[go: up one dir, main page]

RU2002125671A - НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Xa И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ - Google Patents

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Xa И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Download PDF

Info

Publication number
RU2002125671A
RU2002125671A RU2002125671/04A RU2002125671A RU2002125671A RU 2002125671 A RU2002125671 A RU 2002125671A RU 2002125671/04 A RU2002125671/04 A RU 2002125671/04A RU 2002125671 A RU2002125671 A RU 2002125671A RU 2002125671 A RU2002125671 A RU 2002125671A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
represents hydrogen
acid salt
Prior art date
Application number
RU2002125671/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Фахад АЛЬ-ОБЕИДИ (US)
Фахад АЛЬ-ОБЕИДИ
Армин ВАЛЬЗЕР (US)
Армин ВАЛЬЗЕР
Питер ВАЙЛДГУЗ (US)
Питер ВАЙЛДГУЗ
Original Assignee
АВЕНТИС ФАРМА ДОЙЧЛАНД ГмбХ (DE)
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by АВЕНТИС ФАРМА ДОЙЧЛАНД ГмбХ (DE), Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical АВЕНТИС ФАРМА ДОЙЧЛАНД ГмбХ (DE)
Publication of RU2002125671A publication Critical patent/RU2002125671A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Claims (19)

1. Соединения формулы I
Figure 00000001
где R(1) представляет водород, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С6-С10)-арил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, где арил в арилалкиле не замещен или замещен R(17);
R(2) представляет водород или (C1-C4)-алкил;
R(3) представляет (С6-С10)-арил, который замещен R(7);
R(4) представляет водород или (C1-C4)-алкил; R(5) представляет (C1-C6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, (С6-С10)-арил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, где арил в арилалкиле является незамещенным или замещенным остатком R(20) и где алкил не замещен или замещен остатком R(21); или R(4) и R(5) вместе образуют остаток формулы (II)
Figure 00000002
R(6) является NR(8)R(9) или OR(22);
R(7) является R(17) или R(20);
R(8) представляет водород; (C1-C4)-алкил, где алкил не замещен или замещен остатком (R20); гетероарил-(C1-C4)-алкил; (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, где арил является незамещенным или замещенным остатком R(17);
R(9) представляет (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил,
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
R(10) является NR(12)R(13), OR(14) или
Figure 00000011
R(12) представляет водород или (C1-C4)-алкил;
R(13) представляет водород, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил или (C1-C4)-алкил;
R(14) представляет водород, (C1-C4)-алкил, (C2-C4)-алкенил или (С6-С10) -арил- (C1-C4)-алкил;
R(15) представляет (С3-С7) -циклоалкил- (C1-C4) -алкил;
R(16) является R(20);
R(17) является -С(=N-R(18))-N(R(19))2;
R(18) представляет водород, гидрокси или аминозащитную группу;
R(19) представляет водород, (C1-C4)-алкил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкоксикарбонил или аминоэащитную группу;
R(20) является N(R(19))2;
R(21) представляет гидрокси, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкокси, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкоксикарбониламино, карбоксил или R(20);
R(22) представляет водород или (C1-C4)-алкил;
Х- представляет физиологически приемлемый анион; во всех их стереоизомерных формах и их смесях при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, где R(1) представляет водород, (C1-C4)-алкил, аллил, фенил, бензил или 4-карбамимидоилбензил; R(2) представляет водород или (C1-C4)-алкил; R(3) представляет фенил или нафтил, которые замещены R(7); R(4) представляет водород или метил; R(5) представляет н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, аминобензил, гидроксиметил, бензилоксиметил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-аминопропил или 4-(бензилоксикарбониламино) бутил; или R(4) и R(5) вместе образуют остаток формулы (II).
