01 2024-03-29 常州大学 艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652579A (en) 1969-06-26 1972-03-28 Hoffmann La Roche 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles
DE2229248C3 (de) 1971-07-30 1980-03-27 Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) 5-Iminomethyl-2-nitroimidazoI-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US4921963A (en) 1987-04-13 1990-05-01 British Columbia Cancer Foundation Platinum complexes with one radiosensitizing ligand
JPH0819111B2 (ja) 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
US5190929A (en) 1988-05-25 1993-03-02 Research Corporation Technologies, Inc. Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents
US5403932A (en) 1988-05-25 1995-04-04 Research Corporation Technologies, Inc. Phosphoramidates useful as antitumor agents
US4908356A (en) 1988-05-25 1990-03-13 Research Corporation Technologies, Inc. Aldophosphamide derivatives useful as antitumor agents
DE3835772A1 (de) 1988-10-20 1990-04-26 Deutsches Krebsforsch Tumorhemmende saccharid-konjugate
JP2626727B2 (ja) 1990-01-26 1997-07-02 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤
HU9201539D0 (en) 1990-09-11 1992-08-28 Kortec Ag Method and device for gasifying gasifiable materials and/or transforming gas as well as heat exchanger of high temperature for executing said method
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
ES2279506T3 (es) 1991-10-23 2007-08-16 Cancer Research Technology Limited Nitrorreductasa bacteriana para la reduccion de cb1954 y analogos del mismo a una forma citotoxica.
US5750782A (en) 1992-11-27 1998-05-12 Cancer Research Campaign Technology Limited Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumour agents
US5306727A (en) * 1993-04-30 1994-04-26 Research Corporation Technologies, Inc. Phosphoramidates useful as antitumor agents
WO1994027954A1 (en) 1993-05-25 1994-12-08 Auckland Uniservices Limited Nitrobenzyl mustard quaternary salts and their use as hypoxia-selective cytotoxic agents
DE69425356T2 (de) 1993-09-22 2002-04-18 Hoechst Ag Pro-Prodrugs, ihre Herstellung und Anwendung
JPH07309761A (ja) * 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5659061A (en) * 1995-04-20 1997-08-19 Drug Innovation & Design, Inc. Tumor protease activated prodrugs of phosphoramide mustard analogs with toxification and detoxification functionalities
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
US5728271A (en) 1996-05-20 1998-03-17 Rti Resource Transforms International Ltd. Energy efficient liquefaction of biomaterials by thermolysis
JP4371433B2 (ja) 1996-05-20 2009-11-25 ダイナモーティブ・エナジー・システムズ・コーポレイション 熱分解によるバイオマテリアルのエネルギ効率的な液化
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
US6251933B1 (en) 1996-12-13 2001-06-26 The Cancer Research Campaign Technology Limited Seco precursors of cyclopropylindolines and their use as prodrugs
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
US6017948A (en) 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US7914994B2 (en) 1998-12-24 2011-03-29 Cepheid Method for separating an analyte from a sample
US6240925B1 (en) 1999-03-23 2001-06-05 Cynosure, Inc. Photothermal vascular targeting with bioreductive agents
GB9909612D0 (en) 1999-04-26 1999-06-23 Cancer Res Campaign Tech N-protected amines and their use as prodrugs
US6197760B1 (en) 1999-05-24 2001-03-06 Southern Research Institute Isophosphoramide mustard analogs and use thereof
WO2000076475A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Henceforth Hibernia, Inc. Prophylactic, therapeutic and industrial antioxidant compositions enhanced with stabilized atomic hydrogen/free electrons and methods to prepare and use such compositions
AU5935600A (en) 1999-07-14 2001-01-30 Richard F. Borch Phosphoramide compounds
DE60117247D1 (de) 2000-03-31 2006-04-20 Purdue Research Foundation West Lafayette Phosphoramidat-prodrugs
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
AU2002252456A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Aphton Corporation Combination treatment of pancreatic cancer
US6506739B1 (en) * 2001-05-01 2003-01-14 Telik, Inc. Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents
NZ529788A (en) 2001-05-31 2003-12-19 Medarex Inc Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US20040009667A1 (en) 2002-02-07 2004-01-15 Etsuo Iijima Etching method
KR20030067275A (ko) 2002-02-07 2003-08-14 주식회사 하이폭시 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를유효성분으로 포함하는 항암제
DK1487972T3 (en) 2002-02-21 2015-10-19 Inst Virology MN / CA IX-specific monoclonal antibodies generated from MN / CA IX-poor mice, as well as methods of use.
