RU2003655C1

RU2003655C1 - Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты, ингибирующий рост грамположительной микрофлоры

Info

Publication number: RU2003655C1
Authority: RU
Inventors: Юрий Сергеевич Андрейчиков; Андрей Николаевич Масливец; Ольга Петровна Красных; Галина Арсентьевна Александрова; Алла Владимировна Вожакова
Original assignee: Пермский государственный университет им.А.М.Горького; Естественно-научный институт при Пермском государственном университете им.А.М.Горького
Priority date: 1991-07-04
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1993-11-30

Abstract

Использование: в медицине, как ингибирующий рост грамположительной микрофлоры Сущность изобретени : продукт - метиловый эфир 4-оксо -4- фенил -2- (9-флуорениленгидразино)2- бу- теновойкислоты С Н С(0)(СООСН )-NM-N флуоренилен- 9, БФ С2ДДОд. выход 63%. т.пл 133 - 134°С. Реагент 1: метиловый эфир 2,4-диоксо-4-фенил- бутаиовой кислоты Реагент 2 гидразона флуоре- нона-9. Услови реакции: в феде толуола при кип чении 110&deg;С. 1табл

Description

Ь

О

S

ON «Л СП

О

Изобретение относитс к новым биологически активным химическим соединени м класса эфиров 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, а именно к метиловому эфиру 4-ок- ср-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2 -бутеновой кислоты формулы .

СООСНз

ОЬс-сн сч

ъ

NHN

Ближайшими аналогами по структуре, про вл ющими антимикробную активность , вл ютс метиловые эфиры 4-арил- /2-бром-2,4-диоксобутановых кислот формулы 4

,

R-O-C-СНВг-С-СООСНэ ч-/ и ,

ОО

I

где R - СНзО, F .

Целью изобретени вл етс изыскание в р ду зфиров 4-арил-4-оксо 2-бутено- вых кислот соединений с более выраженным антимикробным действием.

Указанна цель достигаетс синтезом метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуо- ренилеигидразино)-2-бутеновой кислоты, про вл ющего антимикробную активность.

За вл емое соединение получают взаимодействием метилового эфира 2,4-диоксо- 4-фенилбутановой кислоты с эквимолекул рным количеством гидразона флуоренона-9 в толуоле при температуре 109-110°С в течение 2,5 ч с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Реакци идет по схеме

:-снг-с-соосн -v о чvT«

СН, COOCHj . /т .

Пример 1. Метиловый эфир 4-оксо- 4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино}-2-буте- новой кислоты,

Раствор 5,00 г (0,0242 моль) метилового эфира 2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты и 4,70 г (0,0242 моль) гидразона флуоренона-9 в 30 мл толуола кип тили при 110°С

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

с насадкой Дина-Старка 2,5 ч. После удалени растворител осадок перекристаллизо- вывали из гексана. Выход 5,83 г (63%), т.пл. 133-4°С. Найдено, %: С 75,66; Н 4,30; N 7,17

C24H18N203

Вычислено, %: С 75,38; Н 4,74; N 7,33.

Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9- флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты npeACTaeflnef собой вещество желто-оранжевого цвета, хорошо растворимое в хлороформе, бензоле, ацетоне, этаноле , не растворимое в воде.

В ИК-спектре полученного соединени (UR-20, вазелиновое масло) присутствуют, полосы поглощени сложноэфирного кар- бонила (1730 ), кетонного карбонила (1610 ) и двойных св зей и (1560-1575 ).

В ПМР-спектре за вл емого вещества имеютс сигналы протонов (РЯ-2310, , ГМДС, д , м.д.): 3,90 (с, ЗН, СНзО), 6,15 (с. 1Н, СН), 7,49 (м. 13Н, C6Hs+ Ci2Ha), 13,39 (с. 1H.IMH).

Спектральные характеристики метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорени- ленгидразино)-2-бутенов ой кислоты согласуютс с литературными данными дл 2-В-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот 1.

Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9- флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты , ингибирующий рост грамположительной микрофлоры.

Исследовани биологической активности (токсичности и специфического действи ) за вл емого соединени проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 т и четырех штаммах микроорганизмов: Staph.aureus 209-P, Staph, epiderm. 42a, Microc.lyteus 4698, Mocroc.variaus 9341.

Определение средней летальной дозы (ЛДбо) проводили по методу 2 путем однократного внутрибрюшинного введени с последующим наблюдением за поведением и гибелью животных в течение 7 сут, Противо- микробное действие вы вл ли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучени проти- вомикробного действи препаратов (Г.И.Першин, J971). Дл культивировани бактерий использовали м сопептонный бульон и агар (рН 7,2-7,4). Готовили исходное разведение микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Дл определени бакте- риостатического действи (1) микробна нагрузка соответствовалв 2,5-Ю5 микробных тел в 1 мл среды. Микробную взвесь вносили в приготовленные разведени препарата в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20 ч термостатировани при 37°С. Бактериостатическую активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанна концентраци соединени составила 1000,0 мкг/мл. Эталоном сравнени служил известный в медицинской практике фенилсали- цилат 3. аналогом по структуре и действию

- метиловые эфиры /J-бромароиллирови-

ноградной кислоты 1.

Проведенные исследовани (см.таблицу ) показали, что метиловый эфир 4-оксо- 4-фенил-2-{9-флуорениленгидразино)-2-буте- новой кислоты про вл ет выраженное бакте- риостатическое действие в отношении грамположительной микрофлоры. Так, за вл емое соединение ингибирует рост золотистого стафилококка в концентрации 1,0 мкг/мл, а структурный аналог в концентра- ции 62,0 мкг/мл, фенилсэлицилат - 750,0 мкг/мл, таким образом, активность за вл емого соединени выше в 60 и более раз. Относительно вли ни соединений на куль- туру микрококка прослеживаетс така же зависимость, а именно за вл емое соединение тормозит рост бактерий микрококков концентрации 0,5 мкг/мл, а эталон - фенил

ныв таблице.

салицилат- концентрацией 62.5 , т.е. активность первого выше в 60 раз.

Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9- флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты практически нетоксичен, т.к. его ЛДво при однократном внутрибрюшинном введении превышает 1000.0 мг/кг массы тела животных .

Результаты исследований представле5

0

5

В св зи с тем, что метиловый эфир 4-ок- со-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино}-2- бутеновой кислоты практически нетоксичен и обладает выраженным ингибирующим действием на грамположительную микрофлору по сравнению со структурным аналогом и эталоном, оно может найти применение в практической медицине в качестве антисептического средства.

(56) 1. Андрейчиков Ю.С. и др. ЖорХ, 1987, т. 23, вып. 7, с. 1534-1543.

2.Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.( 1971.

3.Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.; Медицина, т. 2,1986, с. 406.

4.Авторское свидетельство СССР № 650329, кл. С 07 С 69/63, 1977.

Изучение противомикробного действи метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-/9-флуорениленгидразино/-2-бутеноаой кислоты.

Примечание -/-/означает отсутствие сведений о ПМД соединени

на данный штамм микроорганизма.