Figure 00000012
R(6) является NR(8)R(9), ОН или ОСН3;
R(7) представляет амидино, гидроксиамидино, амино или диметиламино;
R(8) представляет водород, пиридилметил, 3-карбамимидоилбензил или 4-аминобутил;
R(9) представляет нафтилметил,
Figure 00000013
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
R(10) является NR(12)R(13), OR(14) или
Figure 00000021
R(12) представляет водород или метил;
R(13) представляет водород, фенил- (C1-C2)-алкил или метил;
R(14) представляет водород, (C1-C2)-алкил, бензил или аллил;
R(15) представляет циклогексилметил;
R(16) представляет амино;
X- является физиологически приемлемым анионом; во всех их стереоизомерных формах и их смесях при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1 и/или п.2, где R(1) представляет водород, (C1-С3)-алкил, аллил, фенил, бензил или 4-карбамимидоилбензил; R(2) представляет водород или (C1-С3)-алкил; R(3) представляет фенил или 2-нафтил, которые замещены R(7); R(4) представляет водород или метил; R(5) представляет н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4-аминобензил, гидроксиметил, бензилоксиметил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-аминопропил или 4-(бензилоксикарбониламино)бутил; или
R(4) и R(5) вместе образуют остаток формулы (II)
Figure 00000022
R(6) является NR(8)R(9), ОН или ОСН3;
R(7) представляет амидино, гидроксиамидино или диметиламино;
R(8) представляет водород, пиридилметил,
3-карбамимидоилбензил или 4-аминобутил;
R(9) представляет нафтилметил,
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
R(10) является NR(12)R(13), OR(14) или
Figure 00000030
R(12) представляет водород или метил;
R(13) представляет водород, фенил-(C1-C2)-алкил или метил;
R(14) представляет водород, (C1-C2)-алкил, бензил или аллил;
R(15) представляет циклогексилметил;
R(16) представляет амино; во всех их стереоизомерных формах и их смесях
при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
4. Соединения формулы I по одному или нескольким пунктам с 1 по 3, где R(1) представляет водород, (C1-C3)-алкил, аллил, фенил, бензил или 4-карбамимидоилбензил; R(2) представляет водород или (C1-C3)-алкил; R(3) представляет фенил или нафтил, которые замещены R(7); R(4) представляет водород или метил; R(5) представляет н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, аминобензил, гидроксиметил, бензилоксиметил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-аминопропил или 4-(бензилоксикарбониламино) бутил; или R(4) и R(5) вместе образуют остаток формулы (II)
Figure 00000031
R(6) является NR(8)R(9), ОН или ОСН3;
R(7) представляет амидино, гидроксиамидино или диметиламино;
R(8) представляет водород, пиридилметил, 3-карбамимидоилбензил или 4-аминобутил;
R(9) представляет нафтилметил, предпочтительно 1-нафтилметил,
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
R(10) является NR(12) R(13) или OR(14);
R(12) представляет водород или метил;
R(13) представляет водород, фенил- (C1-C2)-алкил или метил;
R(14) представляет водород, (C1-C2)-алкил, бензил или аллил; во всех их стереоизомерных формах и их смесях при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
5. Соединения формулы I по одному или нескольким пунктам с 1 по 4, где R(1) представляет метил, аллил, фенил или бензил; R(2) представляет водород или метил; R(3) представляет фенил, который замещен R(7); R(4) представляет водород; R(5) представляет бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, аминобензил, бензилоксиметил, карбоксиметил или 2-карбоксиэтил; R(6) является NR(8)R(9); R(7) представляет амидино или гидроксиамидино; R(8) представляет водород; R(9) является
Figure 00000039
R(10) является NR(12) R(13) или OR(14);
R(12) представляет водород или метил;
R(13) представляет водород или фенил-(C1-C2)-алкил;
R(14) представляет водород, (C1-C2)-алкил или аллил; во всех их стереоизомерных формах и их смесях при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
6. Соединения формулы I по одному или нескольким пунктам с 1 по 5, которые представляют собой:
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[(1-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)циклогексилметил]-N'N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
сложный аллиловый эфир
2-(S)-{2-(S)-[2-(бензилметилкарбамоил)-3-(4-карбамимидоилфенил) пропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
N-бензил-2-(4-карбамимидоилбензил)-N'-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил) циклогексилметил]малонамид, соль трифторуксусной кислоты, более полярный диастереомер,