JP4227771B2 (ja) 2002-07-17 2009-02-18 三菱重工業株式会社 バイオマスのガス化方法
US6833390B2 (en) 2002-07-22 2004-12-21 Bayer Polymers Llc Process for preparing closed-cell water-blown rigid polyurethane foams having improved mechanical properties
DE10237931A1 (de) 2002-08-14 2004-02-26 Endress + Hauser Gmbh + Co. Kg Vorrichtung zur Überwachung eines vorbestimmten Füllstands eines Messmediums in einem Behälter
CN1759118B (zh) 2003-01-09 2010-12-08 美国辉瑞有限公司 作为激酶抑制剂的二氮杂*并吲哚衍生物
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
GB0306908D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively activated stilbene prodrugs
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
US6855695B2 (en) 2003-06-13 2005-02-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble SHPs as novel alkylating agents
US7340059B2 (en) 2003-06-17 2008-03-04 Intel Corporation Programmable scrambler and De-scrambler for digital telephony equipment
JP2005041733A (ja) 2003-07-28 2005-02-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology バイオマスによる水素製造法
ES2389809T3 (es) 2004-02-06 2012-10-31 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Terapias anticancerosas
US7432106B2 (en) 2004-03-24 2008-10-07 Applied Biosystems Inc. Liquid processing device including gas trap, and system and method
US7482129B2 (en) 2004-05-04 2009-01-27 Institute Of Virology, Slovak Academy Of Sciences MN/CA IX/CA9 and Renal Cancer Prognosis
IL162713A (en) 2004-06-24 2011-04-28 Desalitech Ltd Apparatus and methods for continuous desalination in closed circuit without containers
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
WO2006015191A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic lonidamine analogs
CA2587210A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
US20070117784A1 (en) 2005-03-04 2007-05-24 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with anthraquinones
BRPI0612845A8 (pt) 2005-06-29 2018-01-23 Threshold Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, métodos para tratar câncer e para sintetizar um composto de fórmula alq-dispasador
CA2624707A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Method for selectively depleting hypoxic cells
WO2008011588A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of phosphoramidate alkylators for treatment of cancer
WO2008033041A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Auckland Uniservices Limited Cancer treatment
JP2008069017A (ja) 2006-09-12 2008-03-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd 水素製造方法
US7807454B2 (en) 2006-10-18 2010-10-05 The Regents Of The University Of California Microfluidic magnetophoretic device and methods for using the same
WO2008076826A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Pyrophosphoramide alkylators
US8552048B2 (en) 2006-12-26 2013-10-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer
JP5174411B2 (ja) 2007-09-28 2013-04-03 独立行政法人石油天然ガス・金属鉱物資源機構 管式リフォーマーの有効熱利用方法
US8216607B2 (en) 2008-03-17 2012-07-10 Roger Williams Hospital Combination of ceramide and gemcitabine for inducing cell death and uses thereof in treating cancer
KR101925436B1 (ko) 2008-04-10 2018-12-05 버지니아 커먼웰스 유니버시티 암 치료를 위한 종양 저 산소 상태의 유도
EP2706059A1 (en) 2008-06-11 2014-03-12 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
JP4665021B2 (ja) 2008-09-03 2011-04-06 三菱重工業株式会社 バイオマスのガス化方法
JP5765634B2 (ja) 2008-10-21 2015-08-19 スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 低酸素活性化型プロドラッグを用いるがんの処置
EP2409130B1 (en) 2009-03-20 2013-12-04 Pbs Biotech, Inc. Automatable aseptic sample withdrawal system
WO2010129622A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Macusight, Inc. Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders
JP2013510180A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． ヘッジホッグ経路阻害剤の経口製剤
JP5659536B2 (ja) 2010-03-31 2015-01-28 新日鐵住金株式会社 タール含有ガスの改質用触媒及びその製造方法、並びにタール含有ガスの改質方法
JP2013533257A (ja) 2010-06-28 2013-08-22 スレッショルド ファーマシューティカルズ、インク． 血液癌の治療法
ES2649340T3 (es) 2010-07-12 2018-01-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administración de fármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer
EP2593796A4 (en) 2010-07-16 2016-07-27 Auckland Uniservices Ltd BACTERIAL NITROREDUCTASE ENZYMES AND METHOD THEREFOR
MX2013011199A (es) 2011-04-01 2013-12-16 Threshold Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar el cancer.