N-бензил-2-(4-карбамимидоилбензил)-N'-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил) циклогексилметил]малонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
N-бензил-N'-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)циклогексилметил]-2-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)бензил]малонамид, соль трифторуксусной кислоты,
N-[2-(4-аминофенил)-1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)этил]-2-(4-карбамимидоилбензил)-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)пентил]-N'-метилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
4-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диметилкарбамоилпропиониламино]-4-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)масляная кислота,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)-3-фенилпропил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, полуамид 3-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диметилкарбамоилпропиониламино]-N-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутил)янтарной кислоты, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)фенилметил]-N'-метилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)фенилметил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
N-[2-бензилокси-1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)этил]-2-(4-карбамимидоилбензил)-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)пентил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диметилкарбамоилпропиониламино]гексаноиламино}-5-гуанидинопентановая кислота, соль трифторуксусной кислоты,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диметилкарбамоилпропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановая кислота, соль трифторуксусной кислоты,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-метилкарбамоилпропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановая кислота, соль трифторуксусной кислоты,
2-(S)-{2-(S)-[2-бензилкарбамоил-3-(4-карбамимидоилфенил) пропиониламино]-2-циклогексилацетиламино)-5-гуанидинопентановая кислота, соль трифторуксусной кислоты,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диметилкарбамоилпропиониламино]-3-циклогексилпропиониламино}-5-гуанидинопентановая кислота, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)-2-фенилэтил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)-2-нафталин-1-илэтил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)пентил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)циклогексилметил]-N'-метилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[1-(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-N',N'-диметилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
N-бензил-N'-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)циклогексилметил]-2-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)бензил]малонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер, сложный этиловый эфир
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диметилкарбамоилпропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановой кислоты, соль хлористоводородной кислоты,
сложный этиловый эфир 2-(S)-{2-(S)-[2-бензилкарбамоил-3-(4-карбамимидоилфенил)пропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-[(S)-циклогексил-(4-гуанидино-1-(S)-фенетилкарбамоилбутилкарбамоил)метил]-N',N'-диметилмалонамид, соль хлористоводородной кислоты,
N-бензил-2-(4-карбамимидоилбензил)-N'-[(S)-1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил) циклогексилметил]малонамид, соль трифторуксусной кислоты, более полярный диастереомер,
N-бензил-2-(4-карбамимидоилбензил)-N'-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил) циклогексилметил]малонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
N-бензил-2-(4-карбамимидоилбензил)-N'-[(S)-(1-(S)-карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил) циклогексилметил]-N-метилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты,
2-(S)-{2-(S)-[2-(бензилметилкарбамоил)-3-(4-карбамимидоилфенил) пропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановая кислота, соль хлористоводородной кислоты,
сложный метиловый эфир
2-(S)-{2-[2-(бензилметилкарбамоил)-3-(4-карбамимидоилфенил) пропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-5-гуанидинопентановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, наименее полярный диастереомер,
N-бензил-N'-{[1-(S)-(бензилметилкарбамоил)-4-гуанидинобутилкарбамоил]циклогексилметил}-2-(4-карбамимидоилбензил)-N-метилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер, и/или их физиологически приемлемые соли.
7. Соединение формулы I,
Figure 00000040
где R(1) представляет водород, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С6-С10)-арил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, где арил в арилалкиле не замещен или замещен R(17);
R(2) представляет водород или (C1-C4)-алкил;
R(3) представляет (С6-С10)-арил, замещенный R(7);
R(4) представляет водород или (C1-C4)-алкил;
R(5) представляет (C1-C6)-алкил, (С3-С7) –циклоалкил (С3-С7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, (С6-С10)-арил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, где арил в арилалкиле не замещен или замещен остатком R(20) и где алкил не замещен или замещен остатком R (21); или R(4) и R(5) образуют вместе остаток формулы (II)
Figure 00000041
R(6) является NR(8)R(9) или OR(22);
R(7) является R(17) или R(20);
R(8) представляет водород; (C1-C4)-алкил, где алкил не замещен или замещен остатком R(20); гетероарил-(C1-C4)-алкил; (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, где арил не замещен или замещен остатком R(17);
R(9) представляет
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
R(10) представляет
Figure 00000050
R(17) является -C(=N-R(18)-N(R(19))2;
R(18) представляет водород, гидрокси или аминозащитную группу;
R(19) представляет водород, (C1-C4)-алкил, (С6-С10)-арил-(C1-C4) -алкоксикарбонил или аминозащитную группу;
R(20) является N(R(19))2;
R(21) представляет гидрокси, (С6-С10)-арил- (C1-C4) -алкокси, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкоксикарбониламино, карбоксил или R(20);
R(22) представляет водород или (C1-C4)-алкил;
Х- представляет физиологически приемлемый анион; во всех их стереоизомерных формах и их смесях при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
8. Соединение формулы I по п.7, где R(1) представляет водород, (C1-C4)-алкил, аллил, фенил, бензил или 4-карбамимидоилбензил; R(2) представляет водород или (C1-C4)-алкил; R(3) представляет фенил или 2-нафтил, которые замещены R(7); R(4) представляет водород или метил; R(5) представляет н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, аминобензил, предпочтительно 4-аминобензил, гидроксиметил, бензилоксиметил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-аминопропил или 4-(бензилоксикарбониламино) бутил; или R(4) и R(5) образуют вместе остаток формулы (II)
Figure 00000051
R(6) является NR(8)R(9), ОН или ОСН3;
R(7) представляет амидино, гидроксиамидино, амино или диметиламино;
R(8) представляет водород, пиридилметил, предпочтительно 4-пиридилметил, 3-карбамимидоилбензил или 4-аминобутил;
R(9) является
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
R(10) является
Figure 00000060
Х- представляет физиологически приемлемый анион; во всех их стереоизомерных формах и смесях при любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединения формулы I по п.7 и/или 8, где R(1) представляет пропил или бутил; R(2) представляет пропил или бутил; R(3) представляет фенил, замещенный R(7); R(4) представляет водород; R(5) представляет циклогексил; R(6) является NR(8)R(9); R(7) представляет амидино или амино; R(8) представляет водород; R(9) является
Figure 00000061
Figure 00000062
R(10) является
Figure 00000063
X- представляет физиологически приемлемый анион;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях при любом соотношении и их физиологически приемлемые соли.
10. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.7-9, которые представляют собой;
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-((S)-{1-(S)-[1-(S)-(2-(S)-карбамоилпирролидин-1-карбонил)-3-метилбутилкарбамоил]-4-гуанидинобутилкарбамоил}циклогексилметил)-N',N'-диизопропилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
3-{2-(S)-{2-(S)-[3-(4-карбамимидоилфенил)-2-диизопропилкарбамоилпропиониламино]-2-циклогексилацетиламино}-2-[1-(S)-(2-(S)-карбамоилпирролидин-1-карбонил)-3-метилбутилкарбамоил]этил}-1-метилпиридинийтрифторацетат, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
2-(4-аминобензил)-N-((S)-{1-(S)-[1-(S)-(2-(S)-карбамоилпирролидин-1-карбонил)-3-метилбутилкарбамоил]-4-гуанидинобутилкарбамоил}циклогексилметил-N',N'-диизопропилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, менее полярный диастереомер,
2-(4-карбамимидоилбензил)-N-((S)-{1-(S)-[1-(S)- (2- (S) -карбамоилпирролидин-1-карбонил)-3-метилбутилкарбамоил]-4-гуанидинобутилкарбамоил}циклогексилметил)-N',N'-диизобутилмалонамид, соль трифторуксусной кислоты, более полярный диастереомер.