CN103458880A (zh) 2011-04-15 2013-12-18 施瑞修德制药公司 口服给药的单位剂型
JP5805989B2 (ja) 2011-04-26 2015-11-10 大塚電子株式会社 電気泳動移動度測定用セル並びにそれを用いた測定装置及び測定方法
CA2859753A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Nagasaki Institute Of Applied Science Method and device for producing synthetic gas and method and device for synthesizing liquid fuel
JP2015500884A (ja) 2011-12-22 2015-01-08 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 癌を治療するための低酸素活性化プロドラッグおよびｍＴＯＲ阻害剤
US20150005264A1 (en) 2012-01-31 2015-01-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Predictive biomarker for hypoxia-activated prodrug therapy

Also Published As

Publication number Publication date
SI1896040T1 (sl) 2012-12-31
AU2011202075A1 (en) 2011-05-26
HRP20120803T1 (hr) 2012-11-30
PL1896040T3 (pl) 2012-12-31
RS52505B (en) 2013-04-30
JP2012153722A (ja) 2012-08-16
EP1896040A2 (en) 2008-03-12
EP2336141A3 (en) 2011-09-14
US20110251159A1 (en) 2011-10-13
JP5180824B2 (ja) 2013-04-10
US8003625B2 (en) 2011-08-23
US9226932B2 (en) 2016-01-05
JP5781007B2 (ja) 2015-09-16
CA2613312A1 (en) 2007-01-04
AU2006263433B8 (en) 2011-06-09
KR101198571B1 (ko) 2012-11-07
AU2011202075B2 (en) 2013-01-17
AU2011202075B8 (en) 2013-05-30
CN101501054A (zh) 2009-08-05
AU2006263433B2 (en) 2011-06-02
BRPI0612845A8 (pt) 2018-01-23
IL188236A (en) 2011-11-30
NO334420B1 (no) 2014-03-03
EP1896040A4 (en) 2010-02-10
WO2007002931A3 (en) 2009-04-23
ES2389532T3 (es) 2012-10-29
CY1113250T1 (el) 2016-04-13
ZA200800314B (en) 2009-09-30
CA2613312C (en) 2014-10-14
US20140170240A1 (en) 2014-06-19
CN102746336B (zh) 2015-08-19
IL188236A0 (en) 2008-08-07
US20130303778A1 (en) 2013-11-14
TWI384989B (zh) 2013-02-11
US20100137254A1 (en) 2010-06-03
ES2579235T3 (es) 2016-08-08
US8664204B2 (en) 2014-03-04
NO20080442L (no) 2008-03-31
CN102746336A (zh) 2012-10-24
KR20080027901A (ko) 2008-03-28
RU2414475C2 (ru) 2011-03-20
TW200800228A (en) 2008-01-01
EP1896040B1 (en) 2012-08-01
DK1896040T3 (da) 2012-09-03
EP2336141B1 (en) 2016-03-30
JP2009502743A (ja) 2009-01-29
WO2007002931A2 (en) 2007-01-04
PT1896040E (pt) 2012-09-27
CN101501054B (zh) 2012-09-05
AU2011202075A8 (en) 2013-05-30
BRPI0612845A2 (pt) 2010-11-30
HK1113754A1 (en) 2008-10-17
AU2006263433A1 (en) 2007-01-04
NZ565378A (en) 2011-03-31
EP2336141A2 (en) 2011-06-22
US8507464B2 (en) 2013-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008103195A (ru) Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов
RU2008152087A (ru) Макроциклические оксимильные ингибиторы протеазы гепатита
RU2505532C2 (ru) Соединение
RU2011152891A (ru) Диарилгидантоины
RU2004104625A (ru) Аналоги простагландинов в качестве агонистов рецептора ep4
RU2011101774A (ru) Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны
RU2010136665A (ru) Новые пиридиноны и пиридазиноны
EA200600892A1 (ru) Новые хинолиновые производные
RU2007139453A (ru) Гетеробициклические ингибиторы вируса гепатита с (hcv)
RU2007123235A (ru) Противоопухолевые соединения
RU2010114828A (ru) Производные урацила или тимина для лечения гепатита с
OA12697A (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis.
JP2004535436A5 (ru)
RU2000125568A (ru) Производные циклоалкенов, их получение и применение
EA200701780A1 (ru) Противоопухолевое средство
RU2013119129A (ru) Органические соединения
NZ307505A (en) Arylglycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds
RU2007124329A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИБЕНЗОТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β2 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
RU2006101987A (ru) Трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AR070518A1 (es) 4-oxo-naftiridinas y 4-oxo-1,4-dihidroquinolinas, composiciones farmaceuticas y kits que los comprenden y su uso para el tratamiento de infecciones virales.
RU2006135541A (ru) Производные аминокислот
JP2011510072A5 (ru)
JP2007503432A5 (ru)
EA200701035A1 (ru) Замещенные n-сульфониламинобензил-2-феноксиацетамидные соединения
RU2005119172A (ru) Производные 4-анилинхиназолина для лечения патологического роста клеток

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180630