11. Способ получения соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-10, включающий
i)
а1) алкилирование соединения формулы III
Figure 00000064
соединением формулы IV
LG-CH2-R(3a) (IV)
где LG является удаляемой группой, и где
R(3a) представляет (С6-С10)-арил, замещенный R(23);
R(23) представляет N(R(24))2, нитро или циано;
R(24) представляет (C1-С6)-алкил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, (C1-C6)-алкилкарбонил или (C1-C6)-алкоксикарбонил, в присутствии основания с получением соединения формулы V,
Figure 00000065
или взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IVa,
Figure 00000066
в присутствии восстановителя с получением соединения формулы V;
b1) взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы VI,
Figure 00000067
где R(1) и R(2) являются такими, как указано в одном или нескольких пунктах с 1 по 10, с получением соединения формулы VII;
Figure 00000068
с1) связывание соединения формулы VII с соединением формулы VIII,
Figure 00000069
где R(4) и R(5) являются такими, как указано в одном или нескольких пунктах с 1 по 10, и R(25) представляет легкорасщепляемый сложный эфир, с получением соединения формулы IX,
Figure 00000070
d1) необязательное введение амидиногруппы или восстановление нитрогруппы с превращением соединения формулы IX в соединение формулы X,
Figure 00000071
где R(3) является таким, как указано в одном или нескольких пп.1-10; e1) омыление сложноэфирной группы R(25) и сочетание полученного соединения XI в соответствии со стадией с1) с соединением формулы XII HR(6) (XII)
где R(6) является таким, как указано в одном или нескольких пп.1-10, с получением соединения формулы I; или с2) защиту карбоксильной функциональной группы в соединении формулы VII легкоотщепляемой защитной группой и введение амидиногруппы или восстановление нитрогруппы в соответствии со стадией d1) с получением после снятия защиты карбоксильной функциональной группы соединения формулы XIII; и d2) сочетание соединения формулы XIII в соответствии со стадией с1)
Figure 00000072
с соединением формулы XVI;
Figure 00000073
с получением соединения формулы I; или
ii) а) сочетание соединения формулы XVIII,
Figure 00000074
которое связано с подходящим носителем, и где R(26) представляет водород, -CH2-R(17), 1-нафтилметил, - (CH2)3-NR(28)-C(=N-R(27))-NH-R(28)
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
R(27) представляет R(28), циано, гидрокси, (C1-С6)-алкокси, (C6-C14)-арил-(C1-С6)-алкокси, который не замещен или замещен в арильной группе, или амино;
R(28) представляет водород, (C1-С6)-алкил или (C1-C6)-алкилкарбонил;
R(17) является таким, как указано в одном или нескольких пп.1-10;
с соединением формулы XVII
Figure 00000079
где R(4) и R(5) являются такими, как указано в одном или нескольких пп.1-10, с получением соединения формулы XIX
Figure 00000080
b) и, после снятия защиты в соединении формулы XIX действием основания, сочетание полученного соединения XX, не имеющего защитной группы, с соединением формулы VII или VIII с получением соединения формулы XXI или XXII;
Figure 00000081
Figure 00000082
с) необязательное преобразование соединения формулы XXI в соединение формулы XXII
и d) отщепление соединения формулы XXII от смолы с получением соединения формулы I.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или их физиологически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательными веществами.
13. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата.
14. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве ингибитора фактора Ха.
15. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве ингибитора свертывания крови.
16. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования при лечении или профилактике сердечно-сосудистых расстройств или тромбоэмболических состояний.
17. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования при лечении или профилактике осложнений, связанных с инфекцией или хирургическим вмешательством.
18. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования, как указано в п.16, где сердечно-сосудистые расстройства представляют собой рестеноз, рестеноз с последующей реконструкцией сосудов, профилактику повторной окклюзии, состояния после операции на коронарных сосудах, болезненные состояния артериального, венозного и капиллярного кровообращения, инфаркт миокарда, стенокардию, тромбоэмболические болезни, тромбозы, эмболию, респираторный дистресс-синдром взрослых людей, множественное повреждение органа, удар или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
19. Соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-10 и/или его физиологически приемлемые соли, предназначенные для использования, как указано в п.17, где осложнения, связанные с хирургическим вмешательством, представляют тромбоз глубоких и проксимальных вен, который может произойти после хирургического вмешательства.
RU2002125671/04A 2000-02-26 2001-02-21 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Xa И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ RU2002125671A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00104041.9 2000-02-26
EP00104041A EP1127884A1 (en) 2000-02-26 2000-02-26 Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2002125671A true RU2002125671A (ru) 2004-01-10

Family

ID=8167968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002125671/04A RU2002125671A (ru) 2000-02-26 2001-02-21 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Xa И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6794365B2 (ru)
EP (2) EP1127884A1 (ru)
JP (1) JP2003524001A (ru)
KR (1) KR20020079892A (ru)
CN (1) CN1406226A (ru)
AR (1) AR027533A1 (ru)
AT (1) ATE314350T1 (ru)
AU (1) AU2001235486A1 (ru)
BR (1) BR0108694A (ru)
CA (1) CA2400871C (ru)
CZ (1) CZ20022862A3 (ru)
DE (1) DE60116272T2 (ru)
ES (1) ES2254370T3 (ru)
HK (1) HK1052696A1 (ru)
HU (1) HUP0300080A3 (ru)
IL (1) IL151459A0 (ru)
MX (1) MXPA02007398A (ru)
NO (1) NO20024040L (ru)
NZ (1) NZ520982A (ru)
PL (1) PL357183A1 (ru)
RU (1) RU2002125671A (ru)
WO (1) WO2001062735A1 (ru)
ZA (1) ZA200206581B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030224023A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions with hydroxy amine salts of malonic acid
US20040185015A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Sunscreen cosmetic compositions storage stabilized with malonate salts
US20040202689A1 (en) * 2003-03-17 2004-10-14 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Terpenoid fragrance components stabilized with malonic acid salts
US20040185074A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Odor control in amine salt containing cosmetic compositions
US20040185073A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing salts of malonic acid
US8609885B2 (en) 2010-10-20 2013-12-17 Bioformix Inc. Synthesis of methylene malonates substantially free of impurities
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
US9279022B1 (en) 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
CA2853073A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Bioformix Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
EP2831185B1 (en) 2012-03-30 2019-09-25 Sirrus, Inc. Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same
US10913875B2 (en) 2012-03-30 2021-02-09 Sirrus, Inc. Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same
US9181365B2 (en) 2012-03-30 2015-11-10 Sirrus, Inc. Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby
WO2013181600A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Bioformix Inc. Optical material and articles formed therefrom
EP2920231B1 (en) 2012-11-16 2020-05-06 Sirrus, Inc. Plastics bonding systems and methods
EP3712928A1 (en) 2012-11-30 2020-09-23 Sirrus, Inc. Composite compositions for electronics applications
CN110204441A (zh) 2013-01-11 2019-09-06 瑟拉斯公司 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
CN106501472A (zh) * 2016-11-29 2017-03-15 昆明理工大学 一种基于抗凝血生化指数评价三七活血作用的方法
CN111018734B (zh) * 2019-12-13 2020-12-22 福建海西新药创制有限公司 一种盐酸西那卡塞中间体的合成方法
WO2023223296A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Radius Health, Inc. Process of making abaloparatide
CN115299636B (zh) * 2022-08-17 2025-02-14 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种卷烟滤嘴用功能吸附丸芯及其制备方法和烟支

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA827000B (en) * 1981-09-25 1984-05-30 Wellcome Found Pharmaceutical amides,and preparation,formulations and use thereof
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE59410179D1 (de) * 1993-02-10 2002-10-10 Pentapharm Ag Basel Piperazide von substituierten phenylalanin-derivativen als thrombin inhibitoren
CZ296439B6 (cs) * 1994-04-26 2006-03-15 Selectide Corporation Inhibitory faktoru Xa
AU3107795A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
NZ324159A (en) * 1995-12-20 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel Inc Process for preparing n-acetyl-(l)-4-cyanophenylalanine ac-(l)-phe(4-cn)-oh and n-acetyl-(l)-p-amidinophenylalanine-cyclohexylglycine-beta-(3-n-methylpyr idinium)-alanine ac-(l)-paph-chg-palme(3)-nh2
CN1254345A (zh) * 1997-05-02 2000-05-24 阿克佐诺贝尔公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
ATE344246T1 (de) * 1997-11-26 2006-11-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Heteroaryl aminoguanidin- und alkoxyguanidinderivate und ihre verwendung als proteasehemmer
WO1999033800A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole derivatives as inhibitors or factor xa
JP3283485B2 (ja) * 1998-04-10 2002-05-20 日本たばこ産業株式会社 アミジン化合物
ID29979A (id) * 1999-01-02 2001-10-25 Aventis Pharma Gmbh Turunan asam malonat baru, proses pembuatannya, penggunaannya dan komposisi sediaan farmasi yang mengandung bahan tersebut (penghambatan aktivitas faktor xa)
EP1016663A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
HUP0202647A3 (en) 1999-01-02 2003-12-29 Aventis Pharma Gmbh Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007398A (es) 2002-12-09
KR20020079892A (ko) 2002-10-19
NZ520982A (en) 2004-05-28
AR027533A1 (es) 2003-04-02
NO20024040L (no) 2002-09-24
DE60116272D1 (de) 2006-02-02
CN1406226A (zh) 2003-03-26
NO20024040D0 (no) 2002-08-23
US20020022596A1 (en) 2002-02-21
AU2001235486A1 (en) 2001-09-03
WO2001062735A1 (en) 2001-08-30
CA2400871A1 (en) 2001-08-30
CZ20022862A3 (cs) 2002-11-13
CA2400871C (en) 2011-04-26
ES2254370T3 (es) 2006-06-16
HUP0300080A3 (en) 2004-07-28
HK1052696A1 (zh) 2003-09-26
ATE314350T1 (de) 2006-01-15
EP1265867A1 (en) 2002-12-18
US6794365B2 (en) 2004-09-21
PL357183A1 (en) 2004-07-26
HUP0300080A2 (hu) 2003-06-28
JP2003524001A (ja) 2003-08-12
EP1127884A1 (en) 2001-08-29
BR0108694A (pt) 2002-12-10
EP1265867B1 (en) 2005-12-28
ZA200206581B (en) 2003-07-28
DE60116272T2 (de) 2006-08-17
IL151459A0 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2002125671A (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Xa И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
JP2003524001A5 (ru)
AU741768B2 (en) Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
AU751701B2 (en) Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations
RU2002133215A (ru) Производные фенилглицина
RU2006137706A (ru) 9-замещенное производное 8-оксоаденина
US20040138103A1 (en) Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto
RU2000118792A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Хa
JP2005514441A5 (ru)
BR122018015003B1 (pt) kit compreendendo composições farmacêuticas de inibidor da nep e de valsartan ou seus sais
JP2002543120A (ja) Ａｃｅ−２阻害化合物及びその使用方法
JP2001507342A (ja) 神経疾患の治療および創傷治癒を促進するためのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の使用
JP3891541B2 (ja) 毛髪の成長を刺激及び／又は誘発及び／又は抜毛を遅延化させるためのメタロプロテアーゼインヒビターの使用
JP4119480B2 (ja) 爪の成長促進剤
RU96108122A (ru) Соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ борьбы с заболеваниями
JPH0657685B2 (ja) ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
ZA200609228B (en) Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
RU99101341A (ru) 4-оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения
HU210647B (en) Process for producing antiviral difluoro-statone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU99127329A (ru) Арилкарбоновая кислота и тетразоловые производные
JP5224625B2 (ja) 眼科手術において眼圧を制御するための組成物
KR100220876B1 (ko) 항 바이러스 화합물
RU2001121647A (ru) Новые производные малоновой кислоты, способы их получения, их применение и содержащие их фармцевтические композиции (ингибирование активности фактора Ха)
EP1739083A1 (fr) Composés benzylidène-1,3-thiazolidine-2,4-diones, leurs utilisations et compositions pour stimuler ou induire la pousse des fibres kératiniques et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité.
KR20010041916A (ko) 스타틴-매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20050204